DE10015463A1 - Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion - Google Patents

Abstract

Eine Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O-Emulsion) besteht aus Lecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, einem kurzkettigem zwei- oder dreiwertigen Alkohol, einem Öl, Wasser und einem Wirkstoff, wobei die Creme sterilfiltriert ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O-Emulsion).

Derartige Cremes in Form einer überwässerten W/O-Emulsion sind aus "Pharmazie in unserer Zeit, Heft 4, 1986" und "Acta Pharm. Technol. 26, 172 u. 272 (1980)" beschrieben. Darin sind Verfah­ ren zum Herstellen von W/O-Emulsionen mit Hilfe des Emulgators Soja-Lecithin beschrieben, wobei der Wassergehalt zwischen 30 und 80% liegt, ohne daß die W/O-Emulsion ihren cremeartigen Charakter verliert. Die darin beschriebene Herstellungstechnik ist sehr aufwendig und die Stabilität der erhaltenen Creme ist nicht zufriedenstellend. Zur Erhöhung der Stabilität ist es bekannt geworden, weitere oberflächenaktive Emulgatoren, soge­ nannte Co-Emulgatoren, zuzusetzen, die jedoch pharmazeutisch nicht unbedenklich sind.

Für die Erhöhung der Haltbarkeit wurden Konservierungsmittel zugesetzt. Es wurde nun festgestellt, daß ca. 60 bis 70% der Nebenwirkungen dermatologischer Zubereitungen nicht auf den applizierten Wirk- bzw. Arzneistoff sondern auf Konservierungs­ stoffe zurückzuführen sind.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion zu schaffen, die einfach herstellbar ist, möglichst einfach aufgebaut ist und Nebenwirkungen aufgrund der galenischen Zubereitungsstoffe weitgehend ausschließt.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die Creme aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist, nämlich

• a) Lecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin und Phos­ phatidylethanolamin,
• b) einem kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohol,
• c) einem Öl,
• d) Wasser, und
• e) einem Wirkstoff,

wobei die Creme sterilfiltriert ist.

Die stark polaren Gruppen im Phosphatidylcholin und im Phospha­ tidylethanolamin des Lecithins sowie die Phosphorsäure und die Trimethylamingruppe und dazu die schwach polaren Estergruppen des Lecithins bauen in Gegenwart von Wasser stabile Hydrathül­ len auf. Die Wassermoleküle sind untereinander über Wasser­ stoffbrücken verbunden. Auch um die Fettsäureketten am C1- und C2-Atom des Glycerids finden sich Hydrathüllen, die allerdings weniger stabil über von der Waal'sche Kräfte miteinander ver­ knüpft sind. Der Zusatz des kurzkettigen zwei- oder dreiwerti­ gen Alkolhols stört etwas die Stabilität der Wassermolekülhül­ len der Fettsäureketten, so daß nunmehr das Phosphatidylcholin bzw. das Phosphatidylethanolamin mehr lipophil wird, was sowohl die Haltbarkeit als auch das Herstellen der W/O-Emulsion ver­ bessert bzw. erleichtert. Die W/O-Creme kann über einen Steril­ filter, üblicherweise mit einer Porengröße von etwa 0,45 µ ste­ rilfiltriert werden. Dies ist als ein besonders überraschender und vorteilhafter Aspekt anzusehen. Versuche, bekannte W/O- Cremes sterilzufiltrieren, scheiterten daran, daß die Poren des Filters verstopften und die Emulsion nicht den Filter durch­ drang. Durch die Möglichkeit der Sterilfiltration entfällt die Hinzusetzung von Konservierungs- bzw. Haltbarkeitsmitteln. Trotz der Sterilfiltration bleibt die Creme in Form einer über­ wässerten Wasser-in-Öl-Emulsion erhalten, diese wird also nicht aufgespalten oder verändert, und die Konsistenz der Creme kann durch Konzentrationsveränderungen der einzelnen Komponenten von steif bis linimentartig variiert werden.

Die für die erfindungsgemäße W/O-Emulsion herangezogenen In­ haltstoffe besitzen kein Allergiepotential, werden vom mensch­ lichen Körper bestens vertragen, insbesondere deswegen, da kei­ ne ein erhebliches Allergiepotential besitzende Konservierungs­ mittel enthalten sind, durch die Sterilfiltration jedoch die pharmakologischen Anforderungen bezüglich der Sterilität er­ füllt werden können. Nach Einsatz der erfindungsgemäßen Creme mit verschiedenen Wirkstoffen, wie das nachfolgend noch näher beschrieben wird, konnten über Tests, die über 16 Monate ver­ laufen sind, festgestellt werden, daß die Creme ausschließlich topisch und nicht systemisch wirkt. Das heißt, der Wirkstoff verbleibt im erkrankten Hautareal.

So konnte bspw. bei dem Immundepressivum Cyclosporin als Wirk­ stoff auch bei einer großflächigen Anwendung auf Hautareale auf den Armen, der Brust und dem Bauch bei keinem einzigen Patien­ ten der Wirkstoff Cyclosporin im Blut bzw. in Körperflüssigkei­ ten nachgewiesen werden.

Die Creme eignet sich auch für besonders empfindliche Hautbe­ reiche, insbesondere zur Anwendung am Auge. Am Auge zeigt sich ein weiterer erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Creme, diese ist nämlich nach dem Aufbringen auf die Augenoberfläche völlig durchsichtig. Der Emulgator Lecithin verursacht keiner­ lei Schäden an den Zellmembranen. Die kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohole, bspw. Propandiol oder Glycerin haben ei­ nen günstigen Einfluß auf die Hautfeuchtigkeit, indem sie Was­ ser binden. Der Emulgator Lecithin verbessert das Hautgefühl, so daß ein Juckreiz gemindert wird.

Im Gegensatz zu einer O/W-Emulsion, die mit Wasser in der äuße­ ren Phase einen trocknenden Effekt auf die erkrankte Haut be­ sitzt, wird die erfindungsgemäße W/O-Emulsion mit Öl in der äu­ ßeren Phase als angenehm empfunden. Gleichzeitig wird bspw. der trockenen Haut eines Neurodermitikers eine erhebliche Menge Wasser auch in tiefere Hautschichten zugeführt, so daß das Spannungsgefühl durch die Kombination Öl/Wasser nachläßt.

Ferner wurde festgestellt, daß mit der erfindungsgemäßen gale­ nischen Zubereitung einer Creme mit wesentlich weniger Wirk­ stoff derselbe Effekt erzielt werden kann wie mit bekannten Cremes höherer Dosierung an Wirkstoff. So konnte bspw. festge­ stellt werden, daß für die Wirkstoffe Hydrocortisonacetat und Betamethason mit einem Gehalt von 0,5% an Wirkstoff in der er­ findungsgemäßen Creme derselbe therapeutische Effekt erzielt werden kann wie bei einer bekannten galenischen Zubereitung mit 2% Wirkstoffgehalt. Das bedeutet, dem Patient muß pro Anwen­ dung wesentlich weniger Wirkstoff verabreicht werden, was den erheblichen Vorteil hat, daß damit die dem Wirkstoff anhaften­ den Nebenwirkungen erheblich reduziert werden können. Die Cor­ tisonaufnahme ist im Gesichtsbereich sechsmal höher als im Ver­ gleich zum Resorptionsort Unterarme. Externe Corticosteroide bilden im Stratum corneum ein Reservoir, es kommt also zu einer Depotwirkung. Die Altershaut und die Kinderhaut sind besonders empfindlich gegen Corticosteroide. Aus diesen Gründen ist ein niedrig dosiertes, aber dennoch wirksames Corticosteroid wie in der nunmehr vorgeschlagenen erfindungsgemäßen W/O-Creme beson­ ders wichtig. Der in dem Öl gelöste Wirkstoff durchdringt die oberen Hautschichten aufgrund der galenischen Zubereitung leicht und verbleibt im Entzündungsbereich der erkrankten Haut. Wie zuvor erwähnt, schädigt der Emulgator Lecithin die Hautzel­ len deswegen nicht, da die Zellmembranen ebenfalls aus Lecithi­ nen aufgebaut sind. Die äußeren Hautschichten des Stratum cor­ neum bestehen aus ca. 20 Lagen abgestorbener, proteinhaltiger Zellen mit einem hohen Gehalt an Cholesterol, freien Fettsäuren und Ceramiden. Der Wassergehalt beträgt etwa 15%. Diese ausge­ sprochen lipophile Hornschicht ist für die erfindungsgemäße W/O-Creme leicht passierbar.

Weitere Wirkstoffe, die in die erfindungsgemäße Creme eingear­ beitet werden können, sind

GLUCOCORTICOSTEROIDE wie Hydrocortison, Prednisolon, Dexa­ methason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocortolon, Clobetason, Clocortolonprivalat, Alclomethason, Flumethason, Fluprednisolonacetat, Fluorandrenolon, Desonid, Prendicarbat, Desoximethason, Halconomid, Halomethason, Diflucortolonvalerat, Clobetasolpropionat.

ANTIMYCOTICA wie Leonazol, Ketoconazol, Bifenazol.

Gerade im Bereich der Nägel können die handelsüblichen Antimy­ cotica-Salben nur mit Hilfe gewebsschädigender Penetrationsver­ mittler wie Dimethylsulfoxid und Azon ihre Wirkung gegen tiefliegende Pilzherde entfalten. Auf diese Penetrationshilfen kann mit der erfindungsgemäßen Creme verzichtet werden.

ANTISEPTICA wie Clioquinol, Chlorquinaldol, Chlorhexidin.

THIOCARBAMATE

HORMONE wie Estradiol, Progesteron, Östrogenderivate; Testo­ steron und -derivate; Phytohormone.

Lokale Zytostatika wie 5-Fluorourcacil.

Wasserlösliche Antibiotika können nur sehr schlecht die lipo­ phile äußere Hautschicht durchdringen. In einer W/O-Creme ver­ packt, können diese Wirkstoffe leicht diese Hautbarriere durchdringen. Beispiele sind Gentamycin, Neomycin, Amphomycin, Bacitracin, Chlormapheniocol, Clindamycin, Erythomycin, Meclomycin, Mupirocin, Tyrothricin, Fusidinsäure, Nystatin, Na­ tamycin, als liphophiles Antibioticum: Amphotericin B.

Zusammenfassend ist zu sagen, daß durch die geringe Anzahl an die Creme aufbauenden Stoffen, insbesondere das Weglassen von Emulgatoren mit hohem Allergiepotential und lediglich Heranzie­ hen des Emulgators Lecithin, sowie durch das Weglassen von Kon­ servierungsstoffen mit hohem Allergiepotential durch die Mög­ lichkeit der Sterilfiltration, wird eine Creme geschaffen, die nicht nur einfach herstellbar und haltbar ist, sondern die von den Patienten besonders gut vertragen wird, so daß von seiten der Galenik der Basisstoffe, in die der Wirkstoff eingearbeitet wird, kein oder nur ein äußerst geringes Beeinträchtigungspo­ tential ausgeht.

Als besonders günstig hat sich herausgestellt, wenn der Gehalt an Lecithin im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% der Creme liegt, der Gehalt an kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkoholen im Be­ reich von 10 bis 20 Gew.-% der Creme liegt, der Gehalt an Öl im Bereich 30 bis 50 Gew.-% der Creme liegt und der Gehalt an Was­ ser im Bereich von 40 bis 60 Gew.-% der Creme liegt.

Das Öl ist vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe beste­ hend aus natürlichen Ölen mit hohem Gehalt an Linol- und Lino­ lensäuren, insbesondere Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Distelöl oder ist Neutralöl.

Öle mit einem hohen Gehalt an Linol- und Linolensäure weisen einen positiven Therapieeffekt bei trockener, schuppiger Haut auf.

Der zweiwertige kurzkettige Alkohol ist vorzugsweise Propan­ diol, der dreiwertige kurzkettige Alkohol vorzugsweise Glyce­ rin. Diese Alkohole haben einen günstigen Einfluß auf die Haut­ feuchtigkeit.

Sollte es aus arzneimitteltechnischen, insbesondere zulassungs­ technischen Gründen notwendig sein, ein Antioxidans zuzusetzen, ist ausreichend, wenn ein solches Antioxidans mit einem Anteil von maximal 0,05% vorhanden ist, wobei Untersuchungen gezeigt haben, daß bei einem Zusatz von 0,02% Vitamin E und 0,01% Ascorbylpalmitat als Antioxidans keine schädlichen oder aller­ gieauslösenden Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Das Herstellungsverfahren ist sehr einfach und läuft nach den folgenden prinzipiellen Schritten ab. Das Lecithin wird zusam­ men mit dem kurzkettigen Alkohol, dem Öl und dem lipophilen Arzneistoff gelöst. Die benötigte Wassermenge wird zügig in die Ölphase eingerührt. Eine vorteilhafte Rührgeschwindigkeit be­ trägt dabei etwa 1000 Umdrehungen pro Minute. Nach 30-minütigem Homogenisieren wird die W/O-Creme zunächst durch einen Filter mit einer Porengröße von 5 µ vorfiltriert und anschließend wird in einem 0,45 µ-Filter sterilfiltriert. Das eingesetzte Öl, bspw. Neutralöl, wird zuvor sterilisiert, bspw. während 30 Mi­ nuten bei 180°C. Ebenso werden die herangezogenen apparativen Gerätschaften sterilisiert. Die lipophile Phase, also das Ge­ misch aus Lecithin, kurzkettigem Alkohol, Öl und Arzneistoff, wird unter Laminar-Flow-Bedingungen in ein steriles Behältnis filtriert, anschließend wird das sterile Wasser eingerührt. Die Vorfiltration und Sterilfiltration wird dann mit entsprechenden sterilen Filtern in keimfreien Metalltuben bzw. autoklavierten Salbenkruken durchgeführt. Dadurch erübrigt sich ein Konservie­ ren der resultierenden erfindungsgemäßen W/O-Creme.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand einiger ausgewählter Aus­ führungsbeispiele näher beschrieben und erläutert.

Die Erfindung ist jedoch nicht auf die nachfolgend beschriebe­ nen beispielhaften Wirkstoffe begrenzt, sondern ist auf alle denkbaren in die Form einer Creme einzuarbeitenden Wirkstoffe anzuwenden.

Als Ausgangsstoffe für die nachfolgend beschriebenen Zuberei­ tungen einer Creme wurden die folgenden Stoffe eingesetzt:

• a) Lipoid S75 10,0 g, der Firma Lipoid/Ludwigshafen, ein So­ ja-Lecithin mit einem bestimmten Gehalt an Phosphati­ dylcholin und Phosphatidylethanolamin
• b) Propandiol 10,0 g, Firma Merck/Darmstadt
• c) Neutralöl 30,0 g, Chemiewerke Marl-Hüls
• d) Ampuwa 50,0 g, sterilisiertes Wasser erhalten von Fresenius Ag/Bad Homburg.

Für die klinischen Untersuchungen wurden folgende lipophile Wirkstoffe in die erfindungsgemäße W/O-Creme eingearbeitet, nämlich Hydrocortisonacetat, Betamethason und Cyclosporin. Das Neutralöl wurde über 30 Minuten bei 180°C sterilisiert, ebenso die eingesetzten Bechergläser, Propellerrührer, Filterhalter mit Membranfilter- und Metalltuben.

Das Lecithin Lipoid S75 wird zusammen mit Propandiol, dem ste­ rilisierten Neutralöl und dem lipophilen Arzneistoff gelöst. Der Gehalt an Wirkstoff wird so eingestellt, daß in der endfer­ tig erhaltenen Creme der Wirkstoffgehalt 0,5 Gew.-% nicht über­ steigt. Die benötigte Wassermenge wird zügig in die Ölphase eingerührt, wobei die Rührgeschwindigkeit etwa 1000 Umdrehungen pro Minute beträgt. Nach 30 Minuten Homogenisieren wird die er­ haltene W/O-Creme durch ein Filter mit 5 µ Porengröße vorfil­ triert und anschließend mit einem 0,45 µ-Filter sterilfil­ triert. Der Gehalt an Phosphatidylcholin im Lecithin liegt zwi­ schen 60 und 80%.

Die Konsistenz der Creme kann durch Konzentrationsveränderung der einzelnen galenischen Komponenten von steif bis linimentar­ tig variiert werden.

An weiteren Ölen wurden insbesondere bei Neurodermitis die fol­ genden natürlichen Öle getestet, nämlich Maiskeimöl, Sonnenblu­ menöl und Distelöl.

Beim Einsatz von Hydrocortisonacetat und gleichermaßen bei Be­ tamethason bei jeweils 60 Patienten wurde mit einem Gehalt von 0,5 Gew.-% an Wirkstoff in der erfindungsgemäßen W/O-Creme derselbe therapeutische Effekt erzielt wie bei einer handelsübli­ chen Hydrocortisonsalbe mit 2 Gew.-%.

Als sehr starkes Immunsuppressivum besitzt Cyclosporin ausge­ prägte Nebenwirkungen. Bei einer erfindungsgemäßen W/O-Creme mit dem Wirkstoff Cyclosporin konnte bei einer Behandlungsdauer von drei Wochen und einem Aufbringen auf große Hautareale wie Arme, Brust, Bauch bei keinem der untersuchten Patienten Cy­ closporin im Blut bzw. in Körperflüssigkeiten nachgewiesen wer­ den.

Im Gegensatz zu den handelsüblichen Cyclosporincremes zur Be­ handlung des Auges insbesondere nach Hornhautverpflanzungen konnte festgestellt werden, daß das Reiz- oder Allergiepotenti­ al erheblich herabgesenkt werden konnte und auch die Nebenwir­ kungen des Wirkstoffes Cyclosporin begrenzt werden konnten. Dies haben Behandlungen von 20 Erwachsenen und 10 Kindern mit einer Cyclosporincreme gezeigt. Dies ist insbesondere deswegen von Vorteil, da nach der stationär klinischen Behandlungen die Patienten noch lange Zeit mit einer solchen Creme behandelt werden müssen, um Immunreaktionen des Körpers mit der Folge der Abstoßung der transplantierten Hornhaut zu unterbinden. Das stark herabgesetzte Allergiepotential erhöht erheblich die Ak­ zeptanz, also die Compliance der Creme beim Patienten, so daß auch diese nachstationäre Phase, in der der Patient im wesent­ lichen auf sich allein gestellt ist, wesentlich besser durchge­ standen wird. Ein erheblicher Vorteil ist, daß durch den hohen Gehalt an Wasser in der erfindungsgemäßen W/O-Creme der Trans­ parenzpunkt bei ca. 28°C liegt, d. h. die Creme ist nach dem Aufbringen auf die Augenoberfläche völlig durchsichtig. Dies ist ein sehr wichtiger Aspekt bei der Behandlung am Auge.

Claims (15)

1. Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion (W/O-Emulsion), bestehend aus

• a) Lecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin,
• b) einem kurzkettigen zwei- oder dreiwertigen Alkohol
• c) einem Öl,
• d) Wasser, und
• e) einem Wirkstoff,

wobei die Creme sterilfiltriert ist.

2. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ge­ halt an Lecithin im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% der Creme liegt.

3. Creme nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an kurzkettigem zwei- oder dreiwertigem Alkohol im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% der Creme liegt.

4. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Gehalt an Öl im Bereich von 30 bis 50 Gew.-% der Creme liegt.

5. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Gehalt an Wasser im Bereich von 40 bis 60 Gew.-% der Creme liegt.

6. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Öl ausgewählt ist aus der Gruppe beste­ hend aus natürlichen Ölen mit hohem Gehalt an Linol- und Linolensäuren, insbesondere Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Distelöl; Neutralöl.

7. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der zweiwertige kurzkettige Alkohol Propan­ diol ist.

8. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der dreiwertige kurzkettige Alkohol Glycerin ist.

9. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Lecithin ein Soja-Lecithin ist.

10. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, Hydrocortisonacetat, Beta­ methason.

11. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Gehalt an Wirkstoff bis zu 2 Gew.-% der Creme liegt.

12. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Creme durch einen Filter mit einer Po­ rengröße von 0,45 µ sterilfiltriert ist.

13. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Gehalt an Phosphatidylcholin im Bereich von 60 bis 80 Gew.-% des Lecithins liegt.

14. Creme nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekenn­ zeichnet, daß ein Antioxidans mit einem Anteil von bis zu 0,05 Gew.-% vorhanden ist.

15. Creme nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Antioxidans 0,02% Vitamin E und 0,01% Ascorbylpalmitat vorhanden ist.