DE10003986A1 - Kontinuierliche Verfahren zur ein- oder zweifachen C-Alkylierung von Malonsäurendiestern - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein kontinuierliches Verfahren zur ein- oder zweifachen C-Alkylierung von Malonsäurediestern, wobei man Malonsäurediester mit Halogenkohlenwasserstoffen, die ein Halogenatom oder zwei Halogenatome enthalten, und Basen als Halogenwasserstoffakzeptor in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators umsetzt.

Description

Die Erfindung betrifft ein kontinuierliches Verfahren zur ein- oder zweifachen C- Alkylierung von Malonsäurediestern mit Halogenkohlenwasserstoffen, die ein Halogenatom oder zwei Halogenatome enthalten, und einer Base als Halogenwasser­ stoffakzeptor in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.

C-alkylierte Malonsäurediester sind wichtige Bausteine zur Herstellung von Wirksubstanzen im Pharma- und Agrarbereich. Ihre Herstellung ist in zahlreichen Patentschriften beschrieben.

So wird in DE 43 26 919 C1 ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropan-1,1- dicarbonsäurediestern aus Malonsäuredialkylestern und Alkylendihalogeniden mit vicinalen Halogenatomen (in Folge Alkylendihalogenide genannt) mit Kalium­ carbonat als Halogenwasserstoffakzeptor und Dimethylformamid oder Dimethylacet­ amid als Lösemittel beschrieben. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man

• a) Alkylendichloride einsetzt,
• b) als Halogenwasserstoffakzeptor Kaliumcarbonat mit Feinkornanteilen unter 0,1 mm von gleich oder mehr als 85% und unter 0,05 mm von gleich oder mehr als 70% verwendet,
• c) das Molverhältnis von Malonsäurediester zu Alkylendichlorid zu Kaliumcarbonat wie 1 : (2,5 bis 3,5) : (1,0 bis 1,4) wählt,
• d) eine Reaktionstemperatur von 80 bis 160°C einstellt und
• e) während der Reaktion das Reaktionswasser azeotrop abdestilliert.

In DE 197 52 041 A1 wird ein Verfahren zur C-Alkylierung von Malonsäuredialkylestern beschrieben, bei dem man Malonsäuredialkylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoffakzeptor in einem inerten Lösemittel unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators mit einem Alkylhalogenid beziehungsweise einem Alkylendihalogenid umsetzt. Der Zusatz des Phasentransfer­ katalysators erfolgt erst dann, wenn der Malonsäuredialkylester zu 50 bis 80% umgesetzt ist.

Diese Verfahren stellen eine bedeutende Verbesserung gegenüber vorbekannten Arbeitsweisen dar. So erreicht man auch mit Alkylendichloriden Ausbeuten von über 80% der Theorie, wie sie nach D. A. White, Synthetic Communications (1977) 599, selbst mit den entsprechenden Alkylendibromiden nicht erzielt werden konnten. Statt des schwierig zu entsorgenden Kaliumbromids fällt das in einer Elektrolyse einsetzbare Kaliumchlorid an. Die Raum-Zeit-Ausbeuten sind bei Reaktionszeiten von 3 bis 6 Stunden erheblich besser als bei dem Verfahren von White, das 22 Stunden benötigt, und bei der Arbeitsweise nach J. Heisman et al., Synthesis Communications (1987) 738, bei der Alkylendichloride mit Benzol als Lösemittel eingesetzt werden, ein Phasentransferkatalysator verwendet wird und die Reaktions­ zeit 20 Stunden beträgt.

Nachteilig bei diesen diskontinuierlichen Prozessen ist jedoch insbesondere, dass

• a) das im Reaktionsprodukt befindliche Salz (zum Beispiel Kaliumchlorid) bei den Füll- und Entleerungsvorgängen sedimentieren und es dadurch leicht zu Verstopfungen in Pumpen und Rohrleitungen kommen kann,
• b) nach jedem Ansatz der Reaktor, die Pumpen und die Rohrleitungen aufwendig gereinigt werden müssen,
• c) das bei dem Prozess anfallende Abgas - bei der Carbonatroute überwiegend Kohlendioxid - nicht kontinuierlich anfällt und es im Abgassystem zu unerwünschten Spitzenbelastungen kommen kann und
• d) der Phasentransferkatalysator nach einem bestimmten Malonsäurediesterumsatz langsam zudosiert werden muss und es bei Dosierfehlern zu verstärkten Abgas­ entwicklungen kommen kann.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfaches Verfahren zur ein- oder zweifachen C-Alkylierung von Malonsäurediestern bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht besitzt.

Es wurde nun gefunden, dass sich Malonsäurediester vorteilhaft ein- oder zweifach C-alkylieren lassen, wenn man die Malonsäurediester, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel, mit einem Halogenkohlenwasserstoff, der ein Halogenatom oder zwei Halogenatome enthält, und einer Base als Halogenwasserstoffakzeptor in Gegenwart eines Phasentransferkatalysator in einem kontinuierlichen Verfahren umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein kontinuierliches Verfahren zur ein- oder zweifachen C-Alkylierung von Malonsäurediestern mit Halogenkohlenwasserstoffen, die ein Halogenatom oder zwei Halogenatome enthalten, und einer Base als Halogenwasserstoffakzeptor in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösemittel hinzufügt.

Setzt man einen Halogenkohlenwasserstoff und einen unsubstituierten Malonsäure­ diester ein, so erhält man, je nach dem Molverhältnis von Malonsäurediester zu Halogenkohlenwasserstoff zu Base das C-mono- oder das C-disubstituierte Derivat. Für die Herstellung von C-monosubstituierten Malonsäurediestern wendet man die Stoffe vorteilhaft im Molverhältnis von 1 : (0,9 bis 3,0) : (0,4 bis 0,6), insbesondere von 1 : (1,25 bis 2,5) : (0,45 bis 0,5) an, wobei sich die hier angegebenen Verhältnisse auf den beispielhaften Einsatz von Alkalicarbonat beziehen. Bei einwertigen Basen wird die doppelte molare Menge eingesetzt.

Die Umsetzung verläuft beim Einsatz von Kaliumcarbonat nach dem Schema:

Für die Herstellung von C-disubstituierten Derivaten wählt man vorteilhaft ein Molverhältnis von 1 : (2,5 bis 4,5) : (1,0 bis 1,5), insbesondere von 1 : (2,5 bis 3,0) (1,1 bis 1,3) (die hier angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf den beispielhaften Einsatz von Alkalicarbonat. Bei einwertigen Basen wird die doppelte molare Menge eingesetzt).

Als ein Spezialfall der C-disubstituierten Derivate sei die Herstellung cyclischer Dicarbonsäurediester genannt. So erhält man durch Bisalkylierung zum Beispiel Cyclopropanverbindungen, wenn man von einem vicinalen Dihalogenid ausgeht:

In diesem Falle sollte das Molverhältnis 1 : (2,5 bis 4) : (1,0-1,6), vorteilhaft 1 : (2,5 bis 3,5) : (1,2 bis 1,4) (bezogen auf Alkalicarbonat) betragen.

Größere Ringe sind bei größeren Abständen der Halogenatome in einem Dihalogenid ebenfalls möglich.

In den oben aufgeführten Formeln bedeuten R¹ und R² unabhängig voneinander einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen cycloali­ phatischen Rest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Arylrest, Alkylarylrest oder Aralkylrest mit jeweils 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. R³ und R⁴ stehen unabhängig voneinander und haben die Bedeutung Wasserstoff oder die Bedeutung wie R¹ bzw. R². Im Falle nichtvicinaler Dihalogenide gilt R³ und R⁴ analog, wobei sich zwischen den beiden CH-Halogen-Gruppen eine entsprechende Anzahl CH₂- Gruppen befindet.

C-monosubstituierte Malonsäurediester lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls kontinuierlich zu C-disubstituierten Derivaten umsetzen. Man kann auf diese Weise C-disubstituierte Malonsäurediester mit verschiedenen Substituenten am Kohlenstoffatom herstellen.

Überraschenderweise lässt sich bei dem kontinuierlichen Verfahren nach der Erfindung die Raum-Zeit-Ausbeute deutlich steigern.

Geeignet sind alle Malonsäurediester, von denen viele in kommerziellen Mengen erhältlich sind. Beispielhaft seien solche mit C₁-C₄-Alkylresten wie Dimethylmalonat, Diethylmalonat, Diisopropylmalonat und Di-n-butylmalonat und Diester mit gemischten Estergruppen wie Ethylmethylmalonat genannt.

Die Halogenkohlenwasserstoffe können als Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Jod enthalten. Vorzugsweise ist das Halogenatom ein Chloratom. Als Halogen­ kohlenwasserstoffe können unverzweigte oder verzweigte Alkylhalogenide, Alkenylhalogenide, Aralkylhalogenide, wie z. B. Benzylchlorid, oder Alkylaryl­ halogenide, und gegebenenfalls deren Mischungen eingesetzt werden. Besonders geeignete Halogenkohlenwasserstoffe sind die Alkylhalogenide mit einem Halogenatom bzw. vicinale Alkylendihalogenide. Als geeignet seien beispielhaft Methylchlorid (unter Druck umsetzbar), Ethylchlorid, Isopropylchlorid, n-Propyl­ chlorid, Allylchlorid, n-Butylchlorid, iso-Butylchlorid, sec.-Butylchlorid, tert.-Butyl­ chlorid, iso-Amylchlorid, 1-Chlorpentan, 1-Chlorhexan, 1-Chloroctan, 1,2-Dichlor­ ethan, 1,2-Dichlorpropan, 2,3-Dichlorbutan, 1,2-Dichlorcyclohexan und 1,4- Dichlorbutan genannt.

Geeignete Basen sind Alkoholate wie zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Magnesium-Alkoholate, insbesondere Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium­ methylat und Magnesiumethylat. Weiterhin geeignet sind Alkali- und Erdalkali- Carbonate oder -hydrogencarbonate, insbesondere Alkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Vorzugsweise wird Kaliumcarbonat eingesetzt.

Werden die Basen nicht gelöst sondern in Pulverform eingesetzt, müssen sie auf feine Körnung gebracht werden. Dies kann ebenfalls im kontinuierlichen Zulauf geschehen. Sonst, zum Beispiel bei Kaliumcarbonat, ist ein Feinkornanteil unter 0,1 mm von gleich oder mehr als 85% sowie unter 0,05 mm von gleich oder mehr als 70% besonders geeignet.

Beim Einsatz von Carbonaten bzw. Hydrogencarbonaten als Halogenwasser­ stoffakzeptor wird in der ersten Reaktionsstufe das Reaktionswasser zweckmäßiger­ weise mit Hilfe eines Schleppmittels aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Wenn man C-disubstituierte Malonsäurediester herstellen will, kann man überschüssigen Halogenkohlenwasserstoff als Schleppmittel benutzen. Dies ist zum Beispiel auch möglich bei der Umsetzung von Alkylhalogeniden zu C-monoalkylierten Derivaten, indem man zum Beispiel stöchiometrische Mengen Alkylhalogenid einsetzt und das mit dem Wasser abdestillierte Alkylhalogenid nach Kondensation und Phasentren­ nung in den Reaktor zurückführt. Alternativ kann man auch eines der üblichen inerten Schleppmittel wie zum Beispiel Toluol, Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Cyclooctan zusetzen.

Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind zum Beispiel quaternäre Ammoniumsalze wie Tetraalkyammoniumsalze, vorteilhaft mit C₁- bis C₈- und insbesondere mit C₁- bis C₄-Alkylresten sowie die entsprechenden Ammoniumhydroxide wie Tetra-n- butylammoniumhydroxid. Bei den Salzen kann es sich zum Beispiel um Halogenide, Hydrogensulfate oder Sulfate handeln. Als Vertreter dieser Stoffklasse seien beispielhaft Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetraoctylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid und Methyltrioctyl­ ammoniumchlorid genannt. Weiterhin geeignet sind die entsprechenden Phosphoniumverbindungen wie zum Beispiel Tetra-n-butylphosphoniumhydroxid oder -bromid. Andere in der vorliegenden Erfindung verwendbare Phasentransfer­ katalysatoren sind Kronenether, insbesondere 18-Krone-6.

Als inerte Lösemittel, die zweckmäßigerweise mitverwendet werden, eignen sich insbesondere Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-2- pyrrolidon (NMP) oder ähnliche polare Lösemittel. Man wendet sie zweckmäßiger­ weise in der 3fachen bis 4fachen Gewichtsmenge bezogen auf das Gewicht des Malonsäurediesters an.

Es ist ein wichtiges Merkmal des kontinuierlichen Verfahrens, dass man die Reaktion in der ersten Synthesestufe bis zu einem Umsatz des Malonsäurediesters beziehungsweise des C-monosubstituierten Malonsäurediesters von 20% bis < 99%, vorzugsweise von 50 bis 95% ablaufen lässt. Die Restumsetzung erfolgt in einer weiteren Synthesestufe, in der ebenfalls ein Großteil des überschüssigen Halogenkohlenwasserstoffs und gegebenenfalls des Schleppmittels destillativ abgetrennt wird.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist, dass die Halogenkohlenwasserstoff- Konzentration in der (den) weiteren Reaktionsstufe(n) ausreichend groß ist, um den restlichen Malonsäurediester beziehungsweise den C-monosubstituierten Malon­ säurediester umzusetzen beziehungsweise weiter umzusetzen.

Der Phasentransferkatalysator wird kontinuierlich der ersten Reaktionsstufe zugeführt. Man wendet die Phasentransferkatalysatoren zweckmäßig im molaren Verhältnis von 0,001- bis 0,1, vorzugsweise 0,001 bis 0,01 Mol bezogen auf 1 Mol des Malonsäurediesters an. Bei diesen geringen Mengen bereitet die Entsorgung keine Probleme, und es fallen selbst bei den höheren Temperaturen während der Aufarbeitung, bei denen Zersetzung eintreten könnte, keine nennenswerten Mengen an Aminen an.

Zur Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung kann man zur ersten Reaktionsstufe eine Suspension bzw. Lösung aus einem inerten Lösemittel, einem Halogenkohlenwasserstoff mit einem Halogenatom oder zwei Halogenatomen (wie zum Beispiel Alkylhalogenid oder Alkylendihalogenid) und die Base zudosieren. Über weitere Zuleitungen wird der Malonsäurediester und der Phasentransfer­ katalysator, zweckmäßigerweise in gelöster Form, eingefahren beziehungsweise eine Mischung aus beiden dosiert. Der Reaktorinhalt wird zweckmäßigerweise unter Rühren auf Siedetemperatur eingestellt. Beim beispielhaften Einsatz von Kaliumcarbonat kondensiert man das abdestillierende Azeotrop, lässt die Phasen sich trennen, zieht die Reaktionswasser-Phase ab und führt die organische Phase in das Reaktionsgefäß zurück. Man verfolgt das Fortschreiten der Reaktion über Abgasmessungen und GC-Analysen des Reaktionsgemisches und stellt in dieser ersten Reaktionsstufe einen Malonsäurediester-Umsatz bzw. einen C-monosub­ stituierten Malonsäurediester-Umsatz von 20% bis < 99%, vorzugsweise von 50 bis 95%, ein.

Der Reaktorinhalt wird kontinuierlich in die zweite Reaktionsstufe überführt. Dort erfolgt, zweckmäßigerweise ebenfalls unter Rühren in der Siedehitze, neben der Umsetzung des restlichen Malonsäurediesters die destillative Abtrennung einer Teilmenge an Halogenkohlenwasserstoff beziehungsweise des Schleppmittels. Man kondensiert das abdestillierende Azeotrop und zieht es vollständig zur weiteren Aufarbeitung ab. Durch GC-Analysen des Reaktorinhaltes wird die Halogenkohlen­ wasserstoffkonzentration bestimmt und es werden Gehalte von 1 bis 40%, vorzugsweise von 3 bis 20%, eingestellt. Weitere analoge Reaktionsstufen können sich anschließen. Der Reaktorinhalt wird kontinuierlich ausgefahren und die Suspension in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.

Die Reaktionstemperatur beträgt 80 bis 160°C, vorzugsweise 90 bis 140°C.

Als Reaktorsystem kann ein System aus mehreren Apparaten verwendet werden, welches zum Beispiel als Kesselkaskade mit vorzugsweise 2 bis 5 Einheiten verschaltet sein kann.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, nicht aber den Anwendungsbereich begrenzen.

Beispiel 1, Cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylester Reaktionsstufe 1

In einem Reaktionsgefäß mit Rührer und Destillationsaufsatz mit Kondensator und Phasentrenngefäß wird zum Anfahren zunächst ein diskontinuierlicher Ansatz analog zu DE 197 52 041 A1, Beispiel 1, bis zu einem Malonsäuredimethylesterumsatz von ca. 90% gefahren. Zu dem Reaktorinhalt werden bei einer Reaktortemperatur von 115°C dann die Edukte kontinuierlich wie folgt zudosiert:
Über eine Schlauchpumpe wird stündlich eine Suspension aus 1,38 Mol 1,2- Dichlorethan, 1,35 Mol Dimethylformamid und 0,5 Mol Kaliumcarbonat mit 87 Gew.-% Anteilen mit Korngrößen von < 0,1 mm und 78 Gew.-% Anteilen mit Korngrößen von < 0,05 mm in das Reaktionsgefäß eingefahren. Über eine Kolbenpumpe wird zusätzlich eine Mischung aus 0,4 Mol Malonsäuredimethylester (Dimethylmalonat, DMM) und 0,002 Mol Tetrabutylammoniumbromid je Stunde zudosiert. Das Gemisch wird unter Rühren bei ca. 115°C gehalten, wobei Reaktionswasser und 1,2-Dichlorethan azeotrop abdestillieren. Das Reaktionswasser wird als obere Phase abgezogen, das 1,2-Dichlorethan als untere Phase in die Reaktion zurückgeführt. Bei einer mittleren Verweildauer von 6 Stunden wird in dieser ersten Reaktionsstufe ein DMM-Umsatz von 91% erreicht. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Schlauchpumpe kontinuierlich in den Folgereaktor überführt.

Reaktionsstufe 2

Bei einer Reaktortemperatur von 120°C und einer mittleren Verweilzeit von 6 Stunden wird bei einem Druck von 700 hPa weiteres Reaktionswasser und eine Teilmenge an 1,2-Dichlorethan über Kopf abgezogen. Um nahezu vollständigen DMM-Umsatz zu erreichen, wird die 1,2-Dichlorethan-Konzentration auf 5 bis 10% (GC-Analyse der flüssigen Phase) eingestellt. Der Reaktorinhalt wird kontinuierlich ausgefahren und der weiteren Aufarbeitung zugeführt. Bei einem DMM-Umsatz von 98,5% wird nach der Aufarbeitung 99%iges Zielprodukt in einer Ausbeute von 82% der Theorie bezogen auf den DMM-Einsatz erhalten.

Die bei der destillativen Aufarbeitung des Reaktionsproduktes anfallenden Wertstoffe 1,2-Dichlorethan, Dimethylforamid und DMM können rückgeführt werden.

Beispiel 2, Cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, stellt jedoch eine mittlere Verweilzeit von 4 Stunden und in der zweiten Reaktionsstufe eine 1,2-Dichlorethan-Konzentration von 10 bis 15% ein.

Der DMM-Umsatz der ersten Reaktionsstufe beträgt 85%. Er erhöht sich in der zweiten Reaktionsstufe auf 98%. Nach der Aufarbeitung erhält man das Zielprodukt in einer Reinheit von 99% (GC-Analyse) und mit einer Ausbeute von 83% der Theorie bezogen auf eingesetztes DMM.

Claims (11)

1. Verfahren zur ein- oder zweifachen C-Alkylierung von Malonsäurediestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Malonsäurediester mit Halogenkohlenwasserstoffen, die ein Halogenatom oder zwei Halogenatome enthalten, und Basen als Halogenwasserstoffakzeptor in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators in einem kontinuierlichen Verfahren umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer ersten Reaktionsstufe ein Malonsäurediester- bzw. monosubstituierter Malonsäurediester-Umsatz von 20% bis < 99% eingestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenkohlenwasserstoff-Konzentration in der zweiten Reaktionsstufe zwischen 1 und 40% (GC-Analyse der flüssigen Phase) liegt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Malonsäurediester Dimethylmalonat oder Diethylmalonat ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Kaliumcarbonat ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen in den Halogenkohlenwasserstoffen Chlor ist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasentransferkatalysator ein Tetraalkylammoniumsalz oder -hydroxid, ein Tetraalkylphosphoniumsalz oder -hydroxid oder ein Kronenether ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasentransferkatalysator Tetra-n-butylammoniumbromid, Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat, Tetra-n-butylphosphoniumbromid oder 18- Krone-6 ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich als inertes Lösemittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 80 bis 160°C unter azeotropem Abdestillieren des Reaktionswassers durchführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Kesselkaskade mit 2 bis 5 Kesseln verwendet.