DE10033853A1 - Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid - Google Patents

Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid

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Abstract

Transdermales therapeutisches System mit einer wirkstoffundurchlässigen Deckschicht, mit einer selbstklebenden Matrixschicht oder mit mehreren Matrixschichten, von denen mindestens die bei Applikation des Systems freiliegende Matrixschicht selbstklebend ist, und mit einer abziehbaren Schutzschicht, wobei die Matrixschicht(en) einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere andere biologisch aktive Stoffe und hochdisperses Siliziumdioxid enthält (enthalten), wobei ausgenommen sind: DOLLAR A eine Matrix auf Acrylat-Basis mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat, DOLLAR A eine Matrix auf Acrylat-Basis mit einem Gehalt an Indomethacin, DOLLAR A eine Matrix auf Basis von Poly-1,4-butadien und Naturkautschuk und eine Matrix auf Basis von Poly-vinylalkohol und Poly-vinylpyrrolidon, DOLLAR A sofern diese Schicht(en) dieser Matrizes nicht mit einem Haftkleber (Klebeschicht) versehen sind.

Description

Die Erfindung betrifft hochdisperses Siliziumdioxid als penetrationsfördernde Substanz in wirkstoffhaltigen transdermalen therapeutischen Systemen.
Die transdermale Applikation bietet für eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen oder anderen biologisch aktiven Stoffen eine Reihe von Vorteilen:
die Haut ist unbegrenzt zugänglich,
es erfolgt kein Milieuwechsel wie bei der peroralen Applikation,
die Handhabung ist einfach und bequem,
es genügt normalerweise eine einmalige Gabe statt mehrfacher täglicher Gaben,
die Patienten-Compliance ist wesentlich besser,
es ist eine kontinuierliche Langzeittherapie möglich,
die Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt annähernd gemäß einer Kinetik 0-ter Ordnung,
eine Therapie kann schneller unterbrochen werden,
es wird ein konstanter Plasmaspiegel über längere Zeit sichergestellt,
ein anfangs zu hoher Plasmaspiegel, wie bei intravenöser Applikation wird vermieden und es bedarf teilweise einer niedrigeren Dosierung als bei der oralen Gabe durch Umgehung der 1. Passage, wodurch eine geringere Nebenwirkungsrate auftritt,
die Gefahr von Über- oder Unterdosierung ist geringer,
es wird eine kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen insbesondere mit niedrigem therapeutischen Index sichergestellt.
In vielen Fällen besitzen Wirkstoffe, die trotz ihrer niedrigen Dosierung und ihrer hohen Wirkpotenz ideale Kandidaten sind, eine derart geringe Hautpermeation, daß mit einfachen transdermalen therapeutischen Systemen eine Erzielung von therapeutischen Plasmaspiegeln nicht möglich ist. Für all diese Wirkstoffe ist es notwendig, dem System sogenannte Permeationsförderer zuzusetzen, um die Aufnahme in den systemischen Kreislauf zu erhöhen.
Penetrationsfördernde Substanzen müssen neben ihrer spezifischen Aufgabe folgende ideale Eigenschaften besitzen:
Sie müssen auch bei längerem Verbleib auf der Haut sowohl unter okklusiven als auch unter nicht-okklusiven Bedingungen hautverträglich sein, dürfen kein allergenisierendes Potential besitzen und müssen wirkstoffkompatibel sein.
Die aus der Literatur bekannten Enhancer lassen sich verschiedenen chemischen Klassen zuordnen:
  • 1. Primäre und sekundäre Alkohole
    • 1. 1.1 Kurzkettige primäre Alkohole C2 bis C8
    • 2. 1.2 Langkettige primäre Alkohole C4 bis C16
    • 3. 1.3 Sekundäre Alkohole C3 bis C20
  • 2. Tenside
    • 1. 2.1 Anionische Tenside wie z. B. Na-Dodecylsulfat
    • 2. 2.2. Kationische Tenside (z. B. Cetylpyridiniumchlorid) bzw. Amine
  • 3. Gesättigte und ungesättigte Fettsäuren
  • 4. Azone und Derivate (1-Alkylazacycloheptan-2-on, 1-Alkylazacycloalkanon)
  • 5. Amide wie N,N-Diethyl-3-methylbenzamid (DEET), N,N-Diethyl-m-toluamide
  • 6. Alkyl-N,N,-dialkylaminoacetat
  • 7. Macrocyclische Ketone und Lactone
  • 8. Pyrrolidone
  • 9. Ester wie Etylacetat, Isopropylmyristat, Glycerinmonolaurat, Diethylsebacat, Propylenglykolester gesättigter Fettsäuren
  • 10. Terpene wie Limonen, Menthol, Cineol
  • 11. Phospholipide
  • 12. Organische Säuren wie Citronensäure, Salicylsäure, etc.
Die Vielzahl unterschiedlicher Stoffe verschiedenster chemischer Struktur mit bekannter penetrationsfördernder Wirkung läßt einen einzigen Wirkungsmechanismus als unwahrscheinlich erscheinen. So werden dann auch verschiedene Mechanismen bzw. Kombinationen von Mechanismen diskutiert.
  • 1. Lösemitteleffekte bezogen auf Wirkstoff und Hautlipide
  • 2. Effekte auf die dreidimensionale Lipidstruktur der Membran
  • 3. Effekte auf das Keratin und die Proteinstruktur der Haut
Bei der Vielzahl von Wechselwirkungen innerhalb der Haut und der unterschiedlichen chemischen Natur der Wirkstoffe lassen sich die penetrationsfördernden Eigenschaften all dieser Enhancer bezüglich eines Wirkstoffes nur schwer voraus sagen.
Erfahrungsgemäß gilt, daß äußerst selten eine penetrationsfördernde Substanz bzw. ein bestimmtes Gemisch für mehrere Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen die geforderten Eigenschaften erfüllt.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von einer penetrationsfördernden Substanz, die hautverträglich und wirkstoffkompatibel ist, sowie kein Allergenisierungspotential besitzt. Darüber hinaus sollte sie leicht zugänglich und wirtschaftlich sein und gleichzeitig eine penetrationsfördernde Wirkung auf mehr als auf einen Wirkstoff besitzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß hochdisperses Siliziumdioxid die Eigenschaft aufweist, die Penetration von Wirkstoffen und/oder anderen biologisch aktiven Substanzen durch die Haut wesentlich zu erhöhen.
Hochdisperses Siliziumdioxid, auch bekannt unter dem Namen Aerosil® von der Firma Degussa-Hüls, wird üblicherweise zur Verdickung, Thixotropierung und Verstärkung verwendet. Aerosil bewirkt bei allen Elastomeren eine beträchtliche Verbesserung der mechanischen Eigenschaften, wie der Zug-, der Weiterreiß- oder Einreißfestigekeit. In feststoffhaltigen Flüssigkeiten, z. B. pigmentierten Lackfarben, verhindert oder verzögert Aerosil eine Sedimentation. Die Agglomeration und das Zusammenbacken der Feststoffteilchen von pulverförmigen Substanzen wird durch Aerosil als Fließhilfsmittel verhindert, so daß die Verpackung, Lagerung und Handhabung auch bei hoher Luftfeuchtigekeit und Druckbeanspruchung gewährleistet ist.
FR 5381 beschreibt Aerosil als Verdickungsmittel für topisch zu applizierende Salben. DE 34 16 248 beschreibt den Zusatz von kolloidalen Siliziumdioxid in eine Pflastermatrix zur Viskositätserhöhung. FR 2547502 beschreibt eine Matrix für transdermale therapeutische Systeme, in der kolloidales Siliziumdioxid als thixotropes Agenz zugesetzt wird.
JP 2512565 B2 (Database Chemical Abstracts, AN 115: 263477),
JP 2503095 B2 (Database Chemical Abstracts, AN 116: 262553),
JP 06065066 (Database Chemical Abstracts, AN 121: 42787) und
JP 04368323 (Database Chemical Abstracts, AN 118: 175811) beschreiben Pflaster, bei denen Aerosil als Füllstoff eingesetzt wird.
JP 09169636 (Database Chemical Abstracts, AN 127: 86139) beschreibt Siliziumdioxid in einem Pflaster zur Verringerung der Hautirritation.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch hochdisperses Siliziumdioxid gelöst, das als penetrationsfördernde Substanz in wirkstoffhaltigen oder in andere biologisch aktive Stoffe enthaltenden transdermalen therapeutischen Systemen wirkt.
Als hochdisperses Siliziumdioxid kann erfindungsgemäß Aerosil ®90, Aerosil ®130, Aerosil ®150, Aerosil ®200, Aerosil ®300, Aerosil ®380, Aerosil ®OX50, Aerosil ®TT600, Aerosil ®MOX80, Aerosil ®COK84, Aerosil ®R202, Aerosil ®R805, Aerosil ®R812, Aerosil ®8125, Aerosil ®R972 und/oder Aerosil ®R974 oder jedes andere hochdisperse Silizimdioxid, insbesondere Aerosil ®200 und/oder Aerosil ®R972, verwendet werden.
Das transdermale therapeutische System, das den erfindungsgemäßen Permeationsförderer Siliziumdioxid enthält, stellt ein Pflaster dar. Bei diesem Pflaster kann es sich um ein Matrix- oder Membransystem handeln, welches eine undurchlässige Deckschicht und eine abziehbare Schutzschicht aufweist. Bei einem Membransystem liegt das Reservoir bzw. die Reservoirschicht zwischen der Deckschicht und der Membran.
Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien aus Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien- Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid), Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat, Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density), Polyethylen (high-molecular-weight, high-density), Polyethylen (intermediate-molecular-weight, high-density), Polyethylen(linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density), Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated), Polypropylen (oriented), Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/oder Styrol- Acrylonitril in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können.
Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier, meistens mit Silikon- und/oder Polyethylen beschichtet, oder ein Gemisch aus diesen in Betracht.
Ein Matrixpflaster besteht aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren den Wirkstoff enthaltenden, selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind und einer abziehbaren Schutzschicht.
Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner wie Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/Isopren-Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane, Styrol/Butadien-Copolymerisat oder ein Gemisch aus diesen, wie sie im Stand der Technik vorgesehen werden, verwendet.
Als Kleber kann Polydimethylsiloxan, Polyacrylate, Polyisobutylen, Polyacrylat mit C4-C10 Alkylalkoholestern, amminrestistentes Silikon in Ethylacetat oder n-Heptan, Polyisobutylen/­ Mineralöl oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform stellt ein Membransystem dar. Dieses besteht aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer Haftklebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht.
Die Matrix (die Matrizes) oder das Reservoir enthält den oder die Wirkstoff(e) und gegebenenfalls Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel, Permeationsförderer und/­ oder übliche Matrix-, Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel. Als Gelbildner können bei Bedarf Cellulosederivate, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, und/oder Carboxyvinylpolymer, Polyacrylate, Natrium-Plyoxilat oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden.
Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und/oder Silikon, besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstoffreisetzung kontrollierende Wirkung haben.
Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches Klebemittel beispielsweise auf Polyurethanbasis, Polyisobutylenbasis, Polyvinyletherbasis, Siliconbasis, Polyacrylatbasis oder ein Gemisch aus diesen wählen.
Bei dem Klebemittel auf Silkonbasis kann es sich um Silikonkleber handeln, welche auf zwei Hauptbestandteilen basieren: Ein Polymer oder Klebstoff, insbesondere Polysiloxan, und ein die Klebrigkeit erhöhendes Harz. Der Polysiloxankleber ist gewöhnlich mit einem Vernetzer für den Kleber, typischerweise mit einem hochmolekularen Polydiorganosiloxan, und mit dem Harz zubereitet, um über ein angemessenes organisches Lösungsmittel eine dreidimensionale Silikatstruktur zu ergeben. Die Zumischung des Harzes zu Polymer ist der wichtigste Faktor, um die physikalischen Eigenschaften der polysiloxanen Kleber zu ändern; vgl. beispielsweise Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New sive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).
Ein weiteres Beispiel für ein druckempfindliches Klebemittel auf Silikonbasis ist trimethyliertes Siliciumdioxid, das mit Polydimethylsiloxan mit endständigen Trimethylsiloxy-Gruppen behandelt worden ist.
Bei den Klebemitteln auf Polyacrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten handeln.
So können die Polyacrylate Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Acrylatpolymere Copolymere von Alkylacrylaten und/oder -methacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktionellen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat-, Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20% eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 50% eines anderen Monomeren.
Im folgenden sind verschiedene Acrylatmonomere, wie z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, Isooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat, aufgeführt, die alleine oder in Mischung polymerisiert werden können.
Zusätzlich können funktionelle Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten copolymerisierbar sind, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Maleinanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat, ter.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat, Vinylacetat und Methoxyethylmethacrylat, zur Copolymerisierung eingesetzt werden.
Weiter Einzelheiten und Beispiele für druckempfindliche Acrylate, welche für die Erfindung geeignet sind, sind in Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives", 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989) beschrieben.
Das erfindungsgemäße penetrationsfördernde hochdisperse Siliziumdioxid liegt in der Kleberschicht eingearbeitet vor. Es ist in dieser homogen verteilt. Um eine homogene Verteilung zu erlangen, muß das Siliziumdioxid im allgemeinen mit dem Klebstoff bei der Einarbeitung quellen. Während der Quellphase wird das Kleber-Siliziumdioxid-Gemisch mit einem geeigneten Gerät z. B. mit einem Ultraturax über eine längere Zeit durchmischt.
Der Gehalt an hochdispersem Siliziumdioxid bezogen auf das Matrixgewicht der Klebeschicht des transdermalen therapeutischen Systems kann 0,1-10 Gew.-%, insbesondere 2-5 Gew.-% und bevorzugt 2,4 oder 5 Gew.-% betragen.
Der in dem transdermalen therapeutischen System enthaltene Wirkstoff kann z. B. ein Vertreter aus der Wirkstoffgruppe der Corticoide, Androgene, Östrogene, Gestagene, Protonenpumpenhemmer, 5-HT1-Antagonisten, Sympatholytika/Sympathomimetika, Anticholinergika, Tranquillantien/Anxiolytika, Entwöhnungsmittel, Analgetika, Calcium- Antagonisten, Antiemetika, Vasodilatoren, Opiat-Antagonisten, Gerinnungshemmer, Antiparkinsonmittel, Antidementiva/Cholinesterasehemmer, ACE-Hemmer, Antihistaminika, Ulkustherapeutika/H2-Rezeptorblocker, Angiotensin-II-Antagonisten, Neuroleptika, Antidepressiva, Lokalanästhetika und/oder Lipidsenker sein.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Corticoide z. B. Beclomethason, Budesonidpropionat, Flunisolidacetat, Triamcinolon, Fluticason, Betamethason-17-valerat, Glycinsäure, Fluocortolon, Beclomethasondipropionat, Budesonidbase, Dexamethason, Hydrocortison, Flunisolid, Prednison, Triamcinolonacetonid, Methylprednisolon, Betamethason, Deflazacort, Cortison, Cortisonacetat, Prednyliden, Cloprednol, Fluocortolon-21-hexanoat, Prednicarbat und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Androgene z. B. Testosteron, Testosteronundecanoat, Androsteron und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Östrogene z. B. Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiolvalerat, Estradioldipropionat, Estron, Estriol, Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Diethylstilbestroldimethylether, Diethylstilbestroldiphosphat, Diethylstilbestroldipropionat und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Gestagene z. B. Progesteron, Cyproteronacetat, Cyproteron, Chlormadinon, Chlormadinonacetat, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Norgestrel, Norgestimat, Norethiestronacetat und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Protonenpumpenhemmer z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Leminoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Polaprezinc und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Miränemittel bzw. 5-HT1-Antagonisten z. B. Lisurid, Sumatriptan, Sumatriptanhydrogensuccinat, Rizatriptan, Rizatriptanbenzoat, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Sympatholytika/ Sympathomimetika z. B. Adimolol, Adrenalin, Albuterol, Alpenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Bambuterol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bitolterol, Bopindolol, Broxaterol, Bucindolol, Bucumolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butofilolol, Carazolol, Carbuterol, Carteolol, Carvedilol, Cetamolol, Cicloprolol, Clenbuterol, Cloranolol, Crateolol, Dihydroergotamin, Dihydroergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Dilevalol, Doxazosin, Etilefrin, Epanolol, Esatenolol, Esmolol, Fenetyllin, Fenoterol, Formoterol, Ibuterol, Isoprenalin, Labetalol, Landiolol, Levobetaxolol, Levobunolol, Levosalbutamol, Mabuterol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Morazon, Nebivolol, Nipradilol, Norfenefrin, Noradrenalin, Oxprenolol, Penbutolol, Picumeterol, Pimolol, Pindolol, Pirbuterol, Phenmetrazin Phenylephedrin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Procaterol, Propanolol, Rimiterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sotalol, Sulfonterol, Terazosin, Terbutalin, Tertatolol, Tienoxolol, Tilisolol, Timolol, Tolazolin, Toliprolol, Tolubuterol, Tamsulosin, Clonidin, Moxonidin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Anticholinergika z. B. Ipratropium, Oxitropium, Atropin, Scopolaminbase, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Atropinmethylbromid, Atropinmethylnitrat, Atropinsulfat, Atropinvalerianat, Scopolaminhydrobromid, Scopolaminhydrochlorid, Scopolaminhydroiodid, Tropicamid, Oxybutinin und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Tranquillantien/Anxiolytika z. B. Alprazolam, Bentazepam, Bromazepam, Camazepam, Clorazepat, Clonazepam, Clotiazepam, Diazepam, Etiracetam, Etiolam, Fludiazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Flutazolam, Flutoprazepam, Halazepam, Ketazolam, Loprazolam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Metaclazapam, Mexazolam, Midazolam, Nitrazepam, Norazepam, Oxazepam, Oxazolam, Prazepam, Temazepam, Triazolam und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Entwöhnungsmittel z. B. Nicotin, Methadon, Disulfiram, Lobelin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Analgetika z. B. Ibuprofen, Ketoprofen, Alminoprofen, Bermoprofen, Carprofen, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Fenoprofen, Flobufen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Pelobiprofen, Pranoprofen, Pentazocin, Tilnoprofen, Ximoprofen, Zaltroprofen, Diclofenac, Amfenac, Bromfenac, Clidanac, Etodolac, Felbinac, Fentiazac, Mofezolac, Oxindanac, Tifurac, Indomethacin, Acemetacin, Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Tenoxicam, Butorphanol Buprenorphin, Morphin, Hydromorphon, Dihydrocodein, Oxycodon, Piritramid, Pentazocin, Levomethadon, Tramadol, Fentanyl, Codein, Codeinhydrochlorid, Codeinphosphat, Tilidin, Tilidinmesylat, Tilidinhydrochlorid, Diclofenac-Natrium, Amfenac-Natrium, Bromfenac-Natrium, Clidanac-Natrium, Etodolac- Natrium, Felbinac-Natrium, Fentiazac-Natrium, Mofezolac-Natrium, Oxindanac-Natrium, Tifurac-Natrium, Indomethacin-Natrium, Acemetacin-Natrium, Meloxicam-Cyclodextrin, Buprenorphinhydrochlorid, Morphinacetat, Hydromorphonhydrochlorid, Oxycodonhydrochlorid, Piritramidhydrogentartrat, Levomethadonhydrochlorid, Fentanyldihydrogencitrat und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten z. B. Amlodipin, Arandipin, Azelmidipin, Barnidipin, Benidipin, Cilnidipin, Efonidipin, Felodipin, Flordipin, Iganidipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Palonidipin, Pranidipin, Ticlopidin, Vatanidipin, Clentiazem und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antiemetika z. B. Alizaprid, Azasetron, Batanoprid, Cleboprid, Dazoprid, Dolasetron, Domperidon, Granisetron, Itasetron, Levosulpirid, Metoclopramid, Nabilon, Ondansetron, Pancoprid, Ramosetron, Tropisetron, Zatosetron und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Vasodilatoren z. B. Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin), Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5- Mononitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Molsidomin und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Opiat-Antagonisten z. B. Naloxon, Naltrexon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Gerinnungshemmer z. B. Heparin-Natrium, Certoparin, Dalteparin, Danaparoid, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin, Tinzaparin, Heparinoide, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antiparkinsonmittel z. B.. Aptiganel, Biperiden, Budipin, Cabergolin, Droxidopa, Etacapon, Idazoxan, Lazabemid, Milacemid, Mofegilin, Pergolid (Pergolidmesylat, Pergolidhydrochlorid), Pramipexol, Quineloran, Rasagelin, Remacemid, Ropinorol, Selegilin, Talipexol, Tolcapon und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antidementiva/ Cholinesterasehemmer z. B. Rivastigmin, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigmin, Donepezil, Tacrin und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der ACE-Hemmer z. B. Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Denapril, Enalapril, Enalaprilmaleat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Ramiprilat, Ramiprilmesylat, Rentiapril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril, Trandolaprilmesylat, Utibapril, Zofenopril und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antihistaminika z. B. Acrivastin, Astemizol, Carebastin, Cetirizin, Descarbethoxyloratadin, Dimetinden, Ebastin, Emedastin, Epinastin, Fexofenadin, Ketotifen, Levocabastin, Loratadin, Mequitazin, Mizolastin, Nafamostat, Norastemizol, Olopatidin, Oxatomid, Rupatadin, Tazifyllin, Temelastin, Traxanox und/oder deren Derivate und/oder deren weitere pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Ulkustherapeutika/H2-Rezeptorblocker z. B. Dalcotidin, Famotidin, Lafutidin, Niperdidin, Nizatridin, Osutidin, Pibutidin, Pirenzepin, Ramixotidin, Ranitidin, Proglumid, Misoprostol und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Angiotensin-II-Antagonisten z. B. Candesartan, Candesartan-Cilexetil, Losartan, Tasosartan, Telmisartan, und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Neuroleptika z. B. Sulpirid, Promethazin, Benperidol, Haloperidol, Chlorprothixen, Clozapin, Fluphenazin, Perphenazin, Droperidol, Pipamperon, Prothipendyl, Melperon, Flupentixoldecanoat, Fluspirilen, Bromperidol, Levomepromazinhydrogenmaleat, Zotepin, Pimozid, Perazin, Chlorprometazin, Trifluprometazin, Risperidon, Sertindol, Amisulprid, Olanzapin, Zuclopenthixol, Thioridazin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antidepressiva z. B. Amitriptylin, Clomopramin, Maprotilin, Doxepin, Citalopram, Fluvoxamin, Reboxetin, Alprazolam, Fluoxetin, Lofepramin, Mianserin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Lokalanästhetika z. B. Lidocain, Prilocain, Benzocain, Cocain, Procain, Tetracain, Bupivacain, Cinchocain, Etidocain, Mepivacain, Butanilicain, Levobupivacain, Ropivacain und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten
Das transdermale therapeutische System kann einen oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Lipidsenker z. B. Colestyramin, Xantinolnicotinat, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Dalvastatin, Itavastatin, Lovastatin, Dextrothyroxim-Natrium und/ oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffkomponente enthalten.
Der in dem transdermalen therapeutischen System beinhaltete Wirkstoff kann aber auch z. B. Leflunomid, Indapamid, Hydroxytamoxifen, Fusidinsäure, Finasterid, Tirofiban, Rosiglitazon, Pioglitazon, Montelukast und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sein.
Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der genannten basischen Wirkstoffe werden Säureadditionssalze verstanden. Diese erhält man durch die Reaktion des in der freien Basenform vorliegenden Wirkstoffes mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Säuren sind anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z. B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoasäure). Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Als mögliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze der genannten sauren Wirkstoffe kommen vor allem Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallsalze sowie das Ammoniumsalz in Frage wie z. B. das Kalium-, Natrium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalz.
Bevorzugt werden gut wasserlösliche Wirkstoffe, deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze in dem transdermalen therapeutischen System als Wirkstoffkomponente verwendet.
In dem Reservoir bzw. in der Matrixschicht können neben dem Wirkstoff gegebenenfalls weitere nach dem Stand der Technik bekannte Penetrationsförderer enthalten sein, wenn die Penetration des Wirkstoffes durch die Haut bei Abwesenheit des erfindungsgemäßen Siliziumdioxids im transdermalen therapeutischen System nicht ausreichend hoch ist. Als zusätzliche Permeationsförderer lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C- Atomen, z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/­ Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C- Atomen; Terpene; z. B. Cineol, Carveol, Menthon, Terpineol, Verbenon, Menthol, Limonen, Thymol, Cymen, Terpinen-4-ol, Neomenthol, Geraniol, Fenchon; Gemische aus Terpenen und Etanol und/oder Propylenglykol; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl-Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E; synthetisches Vitamin E und/­ oder Vitamin E- Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1-Alkylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Folat-Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propianat; N-Acetylprolinatester mit < 8 C-Atomen; nichtionische Tenside, z. B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel); Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Oktylsalicylat, Oktylmethoxycinnimat, Laurocapram; Cetiol® HE; Eutanol® G oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten verwenden.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
Beispiel 1
Vergleich der Permeationswerte eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit und ohne Siliziumdioxid. Es wurde ein Polyisobutylenkleber (MA24A® von AdhesiveResearch/­ USA) und Trandolapril als Wirkstoff verwendet.
Apparatur für die Hautpermeation
Zellen: neu modifizierte Durchflußzelle mit senkrechter Membran nach Schenk
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen, 3,5 cm2
Permeationsfläche: 2,5 cm2
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumacid, 60 ml pro Zelle
TTS-Größe: 3,5 cm2
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Rührgeschw.: 2 Skalenteile (IKA Magnetrührer)
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 2
Vergleich der Permeationswerte eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit und ohne Siliziumdioxid. Es wurde ein Polyisobutylenkleber (MA24A®) und das Methansulfonsäure-Salz von Trandolapril als Wirkstoff verwendet, wobei Trandolaprilmesylat in-situ im TTS gebildet wird.
Apparatur für die Hautpermeation
Zellen: neu modifizierte Durchflußzelle mit senkrechter Membran nach Schenk
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen, 3,5 cm2
Permeationsfläche: 2,5 cm2
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumacid, 60 ml pro Zelle
TTS-Größe: 3,5 cm2
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Rührgeschw.: 2 Skalenteile (IKA Magnetrührer)
Beispiel 3
Vergleich der Permeationswerte eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit und ohne Siliziumdioxid. Es wurde ein Polyisobutylenkleber (MA24A®) und Ramiprilmesylat als Wirkstoff verwendet.
Apparatur für die Hautpermeation
Zellen: neu modifizierte Durchflußzelle mit senkrechter Membran nach Schenk
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen, 3,5 cm2
Permeationsfläche: 2,5 cm2
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumacid, 60 ml pro Zelle
TTS-Größe: 3,5 cm2
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Rührgeschw.: 2 Skalenteile (IKA Magnetrührer)
Beispiel 4
Vergleich der Permeationswerte eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit und ohne Siliziumdioxid. Es wurde ein Acrylatkleber (Durotak® von National Starch/USA) und Ramiprilmesylat als Wirkstoff verwendet, wobei Ramiprilmesylat in-situ gebildet wird
Apparatur für die Hautpermeation
Zellen: neu modifizierte Durchflußzelle mit senkrechter Membran nach Schenk
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen, 3,5 cm2
Permeationsfläche: 2,5 cm2
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumacid, 60 ml pro Zelle
TTS-Größe: 3,5 cm2
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Rührgeschw.: 2 Skalenteile (IKA Magnetrührer)
Beispiel 5
Vergleich der Permeationswerte eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit und ohne Siliziumdioxid. Es wurde ein Acrylatkleber (Durotak®) und Ramiprilmesylat als Wirkstoff verwendet, wobei Ramiprilmesylat in-situ gebildet wird.
Apparatur für die Hautpermeation
Zellen: neu modifizierte Durchflußzelle mit senkrechter Membran nach Schenk
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen, 3,5 cm2
Permeationsfläche: 2,5 cm2
Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumacid, 60 ml pro Zelle
TTS-Größe: 3,5 cm2
Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C
Rührgeschw.: 2 Skalenteile (IKA Magnetrührer)

Claims (9)

1. Transdermales therapeutisches System mit einer wirkstoffundurchlässigen Deckschicht, mit einer selbstklebenden Matrixschicht oder mit mehreren Matrixschichten, von denen mindestesn die bei Applikation des Systems freiliegende Matrixschicht selbstklebend ist, und mit einer abziehbaren Schutzschicht, wobei die Matrixschicht(en) einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere andere biologisch aktive Stoffe und hochdisperses Siliziumdioxid enthält (enthalten), wobei ausgenommen sind:
eine Matrix auf Acrylat-Basis mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat,
eine Matrix auf Acrylat-Basis mit einem Gehalt an Indomethacin,
eine Matrix auf Basis von Poly-1,4-butadien und Naturkautschuk und
eine Matrix auf Basis von Polyvinylalkohol und Poly­ vinylpyrrolidon,
sofern diese Schicht(en) dieser Matrizes nicht mit einem Haftkleber (Klebeschicht) versehen sind.
2. Transdermales therapeutisches System mit einer wirkstoffundurchlässigen Deckschicht, mit einer oder mehreren Matrixschichten mit einem Gehalt an Wirkstoff und/oder anderen biologisch aktiven Stoffen, wobei die Matrixschicht(en) mit einem Haftkleber (Klebeschicht) beschichtet ist (sind), und mit einer abziehbaren Schutzschicht, wobei die Klebeschicht hochdisperses Siliziumdioxid enthält.
3. Transdermales therapeutisches System mit einer wirkstoffundurchlässigen Deckschicht, einem Reservoir oder einer Reservoirschicht mit einem Gehalt an Wirkstoff und/oder anderen biologisch aktiven Stoffen, mit einer semipermeablen Membran, mit einer Klebeschicht und mit einer abziehbaren Schutzschicht, wobei die Klebeschicht hochdisperses Siliziumdioxid enthält, wobei ausgenommen sind: ein Reservoir oder eine Reservoirschicht und eine Klebeschicht mit einem Gehalt an einem Mineralöl/Polyisobutylen-Gemisch.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hochdisperse Silizumdioxid in die selbstklebende Matrixschicht(en) oder in die Klebeschicht homogen eingearbeitet worden ist.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hochdisperse Siliziumdioxid eingearbeitet worden ist, indem man ein Gemisch aus selbstklebender Matrix/Siliziumdioxid oder ein Gemisch aus Haftkleber/Siliziumdioxid in Gegenwart eines flüssigen Mediums quellen ließ und danach zu Matrixschicht(en) oder Klebeschicht ausformte.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergeheden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an hochdispersem Siliziumdioxid von 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 2 bis 5 Gew.-% und bevorzugt etwa 2, etwa 3, etwa 4 oder etwa 5 Gew.- %, bezogen auf das Gewicht der selbstklebenden Matrixschicht(en) oder der Klebeschicht.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch Aerosil ®90, Aerosil ®130, Aerosil ®150, Aerosil 200, Aerosil ®300, Aerosil ®380, Aerosil ®OX50, Aerosil ®TT600, Aerosil ®MOX80, Aerosil ®COK84, Aerosil ®R202, Aerosil ®R805, Aerosil ®R812, Aerosil ®812S, Aerosil ®R972 und/oder Aerosil ®R974 als hochdisperses Siliziumdioxid.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch Aerosil ®200 und/oder Aerosil ®R972 als hochdisperses Siliziumdioxid.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmitteln, Permeationsförderern und/oder üblichen Membransystem- oder Reservoirpflaster-Hilfsmitteln.
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