DE10131426A1 - Verfahren zur Pasteurisierung von Dotterverdünnungen und gereinigtem IgY - Google Patents
Verfahren zur Pasteurisierung von Dotterverdünnungen und gereinigtem IgYInfo
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Abstract
Ein Verfahren/Methode zur Pasteurisierung von IgY durch Hitzebehandlung, dadurch gekennzeichnet, dass IgY auf Temperaturen bis einschließlich 65 DEG C erhitzt wird, die Pasteurisierungszeit 10-24 h und keine stabilisierenden Additive verwendet werden.
Description
Immunglobuline aus Eidottern stellen eine alternative Quelle für die Gewinnung von
diagnostisch und pharmazeutisch wertvollen Immunglobulinen dar. Eine wesentliche
Erweiterung der Nutzung von Immunglobulinen aus Dottern, z. B. im pharmazeutischen
Bereich, ergibt sich durch die Einführung von Verfahren, die die biologische Sicherheit des
Immunglobulins oder des immunglobulinhaltigen Produkts erhöhen. Essentiell ist der Einsatz
solcher Verfahren z. B. zur Virusinaktivierung oder Virusabreicherung bei Blutprodukten
(Williamson and Allain, 1995). Ein wichtiges Verfahren hierzu ist die Pasteurisierung von
Immunglobulinen oder immunglobulinhaltiger Produkte (Nowak et al., 1993).
Die hier vorgestellte Erfindung beschreibt die thermische Behandlung (Pasteurisierung) von
Immunglobulinen aus Dottern (IgY) unter Erhalt ihrer Funktionalität/Aktivität. Diese Art der
Pasteurisierung kann dann als ein Prozessschritt bei der Herstellung von IgY-enthaltenden
Produkten eingesetzt werden kann.
Aviäre Antikörper (IgY) unterscheiden sich in wesentlichen physiko-chemischen und
strukturellen Eigenschaften von den entsprechenden Säugetier-IgGs. IgY enthält u. a. nicht
die bei Säugetier-IgGs übliche flexible "Hinge"-Region und deren Disulfidbrückenmuster und
hat gegenüber IgGs einen verlängerten Fc-Teil (Warr et al., 1995). Der höhere Kohlenhydrat-
Anteil von IgY und die Existenz von einheitlichen Oligosaccharidketten, die mit dem Fc-Teil
von IgY verknüpft sind, können zusätzlich die molekularen Eigenschaften des Proteins
beeinflussen (Ohta et al., 1991). Eine einfache Gleichsetzung der Eigenschaften mit denen
von Säugetier-IgGs, bei denen Pasteurisierungsverfahren bei der Herstellung
pharmazeutischer Produkte angewandt werden (z. B. Pasteurisierung von Blutplasma zur
Virusinaktivierung, Novak et al., 1993), ist daher nicht zu erwarten.
Mehrere Vergleichsstudien von IgY und Säugetier-IgG (Kaninchen) bestätigen dies. IgG ist
stabiler gegenüber Säurebehandlung, Guanidin-HCl-Denaturierung und Hitzebehandlung als
IgY (Otani et al., 1991; Shimizu et al., 1992; Hatta et al., 1993). In einer weiteren Studie
wurden IgY (Huhn) und IgG von verschiedenen Säugetieren (Rind, Ziege, Schwein und
Kaninchen) auf ihre Stabilität gegenüber Säure- und Guanidin-HCl-Denaturierung sowie
gegenüber Hitze und Proteinaseeinwirkung untersucht (Shimizu, 1993). Es wurden
eindeutige Stabilitätsunterschiede innerhalb der Gruppe der Säugetier-IgGs gefunden, aber
insbesondere Unterschiede gegenüber IgY festgestellt. So wurde eine höhere
Empfindlichkeit von IgY gegenüber Säure, Guanidin-HCl und Proteinaseeinwirkung
festgestellt. Bei einer kurzzeitigen Hitzebehandlung (15 bzw. 30 min bei Temperaturen von
62,5°C bis 90°C) ist Kaninchen-IgG deutlich stabiler als alle anderen IgGs und IgY.
Gleichwohl zeigt IgY von allen Immunglobulinen die größte Hitzeempfindlichkeit.
Chang et al. (1999) haben die Hitzestabilität von IgY in Dotter und in angereichertem IgY
verglichen. Die Inaktivierungsrate für IgY im Dotter und in Dotterextrakten war in beiden
Fällen gleich hoch. Durch den Zusatz von Additiven wie Saccharose, Maltose, Glycerin oder
2% Glycin konnte hier eine Schutzwirkung gegen Hitzedenaturierung erreicht werden.
Überraschenderweise zeigten unsere Untersuchungen zur Hitzestabilität von IgY, dass die
Antikörperaktivität des Proteins bei relativ kurzer Hitzebehandlungszeit (3 h bei 62°C), aber
auch nach längerer Hitzeeinwirkung (z. B. 10-18 h bei 62°C) aufrecht erhalten bleibt. Dieser
Funktionserhalt ist unabhängig von der eingesetzten Reinigungsstufe des Proteinas und des
benutzen Puffersystems und kann sowohl mit als auch ohne den Einsatz von üblichen
proteinstabilisierenden Additiven erreicht werden.
Beispiel für die Pasteurisierung von IgY anti human IgG, gewonnen aus Eiottern von
Hühnern, die vorab mit humanem IgG immunisiert worden waren, ausgeführt mit einem
wässrigen IgY-Extrakt und an einer reinen IgY-Lösung, die vorab durch
Affinitätschromatographie gereinigt wurde.
Nach der Abtrennung von Eiweiß vom Dotter wird die Dottermasse mit deionisiertem Wasser
(10-30°C) unter dem Einsatz von bakteriostatischen Mitteln (0,01% Na-Azid) unter Rühren
zu einer 7,6%igen (w/v) Emulsion verdünnt.
Die Emulsion wird anschließend bei RT (10-30°C) für 12-24 h ruhen gelassen. In dieser Zeit
fallen die Lipide und Lipoproteine aus, das IgY verbleibt im wässrigen Überstand. Danach
wird der IgY-Überstand nach Passage eines 28 µm-Siebs in ein neues Gefäß überführt.
Der so erzeugte IgY-Überstand wird durch Zusatz einer konzentrierten PBS-Stammlösung
auf PBS eingestellt und danach direkt für affinitätschromatographische Reinigungsmethode
eingesetzt. Diese weitere Aufarbeitung durch Affinitätschromatographie erfolgt über eine
spezifische Aufreinigung von IgY anti human IgG mit Hilfe einer Human-IgG-Affinitätsmatrix.
Sowohl IgY-Extrakt (wässriger Überstand einer 7,6%-igen (w/v) Dotteremulsion, eingestellt
auf 1 × PBS), als auch das affinitätsgereinigte IgY anti human IgG wird durch Hitzeeinwirkung
pasteurisiert.
Für IgY-Extrakt:
Pasteurisierungszeiten: 0-18 h
Pasteurisierungtemperatur: 62°C
Puffersyteme für die Pasteurisierung:
Puffer 1: PBS
Pasteurisierungszeiten: 0-18 h
Pasteurisierungtemperatur: 62°C
Puffersyteme für die Pasteurisierung:
Puffer 1: PBS
Für affinitätsgereinigtes IgY anti human IgG:
Pasteurisierungszeiten: 0-18 h
Pasteurisierungtemperatur: 62°C
Pasteurisierungszeiten: 0-18 h
Pasteurisierungtemperatur: 62°C
Puffersyteme für die Pasteurisierung:
Puffer 1: PBS
Puffer 2: PBS + 10% (v/v) Glycerin
Puffer 3: PBS + 0,36 M NaCl
Puffer 4: PBS + 30% (w/v) Saccharose
Puffer 5: 30 mM Na-Citrat, 50 mM NaPi, 10% (v/v) Glycerin pH 7,2 (PBS: 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 8,1 mM NaPi, 1,8 mM KPi, pH 7,2)
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Nach der entsprechenden Pasteurisierungszeit wird die IgY-Lösung sofort auf 2-8°C
abgekühlt.
Die IgY-Antikörperaktivität (Antigenbindungsfähigkeit) von IgY anti human IgG wird mittels
ELISA vor und nach Pasteurisierung bestimmt und mit der Aktivität einer Kontroll-Lösung
verglichen, die bei RT inkubiert wird.
Chang HM, Ou-Yang RF, Chen YT, Chen CC.
Productivity and soms properties of immunoglobulin specific against Streptococcus mutans
serotype c in chicken egg-yolk (IgY).
J Agric Food Chem 1999; 47: 61-66
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Claims (3)
1. Ein Verfahren/Methode zur Pasteurisierung von IgY durch Hitzebehandlung, dadurch
gekennzeichnet, dass IgY auf Temperaturen bis einschließlich 65°C erhitzt wird, die
Pasteurisierungszeit 10-24 h beträgt und keine stabilisierenden Additive verwendet werden.
2. Ein Verfahren/Methode, wie unter 1. beschrieben, in dem IgY als gereinigtes IgY
(IgY-Lösung) vorliegt oder in dem IgY in Dotter oder in einer Dotterverdünnung vorhanden ist.
3. Ein Verfahren/Methode, wie unter 1. und 2. beschrieben, in dem übliche stabilisierende
Additive (wie Glycerin, NaCl, Saccharose) eingesetzt werden.
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |