DD249608A3 - Verfahren zur herstellung von 4-fluorphenyl-cyclopropylketon - Google Patents

Abstract

4-Fluorphenyl-cyclopropylketon kann technisch einfach in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit dadurch hergestellt werden, dass man Fluorbenzol mit g-Chlorbutyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid umsetzt, den Acylierungskomplex mit Wasser zersetzt, die waessrige Phase abtrennt und das erhaltene 4-Fluor-g-chlorbutyrophenon in einem waessrig-organischen Zweiphasensystem mit waessriger Alkaliloesung in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren bei Temperaturen zwischen 0C und Rueckflusstemperatur des Systems cyclisiert.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorphenyl-cyclopropylketon:

Diese Verbindung besitzt in der pharmazeutischen Industrie Bedeutung als Zwischenprodukt für Psychopharmaka, wie z.B. für das Neuroleptikum Pimozid.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Für die Darstellung von Arylcyclopropylketonen sind folgende Verfahren bekannt:

— Umsetzung von magnesium-oder lithiumorganischen Verbindungen mit Cyclopropylcyanid (W. J. Close, J. Amer. ehem. Soc. 79,478 [1957]; R. C. Ruson, F. N. Baumgartner, J. Amer. ehem. Soc. 70, 3255 [1948]; Weg [a]).

— Friedel-Crafts-Acylierung von Aromaten mit Cyclopropancarbonsäurechlorid (R.P.Mariella, R.R.Raube, J. Amer. ehem. Soc. 74, 521 [1952]; R. C. Fuson, F. N. Baumgartner, J. Amer. ehem. Soc. 70, 3255 [1948]; Weg [b]).

— Cyclisierung von y-Chlorbutyropherionen (W. J.Close, J. Amer. ehem. Soc. 79,1455 [1957]; B.Hermans und Mitarbeiter, Ind. chim. Belege 32,176 [1967]; Weg [c]).

a)

ArMgX o.

b)

ArLi

ArH

CHCOCl

CH:

c) ArCo(CH₂)₃Cl

+ HO

Aufgrund der Schwerzugänglichkeit der Einsatzkomponenten kommt nur dem Syntheseweg (c) technische Bedeutung zu.

Bei der Herstellung von 4-Fluorphenyl-cyclopropylketon wird dabei nach dem Stand der Technik Fluorbenzol mity-Chlorbutyrylchlorid in Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff oder Trichloräthylen nach Friedel-Crafts acyliert.

Nach Zersetzung des Acylierungskomplexes, Phasentrennung, mehrfachem Waschen der organischen Phasen mit Wasser und Sodalösung wird das Lösungsmittel abdestilliert und das verbleibende 4-Fluor-y-chlor-butyrophenon, roh (oder durch Destillation gereinigt) der Cyclisierung zum 4-Fluorphenylcyclopropylketon unterworfen. Dabei wird das 4-Fluor-ychlorbutyrophenon mit 1,5 molarer Menge Ätzkali in Methanol bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach mehrstündigem Nachrühren trennt man das ausgefallene Kaliumchlorid ab, engt die methanolische Lösung ein, wobei weiteres Kaliumchlorid ausfällt und nimmt Rückstand in Äther/Wasser auf.

Die organische Phase wird nach der Phasentrennung mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel unter Normaldruck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.

Bezogen auf Fluorbenzol erhält man auf diese Weise in einer Ausbeute von 41 % 4-Fluorphenyl-cyclopropylketon (vgl.

W.Schliemann, A.Büge, L.Reppel, Pharmazie 35,140 [1980]).

Die im Vergleich hierzu relativ hohen Ausbeuten von 75-77% (bezogen auf y-Chlorbutyrylchlorid) bei der Herstellung von unsubstituiertem Phenylcyclopropylketon (W. J. Close, J. Amer. ehem. Soc. 79,1455 [1957]) sind offensichtlich einerseits auf die nahezu quantitativen Acylierung von Benzol in überschüssigem Benzol als Lösungsmittel, zum anderen auf eine selektive Cyclisierungsreaktion zurückzuführen, während im Falle des 4-Fluorphenylcyclopropylketons Ausbeuteverluste durch unvollständige Cyclisierung und Nebenreaktion zu 4-Methoxyphenylcyclopropylketon eintreten (B.Hermans und Mitarb., Ind.

chim. Beige 32,176 [1976]).

Bei der Herstellung von 4-Fluorphenyl-cyclopropylketon nach den bekannten Verfahren ergeben sich, insbesondere im halbtechnischen und technischen Maßstab, eine Reihe von Erschwernissen und Nachteilen:

— Bei der Friedel-Crafts-Acylierung werden stark toxische, bzw. sicherheitstechnisch kritische Lösungsmittel wie. Schwefelkohlenstoff oder Trichloräthylen eingesetzt.

— Die Aufarbeitung zum 4-Fluor-y-chlorbutyrophenoh ist mit mehrfachen Phasentrennungen, die sehr korrekt durchgeführt werden müssen und einer Destillation sehr arbeitsaufwendig und erfordert intensive Betreuung durch geschultes Personal.

— Bei der Herstellung des Cyclisierungsmediums muß der Reaktionskessel mit Ätzkali beschickt werden.

Dieser Vorgang ist arbeitsaufwendig und hinsichtlich des Arbeits- und Gesundheitsschutzes nicht unbedenklich.

— Die hohe Exothermie der Cyclisierung und das unbedingt erforderliche niedrige Temperaturniveau erfordern bei intensiver Kühlung lange Zulaufzeiten bei ständiger Betreuung durch geschultes Anlagenpersonal.

— Trotz Einhaltung der niedrigen Reaktionstemperaturen kommt es durch nucleophile Substitution des Fluors durch Methylat zur Bildung von 4-Methoxy-phenylcyclopropylketon in beträchtlichen Mengen (B. Hermans und Mitarb., Ind. chim. Belge32, 176 [1976]), dessen Anteil im Produkt bei Überschreitung der Reaktionstemperatur bzw. der Reaktionszeit ansteigt. Dieses Nebenprodukt läßt sich aufgrund der ähnlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften mit den üblichen Methoden im technischen Maßstab nicht vollständig abtrennen und mindert in entscheidendem Maße die Qualität der Folgeprodukte und vor allem des Endproduktes.

— Die Cyclisierung verläuft aufgrund des erforderlichen niedrigen Temperaturniveaus nicht vollständig. Unumgesetztes 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon läßt sich selbst mittels fraktionierter Destillation nicht vollständig abtrennen, geht damit für die Synthese verloren und mindert die Qualität der Folgestufen.

— Aufgrund der zahlreichen Trennoperationen, der Nebenreaktionen zu 4-Methoxyphenyl-cyclopropylketon und der unvollständigen Cyclisierung werden, bezogen auf Fluorbenzol, nur 41 % 4-Fluorphenyl-cyclopropylketon erhalten, das wie eigene Untersuchungen zeigten, nennenswerte Mengen an unumgesetzten 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon und 4-Methoxyphenylcyclopropylketon enthält.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, die Herstellung von 4-Fluorphenylcylopropylketon so zu verbessern, daß bei Reduzierung des ökonomischen und technologischen Aufwandes und der Verbesserung des Arbeits-, Brand- und Umweltschutzes das gewünschte Produkt in wesentlich höheren Ausbeuten und in wesentlich höheren Reinheit erhältlich ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung stellt sich dieAufgabe^-Fluorphenylcyclopropylketon in wesentlich höheren Ausbeuten und in hoher Reinheit in technologisch einfacher und ökonomisch vorteilhafter Weise herzustellen.

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß durch Friedel-Crafts-Acylierung von Fluorbenzol mity-Chlorbutyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid, Zersetzung des Acylierungskomplexes mit Wasser und Abtrennung der wäßrigen Phase hergestelltes 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon in einem wäßrig-organischen Zweiphasensystem mit wäßriger Alkalilösung in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren bei Temperaturen zwichen O⁰C und der Rückflußtemperatur cyclisiert wird.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die nach Zersetzung des Acylierungskomplexes mit Wasser und grober Abtrennung der wäßrigen Phase verbleibende organische Phase der Cyclisierung unterworfen wird. Hierbei ist die bei Verwendung von Methylenchlorid häufig beobachtete Bildung von Emulsionen ohne Belang; Emulsionsanteile werden der organischen Phase beigefügt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, isoliertes 4-Fluor--y-chlorbutyrophenon in einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. in Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol zu cyclisieren.

Diese Ausführungsform ist dann von Bedeutung, wenn 4-Fluor--y-chlorbutyrophenon einer Reinigungsoperation unterzogen werden soll und damit eine Isolierung erforderlich ist.

Die wäßrige Alkalilösung wird bei der erfindungsgemäßen Cyclisierung vorzugsweise in den technisch üblichen Konzentrationen von 40-50% und, bezogen auf 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon, in äquimolarer Menge bis zum 15fachen molaren Überschuß eingesetzt. Als Phasentransferkatalysatoren können alle hierfür bekannten Substanzklassen, wie z. B. quaternäre Ammonium- bzw. Phosphoniumsalze oder Kronenäther, eingesetzt werden.

Aus ökonomischen Gründen werden quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere Gemische homologer Alkyldimethylbenzylammoniumchloride, wie beispielsweise das als Desinfektionsmittel gehandelte C-4 (VEB Leuna-Werke), bevorzugt.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine technisch wertvolle Verbesserung der Herstellung von 4-Fiuorphenylcylopropylketon erreicht.

Die bei der Cyclisierung angewendeten Reaktionsbedingungen gestatten überraschenderweise unter Vermeidung von Nebenreaktionen, insbesondere der Substitution des aromatisch gebundenen Fluors, den vollständigen Umsatz des 4-Fluor->chlorbutyrophenons zum gewünschten Produkt, das in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit ohne aufwendige Reinigungsoperationen isoliert werden kann.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Cyclisierung besteht in der Möglichkeit, bei der Acylierungs-Vorstufe das relativ gering toxische, jedoch zur Emulsionsbildung neigende Methylenchlorid ohne Nachteil einsetzen zu können, womit die Voraussetzung für eine durchgängige Verfahrensgestaltung Acylierung — Cyclisierung und damit die Einsparung von technologischen Operationen gegeben ist.

So führt die Erfindung zu einer wesentlichen Verbesserung der Material- und Zeitökonomie und zu einer Qualitätsverbesserung der Folgeprodukte und letztlich auch des Finalproduktes.

Mit der drastischen Reduzierung von umweltbelastenden Abprodukten wird ein wertvoller Beitrag zur Verbesserung des Umweltschutzes geleistet.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

In einem 50-l-Reaktionsgefäß werden unter Rühren zu einerSuspensionvon 5,6 kg Aluminiumchlorid in 161 Methylenchlorid bei einer Innentemperatur von 25°C bis30°C6,2kg -y-Chlorbutyrylchlorid und anschließend bei gleicher Temperatur 3,84kg Fluorbenzol zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 5Std. bei 25-3O⁰C wird der Komplex durch Einfließenlassen in 801 Wasser zersetzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wird einer groben Phasentrennung unterzogen. Die wäßrige Phase wird verworfen, zur organischen Phase — Emulsionsanteile werden bei der organischen Phase belassen — werden 0,32 kg wäßrige 50%ige C₄ ^R-Lösung (VEB Leuna-Werke; Gemisch homologer Alkyldimethylbenzylammoniumchloride; Hauptanteil: n-Oktyldimethylbenzylammoniumchlorid) und anschließend unter Rühren 161 konzentrierte Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. NachZugabe von 2Ol Wasser trennt man die Phasen. Die organische Phase wird mit weiteren 2Ol Wasser ausgerührt, nach der Phasentrennung das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterzogen

Ausbeute: 5,5-5,8kg 4-Fluorphenylcyclopropylketon

(84-88% bezogen auf Fluorbenzol)

Gaschromatographische Reinheit: >98%

Beispiel 2

Die Durchführung erfolgt analog Beispiel 1; anstelle der C4^R Lösung werden 0,2kg adogen 464^R(Fa.SERFA,Heidelberg, Trioctylmethylammoniumchlorid) eingesetzt.

Ausbeute und Reinheit des erhaltenen Produktes entsprechen den in Beispiel 1 angegebenen Werten.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 201 g p-Fluor-y-chlorbutyrophenon und 10g wäßriger 50%iger C₄ ^R-Lösung Ln 600ml Toluol werden unter Rühren 500 ml konzentrierte Natronlauge zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 60 Minuten bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser, wäscht die organische Phase mit weiteren 500 ml Wasser und isoliert das Produkt nach Abdestillation des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation

Ausbeute: 150g (91 % bezogen auf p-Fluor-y-chlorbutyrophenon) Gaschromatographische Reinheit: >98%

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorphenylcyclopropylketon durch Acylierung von Fluorbenzol mity-Chlorbutyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid, Zersetzung des Acylierungskomplexes mit Wasser, Abtrennung der wäßrigen Phase und Cyclisierung des erhaltenen 4-Fluor-y-chlorbutyrophenons mit Alkalien, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in einem wäßrig-organischen Zweiphasensystem mit wäßriger Alkalilösung in Gegewart von Phasentransferkatalysatoren bei Temperaturen zwischen 0⁰C und der Rückflußtemperatur erfolgt.

2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die nach Zersetzung des Acylierungskomplexes und Abtrennung der wäßrigen Phase verbleibende organische Phase der Cyclisierung unterworfen wird.

3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das aus der Friedel-Crafts-Acylierung erhaltene und isolierte 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon in einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel der Cyclisierung unterworfen wird.

4. Verfahren gemäß den Punkten 1 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Cyclisierung als Lösungsmittel Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol eingesetzt werden.

5. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Alkalilösung in Konzentrationen von 40-50% eingesetz wird.

6. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkalilösung in äquimolarer Menge bis zu 15fachem molaren Überschuß, bezogen auf 4-Fluor-y-chiorbutyrophenon, eingesetzt wird.

7. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß als Phasentransferkatalysatoren quaternäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze eingesetzt werden.

8. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß als quaternäres Ammoniumsalz ein Gemisch homologer Alkyl-dimethylbenzylammoniumchloride eingesetzt wird.