DD244134A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2-vinylthiazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten 2-vinylthiazolen Download PDF

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DD244134A1 DD28498785A DD28498785A DD244134A1 DD 244134 A1 DD244134 A1 DD 244134A1 DD 28498785 A DD28498785 A DD 28498785A DD 28498785 A DD28498785 A DD 28498785A DD 244134 A1 DD244134 A1 DD 244134A1
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Alexander Knoll
Juergen Liebscher
Michael Paetzel
Gottfried Heder
Wolf-Eberhard Siems
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Adw Ddr
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Vinylthiazolen der allgemeinen Formel I. Das Ziel der Erfindung besteht darin, substituierte 2-Vinylthiazole zu entwickeln, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-hemmende Eigenschaften besitzen und in b-Stellung des Vinylrestes auch monosubstituierte Amingruppen tragen koennen. Die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren fuer solche Verbindungen zu entwickeln, wurde dadurch geloest, dass Vinylthiazole mit nucleophilen Reagenzien oder substituierte Acrylsaeurethioamide mit Halogencarbonylverbindungen umgesetzt werden.

Description

-t
mit der R, R1 und R2 erklärten Bedeutung und in der Y für eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel eine Hydroxy-, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, oder ein Halogen steht, die jedoch von X verschieden sein muß, mit einem nucleophilen Reagenz der allgemeinen Formel III
HX III
mit der für X erklärten Bedeutung, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder daß ein substituiertes Acrylnitril der allgemeinen Formel IV
* 7R s" "
I V IV
mit derfür R und X erklärten Bedeutung,
mit einer Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel V
mit derfür R1 und R2 erklärten Bedeutung und in der Hai für ein Halogen steht, vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel beispielsweise ein Alkohol, Acetonitril, Dixan, Dimethylformamid oder Chloroform verwendet wird.
3. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß als Base beispielsweise ein Amin, ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydroxid verwendet wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Säure beispielsweise eine Carbonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Zinkchlorid eingesetzt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Vinylthiazolen der allgemeinen Formel I,
in der R Wasserstoff, Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Cyano, R1 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Heteroaryl, eine Carbonylgruppe, wie zum Beispiel Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxycarbonyl, Nitro, Cyano oder einen substituierten Alkenylrest, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest und X eine Hydroxy- oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellen.
Unter diesen Verbindungen gibt es biologisch aktive Substanzen, besonders solche, die Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) hemmende Wirkung aufweisen. ^
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie einsetzbar.
-2- 244134 Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß sich 2-(ß-Aminovinyl)thiazole durch Reaktion von N-O-AminothioacryloyO-formamidinen mit acceptorsubstituierten Methylhalogeniden herstellen lassen (A. Knoll, J. Liebscher: J.prakt.Chem.327,463 [1985]). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß keine Vertreter hergestellt werden können, die am Aminosubstituenten monosubstituiert sind. Weiterhin ist bekannt (A. Knoll, J. Liebscher: J. prakt.Chem.327,463 [1985]), daß sich 2-(ß-Aminovinyl)thiazole zu 2-(ß-HydroxyvinyDthiazolen umsetzen lassen. Bislang fehlen Hinweise über eine Hemmwirkung dieser Verbindungen gegenüber dem Angiotensin-Converting-Enzym bzw. über Zusammenhänge zwischen ihrer Struktur und ihrer Wirkung.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, neue Verbindungen vom Typ der2-Vinylthiazole zu entwickeln, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-inhibierende Wirkung besitzen. Gleichzeitig sollen Zusammenhänge zwischen der Struktur derartiger Verbindungen und ihrer ACE-hemmenden Wirkung aufgezeigt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Vinylthiazolen zu entwickeln, das es gestattet, auch solche Vertreter herzustellen, die in ß-Stellung des 2-Vinylsubstituenten auch monsubstituierte Aminogruppen tragen können. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß ein Vinylthiazol der allgemeinen Formel II,
in der Wasserstoff, Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Cyano, R1 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Heteroaryl, eine Carbonylgruppe, wie zum Beispiel Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxycarbonyl, Nitro, Cyano oder einen substituierten Alkenylrest, R2 Wasserstoff, Alkyl oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest und Y eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel eine Hydroxy-, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder ein Halogen darstellen, die jedoch von X verschieden sein muß, mit einem nucleophilen Reagenz der allgemeinen Formel III,
HX III
in der eine Hydroxy-oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellen, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure, wie zum Beispiel einer Carbonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Zinkchlorid, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser umgesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäß auch auf anderem Wege herstellen, indem substituierte Acrylthioamide der allgemeinen Formel IV
"'R
" IV
jj
mit der für R und X erklärten Bedeutung mit einer Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel V
J—
mit der für R1 und R2 erklärten Bedeutung und in der Hai ein für Halogen steht, vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, Natriumhydroxid, Natriumethanolat oder Pyridin, umgesetzt werden.
Tabelle 2 zeigt einen Überblick über die auf diesem Wege gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Substituierte 2-Vinylthiazole zeigen in Abhängigkeit von ihren Substituenten überraschenderweise einen biologischen Effekt im Sinne einer Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms EC. 3.4.15.1. und eignen sich daher prinzipiell zum Einsatz als antihypertensiv wirkende Arzneimittel. Durch Vermischen der neuen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägerstoffen gelangt man zu den entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsformen. Die Ermittlung der ACE-Hemmung erfolgte in vitro an einem aus Schweinelunge isolierten Enzym mit Hip-His-Leu-OH als Substrat [Sepz. Aktivität: Freisetzung von 40.00OnMoI His-Leu/min/mg Protein] bei 37°C. His-Leu-OH als enzymatisches Spaltprodukt wird dabei nach Umsetzung mit o-Phthalaldehyd fluorimetrisch bestimmt (Siems, W. E., G. Heder, N.W. Komissarowa, Zeitschr. für med. Labordiagnostik, 26 [1985] 232). Über das Ausmaß der Hemmung und bestehende Zusammenhänge zur chemischen Struktur der substituierten 2-Venylthiazole sowie einiger bereits bekannter Verbindungen informieren die Tabellen 2 und 3. Daraus wird folgendes erkennbar. '
1. 2-(ß-Aminovinyl)thiazole'und 2-(ß-Hydroxyvinyl)thiazole mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzoylrest in 5-Position sind wirksame ACE-hemmende Verbindungen mit IC50-Werten 5 χ 10""5M (Verbindungen 1-7,22,23 in Tabelle 2 und 30,31,34-36 in Tabelle 3).
2. Ein in 5-Stellung vorhandener Acetylsubstituent in 2-(ß-Aminovinyl)thiazolen senkt die ACE-hemmende Wirkung drastisch (Verb.33). ·
3. Der Ersatz des Aroylrestes in 5-Position von 2-(ß-Aminovinyl)-thiazolen durch den entsprechenden Arylrest bewirkt eine Verminderung der ACE-Hemmung und das Dreifache (Verbindungen 31 und 32 in Tabelle 3)
Die beschriebenen Verbindungen sind zum Teil neuartig. Die ACE-Hemmwirkung ist als international neuartig für diese Substanzklasse einzuschätzen. Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, auch 2-(ß-Äminovinyl) thiazole herzustellen, die eine monosubstituierte Aminogruppe tragen
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Darstellung von substituierten 2-Vinylthiazolen der allgemeinen Formel I (vgl. Tabelle 1)
Variante A
Eine Suspension von 0,01 Mol 2-Vinylthiazol der allgemeinen Formel Il (Y = morpholino) in 15ml Essigsäure wird mit 0,01 Mol des nucleophilen Reagenzes der allgemeinen Formel III versetzt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das beim Abkühlen, gegebenenfalls erst nach Verdünnen mit Wasser ausfallende Endprodukt der allgemeinen Formel I wird abgesaugt und umkristallisiert. .
Variante B
Analog Variante A, jedoch wird Ethanol als Lösungsmittel verwendet und der Reaktionslösung 0,5ml konzentrierte
Schwefelsäure zugesetzt.
Variante C
Analog Variante A, jedoch werden 0,01 Mol des substituierten 2-Venylthialzoles der allgemeinen Formel I (Y = OH) verwendet.
Variante D
Analog Variante A, jedoch wird die Verbindung der allgemeinen Formel III als Hydrochlorid eingesetzt.
VarianteE
0,01 Mol Acrylthioamid der allgemeinen Formel IV werden 15 ml Ethanol suspendiert und mit 0,01 Mol Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel V versetzt. Man erhitzt 5min zum Sieden. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Endprodukt der allgemeinen Formel I abgesaugt und umkristallisiert.
Variante F
Analog Variante E, jedoch wird die UmsetzungHm Beisein von 1 ml triethylamin durchgeführt.
Beispiel 2 Bestimmung der Hemmung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)
Die Bestimmung der Hemmung von ACE durch substituierte 2-Vinylthiazole erfolgt unter Verwendung eines aus Schweinelunge isolierten ACE (Molekulargewicht: 270000, elektrophoretisch einheitlich. Aktivität: Spaltung von 80OOOnMolHip-His-Leu pro mg Enzymprotein (Lowry) bei 37°C pro Minute.)
Dabei wurde folgendermaßen verfahren:
Testansätze, bestehend aus jeweils 240μΙ 0,11 M Kaliumphosphatpuffer (pH 8,3), der 0,33 M an NaCI ist und ACE-Aktivität von 0,2nMolHip-His-Leu-Spaltung/Min. enthalten, werden mit 5/aI Inhibitorlösung (Lösungsmittel: Dimethylformamid) versetzt und für30 Minuten bei37°Cvorinkubiert. MitZusatzvon 10pl wäßriger Hip-His-Leu-Lösung (0,025 M) wird eine 30 Minuten währende enzymatische Reaktion gestartet, Reaktionsabbruch erfolgt mit je 1,45ml 0,28 N NaOH. Das freigesetzte His-Leu wird mit 100pl mathanolischer o-Phthalaldehyd-Lösung (Reaktionszeit 10 Min.) in einen fluoreszierenden Komplex überführt. Nach Zusatz von 300μ,Ι 2 N HCI erfolgt nach 45 Min. die Messung der Fluoreszenz im Spekol bei 365 nm. Als Standard dient eine substratfreie Probe,dielΟμΙeiner0,5166M wäßrigen His-Leu-Lösung enthält.
Die Inhibitoraktivität wird ausgedrückt durch die Inhibitorkonzentration, die unter konstanten Arbeitsbedingungen (Testdurchführungen, Enzymaktivität) eine Enzymhemmung von 50% verursacht (IC50-Werte).
Tabelle 1.: Hergestellte 2-Vinylthiazole der allgemeinen Formel I
Nr.
R2
Schmp./X (Umkrist.)
Ausb./Var. in%d.Th.
1 C6H5 4-CIC6H4CO H O(C2H4)2N 170-172
(Methanol)
2 C6H5 4-CH3OC6H4CO H O(C2H4)2N 158-160
88/C
69/C
Nr. < 11 R R1 R2 X i J CH3NH SchmpVC Ausb./Var.
H (Umkrist.) in%d.Th.
12 CH3NH (Acetonitril)
3 C6H6 4-C6H6C6H4CO H 0(C2H4J2N 146-148 82/C
13 CH3CONHNH (Acetonitril)
4 C6H5 C6H5CO H 0(C2H4I2N 130-134 87/C
14 C6H6NH (Methanol)
5 C6H5 4-CH3C6H4CO H 0(C2H4J2N 141-143 97/C
6 15 C6H5 4-F-C6H4CO H 0(C2H4J2N C6H6NH 144-146 99/C
(Methanol)
7 16 . C6H5 4-BrC6H4CO H C6H5NH 4-CH3C6H4NH 140-143 98/A
(Acetonitril) 79/B
8 17 C6H6 4-CIC6H4CO H 4-CIC6H4NH 4-CIC6H4NH 134-136 96/A
(Acetonitril)
9 18 C6H6 4-CIC6H4CO H 4-CH3C6H4NH 4-BrC6H4NH 124-126 87/A
(Methanol) 84/C
10 19 C6H5 4-CIC6H4CO H 4-HOOCC6H4NH 4-CH3C6H4NH 225-230 99/A
iQT (Acetonitril)
20 C6H5 4-CIC6H4COH H C6H5NH 144-148 78/A
(Methanol)
21 C6H5 4-BrC6H4CO H OH 163-165 70/D
(Acetonitril)
22 C6H5 4-CIC6H4CO H OH 166-169 66/D
(Acetonitril)
23 C6H5 4-BrC6H4CO H OH 190-192 84/A
(Acetonitril)
24 CN 4-BrC6H4CO H OH 188-189 68/C
(Acetonitril)
25 CN H C6H6 OH 204-205 66/E
(Acetonitril
26 CN H C6H5 OH 201-203 57/F
(Acetonitril)
27 CN H 4-CIC6H4 OH 250-252 60/F
(Acetonitril)
20 CN H CH3 OH 217-218 78/F
(Acetonitril)
29 CN H CH3 130-134 79/E
(Dioxan/Wasser)
C6H5 H 4-NO4C6H4 201-202 99/F
(Acetonitril)
C6H5 4-CH3OC6H4CO H 151-153 98/A
(Acetonitril)
C6H6 4-CIC6H4CO H 156-157 86/A
(Acetonitril)
C6H6 4-BrC6H4CO H 160-162 92/A
(Acetonitril)
C6H5 CH3CO H 194-197 86/A
(Acetonitril)
C6H6 4-NO2C6H4CO H 201-203 85/A
(Acetonitril)
C6H5 C6H6C6H4CO H 186-187 99/A
(Acetonitril)
C6H5 4-NO2C6H4 H 182-184 80/A
(Acetonitril)
4-CIC6H4 4-CIC6H4CO H 182-184 81/A
(Acetonitril)
Tabelle 2: ACE-inhibitorische Wirkung von 2-Vinylthiazolen der allgemeinen Formel I
Nr. R R1 R2 X IC50-WeH(MM)
1 C6H5 4-CIC6H4CO H 0(CH2CH2I2N 12
2 C6H5 4-CH3OC6H4CO H O(CH2CH2)2N 50
3 C6H5 4-C6H5C6H4CO H 0(CH2CHz)2N 2,5
4 C6H5 C6H5CO H O(CH2CH2)2N 45
5 C6H5 4-CH3C6H4CO H 0(CH2CHz)2N 40 !
6 C6H5 4-FC6H4CO H 0(CH2CH2J2N 40 ::
7 C6H5 τ 4-BrC6H4CO H C6H5NH 5
22 C6H5 4-CH3OC6H4CO H OH 40 ^
23 C6H5 4-CIC6H4CO H OH 32
Tabelle 3: ACE-inhibitorische Wirkung von bekannten 2-Vinylthiazolen der allgemeinen Formel I
Nr. R R1 R2 x . ICso-WertljiiM)
30 C6H5 4-BrC6H4CO H O(CH2CH2)2N 3,5
31 C6H5 4-NO2C6H4CO H 0(CH2CH2J2N 15
32 C6H5 4-NO2C6H4 H 0(CH2CH2I2N 50
33 C6H5 CH3CO H 0(CH2CH2J2N 100
34 C6H5 C6H5CO H (CH2J4N 2,8
35 C6H5 4-BrC6H4CO H (CH2J4N 3
36 CIC6H4 4-CIC6H4CO H 0(CH2CH2J2N- 5

Claims (2)

Erfindungsanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten
2-Vinylthiazolen der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff, Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Cyano, R1 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Heteroaryl, eine Carbonylgruppe, wie zum Beispiel Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxycarbonyl, Nitro, Cyano oder einen substituierten Alkenyl rest, R2 Wasserstoff, Alkyl oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl rest und X eine Hydroxy- oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Vinylthiazol der allgemeinen Formel Il
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