DE10015413A1 - Mittel zur Diagnose und Therapie viraler Erkrankungen - Google Patents

Mittel zur Diagnose und Therapie viraler Erkrankungen

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Diagnose und Therapie viraler Erkrankungen. Die erfinderische Lösung macht sich dabei spezielle Eigenschaften des zellulären Proteins YB-1 zu nutze. Anwendungsgebiete sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Diagnose und Therapie viraler Erkrankungen. Die erfinderische Lösung macht sich dabei spezielle Eigenschaften des zellulären Proteins YB-1 zu nutze. Anwendungsgebiete sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Das Protein YB-1 stellt einen Vertreter der Proteinfamilie der Y-Box-Proteine in humanen Zellen dar. Es ist in der Lage, an ein spezifisches DNA- Sequenzmotiv zu binden. Dieses Sequenzmotiv, die sog. Y-Box, ist im Promotor- bzw. Enhancerbereich verschiedener Gene zu finden. Eine Interaktion von YB-I mit den Promotor/Enhancerregionen von verschiedenen viralen Genen konnte nachgewiesen werden. So wurde in verschiedenen Experimenten die Bindung von YB-1 an die Enhancerregion des HPV Typ 18 beobachtet (Spitkovsky et al., 1992). Des weiteren wurde gezeigt, daß YB-1 für die basale Genexpression des HTLV Typ I verantwortlich ist (Kashanchi et al., 1994). Ebenfalls durch YB-1 aktiviert wird sowohl die Transkription der späten Gene des JCV in Glia-Zellen (Kert et al., 1994) als auch die Transkription von HIV-1 (Sawaya et al., 1998). Auf Grund dieser Beispiele kann geschlußfolgert werden, daß YB-1 ein wichtiger Faktor für die Kontrolle der Genexpression verschiedener Viren ist. In normalen Zellen ist YB-1 ausschließlich im Zytoplasma zu finden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, spezielle Eigenschaften des zellulären Proteins YB-1 zum Aufbau eines Mittels zur Diagnose und Therapie viraler Erkrankungen zu nutzen.
Die Aufgabe der Erfindung konnte auf der Basis der überraschenden Erkenntnisse gelöst werden, daß
  • 1. Adenoviren einen massiven Kerntransport von YB-1 induzieren und
  • 2. gentherapeutische Vektoren, die als replikationsdeffizient gelten, trotzdem in Zellen mit YB-1 im Zellkern replizieren.
So wurde beobachtet, daß nach der Infektion von Zellen mit dem Adenovirus Typ 5 YB-1 aus dem Zytoplasma in den Zellkern transportiert wird. Diese Translokation von YB-1 ist ein wichtiger Schritt für die Replikation der Adenoviren. Adenoviren, denen die Gene E1A, E1B und E3 fehlen, werden als replikationsdeffizient angesehen und daher häufig als Vektoren für die Gentherapie genutzt. Es konnte jedoch festgestellt werden, daß diese Viren in Zellen, die konstitutiv YB-1 im Zellkern enthalten, in der Lage sind, zu replizieren.
Auf Grund dieser Beobachtungen ergibt sich die Schlußfolgerung, daß YB-1 ein wichtiger Faktor für verschiedene Viren darstellt. Ein essentieller Schritt dafür ist offensichtlich die Translokation von YB-1 in den Zellkern. Bei ruhenden normalen, nicht infizierten Zellen konnte YB-1 bisher nur im Zytoplasma nachgewiesen werden. Die Erfindung basiert auf der Idee, durch die Hemmung der Aktivität von YB-1 auch die Replikation YB-1-abhängiger Viren zu hemmen. Zu diesen Viren gehören unter anderen Adenoviren, HPV, HTLV, HIV und JCV. Diese Aufzählung ist nicht vollständig, so daß auch weitere, hier nicht genannte Viren zum erfinderischen Grundgedanken gehören.
Ein Weg zur Realisierung dieser Erfindung ist die Absenkung der zellulären Konzentration von YB-1. Die Erfindung beinhaltet in ihrem Wesen somit Substanzen, die die Biosynthese von YB-1 hemmen bzw. den Abbau von YB-1 beschleunigen. Dazu gehören unter anderem Antisense-Oligonukleotide oder Ribozyme, die gegen die mRNA von YB-1 gerichtet sind. Ebenfalls zum erfinderischen Grundgedanken gehören natürliche, synthetische oder rekombinante Polypeptide, die zu einem Abbau von YB-1 führen.
Ein zweite Möglichkeit der Realisierung dieser Erfindung ist die Hemmung der Translokation von YB-1 in den Zellkern. Bis jetzt sind die genauen Mechanismen, die zur Translokation von YB-1 in den Zellkern führen, noch unbekannt. Die Erfindung nutzt eine zellzyklusabhängige Translokation von YB-1 aus. Dabei konnte festgestellt werden, daß YB-1 beim Übergang der Zellen von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus aus dem Zytoplasma in den Zellkern transportiert wird. Im Verlauf der S-Phase ist dann ein Rücktransport von YB-1 in das Zytoplasma zu beobachten. Desweiteren wird eine stressinduzierte Translokation von YB-1 in den Zellkern der untersuch ten Zellen ausgenutzt, weil die Translokation von YB-1 in den Zellkern durch spezifische Signale induzierbar ist. Die Erfindung beinhaltet in ihrem Wesen somit Mittel, enthaltend Substanzen, die diese Signalwege in Bezug auf YB-1 spezifisch inhibieren können.
Die Untersuchung von multidrug-resistenten MCF7-Zellen führte zu der Identifizierung eines Proteins, das mit YB-1 spezifisch interagiert. Bei diesem Protein handelt es sich um P32/SF2 (auch bekannt unter dem Namen: P32/TAP, Hyaluronectin, gClqR). Es konnte beobachtet werden, daß YB-1 und P32 nur in den resistenten MCF7-Zellen, die durch eine starke nukleäre Lokalisation von YB-1 gekennzeichnet sind, nicht jedoch in den sensitiven MCF7-Zellen mit einander interagieren. Desweiteren konnte festgestellt werden, daß die Interaktion von YB-1 und P32 beim Übergang von HeLa- Zellen von der G1- in die S-Phase am stärksten ist. Daraus ergibt sich, daß P32 an der Translokation von YB-1 in den Zellkern beteiligt ist. Die Erfindung beinhaltet daher Mittel, enthaltend Substanzen, die die Interaktion von YB-1 und P32 teilweise oder vollständig hemmen.
Zum Grundgedanken dieser Erfindung gehören auch Mittel, umfassend Substanzen, die die Modifikation und damit die Aktivierung von YB-1 beeinflussen können. Dazu zählen u. a. Inhibitoren für Kinasen, Phosphatasen, Methylasen und andere Enzyme, die spezifisch YB-1 modifizieren können. Des weiteren beinhaltet diese Erfindung auch Mittel, umfassend Substanzen, die an Domänen von YB-1 binden und dadurch die Funktion dieses Proteins beeinflussen können.
Bestandteil dieser Erfindung ist auch die Verwendung des Nachweises von YB- 1 für die Diagnose viraler Erkrankungen. Dabei werden Biopsien oder Abstriche mit den gängigen immunhistochemischen Methoden mit Hilfe von spezifischen Antikörpern gegen YB-1 untersucht. Der Nachweis einer Kernlokalisation in Geweben, in denen YB-1 sonst nur im Zytoplasma der Zellen zu finden ist, gibt Hinweise auf eine mögliche virale Infektion. Entsprechende Antikörper wurden etabliert und stehen somit zur Verfügung. Eine zweite Möglichkeit der Verwendung dieser Erfindung im Rahmen einer Diagnose besteht darin, die zu untersuchenden Proben Zellkulturen hinzu zufügen. Der Nachweis der Translokation von YB-1 in den Zellkern der kultivierten Zellen kann dann als Hinweis auf Viren genutzt werden. Die Erfindung beinhaltet auch die Verwendung von markiertem YB-1 oder auch markierten Teilen von YB-1 (GFP, V5, HA usw.) für den Nachweis einer Translokation in Zellkulturen. Dabei ist es unerheblich, durch welche Methoden das markierte Polypeptid/Protein in die Zellen gelangt (Injektion, Transfektion mit Plasmiden etc.).
Zum Wesen dieser Erfindung gehört auch die Verwendung der bisher aufgeführten Mittel, um das Risiko einer Gentherapie mit viralen Vektoren zu senken. Wie schon weiter oben erwähnt, können bestimmte adenovirale Vektoren in Zellen, die YB-1 im Zellkern enthalten, replizieren. Diese Replikation führt in aller Regel zur Zerstörung der infizierten Zellen. Im Rahmen einer Gentherapie kann das zu schweren gesundheitlichen Beeinträchtigungen bis hin zum Tode des Patienten führen. Es ist davon auszugehen, das neben den adenoviralen auch andere virale Vektoren ein solches Verhalten zeigen. Daher beinhaltet diese Erfindung die Verwendung aller oben genannten Mittel im Zusammenhang mit einer Gentherapie mit viralen Vektoren mit dem Ziel, die Aktivierung von YB-1 und damit eine mögliche Replikation der verwendeten viralen Vektoren zu verhindern. Zum Grundgedanken dieser Erfindung gehört die Verwendung des Nachweises einer nukleären Lokalisation von YB-1 für die Risikobeurteilung einer gentherapeutischen Behandlung mit viralen Vektoren. Dabei können Biopsien des Zielorgans der Gentherapie mit den gängigen immunhistochemischen Methoden unter Verwendung von Antikörpern gegen YB-1 untersucht werden. Eine verstärkte nukleare Lokalisation von YB-1 deutet dabei auf ein erhöhtes Risiko bei der gentherapeutischen Behandlung hin.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
Ausführungsbeispiele 1. Senkung des YB-1 Levels zur Aufhebung von Zytostatikaresistenz und Hemmung des Tumorwachstums A. Senkung der zellulären YB-1-Konzentration mittels Antisense- Oligonukleotide gegen die YB-1 mRNA
Zur Senkung werden folgende YB-1 Antisense-Oligos eingesetzt:
Es existiert allerdings darüberhinaus ein Adenovirus mit der YB-1 cDNA in antisense Orientierung (pHVad2c CMV/SV40 YB-1 as), der ebenfalls die endogene YB-1 Konzentration in den infizierten Zellen reduziert.
B. Senkung der zellulären YB-1-Konzentration mittels Ribozyme gegen YB-1 mRNA
Folgende Ribozyme werden eingesetzt:
2. Es werden synthetisch erzeugte Antisense-Oligonukleotide verwendet, um die Expression von P32 zu hemmen. Diese Oligonukleotide sind von der Antisense-Sequenz der mRNA von P32 abgeleitet, und führen zu einer Hemmung der Biosynthese von P32, wodurch die zelluläre Konzentration dieses Proteins erniedrigt wird. Es werden u. a. folgende Oligonukleotide verwendet (Aufzählung ist als Beispiel gedacht und nicht vollzählig).
Zur Reduktion des Abbaus im Organismus werden chemisch modifizierte Oligonukleotide verwendet (zum Beispiel Thioate u. ä.)
3. Es wird ein Peptid, welches mit dem N-Terminus von YB-1 übereinstimmt (Acetylierung-MSSEAETQQPPA-cys (das c-terminale cys entspricht nicht der YB-1 Sequenz, sondern ist für eine vereinfachte Kopplung des Peptides an eine Träger verantwortlich)) für die Immunisierung von Kaninchen verwendet. Die aus dem Serum gewonnenen Antikörper werden in einer immunhistochemischen Analyse von Gewebeproben verwendet. Eine nukleäre Expression von YB-1 im Zielorgan einer Gentherapie deutet auf ein hohes Risiko hin, daß der verwendete virale Vektor (zum Beispiel adenovirale Vektoren) in den Zellen des Zielorgans replizieren kann. Da es durch die Replikation der viralen Vektoren zu schweren gesundheitlichen Schäden kommt, ist in einem solchen Fall die Therapie mit solchen Vektoren zu vermeiden und gegebenenfalls andere Systeme zu verwenden.
4. Es wird ein synthetisches Peptid (PPTFDGEEEPSQGQK) an einen Träger gebunden und für die Immunisierung von Kaninchen verwendet. Die aus dem Serum der Tiere gewonnenen Antikörper werden für den immunhistochemischen Nachweis von P32 in Tumorproben verwendet. Die Expression und Verteilung von P32 gibt Hinweise auf die intrazelluläre Regulation von YB-1 und ermöglicht damit eine ergänzende Risikobeurteilung der Gentherapie mit viralen Vektoren.
Literatur
Kashanchi F, et al.
Involvement of transcription factor YB-1 in human T-cell lymphotropic virus type 1 basal gene expression.
JVirol. 1994 Jan; 68(1): 561-5
Kerr D, et al.
Transcription of a human neurotropic virus promoter in glial cells: effect of YB-1 on expression of the JC virus late gene.
JVirol. 1994 Nov; 68(11): 7637-43.
Sawaya BE, et al.
Transcription of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) promoter in central nervous System cells: effect of YB-1 an expression of the HIV-1 long terminal repeat.
J Gen Virol. 1998 Feb; 79 (Pt 2): 239-46.
Spitkovsky DD, et al.
Tissue restricted expression and chromosomal localization of the YB-1 gene encoding a 42 kD nuclear CCAAT binding protein.
Nucleic Acids Res. 1992 Feb 25; 20(4) :797-803
SEQUENZPROTOKOLL

Claims (17)

1. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen, die Substanzen zur Beeinflussung von Funktionen von YB-1 enthalten.
2. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 1, die Substanzen zur Senkung der zellulären Konzentration von YB-1 enthalten.
3. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antisense-Oligonukleotid gegen die mRNA von YB-1 enthält.
4. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Ribozym gegen die mRNA von YB-1 enthält.
5. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es natürliche, synthetische oder rekombinante Polypeptide, die zum Abbau von YB-1 führen, enthält
6. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Substanzen zur Hemmung der Translokation von YB-1 in den Zellkern enthält.
7. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Substanzen, die die Interaktion von YB-1 mit P32 hemmen, enthält.
8. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es synthetische oder rekombinante Peptide bzw. Polypeptide, die die jeweiligen Bindungsstellen von YB-1 bzw. P32 blockieren, enthält.
9. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Substanzen zur Absenkung der zellulären Konzentration von P32 enthält.
10. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Antisense-Oligonukleotide gegen die mRNA von P32 enthält.
11. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Ribozym gegen die mRNA von P32 enthält.
12. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Inhibitoren von Enzymen enthält, die YB-1 modifizieren können.
13. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Substanzen enthält, die an Domänen von YB-1 oder P32 binden.
14. Mittel zur Therapie viraler Erkrankungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die aufgeführten Substanzen durch gentherapeutische Vektoren in die Tumorzellen eingebracht werden.
15. Mittel nach Anspruch 1 bis 14 zur Behandlung oder Vorbeugung möglicher Nebenwirkungen einer Gentherapie mit viralen Vektoren.
16. Mittel zur Diagnose viraler Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es Antikörper gegen YB-1 bzw. gegen P32 enthält.
17. Mittel zur diagnostischen Risikobeurteilung einer Gentherapie mit viralen Vektoren, dadurch gekennzeichnet, daß es Antikörper gegen YB-1 bzw. P32 enthält.
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