DD292148B5 - Konditionierung von biologisch aktiven Substanzen - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Konditionierung von biologisch aktiven Substanzen, insbesondere von Enzymen Anwendungsgebiet ist die mikrobiologische Industrie

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Formgebung und Versiegelung biologisch aktiver Produkte gibt es zahlreiche technische Losungen, die nachfolgend zusammengefaßt und diskutiert werden

Mischverfahren unter Zusatz hydratbildender Salze nutzen das Wasserbmdevermogen zur Agglomenerung aus (DE-OS 2027445) Neben dem Vorteil der Agglomeratausbildung bei furthermolabile Stoffe gunstigen Temperaturen weist diese technische Losung eine Reihe von Nachteilen auf.

- Das begrenzte Wasserbmdevermogen hat Produkte mit geringer spezifischer Aktivität zur Folge Im allgemeinen liegt das Aktivitatsverhaltnis zwischen Endprodukt und Ausgangsstoff, bezogen auf die Massenemheit, bei <0,5.

- Die Agglomerate sind nicht durch inertes Material geschlossen umhüllt

- Als Folge des begrenzten Wasserbmdevermogens sind sehr große Stoffstrome zu verarbeiten, die zur Gewährleistung einer geringen Restfeuchte des Endproduktes häufig einer Konvektionstrocknung zugeführt werden (DE-OS 2042650, SU-UR 872549)

Auch das Verlegen des Mischprozesses in die Wirbelschicht gemäß DD-WP 151 598 beseitigt die prinzipiellen Nachteile nicht Bei dem sog Prillingverfahren (DE OS 2 060 095) wird die biologisch aktive Substanz in Hohlkugeln aus geschmolzenem Wachs eingeschlossen Dabei wird von weitgehend wasserfreiem biologisch aktivem Produkt ausgegangen, das beispielsweise durch Sprühtrocknung hergestellt wurde Das in der Wachsschmelze suspendierte Ausgangsprodukt wird in einem Spruhturm versprüht, durch den kalte Luft gefuhrt wird, wodurch die zerstaubte Schmelze in Form feindisperser Kugeln erhalten wird Nachteile dieser Losung sind der hohe kostenintensive Wachsanteil (bis zu 50%), die Notwendigkeit derthermtschen Stabilisierung des biologisch aktiven Produktes und, aus beiden Sachverhalten resultierend, die geringe spezifische Aktivität des Endproduktes Das realisierte Aktivitatsverhaltnis liegt deutlich unter 1 Schließlich ist die biologisch aktive Substanz vor dem Prillen in ein feindisperses Trockenprodukt zu überfuhren Das Ziel hoher spezifischer Aktivitäten im Endprodukt ist nur durch aufwendige Reinigungsschritte des biologisch aktiven Produktes zu realisieren

Eine weitere technische Losung geht von der Extrusion eines Gemisches aus Füllstoff, Bmdemittel^aktiver Komponente und

Wasser aus, welches anschließend in einem speziellen Apparat zur Formgebung (Marumenzer^) spheronisiert wird Die

ei haltenen Pai tikel sind weitgehend staubfrei und weisen ein епдеь Kornspektrum auf Nachteilig sind der hohe Anteil an Bindemittel und Füllstoff und insbesondere die technisch aufwendige Apparatekombination Mischer-Kneter-Extruder-Marumenzer^R-Trockner Zugaben von Stab,lisatoren sind notwendig (s ζ B GB PS 1362365, DE AS 2137043) Das erreichbare Aktivitatsverhaltnis liegt bei 0,1 bis 0 6

Fur die Mikroverkapselung biologisch aktiver Stoffe sind zahlreiche Losungsvorschlage bekannt und in der Fachliteratur zuganglich Siehe hierzu

Gutcho , CapsuleTechnology and Microencapsulation"

Noyes Data Corporation, 1972 Vandegaer , Microencapsulation-Processesand Applications"

Plenum Press, 1974

Mechanisch physikalische Verfahren beruhen vorzugsweise auf der Sprühtrocknung von Emulsionen, welche die biologisch aktive Komponente enthalten (z B US PS 3016308)

Die Emulsion wird zur Stabilisierung der Phasengrenze mit einem in der kontinuierlichen Phase gelosten filmbildenden Polymer hergestellt Auch in organischen Losungsmitteln geloste Wachse bzw Kunstharze werden als Wandmatenal vielfach eingesetzt (z B DE OS 2043110, DE OS 2042 650, DE OS 2111411)

Chemische Verfahren sind durch Zusatz einer oder mehrerer reaktiver Komponenten zur Umhüllung des flussigen oder festen Kornmatenals in Losung charakterisiert Vielfach angewendete Wirkpnnzipien sind die

- Komplex-Koazervation (z B US PS 2 800457, US PS 2 800458)

- Grenzflac'ienpolykondensation (z B DE-AS 1444415 DE-AS 1 519925)

- Grenzflächenpolymerisation (z B US-PS 3 522 346, DE-OS 2 645 730)

Als problematisch bei biologisch aktiven Stoffen erweist sich dabei die Einhaltung der fur die Kapselausbildung notwendigen Reakt onsbedingungen, die nur bei Zusatz von Hilfsmitteln zur Stabilisierung der aktiven Komponente möglich ist Enthalten die Kapseln das biologisch aktive Produkt in flussiger Form ist eine aufwendige Trocknerstufe erforderlich Weitere Nachteile sind das kostenintensive Kapselmatcrial und die aufwendige Meß und Regeltechnik, die zur Einhaltung der Reaktionsbedingungen erforderlich ist Der Anteil des Wandmatenals ist insgesamt hoch (DE OS 2 042650) Eine Weiterentwicklung konventioneller Verfahren zur Kornvergroßerung stellt das Verfahren der NOVO Industri A/S (CH-AS 632788) zur Herstellung von Enzymgranulat dar Die erfmdungsgemaße Lehre sieht den Zusatz von faserformiger Zellulose mit speziellen Eigenschaften, eines Bindemittels und eines Granulierhilfsmittels vor die in der Gesamtheit ihrer Wirkungen zu einem kontrollierbaren Kornwachstum in bekannten Granuliervorrn-htungen wie Pelletesiertrommeln bzw Granuliertellem fuhren

Der Nachteil dieser Losung liegt im hohen Einsatz faserformiger Zellulose und der Anwendung von Bindemitteln sowie Granulierhilfsmitteln begründet Das Endprodukt wird mittels Fließbetttrockner getrocknet sowie mittels geschmolzener Wachse umhüllt Die technischen Aufwendungen fur das mehrstufige Verfahren sind hoch Unregelmäßig geformte Partikel erfordern gegenüber Partikeln mit Kugelform eine höhere Hullsubstanzmenge zur Gewahrleistung einer geschlossenen Hullschicht entsprechend den Forderungen des Gesundheitsschutzes Die notwendige Zugabe hoher Fullstoffanteile setzt ein hochaktives Ausganysmatenal, bevorzugt in Form von Trockenprodukt, voraus

Ziel der Erfindung

Ziel der Ei fmdung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung biologisch aktiver Produkte in granulierter Form Das Herstellungsverfahren ist so zu gestalten, daß es gegenüber bekannten Verfahren einen geringeren Energieaufwand sowie ein geringeres spezifisches Anlagenvolumen erfordert und duß das nach diesem Verfahren hergestellte biologisch aktive Produkt folgenden Forderungen genügt

- rieselfahig, nicht staubend, nicht klebend, abriebfest, formstabil und daß

- die thermisch bedingten Aktivitatsverluste beim Trocknungsprozeß unbedeutend sind

- ein Aktivitatsniveau des Granulates weitestgehend unabhängig von der A<tivitat der biologisch aktiven Substanz wahlbar ist,

- das biologisch aktive Produkt arbeitshygienischen Bedingungen genügt,

- es hinsichtlich der Aktivität lagerstabil ist und

- es ein abstufbares Loslichkeitsverhalten besitzt ei tsprechend dem gewünschten Anwendungsfall,

so daß das biologisch aktive Produkt fur einen Einsatz in verschiedenen Bereichen der Volkswirtschaft geeignet ist

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein ökonomisch gunstiges Verfahren zur Konditionierung von biologisch aktiven Substanzen zu entwickeln, so daß biologisch aktive Produkte mit hohen Gebrauchsweiteigenschaften entstehen Erfindungsgemaß wird die Aufgabe dadurch gelost, daß in einer bekannten technischen Vorrichtung im Fluidisationsregime die Konditionierung von biologisch aktiven Substanzen durch gleichzeitige Trocknung und Formgebung ohne Zusatz von Bindemitteln mit nachfolgender Versiegelung zwecks Oberflachenmaktivierung in einer Verfahrensstufe in der Weise durchgeführt wird, daß

- biologisch aktive Substanzen, bevorzugt Enzyme als Losung oder Suspension auf die Oberflache eines fluidisierten Tragerstoffes aufgebracht werden, wobei ein Benetzungsgrad Φ аіь Verhältnis der eingeorachten Losungs- oder Suspensionsmenge zur maximal möglich einzubringenden ι оsungs-oder Suspensionsmenge auf Werte von 0,45 < Φ < 0 85 eingestellt wird, wobei die maximal möglich einzubringende Losungs- oder Suspensionsmenge durch den Sattigungswert des Fluidisierungsmittels bestimmt wird,

- em Aktivitatsfaktor a als Verhältnis der spezifischen Aktivität der gebildeten biologisch aktiven Produkte zur spezifischen Aktivität der biologischen Losung bzw Suspension im Bereich von 0 5 ^ a <; 8 über die Hohe der spezifischen Aktivität der Losung bzw Suspension und/oder die Tragerstoffmenge eingestellt wird d h biologisch aktive Substanzen mit relativ niedriger spezifischer Aktivität ergeben biologisch aktive Produkte mit höherer spezifischer Aktivität,

- bei Wahrung der Partikelform und Einhaltung einer hohen spezifischen Oberflache eine geschlossene Versiegelung aller biologisch aktiven Produkte beliebiger Ursprungsgeometrie mit einer dünnen Inertstoffschicht die als Losung oder Dispersion unter Einhaltung des о a Benetzungsgradbereiches auf die Oberflache des biologisch aktiven Produktes aufgebracht wird, erfolgt

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Konditionierung der thermolabilen biologisch aktiven Substanzen nach dem erfmdungsgemaßen Verfahren thermisch bedingte Aktivitatsverluste vermieden werden Weiterhin ist das erfindungsgemaße Verfahren dadurch charakterisiert, daß

- als Tragerstoff Salze (z B Natriumsulfat, Natriumtripolyphosphat), Salzgemische, aktives biologisches Produkt (ζ Β Unterkorn oder zerkleinertes Uberkorn), Gemische aus Salzen und biologisch aktiven Produkten eingesetzt werden,

- alsFluidisierungsmitteleinGas Dampf-Gemisch, das maximal auf 160°C erwärmt wird, verwendet wird,

- oberflächenaktive Substanzen zur Verbesserung der Verteilung der Losung oder Suspension auf der Oberflache des fluidisierten Tragerstoffes und/oder quellfähige Stoffe (z B Starkeprodukte), die die Löslichkeit der biologisch aktiven Produkte verbessern, zugegeben werden und

- im Zusammenhang mit dem jeweiligen Verwendungszweck der biologisch aktiven Produkte Inertstoffe wie Wachse, farbgebende Stoffe, oberflächenaktive Substanzen, gegebenenfalls unter Zusatz von Enzymen in Lebensmittelqualltat, zugegeben werden so daß dadurch Forderungen an Arbeitshygiene und Lagerstabilitat entsprochen wird sowie verbraucherspezifische Forderungen (z B Aktivität, Farbe, Korngroße, Löslichkeit) erfüllt werden

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1

In einem Wirbelschichtapparat werden nach Vorlage von 3,5kg Natriumsulfat (als Tragerstoff) 7,3 kg einer Alkalischen Proteaselosung (mit 1 500ТЕ_Нь/тІ) zu einem Granulatprodukt mit Standardaktivitat (z B 2400TE_Hb/g) unter Einhaltung des Benetzungsgrades Φ = 0,65 verarbeitet Die Lufteintrittstemperatur des Fluidisierungsmittels betragt 125°C Die Geschwindigkeit des Fluidisierungsmittels liegt bei 3,1 m/s, bezogen auf den freien Apparatequerschnitt N ach Abschluß der Trocknung und Formgebung erfolgt mit 3 Okg einer wäßrigen Suspension aus wasserlöslichem Wachs (ζ Β 10% Protexan), Farbstoff (z B 0,5% Hehogenblau L7080), Pigmenten (z B Titandioxyd) und oberflächenaktiver Substanz (ζ Β 1%oPrawozell N9) die Versiegelung der Granulate Das FIu idisierungsmittel hat dabei eine Eintrittstemperatur von 90 °C und eine Geschwindigkeit, bezogen auf den freien Apparatequerschmtt, von 3,1 m/s

Em thermisch bedingter Aktivitatsverlust konnte nicht ausgewiesen werden

Beispiel 2

In einem Wirbelschichtapparat werden nach Vorlage von 3,5 kg Natriumtripolyphosphat als Tragerstoff 21,0 kg einer biologisch aktiven Losung (z B alkalische Proteaselosung mit 600ТЕ_Нь/тІ) zu einem Granulatprodukt mit Standardaktivitat (z B 2400TE_Hb/g) unter Einhaltung des Benetzungsgrades von Φ = 0,52 verarbeitet Die Eintrittstemperatur des Fluidisierungsmittels betragt 120T Die Geschwindigkeit des Fluidisierungsmittels liegt bei 2,5m/s, bezogen auf den freien Apparatequerschmtt Nach Abschluß der Trocknung und Formgebung erfolgten mit 3,0kg einer wäßrigen Suspension aus wasserlöslichem Wachs (z B 7% Oxidwachs A), Farbstoff (z B 0,5%o Hehogenblau L7080), Pigmenten (ζ Β 7% Titandioxyd), einer anderen biologisch aktiven Komponente (z B 5% α Amylase mit 50000IE/g) und oberflächenaktiver Substanz (z B 1%o Prawozell N 9) die Versiegelung der Granulate und die Einarbeitung einer zweiten biologisch aktiven Komponente in Lebensmittelqualltat in das Granulat

Das Fluidisierungsmittel hat dabei eine Eintnttstemperaturvon90°C und eine Geschwindigkeit, bezogen auf den freien Apparatequerschmtt, von 2,5m/s Ein thermisch bedingter Aktivitatsverlust konnte nicht ausgewiesen werden

Beispiel 3

In einem Wirbelschichtapparat werden nach Vorlage von 3,5kg Natriumsulfat als Tragerstoff 7,8 kg einer biologisch aktiven Suspension von alkalischer Protease mit 1 БООТЕнь/тІ, α Amylase mit δΟΟΟΟΙΕ/ml, Füllstoff (z B 3% Heweten), Sprengmittel (z B 3% Starkehydrolyseprodukt) und 1 %o oberflächenaktive Substanz (Prawozell N9) zu einem Granulatprodukt mit Standardaktivitat (z B 2400TE_Ht,/g, bezogen auf alkalische Protease) unter Einhaltung des Benetzungsgrades von Φ = 0,73 verarbeitet Die Eintrittstemperatur des Fluidisierungsmittels betragt 125⁰C Die Geschwindigkeit des Fluidisierungsmittels liegt ЬеіЗ 1 m/s bezogen auf den freien Apparatequerschmtt Nach Abschluß der Trocknung und Formgebung erfolgt mit 3,0 kg einer wäßrigen Suspension aus wasserlöslichem Wachs (z B 8% Oxidwachs A), Farbstoff (z B 0,5%o Hehogenblau L7080), Pigment (z B 5%Titandioxyd), Füllstoff (z B 5% Heweten) und oberflächenaktiver Substanz (z B 1%_oPrawozell N9)die Versiegelung der Granulate

Das Fluidisierungsmittel hat dabei eine Eintrittstemperatur von 90°C und eine Geschwindigkeit, bezogen auf den freien Apparatequerschnitt, von 3,1 m/s Ein thermisch bedingter Aktivitatsverlust konnte nicht nachgewiesen werden

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   1. Konditionierung von biologisch aktiven Substanzen in einer bekannten technischen Vorrichtung im Fluidisierungsregime, dadurch gekennzeichnet, daß die Konditionierung von biologisch aktiven Substanzen durch gleichzeitige Trocknung und Formgebung ohne Zusatz von Bindemitteln mit nachfolgender Versiegelung in einer Verfahrensstufe so durchgeführt wird, daß

   - biologisch aktive Substanzen, bevorzugt Enzyme, als Lösung oder Suspension auf die Oberflache eines fluidisierten Tragerstoffes aufgebracht werden, wobei ein Benetzungsgrad Φ als Verhältnis der eingebrachten Losungs- oder Suspensionsmenge zur maximal möglich einzubringenden Lösungs- oder Suspensionsmenge auf Werte von 0,45 < Φ < 0,85 eingestellt wird, wobei die maximal möglich einzubringende Losungs- oder Suspensionsmenge durch den Sättigungswert des Fluidisierungsmittels bestimmt wird,

   - ein Aktivitatsfaktor a als Verhältnis der spezifischen Aktivität der gebildeten biologisch aktiven Produkte zur spezifischen Aktivität der biologisch aktiven Losung bzw. Suspension im Bereich von 0,5 < a < 8 über die Hohe der spezifischen Aktivität der Losung bzw. Suspension und/oder die Tragerstoffmenge eingestellt wird.

   - eine geschlossene Versiegelung aller biologisch aktiven Produkte beliebiger Ursprungsgeometrie bei Wahrung der Partikelform und Einhaltung einer hohen spezifischen Oberflache mit einer dünnen Inertstoffschicht, die als Losung oder Dispersion unter Einhaltung des o.a. Benetzungsgradbereiches auf die Oberfläche des biologisch aktiven Produktes aufgebracht wird, erfolgt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Trägerstoff Salze, wie z. B. Natriumsulfat, Natriumtripolyphosphat, Salzgemische, biologisch aktive Granulate, wie z. B. Unterkorn oder zerkleinertes Uberkorn, Gemische aus Salzen und biologisch aktiven Produkten eingesetzt werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluidisierungsmittel ein Gas-Dampf-Gemisch, das maximal auf 16O⁰C erwärmt wird, verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Versiegelung der biologisch aktiven Produkte mit Hilfe von Inertstoffen, z. B. Wachsen, farbgebenden Stoffen, Enzymen in Lebensmittelqualitat, wie a-Amylase, oberflächenaktiven Substanzen bzw. deren Gemischen, erfolgt.