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Stand der Technik
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Die
Erfindung geht aus von einer Vorrichtung zur gesteigerten Einschleusung
von therapeutischen Wirkstoffen, Genen oder Plasmiden in menschliche oder
tierische Tumorzellen und/oder kranke Zellen, insbesondere von Zytostatika
in Tumorzellen, gemäß der Gattung
von Anspruch 1.
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Bei
der Behandlung von Krebskrankheiten kommt heutzutage vielfach die
sog. Chemotherapie zum Einsatz, bei welcher dem Patienten Zytostatika wie
Alkylanzien, Vina-Alkaloide, Antimetaboliten und dgl. verabreicht
werden, welche Krebszellen abtöten oder
deren Zellteilung verhindern. Ein wesentliches Problem bei der Chemotherapie
besteht allerdings darin, daß von
den verabreichten Medikamenten aufgrund lokal eingeschränkter Blutversorgung
im Bereich des Tumors, aufgrund unregelmäßiger Verteilung von Blutgefäßen innerhalb
des Krebsgewebes sowie aufgrund des relativ hohen Druckniveaus im Interstitium
ein zu geringer Anteil, meist nur kleinere Moleküle, bis zu den Krebszellen
vordringen kann. Weiterhin muß das
Medikament durch die eine nur geringe Permeabilität aufweisenden
Zellmembranen diffundieren, um im Zellinneren seine Wirkung in gewünsch ter
Weise entfalten zu können.
Vor diesem Hintergrund wird klar, daß die Zytostatika in relativ hohen
Dosen verabreicht werden müssen,
um eine für
einen Behandlungserfolg ausreichende Konzentration in den Krebszellen
zu erzielen. Diese Vorgehensweise führt allerdings zu die Lebensqualität der Patienten
stark beeinträchtigenden
Nebenwirkungen wie Übelkeit,
Haarausfall etc..
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Vor
einiger Zeit wurde der Effekt entdeckt, daß sich unter dem Einfluß elektrischer
Felder in den Zellmembranen zusätzliche Öffnungen
und Poren ausbilden können,
wodurch die Diffusion von Zytostatika in das Zellinnere wesentlich
erleichtert wird und insbesondere größere Moleküle die Zellmembranen ungehindert
passieren können.
Dieses unter der Bezeichnung „Elektroporation" bekannte Verfahren ist
in den letzten Jahren Gegenstand zahlreicher Versuche geworden.
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Aus
der gattungsbildenden
US 5,702,359 ist eine
Elektroporationsvorrichtung bekannt, mit einem elektrischen Pulsgenerator,
mit welchem elektrische Pulse großer Amplitude an Elektroden
erzeugt werden, welche in das Gewebe des Patienten eingeführt werden.
Infolgedessen bildet sich im Tumorgewebe zwischen den Elektroden
ein elektrisches Feld aus, das die Elektroporation, d.h. die Erhöhung der
Permeabilität
der Zellmembranen fördert.
Physikalisch läßt sich
dieser Effekt dadurch erklären,
daß es
bedingt durch die stoß-
bzw. impulsartige Stromanwendung zu einer Destabilisierung der Zellmembranen kommt,
mit welcher eine Ausbildung von zusätzlichen Poren und Öffnungen
in der Zellmembran einhergeht. Um diesen Effekt zu erzielen sind
gemäß der genannten
Schrift allerdings relativ starke elektrische Impulse notwendig.
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Für die Feldstärke des
elektrischen Feldes wird in der genannten Schrift ein Bereich von
0,2 kV/cm bis 20 kV/cm angegeben, wobei die Feldstärke innerhalb
dieses Bereichs abhängig
von der Art, Ort und Größe des zu
behandelnden Krebsgewebes variieren kann. Dies bedeutet, daß bei einer
Tumorgröße von 1
cm eine Spannung von 200 V bis 20 kV an den Elektroden anliegt,
was dazu führt,
daß insbesondere
durch mit Flüssigkeit
gesättigte
und deshalb einen gerin gen elektrischen Widerstand aufweisende Zellen
sehr hohe Ströme
fließen.
Weiterhin werden die elektrischen Pulse in Frequenzen von bis zu
50 kHz gepulst. Aufgrund der hohen Ströme und der großen elektrischen
Energie, welcher das Gewebe durch die bekannte Elektroporationsvorrichtung
ausgesetzt ist, kann es jedoch zu irreparablen Schädigungen
des an den Tumor angrenzenden gesunden Gewebes kommen. Weiterhin
fließt
zu Beginn der Strombehandlung ein niedriger Strom, während sich mit
der Zeit aus in den Zellen vorhandenen Ionen stromführende Bahnen
formieren, wodurch es zu einer merklichen Stromerhöhung kommt.
Mit dieser unkontrollierten Stromerhöhung steigt jedoch zum einen
das Risiko einer Schädigung
von gesundem Gewebe und andererseits ändert sich die von der Stromstärke beeinflußte Porenbildung
in den Zellmembranen ständig.
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Der
vorliegenden Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, eine
Vorrichtung der eingangs erwähnten
Art zu schaffen, mit welcher in das kranke Gewebe ein höherer Einschleusungsgrad
von therapeutischen Wirkstoffen, Medikamenten, Genen oder Plasmiden
in Tumorzellen oder kranke Zellen bei gleichzeitiger Schonung des
gesunden Gewebes erzielbar ist.
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Erfindungsgemäß wird diese
Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale von Anspruch 1 gelöst.
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Vorteile der
Erfindung
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Die
Erfindung geht gegenüber
der bekannten Elektroporationsvorrichtung einen anderen Weg, indem
sie die für
das Auftreten des Elektroporationseffekts notwendigen starken elektrischen
Felder vermeidet. Vielmehr hat sich in überraschender Weise gezeigt,
daß Tumorzellen
oder kranke Zellen eine gesteigerte Tendenz zur Akkumulation von
therapeutischen Wirkstoffen, Genen oder Plasmiden bereits bei wesentlich
niedrigeren Strömen
zeigen als bei der bekannten Elektroporationsvorrichtung verwendet werden.
Weil mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung der
durch die Zellen fließende
Strom auf einen konstanten Wert einregelbar ist, wird gewährleistet,
daß stets
nur der Strom fließt,
mit welchem der optimale Behandlungserfolg erreicht wird. Infolgedessen
ist mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung
gegenüber dem
Stand der Technik eine gezieltere Strombehandlung zur Unterstützung der
Einschleusung von therapeutischen Wirkstoffen in die Zellen möglich.
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Wegen
der gegenüber
dem Stand der Technik erheblich geringeren Stärke des elektrischen Feldes
wird die Gefahr eines Überschlags
ausgeschlossen, so daß auch
bei unsachgemäßem Hantieren
mit den Elektroden Unfälle
weitestgehend ausgeschlossen werden können. Außerdem sind hierdurch die Auswirkungen
der Stromimpulse auf angrenzende gesunde Zellen wesentlich geringer,
so daß eine
Behandlung mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung weniger
Nebenwirkungen und Beeinflussung des Gesamtorganismus hervorruft.
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Durch
die in den Unteransprüchen
aufgeführten
Maßnahmen
sind vorteilhafte Weiterbildungen und Verbesserungen der Erfindung
möglich.
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Gemäß einer
zu bevorzugenden Ausführungsform
ist die elektrische Einrichtung derart ausgebildet, daß sie im
wesentlichen rechteckförmige, unipolare
oder bipolare, periodisch oszillierende Stromimpulse erzeugt, wobei
die Stromanstiegsgeschwindigkeit größer oder gleich 0,1 mA/μs ist. Versuche
des Anmelders haben ergeben, daß rechteckförmige Stromimpulse
niedriger Energie in besonderem Maße die Transportfunktion der
Zellmembranen stimulieren. Damit sich ein annährend rechteckförmiger Verlauf
der Stromimpulse einstellt, muß die
Stromanstiegsgeschwindigkeit relativ groß sein.
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Eine
weitere Maßnahme
sieht vor, daß die elektrische
Einrichtung wenigstens zwei Elektroden beinhaltet, welche zum Anlegen
auf der Haut des Patienten ausgebildet sind. Infolgedessen können neben
soliden Tumoren auch an beliebigen Stellen des Körpers vorhandene Metastasen
behandelt werden, wenn der Meta stasenbereich von Elektroden umschlossen
wird, welche auf der an den Metastasenbereich angrenzenden Haut
angebracht sind und zwischen den Elektroden die Stromimpulse fließen.
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Zeichnungen
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Ausführungsbeispiele
der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden
Beschreibung näher
erläutert.
In den Zeichnungen zeigen
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1 einen Schaltplan eines
bevorzugten Ausführungsbeispiels
der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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2 eine stark schematisierte
Einzeldarstellung eines Frequenzumrichters der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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3 ein Beispiel für ein Stromamplituden-Zeit-Diagramm
des Laststromes der Vorrichtung von 1;
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4 ein weiteres Beispiel
für ein
Stromamplituden-Zeit-Diagramm des Laststromes;
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5 ein Frequenz-Zeit-Diagramm
zur Veranschaulichung eines Frequenz-Modus der Vorrichtung von 1;
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6 ein Strom-Zeit-Diagramm
zur Veranschaulichung eines Strom-Modus der Vorrichtung von 1;
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7 eine stark schematisierte
Darstellung einer Magneteinrichtung, welche Bestandteil einer weiteren
Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
ist.
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Beschreibung
der Ausführungsbeispiele
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In 1 sind die elektrischen
und elektronischen Bauelemente und Baugruppen einer bevorzugten
Ausführungsform
einer Vorrichtung 1 zur gesteigerten Einschleusung von
Zytostatika in Zellen eines Gewebes 2 als Schaltzeichen
dargestellt. Das Gewebe 2 enthält gesunde Zellen und Tumorzellen, wobei
letztere selektiv durch den Betrieb der Vorrichtung zur gesteigerten
Aufnahme von in Blutgefäßen des
Gewebes 2 zirkulierenden Zytostatika angeregt werden.
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Die
Vorrichtung 1 wird von einer durch eine Sicherung abgesicherte
Wechselspannungsquelle 4 gespeist, beispielsweise vom Netz
mit einer Netzspannung von 230 V und einer Frequenz von 50 Hz. Der
Spannungsquelle 4 ist eine Sicherung 6 sowie ein
Sicherheitstransformator 8 nachgeschaltet, welcher einerseits
das zu behandelnde Gewebe 2 vom Netz entkoppelt und zum
andern die Netzspannung auf die für die Zwecke der Anwendung
geeignete Spannung herunter transformiert, beispielsweise auf 29
V. Diese Wechselspannung wird vorzugsweise mit Hilfe eines Brückengleichrichters 10 gleichgerichtet und
durch einen Kondensator 12 in einem Zwischenkreis 14 anschließend geglättet.
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Diese
gleichgerichtete und geglättete
Spannung wird mit Hilfe eines nachgeschalteten Frequenzumrichters 16 (chopper)
zerhackt, welcher vorzugsweise durch eine transistorisierte H-Brücke gebildet wird,
die in 2 schematisch
dargestellt ist. Die innerhalb der H-Brücke 16 verwendeten
vier Halbleiterleiter, insbesondere Transistoren 18, 20, 22, 24 sind in 2 als Schaltersymbole veranschaulicht
und von einer Steuereinrichtung, beispielsweise einem Mikroprozessor 25 angesteuert.
Vorzugsweise sind die Transistoren 18, 20, 22, 24 analog
angesteuert, d.h. daß sie
je nach Steuerspannung einen Teil der im Zwischenkreis 14 anliegenden
Spannung in Wärme
umwandeln.
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Der
Lastausgang 26 des Frequenzumrichters 16 steht
mit zwei Elektroden 28 in Verbindung, welche an das zu
behandelnde Gewebe 2 elektrisch leitend angelegt sind,
so daß bei
zwischen den Elektroden 28 anliegender Spannung durch das
Gewebe 2 ein Laststrom fließt. Abhängig von der jeweiligen Schaltstellung
und Schaltdauer der Halbleiterschalter 18, 20, 22, 24 werden
durch das Gewebe 2 hindurch rechteckförmige und vorzugsweise periodisch
bipolar oszillierende Stromimpulse einer bestimmten Frequenz f und
einer bestimmten Pulsbreite B erzeugt, wie sie im Diagramm gemäß 3 über der Zeit t dargestellt
sind. Dabei fließt
in der ersten Halbwelle 30, welche einen ganzen Stromimpuls
bildet, der Strom über
die durchgeschalteten Transistoren 18 und 24 (Schalter
geschlossen) während
die Transistoren 20 und 22 sperren (Schalter offen).
In der zweiten Halbwelle 32, welche ebenfalls einen ganzen Stromimpuls
bildet, fließt
der Strom hingegen über die
durchgeschalteten Transistoren 20 und 22 (Schalter
geschlossen) während
die Transistoren 18 und 24 sperren (Schalter offen),
was für
den durch das Gewebe 2 fließenden Laststrom eine Umkehrung
des Vorzeichens bedeutet. Selbstverständlich können die Transistoren 18, 20, 22, 24 vom
Mikroprozessor 25 auch derart angesteuert werden, daß die Stromimpulse 30, 32 unipolar,
nicht periodisch oder nicht oszillierend sind. Insbesondere können die Pulsbreite
B und die Zeitdauer Z zwischen den Pulsen 30, 32 variieren,
wie durch 4 veranschaulicht ist.
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Die
Frequenz f der vorzugsweise periodisch oszillierenden Stromimpulse 30, 32 ist
durch eine mit dem Mikroprozessor 25 kommunizierende Eingabeeinheit 37 vorgebbar,
wobei die Frequenz f aus einem Frequenzbereich von vorzugsweise
0 Hz bis 1000 Hz, insbesondere 0,1 Hz bis 10 Hz stufenlos wählbar ist.
Der Laststrom ist durch einen dem Zwischenkreis 14 und
dem Frequenzumrichter 16 zwischengeordneten und vom Mikroprozessor 25 angesteuerten Regler
R regelbar, welcher insbesondere einen steuerbaren Widerstand in
Form eines Transistors beinhaltet. Hierbei wird der Strom-Istwert
Iist von einem Stromsensor 34 an
den Elektroden 28 abgegriffen und als ein entlang einer
elektrischen Leitung 33 geführtes Signal dem Mikroprozessor 25 zugeführt. Über die
Eingabeeinheit 37 kann ein Strom-Sollwert Isoll eingegeben
und ein entsprechendes Signal an den Mikroprozessor 25 weitergeleitet
werden, welcher daraufhin mit Hilfe des Reglers R abhängig von einer
berechneten Strom-Sollwert/Strom-Istwert-Abweichung den Strom-Istwert
Iist entsprechend nachregelt. Die für den eingestellten
Strom-Sollwert Isoll notwendige Spannung an den Elektroden 28 ergibt
sich dann automatisch in einem Bereich beispielsweise zwischen 0
V und 40 V. Um einen möglichst
rechteckigen Verlauf der Stromimpulse 30, 32 zu
erzielen, werden die Halbleiterschalter 18, 20, 22, 24 vom
Mikroprozessor 25 derart angesteuert, daß die Stromanstiegsgeschwindigkeit
eines Pulses 30, 32 größer oder gleich 0,1 mA/μs ist.
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Durch
den Regler R und den Mikroprozessor 25 wird der durch das
Gewebe 2 fließende
Strom auf Mittelwerte je Stromimpuls 30, 32 von
0,1 mA bis 5 mA eingeregelt, vorzugsweise auf Mittelwerte von 0,1
mA bis 2,5 mA. Unter dem Mittelwert eines Stromimpulses 30, 32 wird
dabei der rechnerische Mittelwert zwischen der am Impulsdach D vorhandenen Stromstärke und
der am Impulsfuß F
vorhandenen Stromstärke
verstanden.
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Die
Parameter Strom-Sollwert Isoll und Frequenz
f der Stromimpulse 30, 32 hängen unter anderem von der
Größe und dem
Typ des Gewebes 2 sowie von der Art des Tumors ab und werden über die Eingabeeinheit 37 eingestellt.
Mittels einer in der Eingabeeinheit 37 angeordneten Anzeige 37a können dann
die gerade eingestellten Parameterwerte dargestellt werden.
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Um
eine für
die Behandlung der Tumorzellen des Gewebes 2 optimale Frequenz
f0 innerhalb eines vorgegebenen Frequenzbereichs
auffinden zu können,
beinhaltet der Mikroprozessor 25 weiterhin ein Frequenzmodus-Programm,
mit welchem der Frequenzumrichter 16 derart angesteuert
werden kann, daß bei
konstantem Laststrom I die Frequenz f sich ausgehend von einem Startwert
zwischen zwei Grenzwerten f1 und f2 in linearem Dreieckverlauf periodisch ändert, wie
aus dem Frequenz-Zeit-Diagramm gemäß 5 hervorgeht. In analoger Weise ist ein
Strommodus-Programm vorgesehen, mit dem sich bei konstanter Frequenz
f der Strom I zwischen zwei Grenzwerten I1 und
I2 in linearem Dreieckver lauf periodisch ändert, um
den für
die Behandlung optimalen Strom I0 zu ermitteln,
wie 6 zeigt. Maßgeblich
für die
optimale Frequenz f0 bzw. den optimalen
Strom I0 und damit für den gewünschten Behandlungserfolg ist
dabei die Menge der in die Tumorzellen eingeschleusten Zytostatika.
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Wenn,
wie in 1 dargestellt
ist, am Gewebe 2 die beiden Elektroden 28 angelegt
sind, so wird dieses von den Stromimpulsen 30, 32 durchflossen. Dabei
fließt
zunächst
nur ein relativ geringer Strom. Aus den Ionen, die im Gewebe 2 vorhanden
sind, formiert sich während
einer kurzen Zeit eine stromführende
Bahn 36, welche in 7 schematisch
als eine durchgehende Linie zwischen den beiden Elektroden 28 dargestellt
ist, wodurch sich der Strom erhöht. Dies
bedeutet allerdings, daß im
wesentlichen nur Zellen der relativ schmalen Linie 36 stromdurchflossen
sind, während
die etwas weiter von ihr weg gelegenen Teile des Gewebes 2 unbeeinflußt bleiben.
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Gemäß einer
Weiterbildung der Erfindung ist zusätzlich eine Einrichtung 38 zur
Erzeugung eines magnetischen Feldes B quer zu einer gedachten, geraden
Verbindungslinie 36 zwischen den Elektroden 28 vorgesehen.
Falls diese Einrichtung 38 durch einen Permanentmagneten
gemäß 6 gebildet wird, liegt ein
stationäres
Magnetfeld B vor und die ursprünglich
entlang der geraden stromführenden Bahn 36 fließenden Elektronen
des Gewebes 2 werden durch die Lorenzkraft F
= B × I × L
- B:
- magnetische Induktion
des Feldes,
- I:
- Stromstärke im Leiter,
- L:
- Länge des Leiters
senkrecht zur stromführenden Bahn 36 des
Gewebes in die rechte, in 7 in
gestrichelter Linie 40 gezeichnete Lage ausgelenkt. Dies
resultiert in einer Bestromung von Tumorzellen, welche entlang des nun
gebogenen Strompfades 40 angeordnet sind.
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Wenn
anstatt des Permanentmagneten mit einem stationären Magnetfeld ein Magnetwechselfeld,
d.h. ein zeitlich abhängiges
Magnetfeld B quer zur stromführenden
Bahn 36 durch das Gewebe 2 angelegt wird, so ist
anhand von 7 leicht
vorstellbar, daß die
stromführende
Bahn 36 in oszillierender Weise mit der Frequenz des Magnetfeldes
B ausgelenkt wird, wobei die Richtungsumkehr jeweils an der rechten
und linken, gestrichelt gezeichneten Linie 40, 42 erfolgt.
Hierbei überstreicht
die stromführende Bahn 36 einen
flächigen,
scheibenförmigen
Bereich des Gewebes, der in 7 mit
E bezeichnet ist. Wesentlich hierbei ist, daß die mit der Vorrichtung 1 erzeugten
Stromimpulse 30, 32 keine Phasengleichheit in
Bezug zum Magnetwechselfeld B aufweisen, weil es bei Phasengleichheit
zur einer lediglich statischen Auslenkung der stromführenden
Bahn 36 kommt.
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Durch
die Wirkung des Magnetwechselfeldes B entsteht in der zur Richtung
des Magnetfeldes B senkrechten Ebene E nach dem Induktionsgesetz ein
zusätzliches
elektrisches Feld. Die Folge dieses elektrischen Feldes sind elektrische
Wirbelströme 44,
die in geschlossenen, kreisförmigen
Bahnen innerhalb des scheibenförmigen
Bereichs E des Gewebes 2 fließen. Die Wirbelströme 44 addieren
sich zu den ursprünglichen
Strömen,
so daß sich
eine verstärkte
oszillierende Wirkung einstellt.
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Durch
die genannten Maßnahmen
werden im wesentlichen sämtliche
Zellen, welche sich innerhalb der leitenden Scheibe E befinden,
unter den Einfluß von
elektrischem Strom gesetzt, wodurch die zellulären Funktionen stimuliert werden,
insbesondere der Transport von in den Gefäßen und Blutbahnen des Gewebes 2 vorhandenen
Zytostatika durch die Zellmembranen hindurch ins Innere der Zellen.
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Bei
vom Anmelder durchgeführten
Tierversuchen wurde die erfindungsgemäße Vorrichtung 1 ohne
zusätzliche
Magneteinrichtung verwendet. Versuchstiere waren lebende weibliche
DBA-Mäuse
im Alter von 30 bis 35 Tagen aus pathogen freier Zucht, bei welchen
durch Injizierung von Tumorzellen des Typs L1210 lymphatische Leukamie
etabliert wurde. Als therapeutischer Wirkstoff wurde das radioaktive Zytostatikum 3H-5-Fluorouracil allen Versuchsmäusen in
gleicher Dosis intratumoral injiziert. Um eine Aussage über die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Strombehandlung
treffen zu können,
wurden die mit dem Zytostatikum behandelten Versuchsmäuse anschließend in
zwei Kontrollgruppen unterteilt
Gruppe 1 ohne Anwendung der
erfindungsgemäßen Vorrichtung,
Gruppe
2 mit Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
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An
den Versuchstieren der Gruppe 2 wurden im Tumorbereich an beiden
Seiten des Körpers
einander gegenüberliegende
Elektroden 28 in Form von EKG-Elektro-Dengeln angebracht, zwischen
welchen mittels der Vorrichtung 1 Stromimpulse 30, 32 gemäß 3 erzeugt wurden. Der Strom
wurde auf 0,2 mA eingeregelt und die Pulsfrequenz f betrug 1,5 Hz
während
einer Anwendungsdauer von einer Stunde. Aufgrund des eingestellten
Stromes ergab sich eine Elektrodenspannung von ca. 1 V. Unter den
genannten Bedingungen hatte das zwischen den Elektroden 28 wirkende
elektrische Feld eine Feldstärke von
etwa 1 V/cm bis 6 V/cm.
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Nach
Beendigung der Strombehandlung wurden die Mäuse der Gruppe 2 als auch die
der Gruppe 1 getötet
und die Tumorbereiche reseziert.
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Da
das Zytostatikum radioaktiv ist, konnte die in den Tumorzellen der
beiden Gruppen eingeschleuste Menge quantitativ erfaßt werden,
im vorliegenden Fall mit Hilfe eines β-counters. Anhand der gemessenen
Zerfälle
wurde festgestellt, daß sich
in den Tumorzellen der Gruppe 2 (Strombehandlung) annährend die
doppelte Menge des Zytostatikums befand als in den Zellen der Gruppe
1 (ohne Strombehandlung) vorhanden war. Dies bestätigt, daß es durch
Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 und
unter den beanspruchten Randbedingungen zu einer wesentlich gesteigerten
Einschleusung von Zytostatika in die Tu morzellen kommt, welche letztlich
zu einer höheren
Mortalität
der Tumorzellen führt.
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Da
bei den vorliegend relativ niedrigen Stromstärken ein Auftreten von Elektroporation,
d.h. die Ausbildung von zusätzlichen Öffnungen
in der Zellmembran weitgehend ausgeschlossen werden kann, wird davon
ausgegangen, daß die
sich unter den Versuchsrandbedingungen einstellende erhöhte Einschleusung
von therapeutischen Wirkstoffen in Tumorzellen auf einer elektrischen
Stimulation der zellulären
Funktionen beruht, insbesondere auf der Stimulierung der Transportfunktion
in der Zellmembran bereits vorhandener Transportwege wie Poren, Öffnungen
und Kanäle.