FI90244B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2',3'-dideoksi-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2',3'-dideoksi-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90244B FI90244B FI885153A FI885153A FI90244B FI 90244 B FI90244 B FI 90244B FI 885153 A FI885153 A FI 885153A FI 885153 A FI885153 A FI 885153A FI 90244 B FI90244 B FI 90244B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- deoxy
- protecting
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 90244
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2',3'-dideoksi-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää 2',3'-dideoksi-2'-5 fluorinukleosidien ja 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydro-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV-infektiossa.
Marquez et ai., Biochem. Pharmacol. 36(17) (1987) 2719-2722, julkaisevat kaksi dideoksiadenosiinin [ddA; 10 yhdiste (A)] 2'-F-substituoitua dideoksinukleosidijohdannaista, jotka ovat haponkestäviä, aktiivisia HIV:ä vastaan vaikuttavia aineita. Nämä kaksi yhdistettä on esitetty alla ja nimetty yhdisteeksi B [6-amino-(fl-D-2',3'-dideoksi-2 ' -f luoriribofuranosyyli )-9-H-puriini; 2'-F-ddA] ja 15 yhdisteeksiC [6-amino-9-(B-D-2',3'-dideoksi-2'-fluoriara-binofuranosyyli)-H-puriini; 2’-F-ara-ddA).
nh2 cä ^ N ^
: Z Y
' 25 A, X = H; Y = H; Z = H
B, X = H; Y = F; Z * H
C, X = F; Y = H; Z = H
D, X = OH? Y = H; Z = H
E, X - F; Y « H; Z = OH 30
Yhdiste B saatiin 3'-deoksi-ara-A:sta (yhdiste D) neljän vaiheen avulla, joissa 5'-hydroksyyliryhmä suojattiin dimetoksitrityylikloridilla, 2'-hydroksyyliryhmä aktivoitiin muodostamalla vastaava triflaatti, käännettiin 35 konfiguraatio 2 ' -asemassa S^-syrjäytysreaktiolla käyttäen 2 90244 tetra-n-butyyliammoniumfluoridia sekä poistettiin dime-toksitrityyli-suojaryhmä käyttäen dikloorietikkahappoa.
Yhdiste C valmistettiin kondensoimalla 6-kloori-puriini 3-0-asetyyli-5-0-bentsyyli-2-deoksi-2-fluori-D-5 arabinofuranosyylibromidiin, erottamalla saadut neljä iso meeriä ja karakterisoimalla oikea 6-kloori-isomeeri sekä suorittamalla oikealle isomeerille ammonolyysi väkevällä metanolipitoisella ammoniakilla, jolloin saatiin yhdiste E, 6-amino-9-(B-D-2'-deoksi-2'-fluoriarabinofuranosyyli)-10 9-H-puriini (2'-F-ara-dA; yhdiste E). Yhdisteen E 5'-hyd-roksyyliryhmän valikoiva suojaus t-butyylidimetyylisilyy-likloridilla tuotti yhdisteen, jolle voitiin suorittaa 3'-hydroksiryhmän kaksivaiheinen pelkistys. Käsittely fenyy-liklooritionokarbonaatilla ja sitten välituotteen, 3'-0-15 fenoksitiokarbonyylijohdannaisen, pelkistys tri-n-butyyli- tinahydridillä tuottivat halutun 2’,3'-dideoksinukleosi-din. 5'-suojaryhmän poisto tetra-n-butyyliammoniumfluori-dilla tuotti 2'-F-ara-ddA:n (yhdiste C).
Biologisten kokeiden tulokset osoittivat, että yh-20 diste C, jossa 2'-asemassa oleva fluori on stereokemialli-sesti B- ("ylös") konfiguraatiossa, oli yhdiste, jonka aktiivisuus ja teho HIV:ä vastaan oli yhtä suuri kuin AZT:n tai ddA:n. Yhdisteen B, jossa 2'-asemassa oleva fluori on a- ("alas") konfiguraatiossa, aktiivisuus oli 25 dramaattisesti erilainen ja sen HIV:Itä suojaava vaikutus oli 13 % ddA:n suojaavasta vaikutuksesta ja se oli myrkyl-lisempi kuin ddA.
Brundidge et ai., US-patenttijulkaisu 4 625 020, julkaisevat menetelmän l-halo-2-deoksi-2-fluoriarabino- 30 furanosidijohdannaisten (kaavan F mukainen yhdiste) val mistamiseksi 1,3,5-tri-O-asyyliribofuranoosista, joissa johdannaisissa on suojaavia esteriryhmiä. 1-halogeeni-johdannaiset ovat välituotteita terapeuttisesti vaikuttavien nukleosidiyhdisteiden (kaavan G mukainen yhdiste) 35 synteesissä.
3 90244 * i ·ύ
ArCO L-0>^ j y
HO
10 Yhdiste F Yhdiste G
Lopez et ai., EP-hakemusjulkaisu nro 0 010 205, julkaisevat 5-substituoidut 1-(2'-deoksi-2’-substituoitu-β-D-arabinofuranosyyli)pyrimidiininukleosidit, joissa 2’- 15 substituentti X on halogeeni, alkyylisulfonyyli tai aryy-lisulfonyyli (kaavan H mukainen yhdiste).
A
L y
20 N
B N
r2och2 ;;;2s
RO
Yhdiste H
30 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 2',3'-di- deoksi-2'fluorinukleosidien ja 2',3'-dideoksi-2',3'-dide-hydro-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi. Yhdisteillä on terapeuttisesti käyttökelpoisia vaikutuksia viruksia vastaan ja niitä voidaan käyttää ihmisen immuunikato-vi- 35 rusta (HIV) vastaan vaikuttavina aineina.
4 90244
Siten keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
HO -r B
5 HO- 1 U° \ Ύρ - V/ H f R (I) (II) 10 jossa B on urasil-l-yyli, tymin-l-yyli tai sytosin-l-yyli ja R on vety, atsido tai 0 0 R:S, RXS-, R1!, jolloin R1 on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä 15 alkyyli, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että A) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, a) saatetaan 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi reagoimaan hydroksiryhmää suojaavan reagenssin kanssa, 20 jolloin valikoiden suojataan 4'-hydroksimetyyliryhmä; b) suoritetaan kohdan a) välituotteen pelkistävä deoksigenaatio, jolloin kohdan a) välituotteen 3'-hydrok-siryhmä muuttuu 3'-vedyksi; ja c) poistetaan 4'-hydroksimetyyliryhmän suojaryhmä, 25 tai B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, a) saatetaan 2'-deoksi-2’-fluoriarabinonukleosidi reagoimaan hydroksiryhmää suojaavan reagenssin kanssa, jolloin valikoiden suojataan 4'-hydroksimetyyliryhmä; 30 b) saatetaan kohdan a) välituote reaktio-olosuhtei siin, jotka muuttavat 3'-hydroksiryhmän 3'-0-substituen-tiksi, joka irtoaa; c) saatetaan kohdan b) välituote eliminaatioreak-tio-olosuhteisiin, joissa muodostuu kaksoissidos 5-jäseni-.35 sen rengassysteemin 2'- ja 3’-asemien välille; 5 90244 d) poistetaan 4'-hydroksimetyyliryhmän suojaryhmä; ja e) saatetaan kohdan d) välituote pelkistäviin olosuhteisiin, jotka pelkistävät 5-jäsenisen rengassysteemin 5 2’- ja 3'-hiiliatomien välisen kaksoissidoksen, tai C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, a) saatetaan 2’-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi, jossa on hydroksiryhmän suojaryhmä 5'-asemassa ja 3'-0-lähtevä ryhmä, olosuhteisiin, jotka muodostavat 3',2-an- 10 hydrosidoksen; ja b) saatetaan kohdan a) välituote reagoimaan nukleo-fiilin kanssa, joka katkaisee 3',2-anhydrosidoksen ja liittää 3'-substituentin, tai D) kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 a) saatetaan 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi reagoimaan hydroksiryhmää suojaavan reagenssin kanssa, jolloin valikoiden suojataan 4'-hydroksimetyyliryhmä; b) saatetaan kohdan a) välituote reaktio-olosuhteisiin, jotka muuttavat 3'-hydroksiryhmän 3'-O-substituen- 20 tiksi, joka irtoaa; c) saatetaan kohdan b) välituote eliminaatioreak- tio-olosuhteisiin, joissa muodostuu kaksoissidos 5-jäsenisen rengassysteemin 2'- ja 3'-asemien välille; ja d) poistetaan 4'-hydroksimetyyliryhmän suojaryhmä, 25 lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettä, jossa B on sytosin-l-yyli ja R on vety ja joka on valmistettu mene-telmävaihtoehdon A tai B mukaan.
Alla olevat kaaviot II ja III kuvaavat tyypillisiä, edustavia menetelmiä yhdisteiden, joilla on kaava I 30 ja II, vastaavasti, valmistamiseksi. Näin kuvattuja menetelmiä käytettiin seuraavissa varsinaisissa esimerkeissä ja niitä voidaan käyttää vaihtoehtoisten ja samanarvoisten reagenssien kanssa mukaan lukien lähtöaineet, välituotteet ja reagoivat aineet, kuten alan asiantuntijat, joille tämä 35 keksintö kuuluu, ymmärtävät. Kuten on esitetty, lähtöaine on 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi.
6 90244 ro e K :r0
KU O S Ή »S
Ph II II -P >1 \ (Ö M O --.
\_ Ph (0 10 -P (N /- \ / \ C -n m K / ' / ' -h o -h a —(v a "V(-£) HT1
O
El V * CO N.
Il K N.
c \ U CO c\ cn ro :rö \ 2 3 e \ MK s, \ >i
Vh O (0 -P
n W ro
Oi O -H Ph K
^ ro s o \ KU
V K w dl / \
>_KU / \ Il II
o J z-7^. 11 o=\ z K
‘ -Γρ O 2 U En . * . V S Vt N\ >1 \ : : op a n.
o i \
t—I
H \ I U \. ro
En ΓΗ ^ X
<N § U KU
Kg m V K,
<D >ι \ Il II
Ή CN / \ PS
k o=/ a- Γ=\ a —( o φ \ /“7^ ° S \Ί_§ H b" s .s n i -· % o ca 33
K
7 90244
--{/—7·ν· -O—7V
1 os o 2 * EC p.
:(0 O e β / li -H JC O __ :id +J >i+J y7 g m n m / <0 rd -«-I ./ >, C -n O /
Vt O -HO Oi/ iö -P 6 O / *i—i tn <d u/ O -H / m Oi / ™
« Oi ® U
°"QX^: f I 05 i O *
A
- -' ro ; :··. 'l 5
.... J
; ‘ )=\ 1 S" • « o=< Z-"TV. 11 11 f=\ § \={ O I Ä r- Λ-Γ7^ s «~ H O X/”° * υ | - o r » » i T1 P Oi ns a
rd S
β 90244
Yllä mainittu lähtöyhdiste voidaan saada yllä mainituissa Brundidge et ai.:n US-patenttijulkaisussa 4 625 020 tai Lopez et ai.:n EP-hakemusjulkaisussa 0 010 205 julkaistujen menetelmien mukaisesti. Tarkemmin sanottuna 5 lähtöaineen,l-(2-deoksi-2-fluori-2-D-arabinofuranosyyli)- 5-jodiurasiilin (joka tunnetaan myös 2'-deoksi-2’-fluori-arabino-5-jodiuridiinina), valmistus on kuvattu menetelmässä 7 Brundidge et ai.:n patenttijulkaisussa. Käytettäessä tätä yhdistettä lähtöaineena voidaan helposti suo-10 rittaa tavanomainen katalyyttinen dehalogenaatio, jolloin saadaan 2'-deoksi-2’fluoriarabinouridiini. Yleisesti kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoinen lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla 2-deok-si-2-fluoriarabinosyylihalogenidi, jolla on kaava 15 *>0\ 20 R'° jossa R' ja R" toisistaan riippumatta ovat asyyli, alkyyli tai aryyli, jotka ovat tavanomaisia hydroksiryhmän suoja-ryhmiä, reagoimaan sopivan emäksen, kuten esimerkiksi 25 edullisten, tarpeen mukaan aktivoitujen puriini- ja pyri-midiiniemästen kanssa. Esimerkkejä sopivista menetelmistä kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 625 020 ja EP-hakemus-julkaisussa 0 010 205.
Kaavioissa II ja III on esitetty yhteenveto mene-30 telmistä kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 2'-deoksi-2'-fluoriarabinotymidiinistä lähtien. Annetut aineet ja niiden määrät, monissa vaiheissa käytetyt eri reaktio-olosuhteet sekä monien väliaineiden ja lopputuotteiden eristys-, puhdistus- ja karakterisointikeinot 35 ovat heti itsestään selviä alan asiantuntijoille, joille 9 90244 tämä keksintö kuuluu ja joilla on tämä julkaisu mukaan lukien varsinaiset, seuraavassa esitetyt esimerkit saatavilla .
Niinpä tämän keksinnön mukaisia menetelmiä voidaan 5 käyttää erilaisten 2'-fluori-2', 3'-dideoksinukleosidien ja 2'-fluori-2',3'-dideoksi-2',3'-didehydronukleosidien valmistamiseksi, erityisesti pyrimidiini- ja puriininukleo-sidien, joilla on antiviraalinen, antimetabolinen ja anti-neoplastinen vaikutus sekä vaikutus ihmisen immuunikatovi-10 ruksia vastaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat vain muutamia edustavia tämän keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoja ja ne julkaistaan alan asiantuntijoiden opettamiseksi, kuinka tämä keksintö käytännössä suoritetaan, eikä niitä 15 tule pitää sen suoja-alaa rajoittavina. Kaikki osat ja prosentit ovat paino-osia ja -prosentteja ja lämpötilat ovat celsiusasteina, ellei toisin ole mainittu.
Tulokset kaavan I ja II mukaisten edustavien yhdisteiden vaikutuksesta HIV:ä vastaan on julkaistu tau-20 lukossa I. Yhdisteiden numerot viittaavat seuraaviin varsinaisiin esimerkkeihin, jotka kuvaavat tämän keksinnön mukaista menetelmää.
Taulukko I
25 Valittujen 2'-fluori-23'-dideoksinukleosidien vaikutus HIV:ä vastaan in vitro
Numero Nimen lyhenne Sp. ID50 (50 %:n inhibitio- (°C) pitoisuus) 30 (pmol/l) 3 2'-FddU 159-162 ei määritetty 5 2'-FddC 203-205 4 7 2’-FddT 162-164 >100 11 2'-Fd4T 129-131 10-100 35 16 2’-Fd4C 15- 48 17 2'-FAZT öljy >100 10 90244
Biologiset määritysmenetelmät Määritykset tehtiin HTLV-l:llä transformoiduilla MT-2-soluilla, jotka olivat HIV-viruksen infektoimia. Sy-topaattisen vaikutuksen (CPE) inhibointi mitattiin seitse-5 män päivää infektion jälkeen verrattuna infektoituihin kontrollisoluihin [Kinney-Thomas, E., Bioch. Pharm. 36 (1987) 311-316].
21-fluori-21.3 *-dideoksinukleosidit
Esim. 1. 21-deoksl-21-fluoriarabino-51-monometoksi-tri- 10 tvvliuridiini 2'-deoksi-2'-fluoriarabinouridiinia (8,9 g; 36,15 mmol/1) kuivaan pyridiiniin (120 ml) liuotettuna kuumennettiin kahdeksan tunnin ajan monometoksi trityylikloridin (11,423 g; 37,00 mmol/1) kanssa 60-80°C:ssa ja haihtuvat 15 aineet poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pyl- väskromatografisesti silikageeliä käyttäen (20 % EtOAc Ci^C^iSsa - 40 % EtOAc Ci^C^JSsa ja sitten 10 % EtOH EtOAc:ssa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (7,4 g; 39,5 %). 3,7 g lähtöainetta otettiin talteen EtOH/EtOAc-20 pesuissa. Saanto: 67,57 % käytetystä lähtöaineesta.
n 90244
Esim. 2. 21,3'-dideoksi-2'-fluoriarabino-5'-mono- metoksitrityyliuridiini 2'-deoksi-21-fluoriarabino-5'-monometoksitrityy-liuridiinia (7,2 g,’ 13,88 mmol/1) sekoitettiin dimetyy-5 liformamidissa (DMF; 60 ml) 2,7 tunnin ajan 80-90°C:ssa 1,1-tiokarbonyylidi-imidatsolin (3,46 g; 19,41 mmol/1) kanssa. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös (11 g) suspendoitiin tolueeniin ja käsiteltiin atso-bis-isobutyronitriilillä (AIBN, 200 mg), 10 polymetyylihydrosiloksaanilla (40 ml) ja bis-tributyy- litinaoksidilla (40 ml). Tätä seosta kuumennettiin ref-luksoiden kuuden tunnin ajan argonin alla ja haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa. Jäännös käsiteltiin hek-saanilla (400 ml) ja sekoitettiin 40 minuutin ajan kui-15 van jään lämpötilassa. Saatu supernatantti kaadettiin pois, laimennettiin 100 ml:11a heksaania ja pidettiin kuivan jään päällä yli yön. Saatu supernatantti kaadettiin pois ja yhdistetyt jäännökset puhdistettiin sili-kageelipylväässä (13 % EtOAc CH2Cl2:ssa - 40 % EtOAc 20 CH2Cl2:ssa). Saanto 4,1 g (58,7 %). PMR (360 MHz;CDCl3): 9,23 (bs, 1, NH), 7,53 (dd, 1,6 Hz, 8,2 Hz, 1, H-6), 7,45 - 7,21 m, 12, aromaattinen), 6,83 (m, 2, aromaattinen), 6,05 (dd, 18,0 Hz, 3,2 Hz, 1, H-l'), 5,58 (d, 8,13 Hz, 1, H-5), 5,19 (dm, 56,3 Hz, 1, H-2'), -:-35 4,32 (m, 1, H-4'), 3,78 (s, 3, OCH3), 3,32 (m, 2, H-5'), 2,47 - 2,34 (m, 1, H-3a'), 2,28 - 2,03 (m, 1, H-3'). Esim. 3. 21,3'-dideoksi-21-fluoriarabinouridiini 2',31-dideoksi-2'-fluoriarabino-5'-monometoksi-trityyliuridiini (1,7 g; 3,38 mmol/1) liuotettiin 80-% .30 vesipitoiseen etikkahappoon (80 ml) ja sekoitettiin 2,5 tunnin ajan 55-65°C:ssa. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin MeOH-Et20-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin puhdas tuote (500 mg). 110 mg lisää ainetta saatiin emoliuoksesta -.35 silikageelipylväskromatografialla (10 % EtOH EtOAc:ssa).
Kokonaissaanto: 610 mg (78,4 %). Sp. 159 - 162°C.
i2 90244
Yhdisteelle C9HnN204F laskettu: 47,0 % C; 4,8 % H; 12,2 % N; saatu: 46,6 % C; 4,9 % H; 12,0 % N.
PMR (360 MHz, d6 DMSO) 7,74 (bd, 8,1 Hz, 1, H-6), 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1, H-l'), 5,62 (dd, 8,1 Hz, 5 1,6 Hz, 1, H-5), 5,28 (dm, 54,8 Hz, 1, H-2'), 5,01 (t, 5,8 Hz, 1, OH), 4,095 (m, 1, H-4'), 3,52 (m, 2, H-5'), 2,54 - 2,38 (m, 1, H-3a'), 2,2 - 1,98 (m, 1, H-3b 1) .
Esim. 4. 21,31-dideoksi-2'-fluoriarabino-51-monometok- 10 sitrityylisytidiini 2',3'-dideoksi-2'-fluoriarabino-5'-monometoksi-trityyliuridiinia (840 mg; 1,67 mmol/1) sekoitettiin kuivassa pyridiinissä (5 ml) p-kloorifenyylifosfodi-kloridaatin (1,23 g; 0,814 ml; 5,00 mmol/1) ja 1,2,4- -15 triatsolin (693 mg; 10,0 mmol/1) kanssa kolmen päivän ajan. Seos erotettiin CH2Cl2:n ja H20:n välille ja orgaaninen uutos kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. ~ Tämä saatu aine liuotettiin 1,4-dioksaaniin (15 ml) ja sekoitettiin neljän tunnin ajan 27-% vesipitoisen 20 ammoniakin (8 ml) kanssa. Haihtuvat aineet poistet tiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin - silikageelipylväässä (3 % EtOH/EtOAc - 10 T EtOH/EtOAc), jolloin saatiin otsikkotuote (590 mg, 70,4 %).
: ; PMR (200 MHz, CDC13): 7,56 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1, H-6J , 25 7,50 - 7,20 (m, 12, aromaattinen), 6,85 (m, 2, aromaat tinen), 6,08 (dd, 18,2 Hz, 3,6 Hz, 1, H-l'), 5,61 (d, 7,8 Hz, 1, H-5), 5,21 (dm, 54,4 Hz, 1, H-2'), 4,35 (m, 1, H-4'), 3,28 (m, 2, H-5'), 2,62 - 2,06 (m, 2, H-3').
:30 Esim. 5. 2',3'-dideoksi-21-fluoriarabinosytidiini 2',3'-dideoksi-2'-fluoriarabino-5'-monometoksi-trityylisytidiiniä (420 mg; 0,837 mmol/1) sekoitettiin kolmen tunnin ajan 80-% vesipitoisessa etikka-hapossa (15 ml) 60°C:ssa. Haihtuvat aineet poistet-35 tiin vakuumissa ja jäännös suodatettiin lyhyen sili- kageelipylvään läpi (5 % EtOH/EtOAc - 30 % EtOH/EtOAc), i3 90244 jolloin saatiin otsikkoyhdiste. Tuote kiteytettiin useita kertoja EtOH:sta. Saanto: 89 mg (46,4 %) .
Sp. 203-205°C. Yhdisteelle CgH^NjOjF laskettu: 47,2 % C; 5,3 % H; Saatu: 46,8 % C; 5,3 % H.
5 PMR (360 MHz, d6 DMSO): 7,67 (dd, 6,7 Hz, 1,5 Hz, 1, H-6), 7,19 (bd, 2, NH2), 5,93 (dd, 18,7 Hz, 3,5 Hz, 1, H-l'), 5,71 (d, 6,7 Hz, 1, H-5), 5,21 (dm, 51,5, 1, H-2'), 4,94 (t, 5,8 Hz, 1, OH), 4,08 (m, 1, H-4'), 3,51 (m, 2, H-5'), 2,6 - 2,4 (m, 1, H-3a'), 2,12 -10 2,198 (m, 1, H-3b').
Esim. 6. 21-deoksi-21-fluoriarabino-5'-monometoksi- trityylitymidiini 2'-deoksi-2'-fluoriarabino-5-metyyliuridiinia (10,4 g; 40 mmol/1) liuotettuna vedettömään pyridiiniin 15 (150 ml) kuumennettiin 65-75°C:ssa kuuden tunnin ajan monometoksitrityylikloridin (13,9 g,* 45 mmol/1) kanssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen (1,5 1) voimakkaasti sekoittaen. Sakka suodatettiin pois, mutta muuttui öljymäiseksi seisoessaan (21,1 g; 99,0 %; raakatuote). 20 PMR (200 MHz, CDCl3>: 8,83 (bs, 1, NH), 7,5 - 7,18 (m, 13, aromaattinen ja H-6), 6,84 (d, 2, aromaattinen), 6,27 (dd, 18,8 Hz, 3,2 Hz, 1, H-l')/ 5,04 (dm, 51,6 Hz, 1, H-2'), 4,46 (dd, 20,2 Hz, 4,0 OHz, 1, H-3'), 4,01 (q, 4,6 Hz, 1, H-4'), 3,80 (s, 3, -:--125 OCH3) , 3,51 - 3,37 (m, 2, H-5'), 1,75 (bs, 3, CH=CCH3) .
Esim. 7. 21,3'-dideoksi-2'-fluoriarabinotymidiini
Puhdistamatonta 21-deoksi-2'-fluoriarabino-5'-monometoksitrityylitymidiiniä (7,0 g; 13,14 mmol/1) kuumennettiin 80°C:ssa 2,5 tunnin ajan 1,1-tiokar-30 bonyylidi-imidatsolin (2,67 g? 15,0 mmol/1) kanssa ja haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa. Jäännöstä kuumennettiin refluksoiden tolueenissa (380 ml) AIBN:n (120 mg), bis-tri-n-butyylitinaoksidin (29 ml) ja polymetyylihydrosiloksaanin (29 ml) kanssa. Haih-\ 35 tuvat aineet poistettiin vakuumissa ja jäännös jauhet- i4 90244 tiin pölyksi heksaanin (250 ml) kanssa, jäähdytettiin kuivassa jäässä ja supernatantti heitettiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (25 % EtOAc/-CH2C12 - 50 % EtOAc/CH2Cl2). Päätuote kiteytyi CH2C12~ 5 Et20-seoksesta, jolloin saatiin 2',3'-dideoksi-2'- fluoriarabino-5'-monometoksitrityylitymidiini (2,7 g). Tätä ainetta sekoitettiin kolmen tunnin ajan (45 -55°C) 80~% vesipitoisessa etikkahapossa (20 ml). Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja jäännös kitey-10 tettiin CH2Cl2Et20/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin puhdas otsikkoyhdiste (430 mg). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen emoliuoksen silikageelipylväspuhdistuksesta (10 % EtOH/EtOAc) saadun aineen kanssa, jolloin saatiin analyyttisesti puhdas aine (810 mg; 25,2 % kaik-15 kiaan). Sp. 162-164°C. Yhdisteelle ^ioH13N2®4^ las^ettu: 49.2 % C; 5,4 % H; 11,5 % N; saatu 49,2 % C; 5,4 % H; 11.3 % N. PMR (360 MHz, d6 DMSO): 7,61 (bs, 1, H-6), 5,95 (dd, 16,6 Hz, 3,8 Hz, 1, H-l'), 5,26 (dm, 54,9 Hz, 1, H-2'), 4,07 (m, 1, H-4'), 3,62 - 3,48 (m, 2, H-5*), 20 2,53 - 2,37 (m, 1, H-3a', 2,13 - 1,98 (m, 1, H-3b'), 1,77 (bs, 3, CH=CCH3).
Esim. 8. 21-deoksi-21-fluoriarabino-51-monometoksi- trityyli-3'-metaanisulfonyylitymidiini 2'-deoksi-2'-fluoriarabino-5'-monometoksitrityy-25 litymidiini (10 g; 18,78 mmol/1) kuivassa pyridiinissä (65 ml) käsiteltiin tipoittain 0°C:ssa metaanisulfonyy-likloridilla (6 ml; 61,4 mmol/1) ja pidettiin 0°C:ssa yli yön. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä (25 % 30 EtOAc/CH2Cl2 - 45 % EtOAc/CH2Cl2) öljymäiseksi tuotteeksi (7,0 g, 61 %). PMR (200 MHz, CDCl3): 8,40 (bs, 1, NH), 7,55 - 7,20 (m, 13, aromaattinen ja H-6), 6,87 (bd, 2, aromaattinen), 6,25 (dd, 19,6 Hz, 3,6 Hz, 1, H-l’), 5,38 (dd, 17,6 Hz, 3,4 Hz, 1, H-3'), 5,29 35 (dd, 48 Hz, 3,6 Hz, 1, H-2'), 4,17 (m, 1, H-4'), 3,81 (s, 3, OCH3) , 3,51 (m, 2, H-5'), 3,06 (s, 3, OSC>2CH3) , 1,74 (bs, 3, CH=CCH3).
i5 90244
Esim. 9. 21,31-dideoksi-31,2-anhydro-2*-fluoriarabino- 51-monometoksitrityylitymidiini 2'-deoksi-2'-fluoriarabino-3'-metaanisulfonyyli-5'-monometoksitrityylitymidiini (2,7 g; 4,42 mmol/1) 5 liuotettiin EtOH:iin (200 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden kahden tunnin ajan 1 mol/1 NaOHrn (4,6 ml) kanssa. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ja tuote pestiin suodatussuppiloon kylmällä vedellä. Saanto: 1,7 g (74,6 %). PMR (200 MHz, CDC13): 7,5 - 7,2 (m, 12, 10 aromaattinen), 6,92 (s, 1, H-6), 6,80 (bd, 2, aromaat tinen), 5,37 (dt, 52,0 Hz, 3,4 Hz, 1, H-2'), 5,36 (m, 1, H-l, H-l1), 5,03 (t, 3,2 Hz, 1, H-3'), 4,33 (m, 1, H-4'), 3,77 (s, 3, OCH3), 3,36 (bd, 2, H-5’), 1,94 (bs, 3, CH=CCH3) .
15 Esim. 10. 2',3'-dideoksi-2',31-didehydro-2'-fluori-51 - monometoksitrityylitymidiini 2',3'-dideoksi-31-2-anhydro-2'-fluoriarabino-5'-monometoksitrityylitymidiini (412 mg; 0,8 mmol/1) ja tBuOK (199,8 mg; 1,78 mmol/1) suspendoitiin kuivaan 20 DMS0:hon (7 ml) ja suspensiota sekoitettiin 0,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa argonin alla. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi pH 5,0:ksi 80—% AcOH:lla. Sakka (200 mg) suodatettiin pois, mutta se muuttui öljymäiseksi seisoessaan. Lisää ainetta saa-: “ tiin vesikerroksen EtOAc-uutolla. Raakatuote puhdistet- 25 tiin silikageelipylväällä (45 % EtOAc/heksaani - 50 %
EtOAc/heksaani), jolloin saatiin puhdas tuote (190 mg; 46,1 %) . PMR (360 MHz, CDC13) : 8,22 (bs, 1, NH) , 7,47 (s, 1, H-6), 7,4 - 7,20 (m, 12, aromaattinen), 6,92 - (dd, 4,5 Hz, 1,4 Hz, 1, H-3')/ 6,80 (m, 2, aromaatti-30 nen), 5,69 (d, 1,3 Hz, 1, H-l'), 4,93 (m, 1, H-4'), 3,77 (s, 3, OCH3), 3,35 (AB ABX:stä, 2, H-5'), 2,03 ; ·· (bs, 1, CH=CCH3) .
Esim. 11. 21,3'-dideoksi-21,3'-didehydro-2'-fluori- - tymidiini \ 35 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydro-2'-fluori-5'- monometoksitrityylitymidiiniä (300 mg; 0,583 mmol/1) 16 90244 sekoitettiin 1,5 tunnin ajan 60°C:ssa 80 % etikkahapos-sa (5 ml) ja haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväällä (3 % EtOH EtOAc/CI^C^-seoksessa 1:1 - 5 % EtOH samassa), jolloin 5 saatiin otsikkonukleosidi (40 mg; 28,3 %). Tuote kiteytettiin uudelleen /heksaani-seoksesta. Sp. 129 - 131°C (hajoaa). PMR (200 MHz d6 DMSO): 7,89 (bs, 1, H-6), 6,75 (m, 1, H-3'), 5,99 (s, 1, H-l'), 5,16 (t, 5,4 Hz, 1, OH), 4,80 (m, 1, H-4'), 3,61 (m, 2, 2, 10 H-5 *), 1,76 (bs, 3, CH=CCH3).
Esim. 12. 21-deoksi-21-fluoriarabino-31-metaanisul-fonyyli-5'-monometoksitrityyliuridiini
Otsikkoyhdiste saatiin 2'-deoksi-21-fluoriarabino-5'-monometoksitrityyliuridiinista mesyloimalla analogi-15 sesti kuten 21-deoksi-21-fluoriarabino-5'-monometoksi- trityylitymidiini. Saanto: > 99 %, raakatuote.
PMR (200 MHz, CDC13): 8,52 (bs, 1, NH), 7,54 - 7,20 (m, 13, aromaattinen ja H-6), 6,84 - 6,89 (m, 2, aromaattinen), 6,23 (dd, 18,4 Hz, 3,4 Hz, 1, H-l'), 5,58 20 (dd, 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1, H-5), 5,36 (dm, 20,6 Hz, 1, H-3’), 5,30 (dm, 50,6 Hz, 1, H-2'), 4,196 (m, 1, H-4'), 3,81 (s, 3, OCH3), 3,515 (bd, 2, H-5’), 3,07 (s, 3, V oso2ch3).
: Esim. 13. 2 1,3 1 -dideoksi-3 ' , 2-anhydro-2 '-f luoriarabino- 25 51-monometoksitrityyliuridiini - : : 2'-deoksi-2'-fluoriarabino-3'-metaanisulfonyyli- Y: 5'-monometoksitrityyliuridiini (20 g; 33,5 mmol/1)
EtOH:ssa (400 ml) käsiteltiin 1 mol/1 NaOH:lla (35 ml) ja kuumennettiin refluksoiden neljän tunnin ajan. Seos - 30 jäähdytettiin 5°C:seenjapH säädettiin 7,5:ksi 80-%
AcOH:lla. Sakka suodatettiin pois, pestiin MeOH/vesi-seoksella ja kuivattiin. Saanto: 14,0 g (83,5 %).
PMR (360 MHz, d6 DMSO): 7,76 (d, 7,45 Hz, 1, H-6), 7,37 - 7,19 (m, 12, aromaattinen), 6,88 (d, 2, aro-'. 35 maattinen), 6,03 (bd, 4,8 Hz, 1, H-l'), 5,91 (dt, 50,0 Hz, 3,6 Hz, 1, H-2'), 5,89 (d, 7,3 Hz, 1, H-5), i7 90244 5,43 (t, 2,7 Hz, 1, OH), 4,60 (m, 1, H-4'), 3,72 (s, 3, OCH3), 3,13 (m, 2, H-5').
Esim. 14. 2^3^(11(1601^53.-2^3^011(16117(11:0-2^:^1101:1-5^ monometoksitrityyliuridiini 5 2',31-dideoksi-31,2-anhydro-2'-fluoriarabino-5'- monometoksitrityyliuridiinia (4,2 g; 8,39 mmol/1) ja kalium-t-butoksidia (2,1 g; 18,75 mmol/1) sekoitettiin huoneenlämpötilassa kuivassa DMS0:ssa (120 ml) 60 minuutin ajan. Tämä seos kaadettiin jääveteen (600 ml) 10 ja uutettiin EtOAcrllä ja kuivattiin. Saanto: 4,0 g (95,2 %); tarpeeksi puhdasta seuraaviin transformaatioihin. PMR (360 MHz, CDCl3): 8,41 (bs, 1, NH), 7,92 (d, 8,1 Hz, 1, H-6), 7,35 - 7,19 (m, 12, aromaattinen), 6,88 (m, 1, H-3'), 6,83 (d, 2, aromaattinen), 5,62 15 (s, 1, H-l'), 5,04 (d, 8,14 Hz, 1, H-5), 4,89 (m, 1, H-4'), 3,43 (m, 2, H-5').
Esim. 15. 21,31-dideoksi-21,31-didehydro-21-fluori-51 -monometoksitrityylisytidiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2',3'-dideoksi-20 21,3'-dehydro-2'-fluori-5'-monometoksitrityyliuridii- nista analogisella tavalla 23'-dideoksi-2'-fluoriarabino-5 '-monometoksitrityylisytidiinin kanssa. Saanto: ; 18,8 %. PMR (200 MHz, d6 DMSO): 7,71 (d, 7,4 Hz, 1, H-6), 7,38 - 7,19 (m, 12, aromaattinen), 6,88 (m, 3, 25 aromaattinen ja H-3'), 6,07 (m, 1, H-l'), 5,37 (d, ::: 7,4 Hz, 1, H-5), 4,90 (m, 1, H-4'), 3,75 (s, 3, OCH3), V 3,60 (m, 2, H-5').
Esim. 16. 2',31-dideoksi-21,31-didehydro-21-fluorisy-tidiini -‘ 30 2',31-dideoksi-21,31-dehydro-2'-fluori-5'-mono- metoksitrityylisytidiiniä (750 mg; 3,30 mmol/1) sekoitettiin 80-% AcOH:ssa (5 ml) viiden tunnin ajan huoneen-: " lämpötilassa. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa ... ja tuote puhdistettiin silikapylväässä, jolloin saa- : : ; 35 tiin 240 mg (70,4 %) otsikkoyhdistettä. Yhdisteelle : C9H10FN3O3 laskettu: 47,6 % C; 4,4 % H; 18,5 % N; is 90244
Saatu: 47,4 % C; 4,4 % H; 18,5 % N. PMR (360 MHz, d6 DMSO): 7,85 (d, 7,4 Hz, 1, H-6), 7,32 (bd, 2, NH2), 6,84 (bs, 1, H-3'), 5,93 (s, 1, H-l'), 5,76 (d, 7,4 Hz, 1, H-5), 5,05 (t, 5,3 Hz, 1, OH), 4,75 (m, 5 1, H-4'), 3,55 (m, 3, H-5').
Esim. 17. 21,31-dideoksi-21-fluoriarabino-3'-atsido-tymidiini 2',3'-dideoksi-3',2-anhydro-2'-fluoriarabino-5'-monometoksitrityylitymidiiniä (850 mg; 1,65 mmol/1) 10 DMF:ssä (25 ml) sekoitettiin 62 tunnin ajan 105°C:ssa litiumatsidin kanssa (980 mg; 20 mmol/1). Muutamia kiteitä kaliumkarbonaattia lisättiin ja seos erotettiin veden ja etyyliasetaatin välille. Reagoimaton lähtöaine (140 mg) kiteytyi jauhettaessa pölyksi 15 eetteri/metyleenikloridiseoksen kanssa. Emoliuos (700 mg) liuotettiin 80-% AcOH:oon (5 ml) ja seosta sekoitettiin kuuden tunnin ajan 35°C:ssa. Raakatuote puhdistettiin silikageelipylväällä (50 % EtOAc C^C^issa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (150 mg; 20 31,9 % kaikkiaan). Yhdisteelle C.nH1oNc0.F laskettu: 10 12 5 4 42,1 % C; 4,2 % H; Saatu: 42,3 % C; 4,1 % H. PMR (360 MHz, DMSO d6): 11,46 (bs, 1, NH), 7,60 (s, 1, H-6), 6,14 (dd, 10,9 Hz, 5,4 Hz, 1, H-l'), 5,37 (dt, 54,0 Hz, 5,4 Hz, 1, H-2'), 5,34 (bs, 1, OH), ' : 25 4,51 (ddd, 22,4 Hz, 7,5 Hz, 5,3 Hz, 1, H-3'), 3,82 (m, 1, H-4'), 3,68 (m, 2, H-5'), 1,77 (bs, 3, CH=CCH3.
• Esim. 18. 2',31-dideoksi-2'-fluoriarabino-51-mono- metoksitrityyliuridiini 21,31-dideoksi-21,3'-dehydro-21-fluori-5'-30 monometoksitrityyliuridiinin hydrogenaation kautta 2',3'-dideoksi-21,3'-didehydro-2'-fluori-5'-monometoksitrityyliuridiini (450 mg, 0,9 mmol/1) hyd-rogenoitiin 10-% Pd/C-katalyyttiä (85 mg) käyttäen etanoliliuoksessa (60 ml) kahden tunnin ajan. Suoda-35 tus ja liuottimen haihdutus vakuumissa tuottivat raa- katuotteen, joka sitten puhdistettiin silikageelipyl- i9 90244 väällä (15 % EtOAc CH2Cl2:ssa - 25 % EtOAc CH2Cl2:ssa). Saanto: 300 mg (66,4 %) . MS(EI): M+ 502. Tämä yhdiste on identtinen aikaisemmin kuvatun deoksigenaatioreittiä käyttäen saadun tuotteen kanssa.
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 HO -Γ B - tf ίο Γ * (1) (XI) jossa B on urasil-l-yyli, tymin-l-yyli tai sytosin-l-yyli ja R on vety, atsido tai 15 °\ ? R1S, R1^-, R1!», jolloin R1 on 1-3 hiiliatomia sisältävä Ä alkyyli, tunnettu siitä, että A) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 a) saatetaan 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi reagoimaan hydroksiryhmää suojaavan reagenssin kanssa, jolloin valikoiden suojataan 4'-hydroksimetyyliryhmä; b) suoritetaan kohdan a) välituotteen pelkistävä deoksigenaatio, jolloin kohdan a) välituotteen 3'-hydrok- - : 25 siryhmä muuttuu 3’-vedyksi; ja c) poistetaan 4'-hydroksimetyyliryhmän suojaryhmä, tai B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, a) saatetaan 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi 30 reagoimaan hydroksiryhmää suojaavan reagenssin kanssa, jolloin valikoiden suojataan 4'-hydroksimetyyliryhmä; b) saatetaan kohdan a) välituote reaktio-olosuhteisiin, jotka muuttavat 3 '-hydroksiryhmän 3'-0-substituen-tiksi, joka irtoaa; 90244 c) saatetaan kohdan b) välituote eliminaatioreak-tio-olosuhteisiin, joissa muodostuu kaksoissidos 5-jäseni-sen rengassysteemin 2'- ja 3'-asemien välille; d) poistetaan 4'-hydroksimetyyliryhmän suojaryhmä; 5 ja e) saatetaan kohdan d) välituote pelkistäviin olosuhteisiin, jotka pelkistävät 5-jäsenisen rengassysteemin 2'- ja 3'-hiiliatomien välisen kaksoissidoksen, tai C) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 a) saatetaan 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi, jossa on hydroksiryhmän suojaryhmä 5'-asemassa ja 3'-0-lähtevä ryhmä, olosuhteisiin, jotka muodostavat 3',2-an-hydrosidoksen; ja b) saatetaan kohdan a) välituote reagoimaan nukleo-15 fiilin kanssa, joka katkaisee 3',2-anhydrosidoksen ja liittää 3'-substituentin, tai D) kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, a) saatetaan 2'-deoksi-2'-fluoriarabinonukleosidi reagoimaan hydroksiryhmää suojaavan reagenssin kanssa, 20 jolloin valikoiden suojataan 4'-hydroksimetyyliryhmä; b) saatetaan kohdan a) välituote reaktio-olosuhteisiin, jotka muuttavat 3 '-hydroksiryhmän 3'-O-substituen-tiksi, joka irtoaa; c) saatetaan kohdan b) välituote eliminaatioreak- 25 tio-olosuhteisiin, joissa muodostuu kaksoissidos 5-jäse- nisen rengassysteemin 2'- ja 3'-asemien välille; ja d) poistetaan 4'-hydroksimetyyliryhmän suojaryhmä, lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettä, jossa B on sytosin-l-yyli ja R on vety ja joka on valmistettu mene- 30 telmävaihtoehdon A tai B mukaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että B on urasil-l-yyli ja R on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että B on sytosin-l-yyli ja R on vety. 22 90244
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että B on tymin-l-yyli ja R on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että B on tymin-l-yyli ja R on atsido. 23 90244
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12005187 | 1987-11-12 | ||
| US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885153A0 FI885153A0 (fi) | 1988-11-09 |
| FI885153A FI885153A (fi) | 1989-05-13 |
| FI90244B true FI90244B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90244C FI90244C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22387985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885153A FI90244C (fi) | 1987-11-12 | 1988-11-09 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2',3'-dideoksi-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4908440A (fi) |
| EP (1) | EP0316017B1 (fi) |
| JP (4) | JPH01153698A (fi) |
| KR (1) | KR920004459B1 (fi) |
| AT (1) | ATE100461T1 (fi) |
| AU (1) | AU615960B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340961C (fi) |
| CZ (3) | CZ278394B6 (fi) |
| DD (1) | DD275874A5 (fi) |
| DE (1) | DE3887273T2 (fi) |
| DK (1) | DK173971B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061609T3 (fi) |
| FI (1) | FI90244C (fi) |
| HU (1) | HU199499B (fi) |
| IE (1) | IE62227B1 (fi) |
| IL (1) | IL88330A (fi) |
| NO (1) | NO169492C (fi) |
| NZ (1) | NZ226845A (fi) |
| PT (1) | PT88994B (fi) |
| SK (2) | SK277919B6 (fi) |
| YU (1) | YU47121B (fi) |
| ZA (1) | ZA888313B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
| US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
| NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
| FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| WO1991004033A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents |
| US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
| US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
| AU1254892A (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-"up" fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
| US5712477A (en) * | 1996-05-14 | 1998-01-27 | Allen-Bradley Company, Inc. | System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display |
| CN101089010B (zh) * | 1998-02-25 | 2011-12-14 | 埃莫里大学 | 2＇-氟代核苷 |
| DE69933860T2 (de) | 1998-02-25 | 2007-05-31 | Emory University | 2'-fluoronukleoside |
| PT1411954E (pt) | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
| KR20050059975A (ko) | 2001-06-22 | 2005-06-21 | 파마셋 인코포레이티드 | β-2'- 또는 3'-할로뉴클레오시드 |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| US20070243798A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-18 | 3M Innovative Properties Company | Embossed structured abrasive article and method of making and using the same |
| KR20160076373A (ko) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | 김기범 | 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE292023C (fi) * | ||||
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| GB8712115D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives |
| JPH01100190A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
| EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,051 patent/US4908440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-04 YU YU204888A patent/YU47121B/sh unknown
- 1988-11-04 NZ NZ226845A patent/NZ226845A/xx unknown
- 1988-11-07 ZA ZA888313A patent/ZA888313B/xx unknown
- 1988-11-09 FI FI885153A patent/FI90244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 NO NO884995A patent/NO169492C/no unknown
- 1988-11-09 IL IL8833088A patent/IL88330A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905451A patent/CZ278394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014854A patent/KR920004459B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 AU AU25042/88A patent/AU615960B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 IE IE340688A patent/IE62227B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 ES ES88118870T patent/ES2061609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 AT AT88118870T patent/ATE100461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS887431A patent/CZ278366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DD DD88321728A patent/DD275874A5/de unknown
- 1988-11-11 HU HU885779A patent/HU199499B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK7431-88A patent/SK277919B6/sk unknown
- 1988-11-11 JP JP63284077A patent/JPH01153698A/ja active Pending
- 1988-11-11 DK DK198806316A patent/DK173971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 EP EP88118870A patent/EP0316017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 DE DE3887273T patent/DE3887273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-11 PT PT88994A patent/PT88994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905452A patent/CZ278395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK5452-90A patent/SK545290A3/sk unknown
- 1988-11-14 CA CA000583061A patent/CA1340961C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,331 patent/US4973677A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-13 US US07/581,941 patent/US5126506A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 US US07/857,850 patent/US5218106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5155978A patent/JP2699050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-24 JP JP5155977A patent/JP2699049B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-22 JP JP9009099A patent/JP2811561B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90244B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2',3'-dideoksi-2'-fluorinukleosidien valmistamiseksi | |
| JPH05508152A (ja) | 抗ウイルス剤としての２’，３’―ジデオキシ―４’―チオリボヌクレオシド | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| HU221012B1 (hu) | Eljárás 2',3'-didehidro-3'-dezoxi-timidin (d4T) előállítására és tisztítására, valamint a d4T N-metil-pirrolidon szolvátja | |
| EP0984976B1 (en) | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative | |
| US7439351B2 (en) | 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents | |
| KR920004982B1 (ko) | 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-2'-플루오로뉴클레오사이드류 | |
| RU2108339C1 (ru) | Способ получения 2'-дезоксиксилотимидина, производные d-ксилофуранозы, производные ксилотимидина | |
| JPH07278178A (ja) | ２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及びその製造方法 | |
| JPH09110893A (ja) | ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |