DE10037861A1 - Mittel zur Therapie maligner Erkrankungen - Google Patents
Mittel zur Therapie maligner ErkrankungenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Mittel zur Therapie maligner Erkrankungen. Diese Mittel senken die zelluläre Konzentration des Proteins Nucleolin, wodurch die Proliferation HPV-abhängiger Tumore gesenkt wird. Insbesondere werden die Mittel deshalb zur Therapie von HPV-abhängigen Tumoren (Cervixkarzinomen etc.) eingesetzt. Anwendungsgebiete sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. DOLLAR A In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Wirkung des Proteins Nucleolin mit einem Anti-Sense Oligonukleotid gegen die Nucleolin-mRNA gehemmt. Als Anti-Sense Oligonukleotid wird u. a. die Sequenz 5'-TCA CCA TGA TGG CGG CGG-3' eingesetzt.
Description
Die Erfindung betrifft Mittel zur Therapie maligner Erkrankungen. Diese Mittel senken die
zelluläre Konzentration des Proteins Nucleolin, wodurch die Proliferation HPV-abhängiger
Tumore gesenkt wird. Insbesondere werden die Mittel deshalb zur Therapie von HPV-
abhängigen Tumoren (Cervixkarzinomen etc.) eingesetzt. Anwendungsgebiete sind die
Medizin und die pharmazeutische Industrie.
In den letzten 20 Jahren wurden verschiedene Papilloma-Viren als Ursache von
Krebserkrankungen, insbesondere von Cervixkarzinomen, identifiziert (Harald zur Hausen,
Papillomaviruses Causing Cancer: Evasion From Host-Cell Control in Early Events in
Carcinogenesis, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 92, No. 9, Mai 3, 2000). Von
besonderer Bedeutung sind dabei die Typen 16, 18, 31, 33, 39, 45, 52, 58 und 69. Die
DNA dieser Viren kann fast immer in Cervixkarzinomen nachgewiesen werden. Das
Genom dieser Viren enthält zwei Oncogene, E6 und E7. Es konnte in Zellkultur- und
Mausversuchen nachgewiesen werden, daß diese beiden Proteine zu einer
Immortalisierung und zur Transformation der infizierten Zellen führt. Diese Prozesse sind
eine grundlegende Voraussetzung für die spätere Tumorentstehung und -progression. Die
von einem Cervixkarzinom abgeleiteten Zelllinien weisen eine E6 und E7 abhängige
Proliferation auf. Die Expression dieser Oncogene wird von zellulären Proteinen
(Transkriptionsfaktoren) gesteuert.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zu Grunde, entsprechende therapeutische Mittel
bereitzustellen, die die Expression der Oncogene hemmen.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert. Sie basiert auf der eigenen
Erkenntnis, daß das Protein Nucleolin (auch bekannt als C23) als Regulator der Expression
von E6 und E7 dient. Nucleolin ist ein multifunktionelles Protein in proliferierenden
Zellen, welches im Zellkern (im Nucleoplasma und in den Nucleoli), im Zytoplasma und
in der Zellmembran nachgewiesen wurde. Es ist beteiligt an der Organisation der
Chromatinstruktur, der Biogenese der Ribosomen und am Nucleo-Zytoplasmatischen
Transport (Hervé Ginisty, Hélène Sicard, Benoit Roger and Philippe Bouvet, Structure
and functions of nucleolin, Journal of Cell Science 112, 761-772 (1999)).
Es konnte nun gezeigt werden, daß das Protein Nucleolin spezifisch mit Bindungsstellen
im Enhancer des HPV Typ 18 interagieren kann und dadurch die Expression von E6 und
E7 stimuliert. Die Absenkung der zellulären Konzentration von Nucleolin durch Anti
sense-Oligonukleotide bzw. eine Anti-Sense-mRNA führte zur Hemmung der Proliferation
von Zelllinien, die durch ein integriertes HPV-Genom charakterisiert sind. Die
Proliferation von Zelllinien, die kein HPV-Genom enthielten, wurde im Gegensatz dazu
nicht beeinflußt.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Mittel, die das Protein Nucleolin hemmen,
wodurch sie für die Therapie maligner Erkrankungen, insbesondere von HPV-abhängigen
Tumoren (Cervixkarzinom etc.) eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß handelt es
sich um Substanzen, die in der Lage sind, die zelluläre Konzentration von Nucleolin
spezifisch zu senken. Erfindungsgemäße Substanzen sind Nukleotide, wie u. a. Anti-Sense-
Oligonukleotide oder eine Anti-Sense-RNA sowie Ribozyme, die gegen die mRNA von
Nucleolin gerichtet sind.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden entweder direkt oder über einen gentherapeutischen
Vektor, wie z. B. Adenovirusvektoren, eingesetzt. Zur direkte Anwendung liegen die
Mittel, vorzugsweise in Formulierungen zur parenteralen Applikation oder in Form von
liposomalen Komplexen vor.
Die Vektoren zur gentherapeutischen Verwendung werden nach an sich bekannter Weise
bereitgestellt. Dazu wird ein Anti-Sense-Oligonukleotid, die Anti-Sense-RNA oder ein
entsprechendes Ribozym in einen gentherapeutischen Vektor (z. B. replikationsdefiziente
Adenoviren) kloniert. Die rekombinanten Viren werden in Helferzellen (293-Zellen)
vermehrt und anschließend mittels der üblichen Verfahren für den Einsatz in der Therapie
vorbereitet.
Darüberhinaus können die Mittel in einer Ausführungsvariante der Erfindung mit
bekannten Zytostatika (Doxorubicin, Adriablastin etc.) kombiniert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante handelt es sich um das
asOligo: 5'-TCA CCA TGA TGG CGG CGG-3'
welches als therapeutisches Mittel Verwendung findet, wodurch eine Absenkung der zellulären Konzentration von Nucleolin, und damit eine mehr als 80%ige Hemmung der Proliferation von HPV-abhängigen Tumoren, erreicht wird.
asOligo: 5'-TCA CCA TGA TGG CGG CGG-3'
welches als therapeutisches Mittel Verwendung findet, wodurch eine Absenkung der zellulären Konzentration von Nucleolin, und damit eine mehr als 80%ige Hemmung der Proliferation von HPV-abhängigen Tumoren, erreicht wird.
Die Herstellung der pharmazeutischen Mittel erfolgt nach an sich bekannten technischen
Herstellungsverfahren, in dem man die therapeutische Menge eines genetischen Materials
mit an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert und in die gewünschte
Formulierung überführt.
Zur Senkung wird folgendes Nucleolin Antisense-Oligo eingesetzt:
asOligo: 5'-TCA CCA TGA TGG CGG CGG-3'
asOligo: 5'-TCA CCA TGA TGG CGG CGG-3'
Hela-Zellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0,5-10 M) dieses
Oligonukleotids 48 Stunden inkubiert. Zur Erhöhung der Aufnahme der Oligonukleotide
durch die Zellen wurden Liposomen verwendet. Nach der Inkubation wurde die
Proliferation der Zellen mittels eines colorimetrischen ELISA's, basierend auf dem Einbau
von BrdU in die neu synthetisierte zelluläre DNA, bestimmt. Es konnte eine
konzentrationsabhängige Hemmung der Proliferation der Hela-Zellen beobachtet werden,
die bei der höchsten verwendeten Oligonukleotidkonzentration bei über 80% lag. Im
Gegensatz dazu konnte bei der Verwendung eines unspezifischen Kontrolloligonukleotids
keine Beeinflussung der Proliferation festgestellt werden. In parallel durchgeführten
Versuchen mit Zelllinen, die kein HPV-Genom enthalten (z. B. HBL-100), konnte ebenfalls
keine Hemmung der Poliferation beobachtet werden.
Darüberhinaus wurde erfolgreich ein Adenovirus mit der Nucleolin cDNA in antisense
Orientierung für die Absenkung der intrazellulären Konzentration von Nucleolin
verwendet.
Claims (14)
1. Pharmazeutische Mittel zur Therapie maligner Erkrankungen enthaltend mindestens
eine Substanz, welche die Wirkung des Proteins Nucleolin im Körper hemmt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz, die die Wirkung
des Proteins Nucleolin im Körper hemmt, ein Anti-Sense Oligonukleotid gegen die
Nucleolin-mRNA ist.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti-Sense Oligonukleotid
die Sequenz 5'-TCA CCA TGA TGG CGG CGG-3' aufweist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz, die die Wirkung
des Proteins Nucleolin im Körper hemmt, eine Anti-Sense-RNA gegen die Nucleolin-
mRNA ist.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz, die die Wirkung
des Proteins Nucleolin im Körper hemmt, ein Ribozym gegen die Nucleolin-mRNA ist.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die genetische
Substanz zur direkten Anwendung vorliegt, vorzugsweise in Formulierungen zur
parenteralen Applikation oder in Form von liposomalen Komplexen.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Nukleotid
in Form eines Vektors zur gentherapeutischen Anwendung vorliegt.
8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Vektor ein Adenovirus-
Vektor ist.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 7 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ein
Adenovirus, das die Antisense mRNA produziert, enthält.
10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Anti-Nuclelolin-Antikörper
enthält.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich
an sich bekannte Zytostatika wie Doxorubicin, Adriablastin u. a. enthält.
12. Verwendung der pharmazeutischen Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur
Therapie von HPV-abhängigen Tumoren, vorzugsweise von Cervixkarzinomen.
13. Oligonukleotid gekennzeichnet durch die Sequenz TCA CCA TGA TGG CGG
CGG.
14. Verfahren zur Herstellung von einem pharmazeutischen Mittel gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die therapeutische Menge eines
Nukleotids mit an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen nach an sich üblichen
technischen Herstellungsverfahren kombiniert und in die gewünschte Formulierung
überführt.
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP3322418A4 (de) * | 2015-07-16 | 2019-02-13 | Loma Linda University | Zusammensetzungen zur vorbeugung von krebserkrankungen im zusammenhang mit humanen papillomaviren |
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-
2000
- 2000-08-01 DE DE2000137861 patent/DE10037861A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8181 | Inventor (new situation) |
Inventor name: GRINSTEIN, EDGAR, DR., 40225 DUESSELDORF, DE Inventor name: J?RCHOTT, KARSTEN, DR., 15345 ALTLANDSBERG, DE Inventor name: ROYER, HANS-DIETER, DR., 14195 BERLIN, DE Inventor name: BERGMANN, STEPHAN, 10245 BERLIN, DE |
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| 8181 | Inventor (new situation) |
Inventor name: ROYER, HANS-DIETER, DR., 40225 DUESSELDORF, DE |
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Owner name: GRINSTEIN, EDGAR, DR., 40225 DUESSELDORF, DE |
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