DE10006155A1 - Verfahren zur Herstellung von 16alpha-[·1··8·F] Fluorestradiolsulfamaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 16alpha-[·1··8·F] Fluorestradiolsulfamaten

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Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 16alpha-[·18·F]Fluorestradiol-3-sulfamat, 16alpha-[·18·F]Fluorestradiol-17-sulfamat und 16alpha-[·18·F]Fluorestradiol-3,17-disulfamat, ausgehend von 16,17-O-Sulfuryl-16-epiestriolderivaten, in einem modulgestützen Eintopfverfahren beschrieben, welches für die Bereitstellung von ·18·F-PET-Radiopharmazeutika in der Diagnostik genutzt werden kann.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F]Fluorestradiolsulfamaten der allgemeinen Formel I, worin
R1 = H oder SO2NR5R6 [mit R5 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen), R6 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Ato­ men) und R5 = R6 = Cycloalkyl (mit 3 bis 7 C-Atomen)],
R2 = H oder SO2NR5R6, [mit R5 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen), R6 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Ato­ men) und R5 = R6 = Cycloalkyl (mit 3 bis 7 C-Atomen)],
R3 = Methyl oder Ethyl bedeuten und die allgemeine Maßgabe besteht, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig H sind,
welche als Radiopharmazeutika einsetzbar sind.
16α-[18F]Fluorestradiolsulfamate sind bekannt (DE-05 197 12 488), bei ihrer Herstellung geht man von den entsprechenden [18F]Fluorestradiolen aus. Ein Nachteil dieser Synthese besteht darin, dass die mit dem kurzlebigen Radionuklid 18F (Halbwertzeit = 110 min) versehenen 16α-[18F]Fluorestradiole separat hergestellt werden müssen und die Sulfamatierung in einem nachgeschalteten Schritt realisiert wird. Die dabei verlorene Zeit geht zu Lasten vorgesehener radiopharmazeutischer Untersuchungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu überwinden und ein schnelles, reproduzierbares Herstellungsverfahren für chemisch und radiochemisch reine 16α-[18F]Fluo­ restradiolsulfamate, die wahlweise in 3- oder 17-Stellung monosulfamoyliert bzw. in 3, 17- Stellung disulfamoyliert worden sind, vorzustellen. Die Synthese kann, ausgehend von den 16,17-O-Sulfuryl-16-epiestriolderivaten, ohne Zwischenisolierung der intermediär anfallen­ den 16α-[18F]Fluorestradiolderivate in eigens für die Markierung vorgesehenen käuflichen Modulen mittels computergestützter Programme durchgeführt werden. Dadurch wird die Kon­ taminierungsgefahr mit radioaktivem Material auf ein Mindestmaß reduziert.
Das modulgestützte Verfahren gestattet auch den Zugang zu 16α-[18F]Fluorestradiolderivaten, wenn der Prozess auf der Stufe der intermediär anfallenden 16α-[18F]Fluorestradiolderivate abgebrochen wird. 16α-[18F]Fluorestradiolderivate, wie 16α-[18F]Fluorestradiol, spielen als Marker von estrogenrezeptorpositiven malignen Tumoren eine Rolle.
Bei der wahlweisen Synthese der 16α-[18F]-Fluorestradiolsulfamate stellt man, ausgehend von 16,17-O-Sulfuryl-epiestriolderivaten der allgemeinen Formel II,
worin
R3 = Methyl oder Ethyl,
R4 = Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Allyl, Vinyl, Pyranyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-12 C-Atomen) darstellt, durch Fluorierung mit [18F]Fluorid zunächst 16α- [18F]Fluorestradiolderivate her, welche durch partielle Abspaltung der Schutzgruppen, Ester- oder Ethergruppierungen in 3- und/oder 17-Stellung in die für die selektive Sulfamoylierung in 3-, 17 oder 3 und 17-Stellung erforderlichen Fluorestradiolderivate überführt werden.
Bei den selektiven Ester- und/oder Etherspaltungen mit Salzsäure ≧ 0,1 M werden in der Wärme die Schutzgruppen in 3- und 17 Stellung abgespalten. Wird verdünnte Salzsäure in wässrigem Acetonitril verwendet, so wird bei niedrigeren Temperaturen (< 50°C) die Schutz­ gruppe in 3-Stellung entfernt.
Bei der Sulfamoylierung von 3,17β-Dihydroxy-16α-[18F]Fluor-estratrienen zu den 17-Mono­ sulfamaten wird mit einem 2,5fachen Überschuß an Sulfamoylierungsmittel in Acetonitril ge­ arbeitet, wobei ein Zusatz eines Deprotonierungsmittels nicht erforderlich ist.
Die Herstellung der 3,17-Disulfamate erfolgt mit einem 3- bis 5-fachen Überschuß an Sulfa­ moylierungsmittel und in Gegenwart einer protonenabstrahierenden Base in wasserfreiem Acetonitril.
3-Sulfamate des 3,17β-Dihydroxy-16α-[18F]Fluorestra-1,3,5(10)-triens erhält man durch Sul­ famoylierung von 16α-[18F]Fluorestradiol-17-hydrogensulfaten in Gegenwart eines Deproto­ nierungsmittel in Acetonitril und selektiver Hydrolyse des Sulfatesters mit 0,1 M HCl in Acetonitril bei 70°C.
Als Deprotonierungsmittel wird eine Base, vorzugsweise Kryptofix 2,2,2 und K2CO3 ver­ wendet.
Die Sulfamoylierung wird mit Sulfamoylchlorid oder -bromid, bzw. Alkyl-, Cycloalkyl oder N-Alkanoylsulfamoylchlorid oder -bromid durchgeführt. Bei der Sulfamoylierung der pheno­ lischen 3-OH-Gruppe wird ein Überschuß < 3 mmol Sulfamoylierungsmittel benötigt, wäh­ rend für die Sulfamoylierung der sekundären OH-Gruppe in 17-Stellung Mengen < 3 mmol ausreichen.
Die 16α-[18F]Fluorestradiolmono- und disulfamate können zum Nachweis von rezeptor- und sulfataseaffinen Geweben in der Radiopharmazie genutzt werden. Die jeweils mittels HPLC unter Verwendung von wässrigem Ethanol gereinigten Sulfamate sind unter sterilen Bedin­ gungen für die sofortige pharmazeutische Anwendung geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1 3,17β-Dihydroxy-16α-[18F]Fluor-estra-1,3,5(10)-3,17-disulfamat Ausgangsmaterialien
Radionuklid: 18
O(p,n)18
F als [18
F]HF in 1,3 ml Wasser (Targetwasser, radioaktiv)
Lösung 1 . . . . Kryptofix-2.2.2 (30 mg) und K2
CO3
(5,5 mg) in 3 ml 86%igem Acetonitril
Lösung 2 . . . . 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (2 mg) in 1 ml Acetonitril
Lösung 3 . . . . 0,1 M salzsaure 90%ige Acetonitrillösung (4,5 ml)
Lösung 4 . . . . 23%iges wässriges Ethanol
Lösung 5 . . . . Acetonitril
Lösung 6 . . . . Sulfamidsäurechlorid (15 mg) in 1,5 ml Acetonitril
Reaktionsgefäß
Modul (Nuclear Interface, Münster, Deutschland)
Fluorierung
Targetwasser wird in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäß (Modul) mit der Hälfte der Lö­ sung 1 (ca. 1,5 ml) versetzt, wobei das 18F fixiert wird. Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird Lösung 2 zugefügt und 10 min bei 100°C im verschlossenen Gefäß gerührt.
Hydrolyse von Schutzgruppen
Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird ein Teil der Lösung 3 (1,5 ml) zugefügt und der Ansatz zur Trockne gebracht. Der Vorgang wird zweimal wiederholt.
Sulfamatierung
Der trockene Rückstand wird mit der zweiten Hälfte von Lösung 1 versetzt und vom Lö­ sungsmittel befreit. Nach sorgfältigem Trocknen unter Verwendung von Lösung 5 wird Lö­ sung 6 zugegeben und 5 min bei 70°C gerührt.
Trennung/Reinigung
Der nach Trocknung verbleibende Rückstand wird mit Lösung 4 (2 × 2 ml) aufgenommen und mittels HPLC chromatographisch aufgereinigt.
Parameter des chromatographischen Systems
Säule: SP 250/10 Nucleosil 120-7 C18
(M)
Probenvolumen: 4 ml
Probenschleife: 5 ml
Eluent: 45%iges wässriges Ethanol
Fluss: 1,5 ml/min
Detektion: UV (275 nm) und Radioaktivität
Retention des 18
F-3,17-Disulfamats: 25-26 min
18
F-3,17-Disulfamatfraktion: ca. 4 ml
Beispiel 2 3,17β-Dihydroxy-16α-[18F]Fluor-estra-1,3,5(10)-trien-17-sulfamat Ausgangsmaterialien
Radionuklid: 18
O(p,n)18
F als [18
F]HF in 1,3 ml Wasser (Targetwasser, radioaktiv)
Lösung 1 . . . . Kryptofix-2.2.2 (15 mg) und K2
CO3
(2,77 mg) in 1,5 ml 86%igem Acetonitril
Lösung 2 . . . . 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (2 mg) in 1 ml Acetonitril
Lösung 3 . . . . 0,1 M salzsaure 90%ige Acetonitrillösung (4,5 ml)
Lösung 4 . . . . 23%iges wässriges Ethanol
Lösung 5 . . . . Acetonitril
Lösung 6 . . . . Sulfamidsäurechlorid (5 mg) in 1,5 ml Acetonitril
Reaktionsgefäß
Modul (Nuclear Interface, Münster, Deutschland)
Fluorierung
Targetwasser wird in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäß (Modul) mit der Lösung 1 (ca. 1,5 ml) vermischt, wobei das 18F fixiert wird. Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird Lösung 2 zugefügt und 10 min bei 100°C im verschlossenen Gefäß gerührt.
Hydrolyse von Schutzgruppen
Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird etwa 1/3 der Lösung 3 (1,5 ml) zugefügt und der Ansatz zur Trockne gebracht. Der Vorgang wird zweimal wiederholt.
Sulfamatierung
Der trockene Rückstand wird mit Lösung 6 versetzt und 15 min bei 50°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Lösung 5 zur Trockne gebracht.
Trennung/Reinigung
Der nach Trocknung verbleibende Rückstand wird mit Lösung 4 (2 × 2 ml) aufgenommen und mittels HPLC chromatographisch aufgereinigt.
Parameter des chromatographischen Systems
Säule: SP 250/10 Nucleosil 120-7 C18
(M)
Probenvolumen: 4 ml
Probenschleife: 5 ml
Eluent: 45%iges wässriges Ethanol
Fluss: 1,5 ml/min
Detektion: UV (275 nm) und Radioaktivität
Retention des 18
F-17-Monosulfamats: ca. 30 min
Retention des 18
F-Estradiols: ca. 42 min
Volumen des 18
F-17-Monosulfamats: ca. 4 ml
Beispiel 3 3,17β-Dihydroxy-16α-[18F]Fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3-sulfamat Ausgangsmaterialien
Radionuklid: 18
O(p,n)18
F als [18
F]HF in 1,3 ml Wasser (Targetwasser, radioaktiv)
Lösung 1 . . . . Kryptofix 2.2.2 (30 mg) und K2
CO3
(5,5 mg) in 3 ml 86%igem Acetonitril
Lösung 2 . . . . 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (2 mg) in 1 ml Acetonitril
Lösung 3 . . . . 0,1 M salzsaure 90%ige Acetonitrillösung (4,5 ml)
Lösung 4 . . . . 23%iges wässriges Ethanol
Lösung 5 . . . . Acetonitril
Lösung 6 . . . . Sulfamidsäurechlorid (15 mg) in 1,5 ml Acetonitril
Reaktionsgefäß
Modul (Nuclear Interface, Münster, Deutschland)
Fluorierung
Targetwasser wird in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäß (Modul) mit der Hälfte der Lö­ sung 1 (ca. 1,5 ml) versetzt, wobei das 18F fixiert wird. Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird Lösung 2 zugefügt und 10 min bei 100°C im verschlossenen Gefäß gerührt.
Hydrolyse der Methoxymethylgruppe
Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird ein Teil von Lösung 5 (5 ml) und ein geringer Teil von Lösung 3 (0,2 ml) zugefügt und der Ansatz zur Trockne gebracht.
Sulfamatierung
Der trockene Rückstand wird mit der zweiten Hälfte von Lösung 1 versetzt und vom Lö­ sungsmittel befreit. Nach sorgfältigem Trocknen unter Verwendung von Lösung 5 wird Lö­ sung 6 zugegeben und 5 min bei 70°C gerührt.
Abspaltung der Hydrogensulfatgruppierung
Nach Vertreiben des Lösungsmittels wird etwa 1/3 der Lösung 3 (1,5 ml) zugefügt und der Ansatz zur Trockne gebracht. Der Vorgang wird zweimal wiederholt.
Trennung/Reinigung
Der nach Trocknung verbleibende Rückstand wird mit Lösung 4 (2 × 2 ml) aufgenommen und mittels HPLC chromatographisch aufgereinigt.
Parameter des chromatographischen Systems
Säule: SP 250/10 Nucleosil 120-7 C18
(M)
Probenvolumen: 4 ml
Probenschleife: 5 ml
Eluent: 45%iges wässriges Ethanol
Fluss: 1,5 ml/min
Detektion: UV (275 nm) und Radioaktivität
Retention des 18
F-3-Sulfamats: ca. 33 min
18
F-3-Sulfamatfraktion: ca. 4 ml

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F]Fluorestradiolsulfamaten der allgemeinen For­ mel I,
worin
R1 = H oder SO2NR5R6 [mit R5 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen), R6 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen) und R5 = R6 = Cycloalkyl (mit 3 bis 7 C-Atomen)],
R2 = H oder SO2NR5R6, [mit R5 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen), R6 = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen) und R5 = R6 = Cycloalkyl (mit 3 bis 7 C-Atomen)],
R3 = Methyl oder Ethyl bedeuten und die allgemeine Maßgabe besteht, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig H sind,
dadurch gekennzeichnet, dass man 16,17-O-Sulfuryl-16-epiestriol-derivate der allgemeinen Formel II,
worin
R3 = Methyl oder Ethyl,
R4 = Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Allyl, Vinyl, Pyranyl, Benzyl, tert.-Butyl oder Alkanoyl (mit Alkyl mit 1-12 C-Atomen) darstellt,
mit [18F]Fluorid fluoriert und die entstandenen 16α-[18F]Fluorestradiolderivate wahlweise einer 3- oder 17-Monosulfamoylierung oder einer 3, 17-Disulfamoylierung unterwirft.
2. Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F]Fluorestradiol-3,17β-disulfamaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 16α-[18F]Fluor­ estradiolderivate durch Hydrolyse in 16α-[18F]Fluorestradiole überführt und diese ohne Zwischenisolierung in Gegenwart eines Gemisches aus Kryptofix 2,2,2 und K2CO3 mit einem Sulfamoylierungsmittel umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F]Fluorestradiol-17β-sulfamaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandenen 16α-[18F]-Fluo­ restradiolderivate durch Hydrolyse in 16α-[18F]Fluorestradiole überführt und diese ohne Zwischenisolierung mit einem Überschuß eines Sulfamoylierungsmittels umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F]Fluorestradiol-3-sulfamat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandenen 16α-[18F]-Fluo­ restradiolderivate durch selektive Hydrolyse in 16α-[18F]Fluorestradiol-17β-hydrogensul­ fate überführt, diese ohne Zwischenisolierung in Gegenwart eines Gemisches aus Krypto­ fix 2,2,2 und K2CO3 mit einem Sulfamoylierungsmittel umsetzt und die gebildeten 3-O- Amidosulfonyl-16α-[18F]fluorestradiol-17-hydrogensulfate selektiv hydrolysiert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gesamtverfahren als Ein­ topfverfahren durchgeführt und auf die Isolierung der Zwischenprodukte verzichtet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass als Sulfamoylierungsmittel Sulfamoylchlorid oder N-Alkyl- (mit 1-7 C-Atomen), N-Alkanoyl- (mit Alkyl mit 1-7 C-Atomen), N-Cycloalkyl- (mit 3 bis 7 C-Atomen) sulfamoylchlorid oder -bromid ver­ wendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfamoylierung in Ge­ genwart einer protonenabstrahierenden Base wie Kryptofix 2,2,2 und K2CO3 durch­ geführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorierungs- und Sulfa­ moylierungsschritte in wasserfreiem Acetonitril durchgeführt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 2-4 dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt durch chro­ matographische Reinigung unter Verwendung von wäßrigem Ethanol als Elutionsmittel isoliert wird.
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