DE102004002206B4

DE102004002206B4 - Gelpartikel und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE102004002206B4
Application number: DE200410002206
Authority: DE
Inventors: Jörg Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. Bohrisch; Mathias Dipl-Chem. Dr.rer.nat. Hahn; Andrea Dipl.-Ing. Mädler (FH); Michael Prof. Dr.rer.nat. Stoll
Original assignee: FILK FORSCHUNGSINSTITUT fur L; Filk Forschungsinstitut fur Leder und Kunstledertechnologie GmbH; Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: FILK FORSCHUNGSINSTITUT fur L; Filk Forschungsinstitut fur Leder und Kunstledertechnologie GmbH; Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2004-01-15
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2007-03-08
Anticipated expiration: 2024-01-16
Also published as: DE102004002206A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Lösungsmitteln, bei dem
1) durch eine radikalische Heterophasenpolymerisation von in einer wässrig-organischen Phase gelösten Monomeren
A) mindestens ein Polykondensationsprodukt aus Maleinsäureanhydrid und Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I

mit R₁ = H, CH₃, n = 3 bis 100 und m = 1 bis 10, sowie
B) mindestens ein substituiertes Acrylamid der allgemeinen Formel II und/oder III
mit R₁ = H, CH₃, R₂, R₃ = H, C₁-C₄-Alkyl und
o = 1 bis 5 und

wobei 5 bis 30 Mol-% des Monomers A und 70 bis 95 Mol-% des Monomers B eingesetzt werden und die Summe von A und B 100 Mol-% ergibt,
durch Dispersion in einem aromatenfreien Kohlenwasserstoff als kontinuierlicher Phase ein Hydrogel aus einem LCST-Polymer als Partikeldispersion gebildet wird und
2) auf den Hydrogel-Partikeln durch Fällungspolymerisation eines hydrophoben Monomer-/Vernetzersystems aus der...

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln aus einem Hydrogel-Kern und einer permeablen Schale zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Mischlösungsmitteln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Gelpartikel.
Allgemein sind seit langem verschiedene Verfahren zur Herstellung von Hydrogelen durch radikalische Polymerisation hydrophiler wasserlöslicher Monomerer bekannt und in einer großen Anzahl von Patentschriften beschrieben (z.B. WO 03/022316). Die daraus erhaltenen Produkte werden zum großen Teil als Superabsorber eingesetzt. Weiterhin ist die Herstellung partikulärer Hydrogelmaterialien bekannt, die durch äußere Stimuli, wie z.B. Druck, Temperatur oder pH-Wert, ihren Quellungszustand z.T. dramatisch ändern ( US 4,732,930 , WO 00/38651). Solche spezifischen Gelsysteme können durch radikalische Polymerisation ge eigneter Monomere, durch Polykondensation oder durch chemische Modifizierung von Polysacchariden aufgebaut werden. Typische Monomere, die zum Aufbau schaltbarer Gelsysteme verwendet werden, sind N-substituierte Acrylamide. Polymersysteme auf der Basis von N-Isopropylacrylamid (NIPAM) sind dabei intensiv untersucht worden, die WO 2002/000193 beschreibt die Darstellung von partikulärem Gelmaterial durch Polymerisation oberhalb der Phasenübergangstemperatur des Polymers. Ein anderes Beispiel betrifft die Anwendung der Mikroemulsionspolymerisation zur Synthese eines partikulären NIPAM-Polyampholyt-Nanogels (O. Braun, J. Selb, F. Candau; Polymer, 2001, 42, 8499). Bekannt sind auch bioabbaubare Gelsysteme, deren Synthese über eine Polykondensation von Milchsäure und/oder Glycolsäure und Polyalkylenoxiden verläuft, (WO 00/38651).
Die Anwendung der genannten Materialien liegt vorzugsweise im medizinischen Bereich als „drug delivery systems", bei der Kontrolle von Enzymaktivitäten, der Immobilisierung von Zellen oder biochemischen Sensoren. Das Verhalten thermisch sensibler Polymerer in wässrig-organischen Mischlösungsmitteln ist bislang wenig untersucht. So kommt es bereits beim Zusatz von geringen Anteilen organischer Medien wie Alkoholen, Aceton oder DMSO zu wässrigen Poly-NIPAM-Lösungen zur deutlichen Absenkung der Phasenübergangstemperatur bzw. zur Phasenseparation (R. O. R. Costa, R. F. S. Freitas; Polymer 2002, 43, 5879). Von thermisch sensiblen Polymeren des N-Vinylcaprolactams wurde die Beibehaltung des Phasenübergangsverhaltens, wenngleich unter Abschwächung, in Mischungen mit bis zu 30% DMSO festgestellt (V. I. Lozinsky et al.; Polymer 2000, 41, 6507).
Um im Gelkern enthaltene Substrate bzw. Quellmittel kontrolliert „freischalten" zu können, ist es von Vorteil, diesen gegen das umgebende Medium abzuschirmen, um diffusionskontrollierte Prozesse weitestgehend auszuschließen. Diese prinzipielle Möglichkeit der externen Stabilisierung von Hydrogelmaterialien wird am Beispiel der thermisch gesteuerten Arzneistofffreisetzung aus einer mit Poly-NIPAM gefüllten Mikrokapsel aus Polymilchsäure gezeigt (T. Kidchob, S. Kimura, Y. Imanishi; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1997, 2195).
Eine Anwendung von partikulären NIPAM-basierenden Copolymergelmaterialien als sensible „Mikrocontainer" (Freischaltung des Quellmittels Wasser selbst) zur Fällung von Polymeren ist mit Ausnahme einer Patentschrift ( DE 100 63 197 A1 ) nicht bekannt. In der Patentschrift DE 100 63 197 A1 wird die Synthese umhüllter Poly-NIPAM-Kerne zur thermisch gesteuerten Freisetzung von Wasser in eine umgebende Lösung eines filmbildenden Polymers beschrieben. Das hier beschriebene System weist für die Aufgabenstellung den Nachteil auf, dass es in wässrig-organischen Mischlösungsmitteln seine thermische Sensibilität verliert.
Aus dem japanischen Abstract JP 11 228850 sind Kern-Schale-Modelle mit Kernen aus Poly-NIPAM und einer Hülle aus Polystyrol in einem organisch-wäßrigen Lösungsmittel bekannt.
Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Gelpartikel bereitzustellen, die einen thermisch sensiblen, hochgequollenen Hydrogelkern aufweisen, der von einer permeablen Hülle umgeben ist, die zur gesteuerten Ausfällung von zur Filmbildung geeigneten Polymeren auch in nicht-wässrigen Mischlösungsmitteln geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie d s Gelpartikel mit den Merkmalen des Anspruchs 14 gelöst. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Lösungsmitteln bereitgestellt, bei dem

1) durch eine radikalische Heterophasenpolymerisation von in einer wässrig-organischen Phase gelösten Monomeren
A) mindestens ein Polykondensationsprodukt aus Maleinsäureanhydrid und Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I
mit R₁ = H, CH₃, n = 3 bis 100 und m = 1 bis 10, sowie
B) mindestens ein substituiertes Acrylamid der allgemeinen Formel II und/oder III gemäß Anspruch 1 mit R₁ = H, CH₃, R₂, R₃ = H, C₁-C₄-Alkyl und o = 1 bis 5 und wobei 5 bis 30 Mol-% des Monomers A und 70 bis 95 Mol-% des Monomers B eingesetzt werden und die Summe von A und B 100 Mol-% ergibt, durch Dispersion in einem aromatenfreien Kohlenwasserstoff als kontinuierlicher Phase ein Hydrogel aus einem LCST-Polymer als Partikeldispersion gebildet wird und
2) auf den Hydrogel-Partikeln durch Fällungspolymerisation eines hydrophoben Monomer-/Vernetzersystems aus der Ölphase eine permeable, geschlossene Schale abgeschieden wird.

Unter LCST-Polymer ist ein Polymer mit einer unteren kritischen Lösungstemperatur (Englisch, lower critical solution temperature) zu verstehen. Polymere sind im Gegensatz zu niedermolekularen Analoga häufig nur in einem engen Temperaturbereich in wenigen Lösungsmitteln löslich. Das Verhalten von Polymer-Lösungsmittel-Gemischen wird mit Hilfe der Thermodynamik beschrieben. Ist das Polymer-Lösungsmittel-Gemisch unterhalb einer bestimmten Temperatur einphasig und zeigt es oberhalb dieser Temperatur eine Entmischung, so spricht man von einem LCST-Polymer.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Gelpartikel verläuft somit nach einem Zweistufenprozess, wobei im ersten Schritt der thermisch sensible Hydrogel-Kern durch Copolymerisation eines oder mehrerer Monomerer mit einem oder mehreren Makromonomeren ggf. in Gegenwart eines zusätzlichen Vernetzers in einer stabilisierten Heterophasenpolymerisation synthetisiert wird.
Für die Polykondensationsprodukte in der entsprechenden Mischphase ist dabei eine spezifische Phasenübergangstemperatur zugeordnet. Die Molmasse der Verbindungen wird durch Säure-Base-Titration der Endgruppen eindeutig bestimmt.
Vorzugsweise kann in Verfahrensschritt 1) zusätzlich eine polymerisierbare Verbindung C) ausgewählt aus der Gruppe Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid oder Polyallylverbindungen, wie Maleinsäurediallylester, eingesetzt werden. Diese zusätzliche Verbindung wird bevorzugt in einer Konzentration von bis 15 Mol-% eingesetzt, wobei die Summe von A, B und C 100 Mol-% ergibt.
Dabei ist die Verwendung von mindestens einer Verbindung aus A) und einer Verbindung aus B) zwingend für die Polymerisation, wobei der Anteil der Verbindungen aus A) aufgrund deren hohen Molmasse nicht höher als 30% am Gesamtsystem der Monomermischung liegt. Die Verwendung der Verbindungen aus C) hingegen ist optional.
Die Zusammensetzung des Monomergemisches für die Synthese des Hydrogel-Kerns und die Art und Zusammensetzung des verwendeten wässrigen-organischen Lösungsmittels bestimmen entscheidend die im Produkt erreichte Sensibilisierungstemperatur.
Zur Darstellung der hochgequollenen Gelpartikel werden die entsprechenden Monomere bzw. Makromonomere in dem für die spätere Anwendung als Fällmittel dienenden wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch gelöst. Vorzugsweise werden als Cosolventien mit Wasser mischbare Polyhydroxylgruppen-haltige Lösungsmittel, insbesondere Glycerin oder Ethylenglycol, verwendet. Deren Anteile im wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch variieren vorzugsweise zwischen 20 und 70 Vol.-%.
Der Anteil der Monomere A, B und C im Mischungslösungsmittel beträgt vorzugsweise von 3 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtlösung.
Die so hergestellte Lösung der Monomere wird im Anschluss in einer geeigneten kontinuierlichen Phase dispergiert. Diese besteht vorzugsweise aus einem aromatenfreien Kohlenwasserstoff, wobei besonders das technische Produkt Isopar M bevorzugt ist. Das Phasenverhältnis w/o wird im Bereich zwischen 1,5:1 und 1:1,5, besonders bevorzugt 1:1 gewählt.
Vorzugsweise kann die inverse Emulsion mittels Emulgatoren stabilisiert werden, wobei die Größe der Gelpartikel durch Art und Konzentration der zugesetzten Stabilisatoren eingestellt wird. Geeignete Materialien hierfür sind nicht-ionische Tenside des Sorbitester-Typs, wobei in jedem Fall ein Blend aus Fettsäuresorbitestern (niedrige HLB) und ethoxylierten Fettsäuresorbitestern mit einer HLB der Mischung von 5 bis 7 eingesetzt wird, der ggf. noch durch einen polymeren Stabilisator des Hypermertyps (ICI) ergänzt wird. Wesentlich ist, dass in jedem Fall bei Temperaturen unterhalb der Phasenübergangstemperatur des jeweiligen Polyesters im gewählten Mischlösungsmittel polymerisiert wird.
Gestartet wird die Polymerisation durch radikalbildende Initiatoren sowohl aus der dispersen als auch alternativ aus der kontinuierlichen Phase.
Als in der wässrigen Phase lösliche Initiatoren kommen dabei 2,2'-Azobis(N,N'-dimethylenisobutyramidin)dihydrochlorid (VA-044, WAKO Trade name), 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (V-50, WAKO Trade name) oder Initiatorsysteme aus Peroxosulfaten und tetraalkylierten Diaminen, wie Tetramethylethylendiamin (TEMED), oder Tetra-2-hydroxypropylendiamin (THPPDA) zum Einsatz. Verwendete Initiatoren zum Starten der Polymerisation aus der kontinuierlichen Phase sind Azobisverbindungen wie 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (V-70, WAKO Trade name), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) (V-65, WAKO Trade name), 2,2'-Azobisisobutyronitril (V-60, WAKO Trade name) oder Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat (V-601, WAKO Trade name). Dabei wird der Initiator derart gewählt, dass bei dessen optimalen Zerfallsbedingungen auf jeden Fall unterhalb der Phasenübergangstemperatur des Hydrogels gearbeitet wird. Die Konzentration des jeweiligen Initiatortyps wird zwischen 0,1 und 1% bezogen auf die jeweils zugehörige Phase gewählt.
Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Fällungspolymerisation eines mit dem Kernpolymer unmischbaren Monomersystems die poröse und permeable Hülle des Gels ausgebildet. Dazu wird die im ersten Verfahrensschritt auspolymerisierte Polymerdispersion der Hydrogelpartikel mit dem Lösungsmittel der kontinuierlichen Phase oder einem damit unbegrenzt mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Alkanen, wie Hexan, Heptan, Octan oder Isooctan, verdünnt und ggf. mit dem in der Hydrogelherstellung verwendeten Stabilisator des Fettsäuresorbitestertyps (niedrige HLB) nachstabilisiert. Die Verdünnung der primären Partikeldispersion mit dem organischen Lösungsmittel, wird vorzugsweise zwischen 1:0,75 bis 1:2, besonders bevorzugt 1:0,8 bis 1:1 gewählt. Der Anteil des zusätzlichen Stabilisators an der kontinuierlichen Phase liegt vorzugsweise zwischen 0 und 5 Gew.-%.
Zu dieser verdünnten Lösung werden das als Hüllmaterial fungierende Monomersystem, von dem wenigsten ein Monomer in der kontinuierlichen Phase löslich, als Polymer jedoch unlöslich ist, und der Vernetzer gegeben und die Polymerisation durch Zusatz eines in der kontinuierlichen Phase löslichen Initiators gestartet.
Als Monomere für die Ausbildung der permeablen Hüllschicht durch Fällungspolymerisation werden vorzugsweise Styrol oder Vinylidenchlorid in Verbindung mit einem Vernetzer, wie Divinylbenzol, eingesetzt, wobei die Anteile an Styrol oder Vinylidenchlorid vorzugsweise 45 bis 99 mol-% und an Divinylbenzol 1 bis 55 mol-% betragen und in Summe 100 mol-% ergeben. Der Monomeranteil in der kontinuierlichen Phase wird vorzugsweise zwischen 7,5 und 15 % gewählt, wobei das Masseverhältnis der gequollenen hydrophilen Kernpolymerphase zum hydrophoben Hüllpolymer zwischen 3:1 und 1:1, vorzugsweise 2:1, eingestellt wird.
Die Fällungspolymerisation wird durch die gleichen öllöslichen Initiatoren gestartet, die in der ersten Verfahrensstufe bei der Initiierung aus der kontinuierlichen Phase eingesetzt wurden. Die Polymerisationstemperatur wird unterhalb der Phasenübergangstemperatur des entsprechenden Hydrogel-Kerns eingestellt.
Erfindungsgemäß werden ebenso Gelpartikel vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung von wässrigorganischen Lösungsmitteln bereitgestellt, die nach dem beschriebenen Verfahren herstellbar sind.
Vorzugsweise weisen die Partikel eine Teilchengröße von 0,5 bis 20 μm auf. Der Hydrogel-Kern besitzt vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,4 bis 10 μm. Das Masseverhältnis zwischen Kern und Schale beträgt somit bevorzugt zwischen 1:1 und 3:1, insbesondere 2:1.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Gelpartikel beruht zum einen auf deren durch thermische Einflüsse schaltbaren Rückhalte- und Abgabevermögen des Kernpolymers für wässrig-organische Lösungsmittelgemische und der Barrierewirkung der hydrophoben, mit einstellbarer Permeabilität versehenen Hüllschicht gegen unkontrollierte Diffusionsprozesse zwischen Kern und umgebender Lösung. Mit der Wahl der Art und Anteile der den Kern aufbauenden Monomerkomponenten werden Art und Menge des neben Wasser freischaltbaren Cosolvens und die jeweilige Phasenübergangstemperatur festgelegt. Die Dicke und Dichtheit der Hüllschicht bestimmt schließlich die Geschwindigkeit des Lösungsmittelaustritts aus den Partikeln.
Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass es mit dem erfindungsgemäßen, umhüllten Gelpartikeln möglich ist, aus organischen Lösungsmittels wie DMF kontrolliert filmbildende Polymere, z.B. Polyurethane, thermisch kontrolliert zu koagulieren.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Hierin wird die Synthese der Polyester für die Glycerin/Wasser-Systeme dargestellt.
In einem 250 ml Kolben mit Trockenrohr wurden bei Raumtemperatur unter Rühren und Argonspülung 90,16 g Polyethylenglycol 600 und 14,73 g Maleinsäureanhydrid zusammengegeben. Nach 1 h wurde die Temperatur des Ölbades auf 200° C erhöht, nach weiteren 1,5 h wurden Argonspülung und Trockenrohr entfernt. Im Abstand von jeweils 1 h wurde eine Probe von etwa 0,5 g in Wasser einer Säure-Base-Titration unterworfen. Nach 4 h wurde ein Polymerisationsgrad von 3,3 ermittelt, der einer gewünschten Phasenübergangstemperatur von 61° C in einem Lösungsmittelgemisch Glycerin/Wasser von 60:40 (v/v) entsprach.
Beispiel 2
Hierin wird die Synthese der Polyester für die Ethylenglycol/Wasser-Systeme dargestellt.
Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren. Es wurden jedoch 75 g Polyethylenglycol 300 und 24,5 g Maleinsäureanhydrid zusammengegeben. Nach 6 h wurde durch Säure-Base-Titration ein Polymerisationsgrad von 5,8 ermittelt, der einer Phasenübergangstemperatur von 95° C in einem Lösungsmittelgemisch Ethylenglycol/Wasser von 30:70 (v/v) entsprach.
Beispiel 3
Hier wird die Synthese der Polyester für Diethylenglycol/Wasser-Systeme dargestellt. Es wurde wie im Beispiel 2 verfahren. Nach 7 h Reaktionszeit wurde ein Polymerisationsgrad von 6,5 ermittelt, der einer Phasenübergangstemperatur von 69° C in einem Lösungsmittelgemisch von Diethylenglycol/Wasser von 40:60 (v/v) entsprach.
Beispiel 4
Das Beispiel betrifft die Synthese der Hydrogelpartikel. Die wässrig-organische und die Ölphase werden separat folgendermaßen vorbereitet:
Wässrig-organische Phase

5,24 g Polyester aus Beispiel 1
0,86 g N-Isopropylacrylamid (NIPAM)
87 g Glycerin
45 g entionisiertes Wasser
1 g Ethylendiamintetraacetat-Na (EDTA) (1%ig in Wasser)

Öl-Phase

43,7 g ISOPAR M (Exxon)
3,73 g Span 80
7,44 g Tween 85
0,49 g Hypermer 2296 (ICI)

Die einzelnen Bestandteile der jeweiligen Phase wurden homogenisiert und die Dispersion durch langsame Zugabe der wässrigen Phase zur Ölphase unter starkem Rühren (Propellerrührer; 2000 min^–1) hergestellt. Die stabile Dispersion wurde anschließend in einen thermostatierbaren Doppelmantel-Rührreaktor mit Gaseinleitung und aufgesetztem Rückflusskühler mit Gassperre überführt und der Ansatz unter Rühren 30 min mit N₂ gespült. Anschließend wurden 60 mg VA 044 gelöst in 3 g Wasser zudosiert und der Ansatz auf 50° C hochgeheizt. Es wurde 1 h bei 50° C und 3 h bei 60° C gerührt. Man erhielt eine stabile inverse Emulsion, deren mittels DSC bestimmte Phasenübergangstemperatur 69° C und deren mittels Laserdiffraktion bestimmte mittlere Teilchengröße 0,5 bis 1 μm betrug.
Beispiel 5
Hierin ist ein Vergleichsbeispiel zur Synthese der Hydrogelpartikel dargestellt. Die inverse Emulsion wurde wie in Beispiel 4 hergestellt. Die Ansatzbedingungen waren wie folgt.
Wässrig-organische Phase

26,95 g Polyester aus Beispiel 2
7,5 g N-tert-Butylacrylamid (TBA)
214,5 g Ethylenglycol
382,5 g entionisiertes Wasser
40 g Ethylendiamintetraacetat-Na (EDTA) (1%ig in Wasser)

Öl-Phase

151,6 g ISOPAR M (Exxon)
12,9 g Span 80
25,8 g Tween 85
1,68 g Hypermer 2296 (ICI)

Die inverse Emulsion wurde unter Rühren und Aufheizen auf 50° C mit Stickstoff gespült. Anschließend wurden 90,5 mg VA 044 gelöst in 5 g Wasser über 15 min zudosiert. Nach 3 h Rühren bei 50° C wurde erneut die gleiche Initiatormenge zudosiert. Nach weiteren 3 h wurde der Ansatz auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde eine stabile Emulsion erhalten, deren mittels DSC bestimmte Phasenübergangstemperatur bei etwa 66° C und deren mittels Laserdiffraktion bestimmte mittlere Teilchengröße bei 0,5 bis 1 μm lag.
Beispiel 6
Hierin ist ein Vergleichsbeispiel zur Synthese der Hydrogelpartikel dargestellt. Die inverse Emulsion wurde wie in Beispiel 4 hergestellt. Die Ansatzbedingungen waren wie folgt:
19,1 g Polyester gemäß Beispiel 2
8,43 g N-Isopropylacrylamid (NIPAM)
142,2 g Ethylenglycol
321,5 g entionisiertes Wasser
3,0 g Polyethylenglycoldiacrylat (Aldrich, M_N ∼ 700)
40 g Ethylendiamintetraacetat-Na (EDTA) (1%ig in Wasser)
Öl-Phase

200,9 g ISOPAR M (Exxon)
17,1 g Span 80
34,2 g Tween 85
2,23 g Hypermer 2296 (ICI)

Zur inversen Emulsion wurden bei 40° C 84,3 mg VA 044 (Wako) gelöst in 5 g Wasser über 2 h zudosiert. Dann wurde auf 45° C hochgeheizt. Nach weiteren 3 h wurden erneut 70,2 mg VA 044 gelöst in 5 ml Wasser über 10 min zudosiert. Nach weiteren 2,5 h wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde eine stabile Emulsion mit einer mittels DSC bestimmten Phasenübergangstemperatur von etwa 59° C und einer mittels Laserdiffraktion bestimmten mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 1 μm erhalten.
Beispiel 7
Hierin wird die Umhüllung der Primärpartikel beschrieben.
Je 5,63 g Styrol und Divinylbenzol wurden zusammen mit 5,3 g Span 80 in 73,1 g Octan gelöst. Anschließend wurden 59,1 g der Hydrogeldispersion aus Beispiel 6 unter starkem Rühren (2000 min^–1) in der kontinuierlichen Phase dispergiert und die resultierende Mischung in einen 250 ml Reaktor überführt. Bei Raumtemperatur wurde 30 min mit N₂ gespült, dann auf 50° C aufgeheizt. Nun wurden 0,738 g AIBN (9 %ige Lösung in DMF) über 2 h zudosiert und anschließend 1 h bei 50° C gerührt. Es wurden 0,368 g AIBN (9%ige Lösung in DMF) in 15 min zudosiert, weiter 3,5 h bei 50° C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die mittlere Teilchengröße erhöhte sich während der Polymerisation von etwa 0,5 bis 1 μm auf 1 bis 5 μm. Die elektronenmikroskopische Untersuchung der resultierenden Teilchenmorphologie zeigte einen eindeutigen Kern-Schale-Aufbau mit poröser Oberflächenstruktur.
Beispiel 8
ES wurde wie im Beispiel 7 verfahren. Es wurde das Verhältnis Styrol zu Divinylbenzol geändert. Es wurden 8,78 g Styrol und 2,48 Divinylbenzol verwendet. Die mittlere Partikelgröße wurde zu 1 bis 5 μm bestimmt, die elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigen eine deutlich lockerere Hüllstruktur.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Lösungsmitteln, bei dem 1) durch eine radikalische Heterophasenpolymerisation von in einer wässrig-organischen Phase gelösten Monomeren A) mindestens ein Polykondensationsprodukt aus Maleinsäureanhydrid und Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I
mit R₁ = H, CH₃, n = 3 bis 100 und m = 1 bis 10, sowie B) mindestens ein substituiertes Acrylamid der allgemeinen Formel II und/oder III mit R₁ = H, CH₃, R₂, R₃ = H, C₁-C₄-Alkyl und o = 1 bis 5 und
wobei 5 bis 30 Mol-% des Monomers A und 70 bis 95 Mol-% des Monomers B eingesetzt werden und die Summe von A und B 100 Mol-% ergibt, durch Dispersion in einem aromatenfreien Kohlenwasserstoff als kontinuierlicher Phase ein Hydrogel aus einem LCST-Polymer als Partikeldispersion gebildet wird und 2) auf den Hydrogel-Partikeln durch Fällungspolymerisation eines hydrophoben Monomer-/Vernetzersystems aus der Ölphase eine permeable, geschlossene Schale abgeschieden wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das LCST-Polymer zusätzlich mindestens eine polymerisierbare Verbindung ausgewählt aus der Gruppe von Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid und Polyallylverbindungen als Monomer C aufweist.
Verfahren nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das LCST-Polymer bis 15 Mol-% C enthält, wobei die Summe von A, B und C 100 Mol-% ergibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als wässrigorganisches Lösungsmittel Wasser und ein mit Wasser vollständig mischbares polyhydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als polyhydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel Glycerin oder Ethylenglykol oder Diethylenglykol verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrigorganische Lösungsmittel von 20 bis 70 Vol-% des polyhydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Monomere A, B und C im wässrig-organischen Lösungsmittel 3 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtlösung beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Heterophasenpolymerisation zusätzlich ein Emulgator zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Heterophasenpolymerisation bei einer Temperatur unterhalb der Phasenübergangstemperatur des Hydrogels im wässrig-organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass für die Fällungspolymerisation die Partikeldispersion mit dem aro matenfreien Kohlenwasserstoff oder einem damit unbegrenzt mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Benzol, Toluol oder Alkane verdünnt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verdünnung der Partikeldispersion mit dem Lösungsmittel 1:0,75 bis 1:2, insbesondere 1:0,8 bis 1:1 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Fällungscopolymerisation mit Styrol oder Vinylidenchlorid als Monomer zusammen mit Divinylbenzol als Vernetzer und radikalischen Initiatoren durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass 45 bis 99 Mol-% des Monomers und 1 bis 55 Mol-% des Vernetzers eingesetzt werden, wobei die Summe 100 Mol-% ergibt.
Gelpartikel vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Lösungsmitteln herstellbar nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
Gelpartikel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine Teilchengröße von 0,5 bis 20 μm besitzen.
Gelpartikel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrogel-Kern eine Teilchengröße von 0,4 bis 10 μm besitzt.
Gelpartikel nach einem vorhergehenden Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Masseverhältnis von Kern zu Schale zwischen 1:1 und 3:1, insbesondere 2:1 beträgt.