DE10123952A1 - New naphtho-1,2-thiazine compounds, useful as neuroprotectants for treating e.g. epilepsy or Alzheimer's disease, are allosteric modulators of AMPA receptors - Google Patents

New naphtho-1,2-thiazine compounds, useful as neuroprotectants for treating e.g. epilepsy or Alzheimer's disease, are allosteric modulators of AMPA receptors

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DE10123952A1
DE10123952A1 DE10123952A DE10123952A DE10123952A1 DE 10123952 A1 DE10123952 A1 DE 10123952A1 DE 10123952 A DE10123952 A DE 10123952A DE 10123952 A DE10123952 A DE 10123952A DE 10123952 A1 DE10123952 A1 DE 10123952A1
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Abstract

Naphth(1,8-de)-2,3-dihydro-1,2-thiazine derivatives (I) and their enantiomers, diastereomers and salts. Naphth(1,8-de)-2,3-dihydro-1,2-thiazine derivatives of formula (I) and their enantiomers, diastereomers and salts are new. R<1> = H, 1-6C alkyl (optionally substituted by 1 or more halo), SO2H, 1-6C alkyl-sulfinyl or -sulfonyl, 1-6C alkylcarbonyl, O, 1-4C alkyl substituted by phenyl, NR<6>R<7> or 1-4C alkoxy, or 3-6C cycloalkyl; R<2>, R<3> = H, 1-6C alkyl (optionally substituted by 1 or more halo), halo, SO2H, 1-6C alkyl-sulfinyl or -sulfonyl, 1-6C alkylcarbonyl, OH, 1-6C alkoxy or alkylthio, 1-4C alkyl substituted NR<6>R<7> or 1-4C alkoxy, or 3-6C cycloalkyl; or R<1>+R<2> = 4-6C alkylene bridge; R<6>, R<7> = H, 1-4C alkyl or 1-4C alkylcarbonyl; R<4>, R<5> = 1-6C alkyl (optionally substituted by 1 or more halo), phenyl(1-4C)alkyl, halo, CN, NO2, SO2H, SO3H, 1-6C alkyl-sulfinyl, 1-6C alkyl-sulfonyl, SO2NR<6>R<7>, carboxy, 1-6C alkylcarbonyl, 1-4C alkylcarbonyloxy, 1-4C alkocycarbonyl, 1-4C alkoxycarbonyloxy, CONR<6>R<7>, OH, 1-6C alkoxy, 1-6C alkylthio, NR<6>R<7>, or aryl (optionally substituted by one or more halo, NO2, SO2H or 1-4C alkyl); and n, m = 0-3; provided that naptho(1,8-de)-2,3-dihydro-1,2-thiazine-1,1-dioxide (Ia) is excluded. An Independent claim is also included for use of (I) and (Ia) as pharmaceuticals.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to new, positive allosteric AMPA receptor Modulators, processes for their preparation and their use as Drug.

Als den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen beschreibt WO 9967242 Carbapenemderivate mit antibakterieller Wirkung, worin Naphtho[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-thiazin als Synthesebaustein eingesetzt wird.As the compounds of the invention structurally similar compounds WO 9967242 describes carbapenem derivatives having antibacterial activity, in which Naphtho [1,8-de] -2,3-dihydro-1,1-dioxide-1,2-thiazine used as a synthesis block becomes.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
The compounds according to the invention are compounds of the general formula (I)

worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2- C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6- Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
mit der Maßgabe, daß Naphtho[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-thiazin ausgenommen ist,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.wherein
R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, an optionally by one or more halogen atoms substituted C 1 -C 6 - alkyl, -SO 2 H, -SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -CO-C 1 -C 6 alkyl, -O, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, -C 1 -C 4 alkyl-NR 6 R 7 and -C 1 -C 4- alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
R 2 , R 3 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 2 - C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkyl-NR 6 R 7 and C 1 -C 4 -alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
R 1 and R 2 together form a C 4 -C 6 -alkylene bridge,
R 6 , R 7 are identical or different, are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or -CO-C 1 -C 4 -alkyl,
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -NR 6 R 7 , -COOH, -CO-C C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -NR 6 R 7 and an optionally mono- or polysubstituted by halogen atoms, -NO 2 , -SO 2 H or C 1 -C 4- alkyl substituted aryl radical,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -NR 6 R 7 , -COOH, -CO-C C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -NR 6 R 7 and an optionally mono- or polysubstituted by halogen atoms, -NO 2 , -SO 2 H or C 1 -C 4- alkyl substituted aryl radical, and
n, m are the same or different 0, 1, 2 or 3,
with the proviso that naphtho [1,8-de] -2,3-dihydro-1,1-dioxide-1,2-thiazine is excluded,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, -C1-C4-Alkyl-NR7R8 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO- C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl- NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C2-Alkyl, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which
R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, an optionally by one or more halogen atoms substituted C 1 -C 6 - alkyl, -SO 2 H, -SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -CO-C 1 -C 6 alkyl, -O, -C 1 -C 4 alkyl-NR 7 R 8 and -C 1 -C 4 alkyl-OC 1 -C 4 alkyl , Benzyl,
R 2 , R 3 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 2 - C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkyl-NR 6 R 7 and C 1 -C 4 -alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl, or
R 1 and R 2 together form a C 4 -C 6 -alkylene bridge,
R 6 , R 7 are identical or different, hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or -CO-C 1 -C 2 -alkyl, and
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -COOH, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl , -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 ,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -COOH, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl , -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 , and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
mean,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine Butylen-Brücke, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.Particular preference is given to compounds of the general formula (I) in which
R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or benzyl,
R 2 , R 3 are identical or different, hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or
R 1 and R 2 together form a butylene bridge, and
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -COOH, -CO-C 1 -C 6- alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , - OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 ,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -COOH, -CO-C 1 -C 6- alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , - OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 , and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
mean,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts.

Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1, R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.Particular preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which
R 1 , R 2 , R 3 are identical or different, hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -O-CO-C 1 -C 4 alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -OC 1 -C 6 -alkyl, and -NR 6 R 7 ,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -O-CO-C 1 -C 4 alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -OC 1 -C 6 -alkyl, and -NR 6 R 7 , and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
mean,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts.

Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Butyl oder Benzyl steht,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.Of particular importance according to the invention are the compounds of the general formula (I) in which R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl or benzyl,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Methyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze. Particular preference is given to compounds of the general formula (I)
wherein
R 1 is methyl,
optionally in the form of their pharmacologically acceptable salts.

Ferner besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Methyl,
R2, R3 Wasserstoff,
R4, R5 gleich oder verschieden Halogen, bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, insbesondere bevorzugt Fluor oder Chlor,
und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2, bevorzugt 0 oder 1, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.Particular preference is furthermore given to compounds of the general formula (I)
wherein
R 1 is methyl,
R 2 , R 3 is hydrogen,
R 4 , R 5 are identical or different, preferably fluorine, chlorine, bromine, especially preferably fluorine or chlorine,
and
n, m, identically or differently, denote 0, 1 or 2, preferably 0 or 1,
optionally in the form of their pharmacologically acceptable salts.

Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl, n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl etc.As alkyl groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms preferably 1 to 4 Called carbon atoms. For example: methyl, ethyl, Propyl, butyl, pentyl and hexyl. To designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl, if appropriate, the abbreviations Me, Et, Pr or Bu used. Unless otherwise stated, the definitions include propyl, Butyl, pentyl and hexyl all conceivable isomeric forms of the respective radicals. So includes, for example, propyl, n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.

In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.In the above-mentioned alkyl groups, one or more may optionally be Hydrogen atoms substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine his. Preferably, the substituents are fluorine and chlorine. Particularly preferred is the Substituent fluorine. Optionally, all hydrogen atoms of the Be replaced alkyl group.

Die in der Gruppe Phenyl-C1-C4-Alkyl aufgeführte Alkylgruppe kann in verzweigter oder unverzweigter Form vorliegen. Soweit nicht anders angegeben sind Benzyl und Phenylethyl bevorzugte Phenyl-C1-C4-Alkyl Gruppen. Besonders bevorzugt ist Benzyl. The alkyl group listed in the group phenyl-C 1 -C 4 -alkyl may be in branched or unbranched form. Unless otherwise indicated, benzyl and phenylethyl are preferred phenyl-C 1 -C 4 alkyl groups. Particularly preferred is benzyl.

Die in den Gruppen -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7, -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl oder -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, aufgeführten Alkylgruppen können in verzweigter oder unverzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, vorliegen.In the groups -SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 4 -alkyl, - C 1 -C 4 -alkyl-NR 6 R 7 , -C 1 -C 4 -alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -O -CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl or -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, listed alkyl groups can be in branched or unbranched form having 1 to 6 carbon atoms, preferred having 1 to 4 carbon atoms, more preferably having 1 to 3 carbon atoms, more preferably having 1 to 2 carbon atoms.

Als C4-C6-Alkylenbrücke werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise n- Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1.1-Dimethylethylen, 1.2- Dimethylethylen etc. bezeichnet. Besonders bevorzugt sind n-Butylen-Brücken.Unless indicated otherwise, branched and unbranched alkylene groups having 4 to 6 carbon atoms, for example n-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, etc. are referred to as C 4 -C 6 -alkylene bridge. Particularly preferred are n-butylene bridges.

Als Arylrest wird ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl bezeichnet.An aryl radical is an aromatic ring system having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl.

In den vorstehend genannten Arylresten können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl, bevorzugt Fluor, Chlor, -NO2, Ethyl oder Methyl, besonders bevorzugt Fluor oder Methyl substituiert sein.In the abovementioned aryl radicals, it is optionally possible to substitute one or more hydrogen atoms by halogen atoms, -NO 2 , -SO 2 H or C 1 -C 4 -alkyl, preferably fluorine, chlorine, -NO 2 , ethyl or methyl, particularly preferably fluorine or methyl his.

Als C3-C6-Cycloalkyl werden gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet.C 3 -C 6 -cycloalkyl denotes saturated cyclic hydrocarbon radicals having 3 to 6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Als Halogen wird, soweit nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.The halogen is, unless stated otherwise, fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine and chlorine, particularly preferably denotes fluorine.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren verschiedenen Enantiomere und Diastereomere, in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von R1 gleich Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) in der R1 Wasserstoff bedeutet, kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.As mentioned above, the compounds of the formula (I) or their different enantiomers and diastereomers, in their salts, in particular for the pharmaceutical application, can be converted into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of R 1 , the compound of the formula (I) can also be converted by reaction with inorganic bases into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. For the preparation of the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) in which R 1 is hydrogen, preference is given to the alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and hydrides, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium, preferably sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Folgende in Schema 1 und 2 dargestellte allgemeine Syntheseverfahren 1 und 2 sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken. The preparation of the compounds according to the invention can be known per se Done way. The following general scheme shown in Schemes 1 and 2 Synthesis methods 1 and 2 are to be understood as an explanation of the invention, without to limit it to its subject matter.  

Verfahren 1 Method 1

Schema 1 Scheme 1

Ausgehend von einer Verbindung der Formel (II) wird eine Verbindung der Formel (III) durch Sulfonierung und anschließende Chlorierung hergestellt. Die nach erfolgter Kondensation mit Aminoessigsäure-Derivaten erhaltene Verbindung der Formel (IV) wird durch Zusatz von Polyphosphorsäure zur Zielverbindung (I) zyklisiert.Starting from a compound of formula (II) is a compound of formula (III) prepared by sulfonation and subsequent chlorination. The after obtained condensation with aminoacetic acid derivatives obtained compound of Formula (IV) is Prepared by Addition of Polyphosphoric Acid to the Target Compound (I) cycled.

Die allgemeine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Schema 1 wird im folgenden näher beschrieben.The general preparation of the compounds according to the invention according to Scheme 1 will be described in more detail below.

Sulfonierung der Naphthaline (II)Sulfonation of naphthalenes (II)

Etwa 10 mmol des Naphthalin-Derivates (II) werden in 2-100 ml, vorzugsweise 3-80 ml, insbesondere bevorzugt etwa 4 ml, Essigsäureanhydrid aufgenommen und bei 0-50°C, vorzugsweise 5-20°C, besonders bevorzugt etwa 18°C, 10-100 mmol, vorzugsweise 11-80 mmol, insbesondere bevorzugt 11 mmol, konz. Schwefelsäure zugegeben. Nach 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h, Rühren bei 20-100°C, vorzugsweise etwa 25 C°, wird das Gemisch auf eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Die entstandenen Kristalle werden isoliert.About 10 mmol of the naphthalene derivative (II) are dissolved in 2-100 ml, preferably 3-80 ml, more preferably about 4 ml, acetic anhydride added and at 0-50 ° C, preferably 5-20 ° C, more preferably about 18 ° C, 10-100 mmol, preferably 11-80 mmol, more preferably 11 mmol, conc. Sulfuric acid added. After 2-16 h, preferably about 5 h, stirring at 20-100 ° C, preferably about 25 C °, the mixture is added to a saturated NaCl solution cast. The resulting crystals are isolated.

Alternativ zu Essigsäureanhydrid können Methylenchlorid, Diisopropylether, Ethylacetat, Trichlormethan, Toluol, Benzol oder 1,4-Dioxan, alternativ zu konz. Schwefelsäure können Oleum, Schwefeltrioxid, Chlorsulfate oder Kombinationen daraus, eingesetzt werden.As an alternative to acetic anhydride, methylene chloride, diisopropyl ether, Ethyl acetate, trichloromethane, toluene, benzene or 1,4-dioxane, alternatively to conc. Sulfuric acid can be oleum, sulfur trioxide, chlorosulfates or combinations from it, to be used.

Synthese der Naphthalin-1-sulfonsäurechloride (III)Synthesis of naphthalene-1-sulfonic acid chlorides (III)

Etwa 10 mmol der Naphthalin-1-sulfonsäuren werden nacheinander mit 10-500 mmol, vorzugsweise etwa 90 mmol, Phosphoroxytrichlorid und 8-50 mmol, vorzugsweise etwa 10 mmol Phosphorpentachlorid versetzt und 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h, bei 20-100°C, vorzugsweise unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit organischem Verdünnungsmittel werden die vereinten organischen Extrakte getrocknet und von Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung in die Folgestufen eingesetzt. About 10 mmol of the naphthalene-1-sulfonic acids are added sequentially with 10-500 mmol, preferably about 90 mmol, phosphoroxytrichloride and 8-50 mmol, preferably about 10 mmol phosphorus pentachloride and 2-16 h, preferably for about 5 hours, at 20-100 ° C, preferably heated under reflux. Then the reaction mixture is concentrated and treated with water. To Extraction with organic diluent become the combined organic Extracts dried and freed from solvent. The resulting crude product is used without purification in the subsequent stages.  

Alternativ zu dem Phosphoroxytrichlorid/Phosphorpentachlorid-Gemisch können Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, ein Phosphorsäure/Chlor-Gemisch oder Phosgen eingesetzt werden. Die Reaktion kann alternativ in den Verdünnungsmitteln Ethylacetat, Wasser, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid, Sulfolan, DMF, Hexan, oder Dichlorethan durchgeführt werden.Alternatively to the phosphoroxytrichloride / phosphorus pentachloride mixture Thionyl chloride, phosphorus pentachloride, a phosphoric acid / chlorine mixture or Phosgene are used. The reaction may alternatively be in the diluents Ethyl acetate, water, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, DMF, hexane, or Dichloroethane be performed.

Synthese der Naphthalin-1-sulfonyl-amino-essigsäurenSynthesis of naphthalene-1-sulfonylaminoacetic acids

Etwa 10 mmol der Chlorsulfonyl-Naphthaline, 10-100 mmol, vorzugsweise 11-30 mmol, insbesondere bevorzugt etwa 12 mmol, der Aminoessigsäure und 10-100 mmol, vorzugsweise 11-30 mmol, insbesondere bevorzugt etwa 12 mmol, Natriumhydroxid werden in Wasser und Toluol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2-16 h bei 0-110°C, vorzugsweise bei etwa 65°C, gerührt, anschließend werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird sauer gestellt und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Die Reinigung kann durch Chromatographie erfolgen.About 10 mmol of the chlorosulfonyl-naphthalenes, 10-100 mmol, preferably 11-30 mmol, more preferably about 12 mmol, the aminoacetic acid and 10-100 mmol, preferably 11-30 mmol, particularly preferably about 12 mmol, Sodium hydroxide are dissolved in water and toluene. The reaction mixture is 2-16 h at 0-110 ° C, preferably at about 65 ° C, stirred, then the Phases separated. The aqueous phase is acidified and extracted. The combined organic extracts are dried and concentrated. The cleaning can be done by chromatography.

Alternativ zu Natriumhydroxid können Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydrid, alternativ zu Toluol können Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Trichlormethan, Dioxan, Aceton, Benzol, Ethanol, Methanol, Ethylacetat oder Acetonitril eingesetzt werden.As an alternative to sodium hydroxide, triethylamine, potassium carbonate, Sodium bicarbonate or sodium hydride, as an alternative to toluene Tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, trichloromethane, dioxane, acetone, Benzene, ethanol, methanol, ethyl acetate or acetonitrile.

Zyklisierung der Naphthalin-1-sulfonyl-amino-essigsäuren (IV)Cyclization of naphthalene-1-sulfonyl-amino-acetic acids (IV)

Etwa 10 mmol der Naphthalin-1-sulfonyl-amino-essigsäuren werden mit 10-200 g, vorzugsweise etwa 40 g, Polyphosphorsäure versetzt und 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h, bei 20-110°C, vorzugsweise 75-95°C, insbesondere bevorzugt bei etwa 80°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird gereinigt. About 10 mmol of the naphthalene-1-sulfonyl-amino-acetic acids are mixed with 10-200 g, preferably about 40 g, polyphosphoric acid added and 2-16 h, preferably about 5 hours, at 20-110 ° C, preferably 75-95 ° C, most preferably at about 80 ° C stirred. Then the reaction mixture is poured into water and extracted. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is purified.  

Verfahren 2 Method 2

Schema 2 Scheme 2

Die als Zwischenverbindungen in Verfahren 1 hergestellten Verbindungen der Formel (III) werden mit primären Aminen zu den Verbindungen der Formel (V) umgesetzt und anschließend durch Zusatz einer Verbindung der Formel R2R3C=O in Gegenwart von starker Säure zu den Zielverbindungen (I) zyklisiert.The compounds of the formula (III) prepared as intermediates in process 1 are reacted with primary amines to give the compounds of the formula (V) and then by adding a compound of the formula R 2 R 3 C =O in the presence of strong acid to the target compounds ( I) cycled.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, können Paraformaldehyd, Trioxan oder Formalin und als starke Säuren können Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure eingesetzt werden.For the preparation of the compounds of formula (I) wherein R 1 and R 2 are hydrogen, paraformaldehyde, trioxane or formalin can be used and as strong acids methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid.

Die allgemeine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Schema 2 wird im folgenden näher beschrieben.The general preparation of the compounds according to the invention according to Scheme 2 will be described in more detail below.

Synthese der Naphthalin-sulfonamide (V)Synthesis of naphthalene sulfonamides (V)

Etwa 10 mmol der Chlorsulfonyl-naphthaline (III) werden mit einer alkoholischen Lösung des primären Amins (10-1000 mmol in 5-200 ml, beispielsweise 200 mmol in 50 ml Ethanol) versetzt und anschließend 2-16 h, vorzugsweise etwa 5 h bei 0-100°C, vorzugsweise unter Rückfluss, erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und gereinigt.About 10 mmol of the chlorosulfonyl-naphthalenes (III) are mixed with an alcoholic Solution of the primary amine (10-1000 mmol in 5-200 ml, for example 200 mmol in 50 ml of ethanol) and then for 2-16 h, preferably for about 5 h at 0-100 ° C, preferably under reflux, heated. Subsequently, the Concentrated and purified reaction mixture.

Alternativ zum alkoholischen Lösungsmittel können Toluol, Benzol, Trichlormethan, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Wasser, Acetonitril, Essigsäureanhydrid, Aceton, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder Hexan eingesetzt werden. As an alternative to the alcoholic solvent, toluene, benzene, trichloromethane, Dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, water, acetonitrile, Acetic anhydride, acetone, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or hexane.  

Zyklisierung der Naphthalin-1-sulfonamide (V) zu den Zielverbindungen (I)Cyclization of naphthalene-1-sulfonamides (V) to the target compounds (I)

Etwa 10 mmol der Naphthalin-1-sulfonamide werden in 0-100 ml, vorzugsweise 20-80 ml, insbesondere bevorzugt etwa 40 ml Methansulfonsäure gegeben und mit einer Lösung aus 3-50 mmol, vorzugsweise 4-30 mmol, insbesondere bevorzugt 5 mmol Trioxan in 0-100 ml, vorzugsweise etwa 12 ml, Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2-16 h, vorzugsweise 5 h, bei 20-100 C°, vorzugsweise 30-80°C, insbesondere bevorzugt etwa 35°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Nach Extraktion und Trocknen der vereinigten organischen Extrakte wird die Lösung eingeengt. Das Rohprodukt wird gereinigt.About 10 mmol of the naphthalene-1-sulfonamides are dissolved in 0-100 ml, preferably 20-80 ml, more preferably about 40 ml of methanesulfonic acid and with a solution of 3-50 mmol, preferably 4-30 mmol, particularly preferably 5 mmol Trioxane in 0-100 ml, preferably about 12 ml, trifluoroacetic acid. The reaction mixture is 2-16 h, preferably 5 h, at 20-100 C °, preferably 30-80 ° C, particularly preferably stirred at about 35 ° C and then poured onto ice water. After extraction and drying of the combined organic extracts, the solution is concentrated. The crude product is cleaned.

Alternativ zu Trioxan können Paraformaldehyd oder Formalin, alternativ zu Trifluoressigsäure können Bortrifluorid*Diethylether, Essigsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure eingesetzt werden. Als mögliche Verdünnungsmittel können Essigsäureanhydrid oder Dichlormethan verwendet werden.As an alternative to trioxane, paraformaldehyde or formalin, as an alternative to Trifluoroacetic acid, boron trifluoride * diethyl ether, acetic acid, polyphosphoric acid, Phosphoric acid or sulfuric acid are used. As possible Diluents may be acetic anhydride or dichloromethane become.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.The novel compounds of the general formula (I) can be prepared in analogy to be synthesized following synthesis examples. These examples are but only as a walkthrough for further explanation to understand the invention, without limiting selbige on the subject.

Synthese von 2-Methyl-2,3-dihydro-naphtho[1,8-de][1,3]thiazin 1,1-dioxidSynthesis of 2-methyl-2,3-dihydro-naphtho [1,8-de] [1,3] thiazine 1,1-dioxide (Beispiel 1)(Example 1)

2.21 g N-Methyl-1-naphthalinsulfonsäureamid werden in 25 ml Methansulfonsäure bei 35°C gelöst und mit einer Lösung aus 0.30 g Trioxan in 8 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet. Nach Kristallisation aus Methylcyclohexan wird das Produkt als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute: 2.20 g.
Fp.: 136°C.2.21 g of N-methyl-1-naphthalenesulfonic acid are dissolved in 25 ml of methanesulfonic acid at 35 ° C and treated with a solution of 0.30 g of trioxane in 8 ml of trifluoroacetic acid. After 2 h stirring at room temperature, the reaction mixture is poured onto 300 ml of ice water. The resulting solid is separated by filtration, washed with 100 ml of water and dried overnight. After crystallization from methylcyclohexane, the product is isolated as a white solid. Yield: 2.20 g.
Mp .: 136 ° C.

Synthese von 6-Chlor-2-methyl-2,3-dihydro-naphtho[1,8de][1,3]thiazin 1,1- dioxidSynthesis of 6-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-naphtho [1,8de] [1,3] thiazine 1,1- dioxide (Beispiel 2)(Example 2)

0.45 g 5-Chlornaphthalin-1-sulfonsäure-N-methylamid werden in 6.8 ml Methansulfonsäure bei 35°C gelöst und mit einer Lösung aus 0.07 g Trioxan in 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei 35°C wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0.41 g. Fp.: 150°C. 0.45 g of 5-chloronaphthalene-1-sulfonic acid N-methylamide are dissolved in 6.8 ml of methanesulfonic acid at 35 ° C and treated with a solution of 0.07 g of trioxane in 2 ml of trifluoroacetic acid. After 2 h stirring at 35 ° C, the reaction mixture is poured onto 100 ml of ice water and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The collected organic extracts are dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and then purified by chromatography.
Yield: 0.41 g. Mp .: 150 ° C.

Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u. a. die folgenden Verbindungen der Formel IA erhalten:
Analogous to the procedure described above, inter alia, the following compounds of the formula IA are obtained:

Tabelle 1 Table 1

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die positive Modulation von AMPA Rezeptoren eine Rolle spielen. As has been found, the compounds of general formula (I) are characterized through a variety of applications in the therapeutic field. To emphasize are such applications, for which the positive Modulation of AMPA receptors play a role.  

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als AMPA-Rezeptor- Modulatoren wurde elektrophysiologisch an Zellen gemessen, die funktionelle AMPA Rezeptoren expremieren. Dabei wurde untersucht, ob die Testsubstanzen den Agonisten induzierten Strom positiv allosterisch beeinflussen.The effect of the compounds according to the invention as AMPA receptor Modulators were measured electrophysiologically on cells containing functional AMPA Express receptors. It was examined whether the test substances the Agonists induced current to influence allosterically positive.

Der Test erfolgte bei Konzentrationen zwischen 0.3 µmol und 300 µmol.The test was carried out at concentrations between 0.3 μmol and 300 μmol.

Tabelle 2 Table 2

Verstärkung des durch Agonisten induzierten Stroms (+ gute, ++ sehr gute Wirkung) Amplification of the agonist-induced current (+ good, ++ very good effect)

Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen neuronale Netzwerke, die für ihre Funktion AMPA Rezeptoren benötigen, geschädigt oder in ihrer Funktion beeinträchtigt werden.Also can be with the new compounds diseases or conditions treat in which neural networks responsible for their function AMPA receptors need to be damaged or impaired in their function.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können so bei Demenzerkrankungen, bei neurodegenerativen oder psychotischen Erkrankungen und bei neurodegenerativen Störungen sowie Gehirnischämien verschiedener Genese, bevorzugt bei Schizophrenie oder Lern- und Gedächtnisstörungen, eingesetzt werden.The compounds of the general formula (I) can thus be used in dementia diseases, in neurodegenerative or psychotic disorders and in neurodegenerative disorders and brain ischemia of various origins, preferably used in schizophrenia or learning and memory disorders become.

Ferner fallen hierunter: Status epileptikus, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, amyotrope laterale Sklerose, Huntington's Disease, Morbus Alzheimer, sexuelle Dysfunktion, Störungen der sensorisch/motorischen Funktion, Gedächtnisbildung, hyperkinetische Verhaltensänderungen (insbesondere bei Kindern), Hypotonie, Herzinfarkt, Hirndruck (erhöhter intrakranialer Druck), ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, globale cerebrale Ischämie bei Herzstillstand, akuter und chronischer neuropathischer Schmerz, Diabetische Polyneuropathie, Tinnitus, perinatale Asphyxie, Psychose, Morbus Parkinson und Depression, sowie damit verbundene Angstzustände. Also included are: status epilepticus, hypoglycemia, hypoxia, anoxia, Brain trauma, brain edema, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's Disease, Alzheimer's disease, sexual dysfunction, sensory / motor disturbances Function, memory formation, hyperkinetic behavioral changes (in particular in children), hypotension, myocardial infarction, intracranial pressure (increased intracranial pressure), ischemic and hemorrhagic stroke, global cerebral ischemia Cardiac arrest, acute and chronic neuropathic pain, diabetic Polyneuropathy, tinnitus, perinatal asphyxia, psychosis, Parkinson's disease and Depression, and related anxiety.  

Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z. B. mit Neuroleptika, Nootropika, Psychostimulantien, etc. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze auch mit andersartigen Wirkstoffen kombiniert werden.The new compounds can also be used in combination with other active ingredients such as those used for the same indications find, or z. With neuroleptics, nootropics, psychostimulants, etc. The Administration may be topical, oral, transdermal, nasal, parenteral or inhalative respectively. Furthermore, the compounds of general formula I or their Salts can also be combined with other active ingredients.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s. c., i. v., i. m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1-90 Gew.-%, bevorzugt 0,5-50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.The compounds of general formula (I) may be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active agents, are used. suitable Forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.v., i.m.) and infusion - juices, emulsions or dispersible powders. Here, the proportion of pharmaceutically effective Compound (s) in each case in the range of 0.1-90% by weight, preferably 0.5-50% by weight the total composition, d. H. in amounts sufficient to the To reach below dosing range.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets, for example, by mixing the or Active ingredients with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as Corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate become. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with commonly used in dragee coatings, For example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or Sugar, to be produced. To achieve a depot effect or to avoid of incompatibilities, the core can also consist of several layers. Similarly, the dragee cover to achieve a depot effect from several layers are those mentioned above in the tablets Excipients can be used.  

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or Sugar as well as a taste-improving agent, e.g. B. flavorings, such as vanillin or orange extract. You can also use suspension aids or Thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example Condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.

Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.Injection and infusion solutions are in the usual way, for. B. with the addition of Isotonic agents, preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally under Use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example when using water as a diluent optionally organic Solvent can be used as a solubilizer or Hilflösemittel, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active substances or combinations of active substances containing capsules can be prepared, for example, by the Ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and mixes in Encapsulating gelatin capsules.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for example, by mixing with it provided carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. As auxiliaries, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), vegetable oils Origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg Ethanol or glycerol), excipients such. Natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg highly dispersed Silicic acid and silicates), sugars (eg, cane, milk and glucose) Emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and Polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g., magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).  

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.The application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, especially preferably orally. In case of oral administration, the tablets can Of course, in addition to the mentioned carriers also additives such. B. Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants, such as magnesium stearate, Sodium lauryl sulfate and talc are used for tableting. In the event of aqueous suspensions may be the active ingredients except those mentioned above Excipients with different flavor enhancers or dyes added become.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral administration, solutions of the active ingredients may be added Use of suitable liquid carrier materials can be used.

Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1-1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5-500 mg pro Stunde.The dosage for intravenous use is 1-1000 mg per hour, preferably between 5-500 mg per hour.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary, if necessary, of the quantities mentioned derive, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior to the drug, the Art its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So it may be sufficient in some cases, with less to get along as the aforementioned minimum, while in other cases the said upper limit must be exceeded. In case of application larger Quantities may be recommended, these in several single doses over the day to distribute.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: The following formulation examples illustrate the present invention without However, to limit their scope:  

Pharmazeutische FormulierungsbeispielePharmaceutical Formulation Examples AA

Tablettentablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 100 mg100 mg Milchzuckerlactose 140 mg140 mg Maisstärkecorn starch 240 mg240 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 5 mg5 mg 500 mg           500 mg         

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.The finely ground active ingredient, lactose and part of the corn starch will be mixed together. The mixture is sifted, followed by a solution of polyvinylpyrrolidone in water moistened, kneaded, wet granulated and dried. The granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture becomes tablets of suitable form and Size pressed.

BB

Tablettentablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 80 mg80 mg Milchzuckerlactose 55 mg55 mg Maisstärkecorn starch 190 mg190 mg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 35 mg35 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Natrium-carboxymethylstärkeSodium carboxymethyl starch 23 mg23 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2 mg2 mg 400 mg           400 mg         

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.The finely ground active ingredient, part of the corn starch, lactose, microcrystalline Cellulose and polyvinyl pyrrolidone are mixed together, the mixture sieved and processed into granules with the remainder of the corn starch and water, which is dried and sieved. Add the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixes and compresses the mixture into tablets suitable size.

C C

Ampullenlösungampoule solution Wirkstoffactive substance 50 mg50 mg Natriumchloridsodium chloride 50 mg50 mg Aqua pro inj.Aqua pro inj. 5 ml5 ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5-6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.The active ingredient is at intrinsic pH or optionally at pH 5.5-6.5 in water dissolved and treated with sodium chloride as isotonic. The resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules bottled, which are then sterilized and sealed. The ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active substance.

Claims (16)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2- C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6- Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß Naphtho[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-thiazin ausgenommen ist,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.1. Compounds of the general formula (I)
wherein
R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, an optionally by one or more halogen atoms substituted C 1 -C 6 - alkyl, -SO 2 H, -SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -CO-C 1 -C 6 alkyl, -O, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, -C 1 -C 4 alkyl-NR 6 R 7 and -C 1 -C 4- alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
R 2 , R 3 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 2 - C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkyl-NR 6 R 7 and C 1 -C 4 -alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
R 1 and R 2 together form a C 4 -C 6 -alkylene bridge,
R 6 , R 7 are identical or different, are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or -CO-C 1 -C 4 -alkyl,
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -NR 6 R 7 , -COOH, -CO-C C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -NR 6 R 7 and an optionally mono- or polysubstituted by halogen atoms, -NO 2 , -SO 2 H or C 1 -C 4- alkyl substituted aryl radical,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -NR 6 R 7 , -COOH, -CO-C C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -NR 6 R 7 and an optionally mono- or polysubstituted by halogen atoms, -NO 2 , -SO 2 H or C 1 -C 4- alkyl substituted aryl radical, and
n, m are the same or different 0, 1, 2 or 3,
with the proviso that naphtho [1,8-de] -2,3-dihydro-1,1-dioxide-1,2-thiazine is excluded,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, -C1-C4-Alkyl-NR7R8 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-O1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C2-Alkyl, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, an optionally by one or more halogen atoms substituted C 1 -C 6 - alkyl, -SO 2 H, -SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -CO-C 1 -C 6 alkyl, -O, -C 1 -C 4 alkyl-NR 7 R 8 and -C 1 -C 4 alkyl-OC 1 -C 4 alkyl , Benzyl,
R 2 , R 3 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 2 - C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -OH, -O-C 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkyl-NR 6 R 7 and C 1 -C 4 -alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl, or
R 1 and R 2 together form a C 4 -C 6 -alkylene bridge,
R 6 , R 7 are identical or different, hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or -CO-C 1 -C 2 -alkyl, and
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -COOH, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl , -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 ,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -COOH, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl , -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 , and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine Butylenbrücke, und
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1 or 2, wherein
R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or benzyl,
R 2 , R 3 are identical or different, hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or
R 1 and R 2 together represent a butylene bridge, and
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -COOH, -CO-C 1 -C 6- alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , - OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 ,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -CN, -NO 2 , -COOH, -CO-C 1 -C 6- alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , - OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl and -NR 6 R 7 , and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
mean,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 bis 3, worin
R1, R2, R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Halogen, -NO2, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, und -NR6R7, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.4. Compounds of general formula (I) according to claim 1 to 3, wherein
R 1 , R 2 , R 3 are identical or different, hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -O-CO-C 1 -C 4 alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -OC 1 -C 6 -alkyl, and -NR 6 R 7 ,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -O-CO-C 1 -C 4 alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -OC 1 -C 6 -alkyl, and -NR 6 R 7 , and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
mean,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts. 5. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 für Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Butyl oder Benzyl steht,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.5. A compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 4, wherein
R 1 is methyl, ethyl, i-propyl, n-butyl or benzyl,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R1 Methyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.6. Compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 5, wherein
R 1 is methyl,
optionally in the form of their pharmacologically acceptable salts. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 Methyl,
R2, R3 Wasserstoff,
R4, R5 gleich oder verschieden Halogen,
und
n, m gleich oder verschieden 0, 1 oder 2 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze. 7. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
R 1 is methyl,
R 2 , R 3 is hydrogen,
R 4 , R 5 are identical or different halogen,
and
n, m are the same or different 0, 1 or 2,
optionally in the form of their pharmacologically acceptable salts. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6- Alkylgruppe, -SO2H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -O, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R2, R3 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylgruppe, Halogen, -NO2, -SO2H, -SO2- C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -CO-C1-C6-Alkyl, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6- Alkyl, -C1-C4-Alkyl-NR6R7 und -C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C4-C6-Alkylenbrücke,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -CO-C1-C4-Alkyl
R4 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest,
R5 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten C1-C6-Alkyl Gruppe, Phenyl-C1-C4-Alkyl-, Halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CO-O-C1-C4-Alkyl, -CO-NR6R7, -OH, -O-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl, -NR6R7 und einem gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatome, -NO2, -SO2H oder C1-C4-Alkyl substituierten Aryl-Rest, und
n, m gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze,
zur Verwendung als Arzneimittel.8. Compounds of the general formula (I)
wherein
R 1 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, an optionally by one or more halogen atoms substituted C 1 -C 6 - alkyl, -SO 2 H, -SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -CO-C 1 -C 6 alkyl, -O, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, -C 1 -C 4 alkyl-NR 6 R 7 and -C 1 -C 4- alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
R 2 , R 3 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, halogen, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 2 - C 1 -C 6 -alkyl, -SO-C 1 -C 6 -alkyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkyl-NR 6 R 7 and C 1 -C 4 -alkyl-OC 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
R 1 and R 2 together form a C 4 -C 6 -alkylene bridge,
R 6 , R 7 are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or -CO-C 1 -C 4 -alkyl
R 4 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -NR 6 R 7 , -COOH, -CO-C C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7, -OH, -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -NR 6 R 7 and an optionally monosubstituted or polysubstituted by halogen atoms, -NO 2, - SO 2 H, or C 1 -C 4- alkyl substituted aryl radical,
R 5 is identical or different, a radical selected from the group consisting of an optionally substituted by one or more halogen atoms C 1 -C 6 alkyl group, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, halogen, -CN, -NO 2 , -SO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, -SO-C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -NR 6 R 7 , -COOH, -CO-C C 1 -C 6 -alkyl, -O-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -O-CO-OC 1 -C 4 -alkyl, -CO-NR 6 R 7 , -OH, -OC 1 -C 6 -alkyl, -SC 1 -C 6 -alkyl, -NR 6 R 7 and an optionally mono- or polysubstituted by halogen atoms, -NO 2 , -SO 2 H or C 1 -C 4- alkyl substituted aryl radical, and
n, m are the same or different 0, 1, 2 or 3,
optionally in the form of their various enantiomers and diastereomers, and their pharmacologically acceptable salts,
for use as a medicine. 9. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8 zur Verwendung als Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung.9. A compound of general formula (I) according to claim 8 for use as Medicinal products with neuroprotective activity. 10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen und/oder Gehirnischämie verschiedener Genese.10. Use of a compound of general formula (I) according to one of Claims 1 to 7 for the preparation of a medicament for the treatment and / or Prevention of neurodegenerative diseases and / or brain ischemia different genesis. 11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.11. Use of a compound of general formula (I) according to one of Claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of Schizophrenia. 12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Gedächtnisstörungen.12. Use of a compound of general formula (I) according to one of Claims 1 to 7 for the preparation of a medicament for the treatment and / or Prevention of memory disorders. 13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Demenzerkrankungen. 13. Use of a compound of general formula (I) according to one of Claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of Dementias.   14. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen und/oder Gehirnischämie, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 7 verabreicht.14. Method for the treatment and / or prevention of neurodegenerative Diseases and / or cerebral ischemia, characterized in that an effective amount of a compound of formula I according to a patient Claims 1 to 7 administered. 15. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Gedächtnisstörungen und/oder Demenzerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 7 verabreicht.15. Method for the treatment and / or prevention of memory disorders and / or dementia diseases, characterized in that one Patients an effective amount of a compound of formula I according to claim 1 administered until 7. 16. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.16. Pharmaceutical preparations containing as active ingredient one or more Compounds of the general formula (I) according to one of Claims 1 to 7 or their physiologically acceptable salts, optionally in combination with customary auxiliaries and / or carriers.
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