DD275874A5 - Verfahren zur herstellung von 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosiden Download PDF

Info

Publication number
DD275874A5
DD275874A5 DD88321728A DD32172888A DD275874A5 DD 275874 A5 DD275874 A5 DD 275874A5 DD 88321728 A DD88321728 A DD 88321728A DD 32172888 A DD32172888 A DD 32172888A DD 275874 A5 DD275874 A5 DD 275874A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
group
hydroxy
deoxy
compound
compounds
Prior art date
Application number
DD88321728A
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Z Sterzycki
Muzammil M Mansuri
John C Martin
Original Assignee
�������`�����@�������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �������`�����@�������k�� filed Critical �������`�����@�������k��
Publication of DD275874A5 publication Critical patent/DD275874A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dideoxy-2-fluoronucleosiden und 2,3-Dideoxy-2,3-didehydro-2-fluoronucleosiden. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind als antivirales Mittel in der Medizin therapeutisch anwendbar.

Description

Formel IV
worin
Ra eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom bedeutet;
Rs eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet;
Re ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom, einer C1-C3-AIkYl-, C2-C3-AIkOnYl-, C2-C3-I .aloalkenyl- mit 1 bis 5 Halogenatomen, C1-C3-AIkInYl-, Alkoxy- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano- und Halogengruppe (F, Cl, Br und J).
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 2',3'-Didooxy-2'-fluoronucloosido und 2',3'-Didooxy-2',3-didohydro-2'-fluoronucleosido, ihro Herstellung und Verwendung bei HIV-Infektionen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Marquez et al. offenbaren in Biochem. Pharmacol., 36 (17). 2719-2722 (1987) zwei 2'-F-substituierto Dideoxynucleosid-Oerivate von Dldeoxyadenoeln (ddA, Verbindung Ia)), welche säurefeste, aktive Anti-HIV-mittcl darstellen. Im folgenden werden diese zwei Verbindungen dargestellt und als Verbindung B |6-Amino-(ß'D-2',3'-dideoxy-2'-fluororibofuranosyl)-9-H-purln; 2'-F-ddA) und als Verbindung C |6-Amlno-9-(P-D-2',3'-dideoxy-2'-fluoroarablno(uranosyl)-H-purln; 2'-l'-ara-dda) bezeichnet.
H;Z=H
Β,Χ-Η; Y"»F; Z - H
CX- Y-H;Z-H
D,X. Y-H;Z-H
Ε,Χ* Y=H;Z = 0
F;
-OH;
= F;
Die Verbindung B erhält man in vier Schritten aus 3'-Deoxy-ara-A (Verbindung D), wobei die 5'-Hydroxygruppe mit Dimethoxytritylchlorld geschützt, die 2'Hydroxygruppe durch Bildung des entsprechenden Triflates aktiviert, die Konfiguration an der 2'-Posltion durch eine SNrSubstitution unter Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid umgekehrt und die Dimethoxytritylschutzgruppe unter Verwendung von Dichloressigsäure entfernt wird.
Die Verbindung C wird hergestellt, indem 6-Chloropurin mit 3-0-Acetyl-5-0-benzyl-2-deoxy-2-fluoro-D-arabinofuranosyl-bromid kondensiert wird, die erwarteten vier Isomere getrennt werden, das richtige 6-Chlorisomer charakterisiert und mit konzentriertem methanolischem Ammoniak einer Ammonolyse unterzogen wird, wobei man die Verbindung E, 6-Amino-9-(ß-D-2'-deoxy-2'-fluoroarablnofuriinosyl)-9H-purin (2'F-ara-dA; Verbindung E) erhält. Durch selektiven Schutz der 5'-Hydroxyfunktion der Verbindung E mit t-Butyl Jimethylsilylchlorid orhält man ein Produkt, welches die 2-Stufen-Reduktion der 3'-Hydroxygruppe ermöglicht. Durch Behandlung mit Phenylchlorthionocarbonat und anschließender Reduktion des Zwischenproduktes 3'-O-Phenoxythiocarbonyl-Derivat mit Tri-n-butylzinnhydrid erhält man das gewünschte 2',3'-Dideoxynucleosid. Durch Entfernen der 5'-Blockierungsgruppe mit Tetra-n-butylammoniumfluorid erhält man 2'-F-ara-ddA (Verbindung C). Die Ergebnisse biologischer Tests zeigen, daß die Verbindung C, in welchor Fluor stereochemisch an der 2'-Position in der ß-Konfiguration (nach oben) vorliegt, eine Verbindung darstellt, welche genauso aktiv ist gegen HIV wie AZT oder ddA. Die Verbindung B, in welcher Fluor in 2'-Position in α-Konfiguration (nach unten) vorliegt, zeigte eine deutliche andere Aktivität; die Verbindung ermöglicht gegen HIV 13% des Schutzes von ddA und sie war toxischer als ddA.
Die obon erwähnte USSN 028817 vom 20.3.1987 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Dideoxynucleosiden folgender Formel:
Das Verfahren zur Herstellung zweier repräsentativer Dideoxynucleoside gemäß USSN 028817 ist im folgenden Schema I
dargestellt:
Schema I:
COOH
RO
O -OAc
HX
NHTMS
RO
0--^X
OTMS
4
RO-. ο
OTMS
Das US-Patent 4625020 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 1-Halo-2-deoxy-2-fluoroarabinofuranosid-derivaten (Verbindung der Formel F), we.che Esterschutzgruppen tragen, ausgehend von 1,3,5-Tri-O-acylribofuranose. Die V Halogenderivats sind Zwischenprodukte in der Synthese therapeutisch wirksamer Nucieosid-Verbindungen (Verbindung der Formel G).
O "* ArCOCHt ο
ArCO O
Verbindung F Verbindung G
EP-A Nr.0010205 beschreibt 5-substitulerte1-(2'-Deoxy-2'-substitulerte-beta-D-arabinofuranosyl)-pyrimidin-nucleoside, in welchen der 2'-Substituent X für Halogen, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl (Verbinduung der Formel H) steht.
R7OCH
RO
Verbindung H Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue 2\3'-Dideoxy-2'-fluoronucleosido und 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydro-2'-fluoronucleoside zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwendbare antiviraie Wirkung haben und als antivirales Mittel gegen das Human-Immundeficiency-Virus (HIV) brauchbar sind.
Darlegung des Wesen· der Erfindung
Der Erfindung liegt die A-jfgabe zugrundo, ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Dldooxy"-2'-(luoronuclaosido und 2',3'· Dldooxy-2\3'-didehydro-2'-fluoronucleoslde zur Vorfügung zu stellen
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben die Formel
Formol I
(a) B eine Base darstollt, die eusgowShlt ist untor Purin- (ausgonommon Adenin), Azapurin-, Doazapurin-, Pyrimidin-Azapyrimidin-, Doazopyrimidin- und Triazolrlngbasen; und
(b) R ausgewählt ist unter Wasserstoff (H) und einer Azido- (N3), Cyano· (CN), Cyanamld- (NHCN), Hjlogen· (F, Cl, Br), Amino-(NH2), Monoalkylamlno- (NHR'), Dialkylamino (NR2'), Alkyhhlo- (SR'), Sulfoxid- (S(O)R') und Sulfonylgruppe (S(O)2R'), worin R' ausgewählt Ist unter C1-C3-AIkYl-, Phenyl- und Tolylgruppen.
Die Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel Il
Formel Il
zur Verfügung, worin
(a) B eine Base darstellt, die ausgewählt ist unter Purin- (ausgenommen Adenin), Azapurin·, Deazapurin-, Pyrimidin-,
Azapyrimidin-, Deazapyrimidin· und Triazolringbasen; und
(b) R ausgewählt ist unter Wasserstoff (H) und einer Azido· (Nj), Cyano- (CN), Cyanamid- (NHCN), Halogen- (F, Cl, Br), Aminc-
(NH2), Monoalkylamlno- (NHR'), Dialkylnmino- (NR2'), Alkylthlo- (SR'), Sulfoxid· (S(O)R') und Sulfonylgruppe (S(O2)R'), worin R' ausgewählt ist unter Ct-CrAlkyl-, Phenyl- und Tolylgruppen
Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung, wobei man
(a) ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleosid mit einem Reagenz zur Einführung einer Hydroxyschutzgruppe umse'zt, um die 4'-Hydroxymethylgruppe selektiv zu schützen;
(b) die aus Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung einer reduktivon Deoxygenierung unterwirft, um die 3'-Hydroxygruppe in der Zwischenverbindung aus Stufe (a) in ein 3'-Wasserstoffatom zu überführen, und
(c) die Schutzgruppe der 4'-Hydroxymethylgruppe entfernt.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Il zur Verfügung, wobei man
(a) ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleosid mit einem Reagenz zur Einführung einer Hydroxyschutzgruppe umsetzt, um die 4'-Hydroxymethylgruppe selektiv zu schützen;
(b) die aus Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung solchen Reaktionsbedingungen unterwirft, die eine Umwandlung der 3'-Hydroxygruppe in eine 3'-0-Austrittsgruppe ergeben;
(c) die Zwischenverbindung von Stufe (b) einer Eliminierung unter Reaktionsbedingungen unterzieht, die zur Bildung einer Doppelbindung zwischen den 2'· und 3'-Positionen des 5g!iedrigen Ringsystems führen; und
(d) die Schutzgruppe der 4'-Hydroxymethylgruppe entfernt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfugung, wobei man
(a) ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarablnonucleosld mit einem Reagenz zur Einführung einer Hydroxyschutzgruppe umsetzt, um die 4'-Hydroxymethylgruppe selektiv zu schützen;
(b) die aus Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung solchen Reaktionsbedingungen unterwirft, die eine Umwandlung der 3'-Hydroxygruppe in eine 3'-0-Austrittsgp.'ppe ergeben;
(c) die Zwischenverbindung von Stufe (b) einer Eliminierung unter Reaktionsbedingungen unterzieht, die zur Bildung einer Doppelbindung zwischen den 2'- und 3'-Positionon des Bgliodrigen Ringsystems führen;
(d) die Schutzgruppe der 4'-Hydroxymethylgruppe entfernt; und
(e) die Zwischenverbindung von Stufe (d) wirksamen Reduktionsbedingungen unterwirft, die die Doppelbindung zwischen den 2'· und 3'-Kohlenstoffatomen des Sgliedrigen Ringsystems reduzieren.
Des weiteren stellt vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung, worin B von einer Base abgeleitet ist, die ausgewählt ist unter Uracil, Thynin, Cytosin und Guanin und worin Raus der Gruppe der oben erwähnten Substituenten ausgewählt ist, und wobei man
(a) ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleosid mit einer Hydroxyschutzgruppe in 5'-Position und einer 3'-0-Austrittsgruppe Bedingungen unterwirft, die zur Bildung einer 3',2-Anhydrobindung führen; und
(b) die aus Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung mit einem Nucleophil umsetzt, um die 3',2-Anhydrobindung zu öffnen und den 3'-Substituenten einzuführen.
Gegenstand der Erfindung Ist auch ein pharmazeutisches Mittel, das eine antiviral-wirksame Menge einer der Verbindungen von Formel I und Il und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Des weiteren befaßt sich vorliegende Erfindung mit der Behandlung von Mensch und Tier zur Eliminierung oder Reduzierung
von Infektionen mit dem Human-Immundeficiency-Virus (HIV), wobei eine antl-HIV-wirksame Menge einer der Verbindungen von Formel I und Il verabreicht wird.
Wie oben orwflhnt, ist die Basenkomponente B von einer Base abgeleitet, die ausgewählt Ist unter Purin- (ausgenommen Ad'.nin), Azapurin·, Deazapurin·, Pyrimidin-, Azapyrimidin, Deazapyrimidin- und Triazolringbasen. Die Base ist vorzugsweise
ausgewählt unter Purin- und Pyrimidinbasen. Die bevorzugteste Base Ist eine Pyrimidinbase einschließlich Uracil, Thymin und Cytosin.
Geeignete Purinbason sind solche Purinbasen mit folgender Strukturformel:
Formel III ;
Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem War.serstoffatom, einer Hydroxy-, Halogen- (F, Cl, Br), Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy- und Cyanogruppe, wobei die Alkyloinheit ausgewählt ist unter Cj-CrAlkylgruppen, vorausgesetzt, daß R2 nicht für H und R1 nicht für NH2 stehen.
Geeignete Pyrimidinbasen sind solche Pyrimidinbasen mit folgender Strukturformal:
Formel IV
R3 ausgewählt ist unter einer Hydroxy-, Amino- und Sulfhydrylgruppe; R4 ein Wasserstoffatom bedeutet; R6 ausgewählt ist unter einer Hydroxy- und Aminogruppe; und Re ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom, einer Ci-CrAlkyl-, Cj-Cj-Alkenyl, Cj-CrHaloalkenyl- mit 1 bis 5 Halogenatomen, C2-C3-AIkInYl-, Alkoxy- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano- und Halogengruppe (F, Cl, Br und J). Folgende Vertreter von B sind von Purinbasen abgeleitet:
- 2-Amlnopurln-9-yl
- 2,6-Diaminopurin-9-yl
- 2-Amino-6-hydroxypurin-9-yl (Guanin-9-yl)
- e-Hydroxypurin-9-yl
Zusätzlich zu diesen kann es sich bei der B-Komponente um 2-Halopurin-9-yl, 6Halopurin-9-yl oder 2,6-Dihalopurin-9-yl handeln, wobei die Basenkomponente nicht aktiviert, z.B. vollständig silyliert, werden muß, um dio Kondensierung oder die Kopp'urvgsreaktion in Stufe (e) durchzuführen
Folgende Vertreter von B sind von Pyrimidinbasen abgeleitet:
- 2,(5-Dihydroxypyrimidin-1-yl
- 5-Methyl-2,6-dihydroxypyrimidin-1-yl
- 6-Ethyl-2,e-dihydroxypyrimidin-1 -yl
- 2-Hydroxy-6aminopyrimidin-1-yl
- 5-Vinyl-2,6-dihydroxypyrlmidin-1-yl
- 5-Halovinyl-2,e-dihydroxypyrimldin-1-yl
- 5-Halomethvi-2,e-dihydroxypyrimidin-1 -yl
- 5-Haloothyl-2,6-dihydroxypyrimldin-1-yl
Die oben erwähnten 5-Mothyl- und 5-Ethylsubstituenten sind Vertreter von 5-Alkylsubstituenten; der 5-Vinylsubsti!uent ist ein Vertreter von 6-Alkenylsubstituenten. Halogengruppen an der 5-Halovinylgruppe (oder 5-Haloalkenylgruppe) sind beispielsweise 1 bis A F-, Cl- und Br-Gruppon
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man:
(a) eine 2'-Deoxy-2'-fluoroarabInonucleosldbase mit einem Reagenz zur Einführung einer Hydroxyschutzgruppe umsetzt, um die Ί'-Hydroxymethylgruppe selektiv zu schützen;
(b) dio aus Stufe (a) orhalteno Zwischenverbindung einer reduktiven Dooxygenierung unterwirft, um die 3'-Hydroxygruppe in der Zwlschenvorblndung aus Stufe (a) in ein 3'-Wasserstoffatom zu überführen; und
(c) dio Schutzgruppe der Ί'-Hydroxymothylgruppo ontfornt.
Als Alternative hierzu lesson sich dio orfindungsgomäßen Verbindungen d'jr Formel I herilollon, indem man dio orfindungsgemäßon Verbindungen der Formel Il einer Reduktion, beispielsweise einer chemischen Reduktion oder einer katolyiischon Hydrierung, unterwirft, odor, wenn es sich bot der Base um Uracil, Thymldin, Cytosin und Guanin handelt und worin R ein Bestandtoll der oben erwähnten Substitutntengrvppo Ist, 'ndem zuerst elno 3-;!-Anhydrozwischenverbindung gebildet wird und dioso dann mit oinom Nucloophll umgesetzt wird, um ein 3'-SubsiituenU η einzuführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Il werden hergestellt, indem man:
(a) ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleoisid mit einem Reagenz zur Einführung einer Hydroxyschutzgruppe umsetzt, um die 4'-Hydroxymct)iylgruppe selektiv zu schützen;
(b) die aus Stufe (o) erhaltene Zwischenverbindung wirksamen Reaktionsbedingungen unterwirft, die eine Umwandlung der 3'-Hydroxygruppe in eine 3'-0-Austrittsgruppe ergeben;
(c) die Zwischenverbindung von Stufe (b) einer Eliminierung unter Roaktionsbedingungen unterzieht, die zur Bildung einer Doppolbindung zwischen den I'- und 3'-Positionen des 5gliedrigen Ringsystems führen; und
(d) die Schutzgruppe dor 4'-Hydroxyni6thylgruppe entfernt.
Im folgenden erläutern die Schemata !I und III typische, repräsentative Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. II. Die dargestellten Verfahren wurden in den folgenden vorliegenden Beispielen angewandt; wie Fachleuten bekannt ist, können sie mit alternativen und äquivalenten Reaktionsteilnehmern einschließlich Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Reagenzien angewandt werden
Wie dargestellt, handelt es sich bei der Ausgangssubstanz um 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleosid.
HN
0 - ' 1) Hy-IOX Pd/C
MHTO
Fi/ 2) HHTCl - pyr
y ο I
\ y
OH
R-I - CH,
Mead
OH
R-H - CH,
Entfernung deryf Schutzgruppe
HN
O N
»-ic I \ V
R-H - CH,
Aminierung
Entfernung der Schutz- gruppe
(C Q)
HN
O^^ N
R-H - CH,
HN
R-H - CH,
O ^ N
Schema III
Die oben erwähnte Ausgangsverbindung kann gemäß den Verfahren erhalten werden, welche in US-PS 4625020 oder in EP-A Nr. 0010205 beschrieben sind. Die Herstellung der Ausgangssubstanz 1-(2-Deoxy-2-fluoro-2-D-arabinofuranosyi)-5-jodo-uracil (auch als 2'-Deoxy-2'-fluoroarabino-5-]odo-uridin) ist vor allen im Verfahren 7 der US-PS 4625020 beschrieben. Wird diese Verbindung als Ausgangssubstanz verwendet, so empfiehlt es sich, sie einer konventionellen katalytischer! Dehalogenierung zu unterwerfen, wobei man 2'-Deoxy-2'-fluoroarabino-uridin erhält. Im aligemeinen kann die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Ausgangssubstanz durch Umsetzen eines 2-Deoxy-2-f luoroarabinofuranosylhalogenids der Formel V hergestellt werden:
Formel V
R' und R" unabhängig voneinanderfür Acyl, Alkyl oder Aryl stehen und ausgewählt sind unter konventionellen Schutzgruppen für Hydroxygruppen, mit einer geeigneten Base, wie z. B. den bevorzugten, soweit wie nötig aktivierten Purin- und Pyrimidinbasen der Formein III bzw. IV:
worin R1, RJ, R3, R4, Rs und Re für die oben definierten Bedeutungen stehen.
Typische geeignete Verfahren sind in US-PS 4625020 und in EP-A 0010205 beschrieben.
Die Schemata Il und III fassen typische representative Verfahren zur Hersteilung dur srfindungsgemaßen Verbindungen aus 2'-Deoxy-2'-f luoroarablnothymidin zusammen. Die vorgegebenen Materialien und die Mengen davon, die verschiedenen in den einzelnen Stufen angewandten Reaktionsbedingungen und die Mittel zur Isolierung, Reinigung und Kennzeichnung der verschiedenen Zwischen- und Endprodukte sind anhand der vorliegenden Unterlagen, einschließlich der Beispiele, dem Fachmann bekannt.
So werden die erfindungsgemäßen Verfahren für die Herstellung verschiedener 2'-Fluoro-2',3'-dideoxynucleoside und 2'· Fluoro-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleo3ide, insbesondere Pyrimidin- und Purinnucleoside mit antiviraler, antimetabolischer und antineoplGstischer Aktivität wie auch mit einer Aktivität gegen Humon-immundeficlency-Viren verwendet.
Die folgenden Beispiele erläutern nur einige repräsentative Ausführunpsformen der erfindungsgemäßen Verbinde.nen und Verfahren. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, Temperaturangaben erfolgen, wenn nicht anders angegeben, in Celsius-Graden.
Die Anti-HIV-Werte erfindungsgemäßer representativer Verbindungen sind in Tabelle* I aufgeführt. Die Nummer der Verbindung bezieht sich auf das folgende vorliegende Beispiel, welches die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Tobelle I
AntlHIV-Aktlvltit ausgewählter 2'-Fluoro-2\3'-dldeoxy-nucleosldo In vitro
Nummer Abkürzg.- Schmelz ID50(50%lnhib.Konz.)
name punk»: 0C Microm.
3 2'-FddU 159-162 nicht getestet
5 r-FddC 203-205 4
7 2'-Fddi 162-164 >100
11 2'Fd4r 129-131 10-100
16 2'-Fd4C 15-48
17 2'-FAZT Öl >100
Biologische Assays
Die Assays wurden mit HTLV-1 -transformierten MT-2-Zollon, wolcho mit dom HIV-Virus Infiziert wai en, durchgeführt. Dia Inhibierung dos cytopathischon Effektes (CPE) wurdo sieben Tage nach dor Infektion Im Vergleich mit infizierten Kontrollzellen gomossen (Elaine Klnnoy-Thomas, Blochom. Pharm., 1987, Bd. 36, Soiten 311-316).
2'-Fluoro-2',3'-dldeoxynucleoslde
1. 2'-Deoxy-2'-fluoroaiablno-5'-monomethoxyirityl-urld!n
Man erwärm*, in trockenem Pyridin (120ml) gelöstes 2'-Däoxy-2'-fluoroarabino-uridin (8,9g, 36,15mMol) mit Monomethoxvtritylchlorld (11,423g, 37,0OmMoI) bei βΟ-80'C 8 Stunden und entfernt unter Vakuum die flüchtigen Substanzen. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatografie an Silicagel (20% EtOAc in CH7CI2 bis 40% EtOAc in CH2CI2, gefolgt von 10% EtOH In EtOAc) und erhält diagewünsthte Verbindung als Öl (7,4g, 39,5%). Man erhält 3,7g der Ausgangssubstanz aus den EtOH/EtOAc-Elutionslösungen
Ausbeute: 67,57% bezogen auf verbrauchte Ausgangssubstanz
2. 2',3'-Dldaoxy-2'-fluoroarablno-5'-monomethoxytritylurldln
Men rührt bei 80-90"C 2'-Deoxy-2'-fluoroarabino-5'-monomethPxytrityluridin (7,2g, 13,88mMo!) in Dimethylformamid (DMF; 60ml) mit 1,VThiocarbonyldiimidazol (3,46g, 19,41 mMoi) 2,7 Stunden. Man entfernt die flüchtigen Substanzen unter Vakuum; der ölige Rückstand (11 g) wird in Toluol suspendiert und mit Azobisisobutyronitril (AIBN, 200ng), Polymethylhydrosiloxan (40 ml) und Bistributylzlnnoxid (40 ml) behandelt. Man erhitzt dieses Gemisch unter Rückfluß 6 Stunden unter Argonatmosphäre und entfernt die flüchtigen Substanzen unter Vakuum. Man behandelt den Rückstand mit Hexan MOGmI) und rührt ihn 40 Minuten bei Trockeneistemperatur. Der Überstand wird dekantiert, mit 100ml Hexan verdünnt und über Nacht über Trockeneis gehalten. Der Überstand wird dekantiert und die kombinierten Rückstände werden über einer Silicagel-Säule (13% EtOAC in CH2CI2 bis 40% EtOAc in CH2CI2) gereinigt
Ausbeute; 4,1 (58,7%) PMR (360MHz; CDCI3:
9,23 (bs, 1, NH), 7,53 (dd, 1,6Hz, 8,2 Hz, 1, H-6), 7,45-7,21 m, 12, Aromaten), 6,83 (m, 2, Aromaten), 6,05 (dd, 18.0Hz, 3,2 Hz, 1, H-V), 5,58 (d, 8,13 Hz, 1, H-5), 5,19 (dm, 56,3 Hz, 1, H-2'), 4,32 (m, 1, H-4'), 3,78 (s, 3, OCH3), 3,32 (m, 2, H-5'), 2,47-2,34 (m, 1, H-3 a'), 2,28-2,03 (m,1,H-3·).
3. 2',3'-Dldeoxy-2'-iluoroarablno-uridln
Man löst 2',3'-Dideoxy-2'-fluoroarabino-5'-monomethoxytrityl-uridin (1,7 g, 3,38 mMol) in 80% wäßriger Essigsäure (80 ml) und rührt bei 55-650C 2,5 Stunden. Man entfernt die flüchtigen Substanzen unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus MeOH-Et2O-Hexan, wobei man das reine Produkt (500mg) erhalt. Zusätzliche 110mg der Substanz erhält man aus der Mutterlauge durch S'licagelsäulenchromatographie (10% EtOH in EtOAc)
Gesamtausbeute: 610mg (78,4%) Schmelzpunkt: 159-1620C
AnBIySOfUrC9H11N2O4F: C ber. 47,0%
gef. 46,6%
PMR (360 MHz, d 6 DMSO) 7,74 (bd, 8,1 Hz, 1, H-6), 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1, H-1'), 5,62 (dd, 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1, H-5), 5,28 (dm, 54,8 Hz, 1, H-2'), 5,01 (t, 5,8Hz, 1, OH), 4,095 (m, 1, H-4'), 3,52 (m, 2, H-5'), 2,54-2,38 (m, 1, H-3a'), 2,2-1,98 (m, 1, H-3b').
4. 2',3'-dldeoxy-2'-fluoroarablno-5'-monomethoxytritylcytidin
Man rührt drei Tage 2',3'-Dideoxy-2'-f luoroarabino-5'· monomethoxytrityl-uridin (840mg, 1,67 mMol) in trockenem Pyridin (5ml) mit p-Chlorphenylphosphodichloridat (1,23g, 0,814ml, 5,0OmMoI) und 1,2,4-Triazol (693mg, 10,OmMoI). Man verteilt das Gemisch zwischen CH2CI2 und H2O, trocknet den organischen Extrakt (Na2SO4) und verdampft ihn. Der Rückstand wird in 1,4-Dioxan (15ml) gelöst und 4 Stunden mit 27% wäßrigem Ammoniak (8ml) gerührt. Man entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum und reinigt das verbleibende Öl über einer Silicagelsäure (3% EtOH/EtOAc -10% EtOH/EtOAc), wobei man das gewünschte Produkt erhält (590mg, 70,4%).
RMR (200 MHz, CDCI3): 7,66 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1, H-6), 7,50-7,20 (m, 12, Aromaten), 6,85 (m, 2, Aromaten), 6,08 (dd, 18,2 Hz, 3,6 Nz, 1, H-1'), 5,61 (d, 7,8 Hz, 1, H-5), 5,21 (dm.. 54,4 Hz, 1, H-21), 4,35 (m, 1, H-4'), 3,20 (m, 2, H-5'), 2,62-2,06 (m, 2, H-3').
5. 2',3'-Dldeoxy-2'-fluoroarablno-cytldin
Man rührt bei 60°C 3 Stunden 2\3'-Dideoxy-2'-fluoroarabino-5'-monomethoxytrityl-cytidin (420mg, 0,837mMol) in 80% wäßriger Essigsäure (15ml). Man entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum und filtriert den Rückstand übor einer kurzen Silicagelsäule (5% EtOH/EtOAc- 30% EtOH/EtOAc), wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Das Produkt wird einige Male aus EtOH umkristallisieit
Ausbeute: 89mg (46,4%) Schmelzpunkt: 203-205"C
Analyse für C9H12N3O3F: C H
ber. 47,2% 5,3%
gef. 46,8% 6,3%
PMR(360MHz,deDMSO):7.67(dd,6,7Hz,1,5Hz,1,H-6),7,19(bd,2,NH2),5,93(dd,18,7Hz,3,5Hz,1,H-1'),5,71(d,6,7Hz,1,H-5), 5,21 (drn, 61,6,1, H-2'), 4,94 (t, 5,8Hz, 1, OH), 4,08 (m, 1, H-4'), 3,51 (m, 2, H-5'), 2,6-2,4 (m, 1, H-3a), 2,12-2,198 (m, 1, H-3b').
H N
4,8% 12,2%
4,9% 12,0%
β. 2'-D6<ixy-2'-fIuoroarablno-5'-monornethoxytrltyl-thymldin
Man orwärmt bei 65-75'C 6 Stunden 2>-D60xy-2'-fluoroarabino-5-methyluridin (10,4 g, 4OmMoI) in wasserfreiem Pyridin
(150ml) mit Monomethoxytritylchlorid (13,9g, 45,OmMoI). Man gibt das Reaktionsgemisch unter lebhaftem Rühren in Eiswasser (1,51). Man filtriert den Niederschlag ab, welcher beim Stehen ölig wird (21,1 g, 99,0% des Rohproduktes).
PMR (200MHz, CDCI3): 8,83 (bs, 1, NH), 7,5-7,18 (m, 13, Aromaten and H-6), 6.84 (d, 2, Aromaten). 6,27 (dd, 18,8Hz, 3.2 Hz, 1, H-T).
5.04 (dm, 61,6 Hz, 1, Η-2Ί. 4,46 (dd, £0,2 Hz, 4,0 Hz, 1, H-31), 4,01 iq, 4,6Hz, 1, H-41), 3,80 (s, 3, OCH3), 3,51-3,37 (m, 2, H-5'), 1,75 (bs, 3,CH=CCH3).
7. 2',3-Dldeoxy-2'-fluoroarablno-thymldln
Man erhitzt bei 8O0C 2,5 Stunden rohes 2'-Deoxy-2'-fluoroarabino-5'-monomethoxytrityl-thymidin (7.0g, 13,14 mMol) mit 1,1-Thiocarbonyldiimidazol (2,67g, 15,0 mMol) und entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum. Dor Rückstand wird unter Rückfluß in Toluol (380ml) mit AIBN (120mg), Bls-tri-nbutylzinnoxid (29ml) und Polymethylhydrosiloxan (29ml) erhitzt. Man entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum, verreibt den Rückstand mit Htv'an (250 ml), kühlt ihn in Trockeneis und verwirft den Überstand. Man reinigt den Rückstand über einer Silicagelsäule (25% EtOAc/CH2CI2- 50% EtOAc/CHjClj). Das Hauptprodukt wird aus CH]CI2-Et2O kristallisiert und man orhSlt 2',3'-Dideoxy-2'-fluoroatabino-5'-monomethoxytritylthymldin (2,7g). Diese Substanz wird 3 Stunden bei 45-550C in 80% wäßriger Essigsäure 620ml) gerührt. Man entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus CH2CI2-Et20-Hexan, wobei man die gewünschte Verbindung (430mg) erhält. Dieses Produkt wird ai'S der von der Silicagelsäulenreinigung der Mutterlauge erhaltenen Substanz (10% EtOH/EtOAc) umkristalKöibrt und man erhält die analytisch rolne Substanz (810mg, 25,2% insgesamt)
Schmelzpunkt: 162-1640C
Analyse für C10H13N]O4: CHN ber. 49,?% 5,4% 11,5%
gef. 49,2% 5,4% 11,3%
PMR (360MHz1 d6 DMSO): 7.61 (bs,1, H-6), 5,95 (dd, 16,6Hz, 3,8Hz, 1,H-I'), 5,26 (dm, 54,9Hz, 1,H-2'),4,07(m,1.H-4'), 3,62-3,48 (m,2, H-51), 2,53-2,37 (m, 1, H-3a', 2,13-1,98 (m, 1, H-3b#), 1.77 (bs, 3,CH=CCH3).
8. 2'-Deoxy-2'-fluoroarablno-5'-monomethoxytrltyl-3'-methaniulfonylthymldln
Man tropft bei O0C Methansulfonylchtorid (6ml, 81,4mMol) zu 2'-Deoxy-2'-fluoroarabino-5'-monomethoxytrity!l.hym!din (10g, 18,78mMol) und hält das Gemisch über Nacht bei O0C. Man entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum und reinigt den Rückstand über einer Silicagelsäule (25% EtOAc/CH,CI2-45% EtOAcZCH2CI2), wobei man eine ölige Substanz (7,0g, 61 %) erhält. RMR (200MHz, CDCI3): 8,40 (bs, 1, NH), 7,55-7,20 (m, 13, Aromaten and H-6), 6,87 (bd, 2, Aromaten), 6,25 (dd, 19,6Hz, 3,6Hz, 1, H-V), 5,38 (dd, 17,6Hz, 3,4 Hz, 1, H-3'), S.29 (dd, 48 Hz, 3,6 Hz, 1, H-2'), 4,17 (m, 1, H-4'), 3,81 (s, 3, OCH 3), 3,51 (m, 2, H-5'), 3,06 (s, 3, OSOiCH3), 1,74 (bs, 3, CH=CCH3)
9. 2',3'-Dldeoxy-3',2-enhydro-2'-floroarablno-5'-monomethoxytrltylthymldln
Man löst 2'-Deoxy-2'-fluoroarabino-3'-methansulfonyl-5'-monomethoxytritylthymidin (2,7g, 4,42mMol) in EtOH (200ml) und
erhitzt 2 Stundon unter Rückfluß mit 1N NaOH (4,6ml). Man entfernt die flüchtigen Substanzen unter Vakuum und wäscht das
Produkt in einem Filtartrichter mit kaltem Wasser.
Ausbeute: 1,7 g (74,6%)
PMR (200MHz, CDCI3) :7,5-7,2 (m, 12, Aromaten), 6,92 (s, 1, H-6), 6,80 (bd, 2, Aromaten), 5,37 (dt, 52,0Hz, 3,4Hz, 1, H-2'), 5,36 (m,
Ι,Η-Ι,Η-V), 6,03 (t, 3,2Hz, 1. H-3'), 4,33 (m, 1, H-41), 3,77 (s, 3, OCH3), 3,36 (bd, 2, H-5'), 1,94 (bs, 3, CH=CCH3).
10. 2',3'-Dldeoxy-2',3'-dldehydrö-2'-fluoro-S'-monomethoxytrltylthymldln
Man Suspendiert 2',3'-Dideoxy-3',2-anhydro-2'-tluoroarablno-5'-monomethoxytritylthymidin (412mg, 0,8mMol) und tBuOK
(199,8mg, 1,78mMoi) In trockenem DMSO (7 ml) und rührt 0,5 Stunden unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur. Das
Reaktionsgemisch wird in Eiswassor gegeben und mit 80% AcOH auf einon pH-Wert von 5,0 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert (200mg) und wird beim Stehen ölig. Zusätzliches Material erhält man durch EtOAc-Extraktion
der Wasserschicht. Das Rohprodukt wird über einer Silicagelsäule (45% EtOAc/Hexan - 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei man das Rohprodukt (190mg, 46,1 %) erhält.
PMR (360 MHz, CDCI1): 8,Z2 (bs, 1, NH), 7,47 («, t, Η·β), 7,4-7,20 (m, 12, Aromaten), 6,92 (dd, 4,5Hz, 1,4Hz, 1, H-3'), 6,80 (m, 2, Aromaten), 5,69 (d, 1,3 H*, 1, H-I'), 4,93 (m, 1, H-4'l, 3,77 (s, 3, OCH3), 3,35 (AB of ABX, 2, H-5'), 2,03 (bs, 1, CH=CCH3).
11. 2',3'.DIdeoxy-2',3'-dldehydro-2'-»luorothymldln
Man rührt bei 60'C 1,5 Stunden 2'l3'-Dideoxy-2',3'-didehydro-2'-fluoro-5'-monomothoxytritylthymidin (300mg, 0,583mMol) in
80% EseiysSure (6ml) und entfernt die flüchtigen Stoffe unter Vakuum. Man reinigt den Rückstand über einer Silicagelsäule (3%
EtOH In EtOAc-CH2CI21:1-5% EtOH in AtOAc-CH2CI21:1), wobei man das gowünschto Nucleosid (40mg, 28,3%) erhält. Das Produkt wird aus CH2CI2-Hexan umkrlstallisiort. Schmelzpunkt: 129-131'C (Zors.) PMR (200MHz d6 DMSO): 7,89 (bs, 1, H-6), 6,75 (m, 1, H-3'l, 5,99 (s, 1, H-V), 5,16 (t, 5,4 Hz, 1, ÜH), 4,80 (m, 1, H-4'), 3,61 (m, 2,2,
H-6'), 1,76 (bs, 3, CH-CCH3).
Man erhält die gowünschto Verbindung aus 2'-Deoxy-2'-fluoroarablno-5'-monomothoxytrltyiuridin in olnor der Mesyllerung von
2'-Deoxy-2'-fluoroarabinu-5'-monomethoxytritylthymidin analogor. Mesylieruno·
Ausbeute: 99% des Rohproduktes
PMR (2Ü0MHz, CDCIj): 8,52 (bs, 1, NH), 7,54-7,20 (m, 13, Aromaten and H-6), 6,84-6,89 (m. 2, Aromaten), 6,23 (dd, 18,4 Hz, 3,4 Hz, !,H-i'hB.öeidd.a^Hz.^OHzJ.H-SJ.S.Seidm^O.eHzJ.H.S'i.S.SOidm.SO.eHzJ.H^'i.^iSeim.i.H^.S.SKs.S.OCHjJ.a.SIB (bd, 2, H-5'), 3,07 (s, 3, OSO1CH3).
13. 2',3'dldeoxy-3',2-anhydro-2'-fluoroarablno-5'-monomethoxytrltylurldln
Man behandelt 2'-Deoxy-2'-iluoroarabino-3'-methansulfonyl-5'-monomethoxytrityluridin (20g, 33,5mMol) in EtOH (400ml) mit
1N NaOH (35ml) und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man läßt das Gemisch auf 50C abkühlen und stellt den pH mit 80% AcOH auf 7,5 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MeOH-Wassor gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,0g (83,5%)
PMR (360MHz, d6 DMSO): 7,76 (d, 7,45Hz, 1. H-6), 7,37-7,19 (m, 12, Aromaten), 6,88 (d, 2, Aromaten), 6,03 (bd, 4,8Hz. 1, H-V),
5,91 (dt, 50,0Hz, 3,6Hz. 1, H-2'), 5.89 (d, 7,3Hz, 1, H-5), 5,43 (t. 2,7Hz, 1, OH), 4,60 im, 1, H-41), 3,72 (s, 3, OCH3), 3,13 (m, 2, H-5').
14. 2',3'-Dldeoxy-2',3'-dehydro-2'-fluoro-5'-monomethoxytritylurldln
Man rührt bei Raumtemperatur 60 Minuten 2',3'-Did8Oxy-3',2-anhydro-2'-fluoroarabino-5'-monomethoxytrity!uridin (4,2g,
8,39mMol) und Kalium-t-butoxid (2,1 g, 18,75mMol) in trockenem DMSO (120ml). Man gibt das Gemisch in Eiswasser (600ml), extrahiert mit EtOAc und trocknet es.
Ausbeute: 4,0g (95,2%) von ausreichender Reinheit für nachfolgende Umwandlungen PMR (360MHz, CDCI3): 8,41 (bs, 1, NH), 7,92 (d,8,1 Hz, 1, H-6), 7,35-7,19 (m, 12, Aromaten), 6,88 (m, 1, H-3'), 6,83 (d, 2, Aromaten),
5,62 (s, 1, H-1'), 5,04 (d, 8,14 Hz, 1, H-5), 4,89 (m. 1, H-4'), 3,43 (m, 2. H-5').
15. 2',3'-Dldeoxy-2',3'-dehydro-2'-fluoro-5'-monomethoxy1rltylcytldln
Man stellt die gewünschte Verbindung aus 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydro-2'-fluoro-5'-monumet!ioxyif iiyluf idin in ans. lyor Waise
zu 2'13',Dldeoxy-2'-fluoroarablno-5'-monomethoxytriiylcytldln her.
Ausbeute: 18,8%
PMR (200MHz, d6 DMSO): 7,71 (d, 7,4Hz, 1, H-6), 7,38-7,19 (m, 12, Aromaten), 6,68 (τι. 3, Aromaten and H-3'), 6,07 (m, 1, H-V),
5,37 (d, 7,4 Hz, 1, H-5), 4,90 (m, 1, H-4'), 3,75 »s, 3, OCHj), 3,60 (m, 2, H-5').
16. 2',3'-Dldeoxy-2',3'-dehydro-2'-fluorocytldln
Man rührt bei Raumtemperatur 5 Stunden 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydro-2'-fluoro-5'-monomethoxytritylcytin {750mg, 3,3OmMoI) in 80% AcOH (5ml). Man entfernt die flüchtigen Substanzen unter Vakuum und reinigt das Produkt über einer Silica-Säule, wobei man 240mg (70,4%) der gewünschten Verbindung erhält.
Analyse für CaHi0FNiOj: C ber. 47,6%
gef. 47,4%
PMR (360 MHz, d 6 DMSO): 7,85 ((J,7,4 Hz, 1, H-6), 7,32 (bd, 2, NH2), 6,84 (bs, 1, H-3'), 5,93 (s, 1, H-I'), 5,76 (d, 7,4 Hz, 1, H-5), 5,05 (t, 5,3 Hz, 1, OH), 4,75 (m, 1, H-4'), 3,55 (m, 3, H-51).
17. 2',3'-Dldeoxy-2'-fluoroarablno-3'-azldothymldln
Man rührt bei 105°C 62 Stunden 2',3'-Dideoxy-3',2-anhydro-2'-fluoroarabino-5'-monomothoxy1ritylthymidin (850mg, 1,6SmMoI) In DMF (26 ml) mit Llthlumazld (980mg, 2OmMoI). Man gibt einige Kaliumcarbonatkristalle zu und trennt das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat. Unreagiertes Ausgangsmaterial (140mg) kristallisiert nach Verreiben mit Äther-Me'.hylenchlorld aus. Die Mutterlauge (700mg) wird in 80% AcOH (5ml) gelöst und bei 35°C6 Stuncon gerührt. Das Rohprodukt wird über einer Sillcagelsäule (50% EtOAc in CH2CI2) gereinigt, wobei man die gewünschte Verbindung (150mg, 31,9% insges.) erhält.
AnBIySOfUrC10H12N6O4F: C H
ber. 42,1% 4,2%
gef. 42,3% 4,1%
PMR (360MHz, DMSOdÖ): 11,46 (bs, 1, NH), 7,60 (s, 1, H-6). 6,14 (dd, 10,9Hz, 5,4Hz, 1, H-I'), 5,37 (dt, 54,0Hz, 5,4Hz, 1, H-2'), 5,34 (bs, 1, OH), 4,51 (ddd, 22,4Hz, 7,5Hz, 5,3Hz, 1, H-3'), 3,82 (m, 1, H-4'), 3,68 (m, 2, H-5'), 1,77 (bs, 3, CH=CCH3)
18. 2',3'-Dldaoxy-2'-fluoroarablno-5'-monomothoxytrltvlurldln durch Hydrierung von 2',3r-Dldeoxy-2',3'>dehydro>2'-fluoro>5'· monomethoxytrltylurldln
2',3'-Dldeoxy-2',3'-dldehydro-2'-fluoro-5'-monomethoxytritylurId!n (450mg, 0,9 riiMol) wird 2 Stunden über einer 10% Pd/C-(85ml)-in-Ethanol-(60ml)-Lösung hydriert. Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittols unter Vakuum erhalt man das Rohprodukt, welches anschließend Ober einer Silicageisäule (15% EtOAc in CH2CI2 - 25% EtOAc In CH2CI2) goreinigt v/lrd. Ausbeute: 300mg (66,4%); MS (El): M' 501
Diese Verbindung Ist identisch mit derjenigen, welche man Infolge der oben beschriebenen Deoxygenierung erhält.
H N
4,4% 18,5%
4,4% 18,5%

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
oder der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Formel Il
(a) B von einer Base abgeleitet ist, die ausgewählt ist unter Purin- (ausgenommen Adenin),
Azapurin-, Deazapurin-, Pyrimidin-, Azapyrimidin-, Deazapyrimidin- und Triazolringbasen; und
(b) R ausgewählt ist unter Wasserstoff (H) und einer Azido- (N3), Cyano- (CN), Cyanamid- (NHCN),
Halogen- (F, Cl, Br), Amino- (NH2), Monoalkylamino- (NHR'). Dialkylamino- (NR2'), Alkylthio-(SR'), Sulfoxid- (S(O)R') und Sulfonylgruppe (G(O2)R'), worin R' ausgewählt is unter C1-C3-Alkyl-, Phenyl- und Tolylgruppen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleosid mit einem Reagenz zur Einführung einer
Hydroxyschutzgruppe umsetzt, um die 4'-Hydroxymethylgruppe selektiv zu schützen; (t>i) die aus Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung einer reduktiven Deoxygenierung unterwirft, um die 3'-Hydroxygruppe in der Zwischenverbindung aus Stufe (a) in ein 3'-Wasserstoffatom zu überführen, oder
(b2) die aus Stufe (a) erhaltene Zwischenverbindung solchen Reaktionsbedingungen unterwirft, die eine Umwandlung der3'-Hydroxygruppe in eine 3'-0-Austrittsgruppe ergeben;
(c) die Zwischenverbindung von Stufe (b2) einer Eliminierung unter Reaktionsbedingungen unterzieht, die zur Bildung einer Doppelbindung zwischen den 2'- und 3'-Positionen des ögliedrigen Ringsystems führen;
(d) die Schutzgruppe der 4'-Hydroxymethylgruppe entfernt und
(β) gewünschtenfalls die Doppelbindung zwischen den 2'- und 3'-Positionen des 5gliedrigen
Ringeystems reduziert,
oder
ein 2'-Deoxy-2'-fluoroarabinonucleosid mit einer Hydroxyschutzgruppe in 5'-Position und einer 3'-0-Austrittsgruppe Bedingungen unterzieht, dio zur Bildung einer 3',2-Anhydrobindung führen, wenn B von einer Base abgeleitet ist, die ausgewählt ist untor Uracil, Thymin, Cytosin und Guanin, und die erhaltene Verbindung mit einem Nucleophil umsetzt, um die 3',2-Anhydrobindung zu öffnen und den 3'-Substituenten einzuführen.
2. Verfahron nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B ausgewählt ist unter Purin- und Pyrimidinbasen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Purinbase ist der allgemeinen Formel III:
Formel III f
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt, sind unter einem Wasserstoffatom, einer Hydroxy-, Halogen- (F, Cl, Br), Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy- und Cyanogruppe, wobei die Alicyleinheit ausgewählt ist unter C,-C3-Alkylgruppen und wobei R2 nicht für H und R1 nicht für NH2 stehen kann.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Pynmidinbase ist der allgemeinen Formel IV:
DD88321728A 1987-11-12 1988-11-11 Verfahren zur herstellung von 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosiden DD275874A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/120,051 US4908440A (en) 1987-11-12 1987-11-12 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD275874A5 true DD275874A5 (de) 1990-02-07

Family

ID=22387985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD88321728A DD275874A5 (de) 1987-11-12 1988-11-11 Verfahren zur herstellung von 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosiden

Country Status (22)

Country Link
US (4) US4908440A (de)
EP (1) EP0316017B1 (de)
JP (4) JPH01153698A (de)
KR (1) KR920004459B1 (de)
AT (1) ATE100461T1 (de)
AU (1) AU615960B2 (de)
CA (1) CA1340961C (de)
CZ (3) CZ278394B6 (de)
DD (1) DD275874A5 (de)
DE (1) DE3887273T2 (de)
DK (1) DK173971B1 (de)
ES (1) ES2061609T3 (de)
FI (1) FI90244C (de)
HU (1) HU199499B (de)
IE (1) IE62227B1 (de)
IL (1) IL88330A (de)
NO (1) NO169492C (de)
NZ (1) NZ226845A (de)
PT (1) PT88994B (de)
SK (2) SK278017B6 (de)
YU (1) YU47121B (de)
ZA (1) ZA888313B (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459256A (en) * 1987-04-17 1995-10-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs
US5495010A (en) * 1987-04-17 1996-02-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acid stable purine dideoxynucleosides
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
US5198539A (en) * 1988-08-19 1993-03-30 Burroughs Wellcome Co. 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine
GR1000618B (el) * 1989-03-17 1992-08-31 Oncogen Μεθοδος αναστολης hiv χρησιμοποιωντας συνεργιστικους συνδυασμους νουκλεοσιδικων παραγωγων.
FI95384C (fi) * 1989-04-06 1996-01-25 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
SE464168B (sv) * 1989-07-19 1991-03-18 Bo Fredrik Oeberg Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt)
JP3207852B2 (ja) * 1989-09-15 2001-09-10 サザン リサーチ インスティテュート 抗ウィルス剤及び抗癌剤としての２′―デオキシ―４′―チオリボヌクレオシド
US5817799A (en) * 1990-07-23 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides
US5420115A (en) * 1990-09-10 1995-05-30 Burroughs Wellcome Co. Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides
AU1254892A (en) * 1990-12-18 1992-07-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel synthesis of 2'-"up" fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines
US5712477A (en) * 1996-05-14 1998-01-27 Allen-Bradley Company, Inc. System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display
CN101089010B (zh) * 1998-02-25 2011-12-14 埃莫里大学 2＇-氟代核苷
KR100954390B1 (ko) 1998-02-25 2010-04-26 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
US7160537B2 (en) * 2003-12-15 2007-01-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US20070243798A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-18 3M Innovative Properties Company Embossed structured abrasive article and method of making and using the same
KR20160076373A (ko) 2014-12-22 2016-06-30 김기범 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE292023C (de) *
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
GB8712115D0 (en) * 1987-05-22 1987-06-24 Hoffmann La Roche Pyrimidine derivatives
JPH01100190A (ja) * 1987-10-12 1989-04-18 Asahi Glass Co Ltd ヌクレオシド類
EP0314011A3 (de) * 1987-10-30 1990-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Purinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0316017A3 (en) 1990-05-30
EP0316017B1 (de) 1994-01-19
HUT48266A (en) 1989-05-29
AU2504288A (en) 1989-05-25
DE3887273D1 (de) 1994-03-03
US4908440A (en) 1990-03-13
SK277919B6 (en) 1995-08-09
JP2811561B2 (ja) 1998-10-15
FI885153A0 (fi) 1988-11-09
KR920004459B1 (ko) 1992-06-05
JPH0648947A (ja) 1994-02-22
EP0316017A2 (de) 1989-05-17
CZ278366B6 (en) 1993-12-15
CZ545190A3 (en) 1993-08-11
NZ226845A (en) 1991-10-25
IL88330A (en) 1995-03-15
CZ743188A3 (en) 1993-08-11
ZA888313B (en) 1989-07-26
AU615960B2 (en) 1991-10-17
JPH0649091A (ja) 1994-02-22
ES2061609T3 (es) 1994-12-16
FI90244C (fi) 1994-01-10
DE3887273T2 (de) 1994-05-19
FI885153A (fi) 1989-05-13
YU47121B (sh) 1994-12-28
KR890008161A (ko) 1989-07-10
DK631688A (da) 1989-05-13
JP2699049B2 (ja) 1998-01-19
NO169492B (no) 1992-03-23
CZ278395B6 (en) 1993-12-15
SK743188A3 (en) 1995-08-09
US5126506A (en) 1992-06-30
IE883406L (en) 1989-05-12
SK545290A3 (en) 1995-10-11
PT88994A (pt) 1989-09-14
DK631688D0 (da) 1988-11-11
IE62227B1 (en) 1995-01-11
FI90244B (fi) 1993-09-30
JP2699050B2 (ja) 1998-01-19
SK278017B6 (en) 1995-10-11
DK173971B1 (da) 2002-03-18
IL88330A0 (en) 1989-06-30
HU199499B (en) 1990-02-28
CZ278394B6 (en) 1993-12-15
JPH09183731A (ja) 1997-07-15
YU204888A (en) 1990-04-30
NO884995D0 (no) 1988-11-09
CZ545290A3 (en) 1993-08-11
ATE100461T1 (de) 1994-02-15
PT88994B (pt) 1995-03-31
NO169492C (no) 1993-01-12
JPH01153698A (ja) 1989-06-15
US4973677A (en) 1990-11-27
US5218106A (en) 1993-06-08
CA1340961C (en) 2000-04-18
NO884995L (no) 1989-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD275874A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluoronucleosiden
EP0797580B1 (de) Nucleosid-derivate mit photolabilen schutzgruppen
EP0717748B1 (de) 2&#39; oder 3&#39; -deoxy- und 2&#39; -dideoxy-beta-l-pentafuranonukleoside, verfahren zur herstellung und anwendung in der therapie, insbesondere als antivirale wirkstoffe
DE60005501T2 (de) 4&#39;-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside
CH500203A (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE3390162T1 (de) Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE60204859T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2&#39;-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden
Chu et al. Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides
EP1224198B1 (de) Nucleosid-derivate mit photolabilen schutzgruppen
US7439351B2 (en) 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents
KR920004982B1 (ko) 2&#39;,3&#39;-디데옥시-2&#39;,3&#39;-디데히드로-2&#39;-플루오로뉴클레오사이드류
AT267074B (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro-uracil- und 5-Fluoro-cytosin-Nucleosiden
DD268475A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3&#39;-desoxy-3&#39;-fluor-nucleosiden

Legal Events

Date Code Title Description
IF04 In force in the year 2004

Expiry date: 20081112