DE01306825T1 - Kristallstruktur von Ribosomen und Proteinsynthese-Inhibitoren - Google Patents

Kristallstruktur von Ribosomen und Proteinsynthese-Inhibitoren Download PDF

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Peter B. Moore
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Poul Nissen
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Abstract

Ein Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall eine durchschnittliche Dicke von etwa 15 μm aufweist.

Claims (112)

  1. Ein Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall eine durchschnittliche Dicke von etwa 15 μm aufweist.
  2. Kristall gemäß Anspruch 1, wobei die durchschnittliche Dicke ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von etwa 16 μm bis etwa 65 μm, von etwa 66 μm bis etwa 105 μm, von etwa 104 μm bis etwa 155 μm und von etwa 155 μm bis etwa 205 μm.
  3. Kristall gemäß Anspruch 1, wobei die durchschnittliche Dicke von etwa 100 μm bis etwa 200 μm beträgt.
  4. Ein nicht verzwillingter Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit.
  5. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei die ribosomale Untereinheit eine große ribosomale Untereinheit ist.
  6. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei die ribosomale Untereinheit eine kleine ribosomale Untereinheit ist.
  7. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei die ribosomale Untereinheit eine 50S ribosomale Untereinheit ist.
  8. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei das Ribosom oder die ribosomale Untereinheit von einem Prokaryoten oder von einem Eukaryoten erhalten wird.
  9. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei das Ribosom oder die ribosomale Untereinheit von einem Archaebakterium erhalten wird.
  10. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei das Ribosom oder die ribosomale Untereinheit von Haloarcula marismortui erhalten wird.
  11. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei die ribosomale Untereinheit eine 60S ribosomale Untereinheit ist.
  12. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei das Ribosom oder die ribosomale Untereinheit von einem Säuger erhalten wird.
  13. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei der Kristall Röntgenstrahlen zur Bestimmung der Atom-Koordinaten auf eine Auflösung von wenigstens etwa 3,0 Å wirksam beugt.
  14. Kristall gemäß Anspruch 1 oder 4, weiter umfassend einen Liganden.
  15. Kristall gemäß Anspruch 14, wobei der Ligand an das Ribosom oder an die ribosomale Untereinheit gebunden ist.
  16. Kristall gemäß Anspruch 15, wobei der Ligand ein Antibiotikum ist.
  17. Kristall gemäß Anspruch 16, wobei das Antibiotikum ein Makrolid-Antibiotikum ist.
  18. Ein Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall Röntgenstrahlen zur Bestimmung der Atom-Koordinaten auf eine Auflösung von wenigstens etwa 3,0 Å wirksam beugt.
  19. Ein Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall Röntgenstrahlen zur Bestimmung der Atom-Koordinaten auf eine Auflösung von wenigstens etwa 2,4 Å wirksam beugt.
  20. Ein Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall ausreicht, um die Atom-Koordinaten des Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit zu bestimmen.
  21. Ein Kristall einer 50S ribosomalen Untereinheit, umfassend eine Atomstruktur charakterisiert durch die Atom-Koordinaten, die bei der Proteindatenbank unter der Hinterlegungsnummer PDB ID: 1FFK oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  22. Phasen, berechnet aus den Koordinaten gemäß Anspruch 21.
  23. Ein Verfahren zum Erhalt einer Elektronendichtekarte einer ausgewählten ribosomalen Untereinheit, wobei die ausgewählte ribosomale Untereinheit sich von der ribosomalen Untereinheit unterscheidet, die zum Erhalt der berechneten Phasen gemäß Anspruch 22 verwendet wurden, umfassend: (a) Herstellen eines Kristalls einer ausgewählten ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall isomorph ist: (b) Erhalten von Beugungsamplituden des in Schritt (a) erzeugten Kristalls; (c) Kombinieren der berechneten Phasen gemäß Anspruch 22 mit den Beugungsamplituden, die in Schritt (b) erhalten wurden, zur Erzeugung eines kombinierten Datensatzes; und (d) Erhalten einer Elektronendichtekarte der ausgewählten ribosomalen Untereinheit, basierend auf dem kombinierten Datensatz, der in Schritt (c) erhalten wurde.
  24. Ein Verfahren zum Erhalt einer Elektronendichtekarte einer ausgewählten ribosomalen Untereinheit, wobei die ausgewählte ribosomale Untereinheit eng verwandt ist mit der ribosomalen Untereinheit, die dazu verwendet wurde, die berechneten Phasen gemäß Anspruch 22 zu erhalten, umfassend: (a) Erzeugung eines Kristalls einer ausgewählten ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall in einer unterschiedlichen Einheit-Zelle mit unterschiedlicher Symmetrie kristallisiert als der Kristall, der dazu verwendet wurde, die Phasen gemäß Anspruch 22 zu berechnen; (b) Erhalten von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten Für den in Schritt (a) erzeugten Kristall; (c) Erhalten von Phasen der ausgewählten ribosomalen Untereinheit unter Verwendung der in Schritt (b) erhaltenen Daten und den berechneten Phasen gemäß Anspruch 22 in einer molekularen Austausch-Technik (molecular replacement technique); und (d) Erhalten einer Elektronendichtekarte der ausgewählten ribosomalen Untereinheit aus den in Schritt (c) erhaltenen Daten.
  25. Ein Verfahren zum Erhalt eines Modells einer ausgewählten ribosomalen Untereinheit, wobei sich die ausgewählte ribosomale Untereinheit von der ribosomalen Untereinheit unterscheidet, die dazu verwendet wurde, die berechneten Phasen gemäß Anspruch 22 zu erhalten, aber zu dieser immer noch homolog ist, umfassend: (a) Erzeugen eines Kristalls einer ausgewählten ribosomalen Untereinheit; (b) Erhalten von Atom-Koordinaten für den in Schritt (a) erzeugten Kristall; (c) Erhalten eines Modells für die ausgewählte ribosomale Untereinheit durch Homologie-Modellerstellung unter Verwendung der Atom-Koordinaten, die in Schritt (b) erhalten wurden und der berechneten Phasen gemäß Anspruch 22.
  26. Ein Verfahren zum Züchten eines Kristalls eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, umfassend: (a) Isolieren eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit; (b) Präzipitieren des Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit; (c) Rückextrahieren des präzipitierten Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit zum Erhalt einer Lösung; (d) Aussäen der rückextrahierten Lösung; (e) Züchten eines Kristalls des Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit aus der ausgesäten Lösung durch Dampfdiffusion bei Raumtemperatur; und (f) Ernten des Kristalls.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 26, weiter umfassend: (g) Stabilisieren des Kristalls durch schrittweisen Transfer in eine Lösung, die eine hohe Salzkonzentration aufweist; und (h) Aufrechterhalten des Kristalls bei einer hohen Salzkonzentration.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei die hohe Salzkonzentration von etwa 1,2 M Salz bis etwa 1,7 M Salz beträgt.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 27, weiter umfassend: (i) Blitzfrieren des Kristalls.
  30. Ein Kristall, erzeugt durch das Verfahren gemäß Anspruch 26, 27, 28 oder 29.
  31. Ein Verfahren zum Erhalt von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für einen Kristall eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, umfassend: (a) Erhalten eines Kristalls eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweist: (1) eine durchschnittliche Dicke von mehr als 15 μm; (2) nicht verzwillingt, und (b) Verwenden von Röntgenstrahlen-Kristallographie zum Erhalt von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für den Kristall des Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit.
  32. Ein Verfahren zum Erhalten einer Elektronendichtekarte eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, umfassend die Verwendung der Röntgenstrahlen-Beugungsdaten, die durch das Verfahren gemäß Anspruch 31 erhalten wurden zum Erhalt einer Elektronendichtekarte des Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit.
  33. Ein Verfahren zum Erhalt von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für einen Komplex aus einem Ribosom und einem Liganden oder für einen Komplex aus einer ribosomalen Untereinheit und einem Liganden, umfassend: (a) Erhalten eines Kristalls eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit, wobei der Kristall eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften hat: (1) eine durchschnittliche Dicke von mehr als 15 um; (2) nicht verzwillingt; (b) Diffundieren eines Liganden durch den Kristall, so dass der Ligand das Ribosom oder die ribosomale Untereinheit bindet, um einen Komplex zu bilden; und (c) Verwenden von Röntgenstrahlen-Kristallographie zum Erhalt von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für den Komplex.
  34. Ein Verfahren zum Erhalt von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für einen Komplex aus einem Ribosom und einem Liganden oder für einen Komplex aus einer ribosomalen Untereinheit und einem Liganden, umfassend: (a) Erhalten eines Ko-Kristalls für einen Komplex aus einem Ribosom und einem Liganden oder für einen Komplex aus einer ribosomalen Untereinheit und einem Liganden, wobei der Ko-Kristall eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweist: (1) eine durchschnittliche Dicke von mehr als 15 μm; (2) nicht verzwillingt; und (b) Verwenden von Röntgenstrahlen-Kristallographie zum Erhalt von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für den Komplex.
  35. Ein Verfahren zum Erhalt einer Elektronendichtekarte für einen Komplex aus einem Ribosom und einem Liganden oder für einen Komplex aus einer ribosomalen Untereinheit und einem Liganden, umfassend die Verwendung von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten, die durch das Verfahren gemäß Anspruch 33 oder 34 erhalten wurden, zum Erhalt einer Elektronendichtekarte des Komplex aus dem Ribosom und dem Liganden oder für den Komplex aus der ribosomalen Untereinheit und dem Liganden.
  36. Verfahren gemäß Anspruch 33 oder 34, wobei der Ligand ein Antibiotikum ist.
  37. Verfahren zur Lokalisierung der Anheftung eines Liganden an ein Ribosom oder der Anheftung eines Liganden an eine ribosomale Untereinheit, umfassend: (a) Erhalten von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für ein Ribosom oder für eine ribosomale Untereinheit gemäß Anspruch 31; (b) Erhalten von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für einen Komplex aus einem Ribosom und einem Liganden oder für einen Komplex aus einer ribosomalen Untereinheit und einem Liganden gemäß dem Verfahren gemäß Anspruch 33 oder 34; (c) Subtrahieren der Röntgenstrahlen-Beugungsdaten, die in Schritt (a) erhalten wurden, von den Röntgenstrahlen-Beugungsdaten, die in Schritt (b) erhalten wurden zum Erhalt der Differenz in den Röntgenstrahlen-Beugungsdaten; (d) Erhalten von Phasen, die den in Schritt (a) erhaltenen Röntgenstrahlen-Beugungsdaten entsprechen, unter Verwendung einer oder mehrerer Techniken ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus MIR, MIRAS und SAD; (e) Verwendung der in Schritt (d) erhaltenen Phasen und der Differenz in den in Schritt (c) erhaltenen Beugungsdaten zur Berechnung eines Differenz-Fourier-Bildes des Liganden; und (f) Lokalisierung der Anheftung des Liganden an ein Ribosom oder der Anheftung des Liganden an eine ribosomale Untereinheit, basierend auf den Berechnungen, die in Schritt (e) erhalten wurden.
  38. Ein Verfahren zum Erhalt einer Karte eines Liganden, der an ein Ribosom angeheftet ist oder eines Liganden, der an eine ribosomale Untereinheit angeheftet ist, umfassend: (a) Erhalten von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für ein Ribosom oder für eine ribosomale Untereinheit gemäß Anspruch 31; (b) Erhalten von Röntgenstrahlen-Beugungsdaten für einen Komplex aus einem Ribosom und einem Liganden oder für einen Komplex aus einer ribosomalen Untereinheit und einem Liganden gemäß dem Verfahren gemäß Anspruch 33 oder 34; (c) Erhalten von Phasen, die den in Schritt (a) erhaltenen Röntgenstrahlen-Beugungsdaten entsprechen, unter Verwendung einer oder mehrerer Techniken ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus MIR, MIRAS und SAD; und (d) Verwendung der in Schritt (c) erhaltenen Phasen und der in Schritt (b) erhaltenen Beugungsdaten zur Berechnung einer Karte des Liganden und des Ribosoms oder des Liganden und der ribosomalen Untereinheit.
  39. Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei der Ligand ein Antibiotikum ist.
  40. Ein Verfahren zum Erhalt eines modifizierten Agens, umfassend: (a) Erhalt eines Kristalls eines Ribosoms oder einer ribosomalen Untereinheit mit oder ohne gebundenes Agens; (b) Erhalt der Atom-Koordinaten von wenigstens einem Teil des Ribosoms oder der ribosomalen Untereinheit ohne oder mit gebundenem Agens; (c) Verwenden der Atom-Koordinaten und einer oder mehrerer molekularer Modellerstellungstechniken zur Bestimmung, wie die Wechselwirkung des Agens mit deren Ribosom oder der ribosomalen Untereinheit modifiziert werden kann; und (d) Modifizieren des Agens basierend auf den Bestimmungen, die in Schritt (c) erhalten wurden, um ein modifiziertes Agens zu erzeugen.
  41. Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei die eine oder mehrere Modellerstellungstechniken ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus graphischer molekularer Modellerstellung und rechenbetonter Chemie.
  42. Verfahren gemäß Anspruch 40, weiter umfassend das In-Kontakt-bringen des modifizierten Agens mit einem Ribosom oder einer ribosomalen Untereinheit und Nachweisen der Wechselwirkung des modifizierten Agens mit dem Ribosom oder der ribosomalen Untereinheit.
  43. Ein modifiziertes Agens, erzeugt durch das Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei das modifizierte Agens anders an ein Ribosom oder an eine ribosomale Untereinheit bindet als das Agens, von dem das modifizierte Agens abgeleitet ist.
  44. Modifiziertes Agens gemäß Anspruch 43, wobei das Agens ein therapeutisches Agens ist.
  45. Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei die Atom-Koordinaten des Ribosomenkristalls oder des Kristalls der ribosomalen Untereinheit bei der Proteindatenbank unter der Zugangsnummer PDB ID: 1FFK, 1FFZ, 1FG0 oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  46. Ein modifiziertes Agens, erzeugt durch das Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei das modifizierte Agens anders an ein Ribosom oder an eine ribosomale Untereinheit bindet als das Agens, von dem das modifizierte Agens abgeleitet ist.
  47. Ein Computersystem, umfassend: (a) einen Speicher mit gespeicherten Daten, die Atom-Koordinaten anzeigen, die von einer Elektronendichtekarte abgeleitet sind, die eine Auflösung von wenigstens 4,5 Å aufweist und die den ribofunktionellen Lokus einer großen Untereinheit eines Ribosoms definiert; und (b) einen Prozessor in elektrischer Kommunikation mit dem Speicher, wobei der Prozessor ein Programm umfasst zur Erzeugung eines dreidimensionalen Modells, das den ribofunktionellen Lokus zeigt.
  48. Computersystem gemäß Anspruch 47, weiter umfassend eine Vorrichtung zur Bereitstellung einer visuellen Darstellung des Modells.
  49. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei die Atom-Koordinaten wenigstens einen Teil der Atom-Koordinaten umfassen, die in der Proteindatenbank unter der Zugangsnummer PDB ID: 1FFK, 1FFZ, 1FG0 oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  50. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei die Atom-Koordinaten weiter wenigstens einen Teil eines Proteinsyntheseinhibitors definieren, der mit einem ribofunktionellen Lokus komplexiert ist.
  51. Computersystem gemäß Anspruch 50, wobei der Proteinsyntheseinhibitor ein Antibiotikum ist.
  52. Computersystem gemäß Anspruch 51, wobei die Atom-Koordinaten wenigstens einen Teil der Atom-Koordinaten umfassen, die auf Diskette Nr. 3 von 3 unter dem Dateinamen anisomycin.pdb, blasticidin.pdb, carbomycin.pdb, sparsomycin.pdb, spiramycin.pdb, tylosin.pdb, oder virginiamycin.pdb aufgezeichnet sind.
  53. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil einer aktiven Stelle in der ribosomalen Untereinheit umfasst.
  54. Computersystem gemäß Anspruch 53, wobei die aktive Stelle wenigstens einen Teil einer Peptidyltransferasestelle umfasst.
  55. Computersystem gemäß Anspruch 54, wobei die Peptidyltransferasestelle durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 5 dargestellt ist.
  56. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil einer A-Stelle umfasst.
  57. Computersystem gemäß Anspruch 56, wobei die A-Stelle durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 6 dargestellt sind.
  58. Computersystem gemäß Anspruch 47 oder 56, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil einer P-Stelle umfasst.
  59. Computersystem gemäß Anspruch 58, wobei die P-Stelle durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 7 dargestellt sind.
  60. Computersystem gemäß Anspruch 47 oder 56, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil eines Polypeptid-Ausgangstunnels umfasst.
  61. Computersystem gemäß Anspruch 60, wobei der Ausgangstunnel durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 8, Tabelle 9 oder Tabelle 10 dargestellt sind.
  62. Computersystem gemäß Anspruch 58, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil eines Polypeptid-Ausgangstunnels umfasst.
  63. Computersystem gemäß Anspruch 62, wobei der Ausgangstunnel durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 8, Tabelle 9 oder Tabelle 10 dargestellt sind.
  64. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei der ribofunktionelle Lokus durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 11, Tabelle 12, Tabelle 13, Tabelle 14, Tabelle 15, Tabelle 16 oder Tabelle 17 dargestellt sind.
  65. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei die Atom-Koordinaten durch molekulare Modellerstellung erzeugt werden.
  66. Computersystem gemäß Anspruch 47 oder 65, wobei die Atom-Koordinaten erzeugt werden durch homologe Modellerstellung unter Verwendung wenigstens eines Teils der Atom-Koordinaten, die in der Proteindatenbank unter der Zugangsnummer PDB ID: 1FFK, 1FFZ, 1FG0 oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  67. Computersystem gemäß Anspruch 47 oder 65, wobei die Atom-Koordinaten erzeugt werden durch molekularen Austausch unter Verwendung wenigstens eines Teils der Atom-Koordinaten, die in der Proteindatenbank unter der Zugangsnummer PDB ID: 1FFK, 1FFZ, 1FG0 oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  68. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei der ribofunktionelle Lokus durch Atome einer ribosomalen RNA definiert ist.
  69. Computersystem gemäß Anspruch 47 oder 68, wobei der ribofunktionelle Lokus durch die Atome eines ribosomalen Proteins definiert wird.
  70. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei die Atom-Koordinaten einen Rest definieren, der in einem Ribosom eines Pathogens vorhanden ist, aber in einem Ribosom eines Wirtsorganismus fehlt.
  71. Computersystem gemäß Anspruch 70, wobei der Wirtsorganismus ein Säuger ist.
  72. Computersystem gemäß Anspruch 71, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  73. Computersystem gemäß Anspruch 47, wobei die Atom-Koordinaten Reste definieren, die unter Pathogenen konserviert sind.
  74. Computersystem gemäß Anspruch 47, weiter umfassend ein Programm zur Durchführung von Arzneistoffdesign.
  75. Ein molekulares Modell, erzeugt durch das Computersystem gemäß Anspruch 47.
  76. Ein Verfahren zur Identifizierung eines Kandidatenmoleküls, umfassend die Schritte: (a) Bereitstellen eines molekularen Modells eines ribofunktionellen Lokus einer großen Untereinheit eines Ribosoms, wobei das molekulare Modell auf Atomen beruht, die von einer Elektronendichtekarte mit einer Auflösung von wenigstens 4,5 Å abgeleitet sind; und (b) Verwendung des Modells zur Identifizierung eines Kandidatenmoleküls mit einer Oberfläche, die zum ribofunktionellen Lokus komplementär ist.
  77. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei das Kandidatenmolekül an den ribofunktionellen Lokus der großen Untereinheit des Ribosoms bindet.
  78. Verfahren gemäß Anspruch 76, umfassend den zusätzlichen Schritt der Erzeugung des in Schritt (b) identifizierten Kandidatenmoleküls.
  79. Verfahren gemäß Anspruch 76 oder 78, umfassend den zusätzlichen Schritt der Bestimmung, ob das Kandidatenmolekül die ribosomale Aktivität moduliert.
  80. Verfahren gemäß Anspruch 79, umfassend den zusätzlichen Schritt der Identifizierung eines modifizierten Moleküls.
  81. Verfahren gemäss Anspruch 80, umfassend den zusätzlichen Schritt der Erzeugung des modifizierten Moleküls.
  82. Verfahren gemäß Anspruch 81, umfassend den zusätzlichen Schritt der Bestimmung, ob das modifizierte Molekül die ribosomale Aktivität moduliert.
  83. Verfahren gemäß Anspruch 82, umfassend den zusätzlichen Schritt der Erzeugung des modifizierten Moleküls.
  84. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei das Kandidatenmolekül ein Antibiotikum oder ein Antibiotikum-Analog ist.
  85. Verfahren gemäß Anspruch 80, wobei das modifizierte Molekül ein Antibiotikum oder ein Antibiotikum-Analog ist.
  86. Verfahren gemäß Anspruch 84, wobei das Antibiotikum oder Antibiotikum-Analog ein Makrolid ist.
  87. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil einer aktiven Stelle umfasst.
  88. Verfahren gemäß Anspruch 87, wobei die aktive Stelle wenigstens einen Teil einer Peptidyltransferasestelle umfasst.
  89. Verfahren gemäß Anspruch 87, wobei die Peptidyltransferasestelle durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 5 dargestellt sind.
  90. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil einer A-Stelle umfasst.
  91. Verfahren gemäß Anspruch 90, wobei die A-Stelle durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 6 dargestellt sind.
  92. Verfahren gemäß Anspruch 76 oder 90, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil einer P-Stelle umfasst.
  93. Verfahren gemäß Anspruch 92, wobei die P-Stelle durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 7 dargestellt sind.
  94. Verfahren gemäß Anspruch 76 oder 90, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil eines Polypeptid-Ausgangstunnels umfasst.
  95. Verfahren gemäß Anspruch 94, wobei der Ausgangstunnel durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 8, Tabelle 9 oder Tabelle 10 dargestellt sind.
  96. Verfahren gemäß Anspruch 92, wobei der ribofunktionelle Lokus wenigstens einen Teil eines Polypeptid-Ausgangstunnels umfasst.
  97. Verfahren gemäß Anspruch 98, wobei der Ausgangstunnel durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 8, Tabelle 9 oder Tabelle 10 dargestellt sind.
  98. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei der ribofunktionelle Lokus durch eine Vielzahl von Resten definiert ist, die in Tabelle 11, Tabelle 12, Tabelle 13, Tabelle 14, Tabelle 15, Tabelle 16 oder Tabelle 17 dargestellt sind.
  99. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei das molekulare Modell in einer elektronischen Form vorliegt.
  100. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei das molekulare Modell aus Atom-Koordinaten erzeugt wird, die durch molekulare Modellerstellung erzeugt wurden.
  101. Verfahren gemäß Anspruch 76 oder 100, wobei das molekulare Modell aus Atom-Koordinaten erzeugt wird, die durch Homologie-Modellerstellung unter Verwendung wenigstens eines Teils der Atom-Koordinaten erzeugt werden, die in der Proteindatenbank unter der Zugangsnummer PDB ID: 1FFK, 1FFZ, 1FG0 oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  102. Verfahren gemäß Anspruch 76 oder 100, wobei das molekulare Modell aus Atom-Koordinaten erzeugt wird, die durch molekularen Austausch unter Verwendung wenigstens eines Teils der Atom-Koordinaten erzeugt werden, die in der Proteindatenbank unter der Zugangsnummer PDB ID: 1FFK, 1FFZ, 1FG0 oder 1JJ2 hinterlegt sind.
  103. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei das molekulare Modell Reste umfasst, die bei prokaryotischen Organismen konserviert sind.
  104. Verfahren gemäß Anspruch 76, wobei das molekulare Modell einen Rest umfasst, der in einem prokaryotischen Ribosom vorhanden ist, aber in einem eukaryotischen Ribosom fehlt.
  105. Verfahren gemäß Anspruch 104, wobei das eukaryotische Ribosom ein Säuger-Ribosom ist.
  106. Ein Proteinsynthese-Inhibitor, umfassend: eine erste Bindedomäne mit einer Oberfläche, die eine Oberfläche eines ersten bekannten Moleküls; das an eine erste Kontaktstelle in einer großen ribosomalen Untereinheit bindet, nachahmt oder dupliziert; und eine zweite Bindedomäne mit einer Oberfläche, die eine Oberfläche eines zweiten bekannten Moleküls, das an eine zweite Kontaktstelle in einer ribosomalen Untereinheit bindet, nachahmt oder dupliziert, wobei die erste Domäne an die zweite Domäne angeheftet ist, so dass die erste und die zweite Domäne an ihre jeweilige Kontaktstelle binden können, um somit die Proteinsynthese in einer ribosomalen Untereinheit zu stören.
  107. Inhibitor gemäß Anspruch 106, wobei das erste Molekül ein erstes Antibiotikum ist.
  108. Inhibitor gemäß Anspruch 106, wobei das erste Antibiotikum an wenigstens einen Teil eines ribofunktionellen Lokus bindet.
  109. Inhibitor gemäß Anspruch 106 oder 107, wobei das zweite Molekül ein zweites Antibiotikum ist.
  110. Inhibitor gemäß Anspruch 109, wobei das zweite Antibiotikum an wenigstens einen Teil eines ribofunktionellen Lokus bindet.
  111. Ein technisierter, synthetischer Proteinsynthese-Inhibitor, umfassend: eine Bindedomäne mit einer Oberfläche, die die Oberfläche eines bekannten Moleküls nachahmt oder dupliziert, das an eine Kontaktstelle in einer ribosomalen Untereinheit bindet; und eine Effektordomäne, die an die Bindedomäne angeheftet ist, die, nach Bindung der Bindedomäne an die Kontaktstelle, einen Raum innerhalb oder benachbart von der ribosomalen Untereinheit besetzt, und damit die Proteinsynthese in der ribosomalen Untereinheit stört.
  112. Inhibitor gemäß Anspruch 111, wobei die Oberfläche der Bindedomäne eine Oberfläche eines bekannten Antibiotikums, das an die Kontaktstelle bindet, nachahmt oder dupliziert.
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