DD229685A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven dicarbonsaeuren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dicarbonsaeuren durch Auftrennung des racemischen Gemisches. Erfindungsgemaess wird die Racematspaltung mit L-()-(1S,2S)-1-(4-nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 oder dem N-Dimethylderivat oder mit dem Antipoden vorgenommen und fuehrt bereits in 2 Trennoperationen zu den reinen Enantiomeren der Saeuren. Die optisch aktiven Dicarbonsaeuren sind als Zwischenprodukt fuer bioaktive Verbindungen, Komplexliganden u. a. verwendbar.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Dicarbonsäuren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dicarbonsäuren durch Auftrennung eines racemischen Gemisches einer Dicarbonsäure in die einzelnen Enantiomeren mittels einer optisch aktiven Base, Die erhaltenen optisch aktiven Dicarbonsäuren stellen Zwischenprodukte zur Erzeugung bioaktiver Verbindungen und von Liganden für Komplexkatalysatoren dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, optisch aktive Dicarbonsäuren durch Anwendung optisch aktiver Hilfsstoffe herzustellen. Als optisch aktive Hilfsstoffe, die mit den optischen Antipoden des Racematen diastereomere Verbindungen bilden, womit eine Auftrennung des Racemgemisches ermöglicht wird, können dazu optisch aktive Basen oder Alkohole eingesetzt werden.

So ist aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 4/2 (1955), Seite 509 ff, insbesondere S. 519 und S, 525, bekannt, zur Enantiomeren-Trennung eines racemischen Säuregemisches besonders Pflanzenalkaloide wie Brucin, Strychnin, Chinin, Chinidin, Cinchonin und Cinchonidin oder auch das »i-Phenyl-ethylamin einzusetzen«

^2 1/-92O

Zur Spaltung von 2,3-Diphenylbernsteinsäure werden beispielsweise Brucin (H, Wren, L. Miller, Soc. 1935, 157) und Chinidin (F. Bell, F. B. Smith, Soc. 1949, 2372) verwendet. Zur Spaltung der Racemform können dabei die sauren wie die neutralen Salze herangezogen werden.

Der Hauptnachteil der erwähnten Basen ist ihre relativ geringe Selektion bei der Racemattrennung, so daß vielfach.bis zu 10 Trennungsoperationen nötig sind, ura die reinen Antipoden zu erhalten. Dabei sind die chemischen Ausbeuten naturgemäß gering. Als weiterer Nachteil muß bei den Alkaloiden ihre z. T, erhebliche Toxizität (z.B. Brucin und Strychnin) in Betracht gezogen werden und schließlich sind die Kosten der Basen und die zu einer Rückgewinnung in Rechnung zu stellen, da es sich hier nicht um Wegwerfbasen handelt.

Weiterhin lassen sich Säuren über ihre Ester chiraler Alkohole, beispielsweise durch Veresterung mit Menthol oder Borneol, in die Antipoden trennen. Die Verwendung optisch aktiver Alkohole bleibt jedoch auf wenige Verbindungen beschränkt und die Trennwirkung der diastereomeren Ester variiert ebenfalls in weiten Grenzen, So ist z, B. die Trennung von racemischer 2,3-Diphenylbernsteinsäure über den sauren Menthylester nur durch aufwendige Selektivextraktion mit Ether möglich (N. D, Berova, B, D. Kurtev, Tetrahedron, 2_5, 2301 /1969/).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, zur Beseitigung der aufgezeigten Mangel ein Verfahren zur Racemattrennung von racemischen Dicarbonsäuren mit einer preiswerten optisch aktiven Hilfsbase zu entwickeln, das die Reinherstellung der Antipoden in wenigen Trennoperationen ohne Notwendigkeit der Rückgewinnung des Hilfsstoffes gestattet, diese aber auch zuläßt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel der Erfindung wird erreicht durch Auftrennung eines racemischen Gemisches einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I,

R²

R¹ - C - COOH

<™2>„ *

R⁴ - C - COOH

R³

in der

R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkyl, Phenyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Phenyl, Alkoxy, Aryloxy oder Halogen und

2 3

R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl bedeuten und

η eine ganze Zahl gleich o, 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt 0, ist_#

mittels einer optisch aktiven Base über die diastereomeren Salze, indem erfindungsgemäß als optisch aktive Base L-(+)-^iS,2S7-l-(4-nitrophenyl)-2-amino-propandiol-l,3 oder L-(+)-^is,2S7-l-(4-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propandiol-l,3_# D-(-)-^lR_t2R7-l-(4-nitrophenyl)-2-araino-propandiol-1,3 oder D-(-)-^lR,2R7-l-(4-nitrcphenyl)-2-N,N-dimethylamino-propandiol-1,3 in einem organischen Lösungsmittel verwendet wird.

Als Lösungsmittel werden Alkohole, insbesondere Methanol, eingesetzt«

Das erfindungsgemäße Verfahren hat folgende Vorteile:

Die Racematspaltung der substituierten Dicarbonsäuren ist mit großem Trenneffekt durchführbar. So führt die zweimalige Trennoperation von 2,3-Diphenylbernsteinsäure zu 100 % reinen Antipoden,und bereits bei der ersten Spaltung wird ein Produkt mit einer Enantiomerenreinheit von 93 % erhalten·

Das Filtrat der 1, Antipodenspaltung ist mit dem anderen

Antipoden bereits so stark angereichert, daß eine weitere

einmalige Spaltung mit der entgegengesetzten Base zu dem reinen Enantiomeren führt.

Wegen der geringen Anzahl der Trennoperationen sind die chemischen Ausbeuten gut und liegen bei 80 bis 85 %.

Die Zerlegung der diastereomeren Salze erfolgt unproblematisch mit Lauge, wobei wegen der guten Zugänglichkeit und Verfügbarkeit der L-(+)-Base auf ihre Rückgewinnung verzichtet werden kann· Für die D-(-)-Base ist die Rückgewinnung leicht möglich mit Ausbeuten>90 %.

Die auf diese Weise schnell und einfach darzustellenden reinen Antipoden der erfindungsgemäß zu trennenden Dicarbonsäuren können als Zwischenprodukt in bioaktive Substanzen Eingang finden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

(S,S)-(+)-2,3-Dipheny!bernsteinsäure

5 g racemische Diphenylbernsteinsäure (18,5 mmol) in 70 ml Methanol werden mit einer Lösung von 7,85 g (37,0 mmol) L-Base [i'^Jq¹ = +22,15° (c = 1,0; MeOH)J in 150 ml Methanol zum Sieden erhitzt und dann zum Abkühlen stehengelassen« Nach 8 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt (Filtrat 1) und aus 175 ml Methanol umkristallisiert ( 5,8 g (+)(+)-Salz). Das Salz wird mit verdünnter NaOH zerlegt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter HCl angesäuert« Die ausgefallene (2S,3S)-2_#3-Dipheny!bernsteinsäure wiegt nach dem Trocknen 2,6 g fföj^⁵ = +374,5° (c = 0,4; Aceton)! .

Eine nochmalige Spaltung der (2S,3S)-2,3-Diphenylbernsteinsäure mit L-Base liefert 2,2 g (88 %) (2S,3S)-2,3-Diphenylbernsteinsäure mit ^\7q = +398° (c = 0,4; Aceton)· Das Filtrat 1 wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei meistens ein zähes öl resultiert ((+)(-)-Salz), der Rückstand mit verdünnter NaOH zerlegt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter HCl angesäuert. Nach dem Trocknen erhält man 2,3 g der (2R,3R)-2,3-Dipheny!bernsteinsäure fr^Q⁵ = -315,7 (C = 0,4; Aceton)] ,

Ausbeute: 2,2 g = 88 %

(Lit. H.Wren, L. Miller. A. Ch. ^10/, 20 ^1932/, 97 und 121; /Wq⁵ - +396° (c = 0,749; Aceton).

Beispiel 2

(R,R)-(-)-2_X3-Dipheny!bernsteinsäure

5 g (2R,3R)-2,3-Diphenylbernsteinsäure (18,5 raraol)

[ — —25 O 1

1"^/₀ - -315,7 ( c = 0,4; Aceton)J in 70 ml Methanol werden mit einer Lösung von 7,85 g (37,0 mmol) D-Base fö-7_D --23,3° (c = 1,0; MeOH) in 150 ml Methanol zum Sieden erhitzt und dann zum Abkühlen stehengelassen. Nach 12 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, mit NaOH zerlegt, filtriert und

-ι » *i

das Filtrat mit verdünnter HCl angesäuert· Nach dem Trocknen erhält man 3,7 g (2R,3R)-(-)-2,3-Diphenylbernsteinsäure vom Drehwert ^7Q¹ = -393° (c = 0,4; Aceton).

Ausbeute: 3,7 g (74 %, bezogen auf eingesetzte Säure).

Beispiel 3

(S,S)-(+)-2,3-Dipheny!bernsteinsäure

1 g raceraische Diphenylbernsteinsäure (3,7 mmol) in 14 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,78 g (7,4 mmol) ^L~(⁺)"(lS,2S)-l-(4-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propandiol-1,3 in 25 ml Methanol zum Sieden erhitzt. Nach der Zugabe von Aceton fällt ein Niederschlag aus. Das abgesaugte Salz wird mit verdünnter NaOH zerlegt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter HCl angesäuert. Der Drehwert der (2S_t3S)-2,3-Diphenylbernsteinsäure beträgt iVV" ~ ⁺¹⁷²° (° ⁼ °'^2; Aceton).

Claims (2)

1. Erfindungsanspruch

   1« Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Dicarbon säuren durch Auftrennung eines racemischen Gemisches einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I,

   R²
   R^3--C- COOH

   - <^CH2>n
   R⁴ - C - COOH

   in der

   1 4

   R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkyl,

   Phenyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Phenyl, Alkoxy, Aryloxy oder Halogen

   und

   2 3

   R und R , die gleich oder verschieden sein können. Wasser·

   stoff oder Alkyl bedeuten und

   η eine ganze Zahl gleich o, 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt 0, ist,

   in die einzelnen Enantiomeren mittels einer optisch aktiven Base, gekennzeichnet dadurch, daß als optisch aktive Basen L-(+)-^lS,2S7-l-(4-nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 oder L-(+)-^is,2|7-l-(4-nitrophenyl)-2-N,N-diniethylamino-propandiol-1,3, D-(-)-^lR,,2R7-l-(4-nitr°phenyl-2-amino-propandiol-1,3 oder D-(-)-^lR_#2R7-2-N,N-dimethylamino-propandiol-1,3 in einem organischen Lösungsmittel verwendet wird,
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Alkohole, insbesondere Methanol, eingesetzt werden.