DD202530A5 - Verfahren zur herstellung von inklusionskomplexen von n-(1-phenylaethyl)-3,3-diphenylpropylamin bzw.dessen hydrochlorid mit cyclodextrin - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Influsionskomplexen des N-(1-Phenylaethyl)-3,3-diphenylpropylamins oder dessen Hydrochlorids mit Cyclodextrin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die N-(1-Phenylaethyl)-3,3-diphenylpropylamin-Base oder deren Hydrochlorid in einem waessrigen und/oder aethanolischen Medium, auf die Base berechnet, mit 1mMol, und auf das Hydrochlorid berechnet, mit 1-3mMol Cyclodextrin unter Ruehren bei 4-60 Grad umsetzt und gewuenschtenfalls zur Herstellung des Hydrochlorid-Komplexes den erhaltenen Komplex mit Salzsaeure behandelt. Die so hergestellten Inklusionskomplexe zeichnen sich gegenueber N-(1-Phenylaethyl)-3,3-diphenylpropylamin durch eine bessere Loeslichkeit, z.b. im Magen, und eine verbesserte Aufnahme durch den menschlichen oder tirischen Organismus aus.

Description

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Verfahren zur Herstellung von Inklusionskonplexen von N-(i-Phenyläthyl)-3 ,3-diphenylpropylarnin bzw. dessen Hydrochloric* mit Cyclodextrin

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die·Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Inklusionskomplexen von N-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenyipropylaiiiin bzw. dessen Hydrochlorid mit Cyclodextrin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

H-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin (nachfolgend Phendilin genannt) ist ein koronardilatierndes Calcium antagonistischer Wirkstoff, dessen Herstellung in der HU-PS 150 334 beschrieben ist. Die Verbindung ist eine ölige Flüssigkeit, deren Hydrochlorid-Salz unter dem Handelsnamen "Sensit" als Medikament bekannt ist. Eine feste Medikanentenforra kann nur aus dem Hydrochlorid hergestellt werden. Phendilinhydrochlorid ist mit Wasser nur schlecht benetzbar, die Verbindung ist ausgesprochen hydrophob. Die Geschwindigkeit der Resorption des Phendilins und das Ausmaß der Resorption sind nicht ausreichend.

- - — ~ Λ-iej r\ r\ ι.

Ziel der !Erfindung:

Ziel der irfindung ist die Ausarbeitung eines Verfahrens, mit dem Phendilin und dessen Hydrochlorid in eine schneller und besser lösliche Form gebracht werden kann, wodurch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption wesentlich verbessert werden können.

Darlequna des Wesens der Erfinduna:

Es wurde gefunden, daß sich Phendilin oder dessen Hydrochlorid, wenn man es in einen Cyclodextrin-Iriklusionskomplex überführt, bei einem der Magensäure entsprechenden pH-Wert und einer geeigneten Temperatur, erheblich schneller und in größerer Konzentration als dos ursprüngliche Molekül löst«

Bekanntlich sind die Cyclodextrin-Moleküle zylinderförnig mit einer apolaren inneren Oberfläche, die dadurch hydrophobe Moleküle in Form von Inklusionskomplexen binden können. Ein solches hydrophobes Molekül kann Phendilin oder dessen Hydrochlorid sein, die in Wasser sehr schwer löslich sind.

Es wurde weiter gefunden, daß nach der Umsetzung von Phendilin mit Cyclodextrinen zwei Cyclodextrin-Moleküle zusammen mit einem Phendilin-Molekül einen Inklusionskomplex bilden, der überraschenderweise in einer dem pH-Wert der Magensäure entsprechender wäßrigen Salzsäure-Lösung eines der Cyclodextrinmoleküle verliert und mit großer Geschwindigkeit in einen molekularen dispersen' Zustand übergeht. So kann eine wesentlich bessere Löslichkeit und dadurch auch eine bessere biologische Wirksamkeit beobachtet werden.

Wenn man die Cyclodextrine und Phendilin in einem wäßrigen und/oder äthanolischen Medium intensiv miteinander verrührt, verdrängt das Phendilin-Molekül die in dem inneren Teil des Hohlraums des Cyclodextrins vorhandenen Wasser-

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moleküle und bewirkt eine apolar-aoolare Gegenwirkung, wodurch der Inklusionskomplex entsteht.

Dieses mit einer Salzbildung kombinierte und von einer teilweisen Cyclodextrin-Elirninierung begleitete intensive Lösungsverfahren der mit Cyclodextrinen durchführbaren Verkapselung ist nicht bekannt. Das Wesen des Verfahrens besteht darin, daß das Gastmolekül in dem mit dem nicht ionischen Gastmolekül gebildeten Cyclodextrin-Inklusionskomplex ionisiert wird, woraufhin infolge der ionischen Bindung eine .große Ladungsintensität und ein hydratisierter Zustand auftreten, woraufhin der Cyclodextrin-überzug vom Gastmolekül abgestoßen wird. Falls der Inklusionskomplex eines im Wasser schwer löslichen, eine kristalline Gitterstruktur aufweisenden, nicht-ionischen Gastmoleküls in einen ionischen Zustand übergeführt wird, zerfällt das Kristallgranül explosiv und geht in einen molekularen dispersen Zustand über, d.h. die gesamte Menge löst sich auf.

Die so gebildete Molekülstruktur ist relativ gut löslich, weil das eine Ende des Moleküls infolge der Ionisierung hydratisiart ist, und das andere Ende - das übrigens stark apolar ist, was die schwere Löslichkeit des Moleküls verursacht - ist von der äußeren Seite mit einem hydrophilen Cyclodextrin Ring überzogen.

Phendilin ist in Wasser unlöslich, aber auch sein Hydrochlorid ist außerordentlich schwer löslich. Falls die freie Base mit Salzsäure behandelt wird, verhindert das auf der Oberfläche der Basis-Ültropfen gebildete, stark hydrophobe Hydrochlorid die Lösung und sogar die weitere Salzbildung. Wenn ein Phendilin-Molekül mit zwei Cyelο* dextrin-Molekülen einen Inklusionskomplex bildet, erhält man eine im 'Wasser relativ schwer lösliche kristalline Substanz. s*

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Gelangt aber dieser inklusionskomplex in ein saures Medium, z.3. Nansnsäure, wird das Fhendilin-Stickstoffatom durch Protonenaufnahme ionisiert und stößt den in dsr riäno dos Stickstoffatoms vorliegenden Cyclodextrinring ab. Als Ergebnis entsteht eine Struktur, in der der ionische Phenyläthylamino-Teil des Phendilins frei und zum größten Teil hydratisiert vorliegt und die apolare Oiphenylpropylgruppe mit einem Molekül Cyclodextrin einen Komplex bildet. Aus einem 2:1 Komplex entsteht in einem sauren Medium also ein l:l-Komplex, d.h. der Phendilin-Cyclodextrin-Komplex geht im sauren Zustand sehr schnell in einen molekularen dispersen Zustand über, wodurch sich der Komplex auflöst.

Der Cyclodextrin-Komplex des Phendilins und seines Hydrochlorids löst sich gut in Wasser. Der Komplex mit einem molaren Verhältnis von 2:1 der Basisform sowie der Komplex mit einem molaren Verhältnis von 1:1 des Hydrochlorids (wirkstoffgehalt durchschnittlich 11 % bzw. 21^) lösen sich erheblich besser als das Phendilin-hydrochlorid , wobei auch die biologische Aktivität viel stärker ist. Ss ist somit zur Herstellung von Medikamenten gut geeignet.

Zwecks Beurteilung der biologischen Wirksamkeit wurde untersucht/ wie weit die Löslichkeit.und die Resorption des Phendilins und des Phendilin-Hydrochlorids unter in vitro-Bedingungen durch das Einschließen des Cyclodextrin-Wirkstoffes in einen Inklusionskomplex beeinflußt wird.

Die Durchführung von in vitro-Untersuchungen wird damit begründet, daß die Messungen hierbei besser reproduziert werden können und die Streuung geringer als bei in vivo-Untersuchungen ist.

Die Löslichkeit und die Resorption sind zwei aufeinander folgende, weitgehend gegenseitig voneinander abhängige

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Vorgänge. Unter physiolgischen Bedingungen wird die Resorption einerseits von den an der Resorptionsstelle herrschenden pH-Verhältnissen, andererseits von.der Aufenthaltszeit des Mittels an der Resorptionsstelle stark beeinflußt.

Die durchschnittliche Aufenthaltszeit des Medikaments und die pH-Werte in einigen Segmenten des Magen-Darm-Systems sind die folgenden:

Im Magen 0-30 Min. pH =1,2

Am ersten Abschnitt des

Dünndarms 30-60 Min. pH = 5-6

In den weiteren Segmenten

des Dünndarms 50-350 Min. pH = 6-7

Dementsprechend wurden die Untersuchungen durchgeführt.

Die Resorptions-Untersuchungen wurden mit einem "Sartorius SM 16750 Resorptions Modell-Instrument" durchgeführt, mit dem die Resorption aus dem Magen und Darm mit Hilfe der verwendeten Membranen sehr gut nachgebildet werden kann. Auf Grund des Ergebnisses der durchgeführten Untersuchungen wurden die Diffusion- (K-j) und die Resorptionsgeschvvindiakeitskonstante (K^) für die untersuchten Substanzen berechnet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

_o . K^(cm² min""¹)

SuDstanz d^v '

aus dem Darm Phendilin 6.9xlO"⁴

Phendilin-ß-Cyclo- .,

d.ex tr in-Komplex 1.42x10"° Phendilin-hydrochlorid 6.7XlO"""¹" Phendilin-hydrochorid- -, -ß-Cyclodextrin-Kompiex 1.71x10"°

K1 (	min"	)	0"	rm
aus	dem	Da	_
5	.1x10	-ό		2
1	.24x10"	3
4	·9χ-1	2

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3si einer Resorption aus den Darm ist der wert von K_r, , sowio von K^ uπ mehr sis ICC ^ durch Komplexbildung gestiegen .

Die Bestimmunc dor gelösten )i-U) und dor resorbierten ([ \_ή ) V/irkstoffmenge wurde mit einem "Löslichkeits-Modell-Instrument" vom Typ Sartorxus SM 16751 durchgeführt. (H.Stricker :Pharm.Ind. _33, 157 /1971/; H.Stricker: Drugs in Germany 14, 93 /1971/).

Oie Zeitabhängigkeit der .auf-tösung des Phendilins und des Phendilin-Cyclodextrin-Komplexes in den einzelnen Abschnitten des Mageη-Darm-Systems ist im Diagramm 1 dargestellt, worin mit F die Löslichkeit des Phendilins und mit F-CD die Löslichkeit des Phendilin-Cyclodextrin-Komplexes bezeichnet sind.

Die aus dem Darm in 1/100 min gelöste Phendilin-Basismenge beträgt 75 mg, während die des Phendilin-Cyclodextrin-Komplexes 150 mg beträgt.

Die resorbierte Menge das Phendilins bzw. des Phendilin-Cyclodextrin-Komplexes und des Phendilin-hydrochlorids bzw. des Phendilin-hydrochIorid-Cyclodextrin-Komplexes aus dem Magen-Darmtrakt ist im Diagramm 2 dargestellt, worin mit F die resorbierte Menge des Phendilins, mit F-CD die des Phendilin-Cyclodextrin-Komplexes, mit FHCl die des Phendilin-hydrochlorids und mit FHCl-CD die des Phendilin-hydrochlorid-Cyclodextrin-Komplexes bezeichnet sind.

Im Einklang mit den Löslichkeitswerten 'stieg infolge der Komplexbildung die aus dem Darmtrakt resorioerte Wirkstoff,-menge sowohl bei der Base als auch beim Salz auf nahezu das Doppelte an. Dadurch ist die Verabreichung einer etwa nur halb so großen Dosis zur Erreichung eines bestimmten Effektes erforderlich.

Z4Ub4Z J

IVähronc! der toxikologischen Untersuchungen wurde die akute Toxizitat des Phsndilins bzw. des Phendilin-Cyclodextrin-Komplexes und Phendilin-nydrochlorids bzw. das Phandilin-hydrochlorid-Cyciodextrin-Komplexes an Mäusen intraporitonia-r untersucht.

Die zu untersuchenden Stoffe wurden mit Hilfe von 5 fjigem Tween 80 an jeweils 10 Mäuse^Männchen und 10 Mäuse-Weibchen in leder Gruppe verabreicht. Die Dosis wurde im Fall der Komplexe auf Phendilin-lVirkstof f berechnet. Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Intraperitoniäre Anwendung

3'sobachtungszeit

Phendilin

Phendilin-CycIodextrin-Komplex

Phendilin-hydrochIorid

Phendilin-hydrochIorid-Cyclodextrin-Komplex

24	Stunden	47	,54
24	Stunden	157	,47
1	Stunde	Si	,14
λ	Stunde	150	.55

Perorale Anvvenduna

Phendilin

Phendilin-Cyclodextrin-Komplex

Phendilin-hydrochlorid

Ph endilin-hydrochIorid-Cyclodextrin-Komplex

72 Stunden

72 Stunden 24 Stunden

24 Stunden

512,41

524,65 522,24

954,S8

Die erfindungsgemäß hergestellten Phendilin-Cyclodextrin-Komplexe sind weiße, pulverförmige mikrokristalline Stoffe, die als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten verwendet .werden können. Diese Präparate enthalten außer der wirksamen Menge des Cyclodextrin-Phendilin-Komplexes als Wirkstoff gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche anorganische und organische Träger.

S -

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Die Präparate können in .-orm von ι ableiten, OragSes, Kapseln, Syrups usw. verabreicht werden. Die Präparate enthalten den Wirkstoff vermischt mit Verdünnungsmitteln, Laktose, Dextrose, Sacharose, Glycin, und/oder Gleitmitteln, z.3. Kieseiguhr, Talkum, Stearinsäure, und deren Salzen mit Polyäthylenglykol, Bindemitteln,.Füllstoffen, Farbstoffen, den Geschmack verbessernden Mitteln usw. Die Präparate können gegebenenfalls weitere biologisch aktive Wirkstoffe enthalten. Die Präparate können nach bekannten Tablettierungs-, Granulierungs- und Homogenisierungsmethoden hergestellt werden. Der Wirkstoffgehalt beträgt etwa 10-40 %. Die Dosierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie z.B.- von der Art der Verabreichung oder vom Zustand und Alter des Patienten ab.

AusführunosBeispiele:

'Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Seispielen zu entnehmen.

Seispiel 1

10 g 15 % Wasser enthaltendes (7,5 mMol) ß-Cyclodextrin werden bei Raumtemperatur in 40 ml Wasser suspendiert, und 0,96 g (3 mMol) Phendilin wird in 2 ml 96 Vol.^-igem Äthanol unter intensivem Rühren zugetropft. Die Suspension wird weitere 5 Stunden gerührt, filtriert und getrocknet.

Man erhält 9,2 g eines 9,7 Gew.-% Phendilin enthaltenden Phendilin-ß-Cyclodextrin-Komplexes. Das Produkt ist ein weißes Pulver, das keinen charakteristischen Schmelzpunkt zeigt.

Die Bestimmung des Phendilin-Gehaltes des Komplexes erfolgt wie nachstehend beschrieben:

Man löst 0,05 g das Produktes in 25 :nl 50 VoI .fj-igem Äthanol und photometriert das Produkt bei 258 nm Wellenlänge gegen 50 VoI .\".y-igss Äthanol. Der Phendilin-Gehalt wird mittels der Kalibrationskurve festgestellt*

Beispiel 2

[•lan löst 2S,S g (20 mMol) 15 % Wasser enthaltendes ß-Cyclodextrin bei 60 C in einem Gemisch aus 350 ml wasser und ml 96 Vol. ^-igem Äthanol. Dann gibt man innerhalb einer halben Stunde ein Gemisch aus 3,15 g (IG mMol) Fhendilin und 40 ml 96 Vol. ;^-igem Äthanol unter intensivem Rühren zu. Das Gemisch wird in 5 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht bei +4 C stehen gelassen. Das ausgeschiedene kristalline Pßodu-kt wird filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 23,4 g Phendilin-ß-Cyclodextrin Komplex, der 10,7 Gew.-% Phendilin enthält.

• . Beispiel 5

Man suspendiert 13,3 g (10 mMol) 15 Wasser enthaltendes ß-Cyclodextrin in 10 ml destilliertem Wasser in einer Reibschale. Man gibt eine Lösung von 1,55 g (5 mMol) Phendilin in 5 ml 96 Vol. ^-igen Äthanol zu. Man erhält eine verdünnte Suspension, die durch ständige Triturierung homogenisiert wird. Nach etwa 30 Minuten erhält die Suspension die Form einer Salbe, die in einem Exsikkator behandelt und 24 Stunden lang über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Der iösungsmittelfreie und wasserfreie Komplex wird pulverisiert .

Man erhält 12,5 g Phendilin-ß-Cyclodextrin, Der Phendilin-Gehalt beträgt 11,8 Gew.-^.

- IO -

Beispiel 4

Man löst 2,1 g (1,4 milol) 15 % LVasser enthaltendes Γ-Cyclodextrin bei 40⁰G in 15 ml V/asser. Man tropft unter Rühren ein Gemisch aus 0,158 g (0,5 rnMol) Pnendilin und 1 ml ,sthanol zu. Ein Ausscheiden von Kristallen ist bereits während der Zugabe zu beobachten. Die Suspension wird in 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei +4⁰C gelagert. Nach Filtrieren und Trocknen an der Luft erhält man 0,66 g Phendilin- Tf'-Cyclodextrin. Der Phendilingehalt beträgt 11,3 Gew.% *

Seispiel 5

Man löst 1,0 g (1,0 rafiol) 3·,3 % Wasser enthaltendes co-Cyclodextrin bei 40°C in 7 ml destilliertem Wasser. Unter Rühren tropft man ein Genisch aus 0,158 g (0,5 milol) Phendilin und 1 ml 96 Vol.Jj-igem Äthanol zu. JJährend der Zugabe werden bereits die ersten Kristalle ausgeschieden. Die Suspension wird in 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und über Macht bei +4 C stehen gelassen. Das Gemisch wird filtriert und getrocknet.

Man erhält 0,5 g Phendilin- ^ -Cyclodextrin mit einem Phendilincehalt von 12,2 Gew.-v^·

Seispiel 6

Man löst 1,8 σ 11 % Wasser enthaltendes Cyclodextrin-Gemisch (Zusammensetzung auf den Trockensubstanzgehalt aufgrund von HPLC chromatographischer Analyse: 70 % ß-Cyclodextrin, 20 % £ -Cyclodextrin, 10 ^j dj -Cyclodextrin ; durchschnittliches Molgewicht: 1151; mMol-Zahi: 1,4) bei 60⁰C in einem Gemisch aus 20 ml destilliertem Wasser und 3 ml 96 Vol. %~±gea Äthanol. Unter intensivem Rühren wird ein Gemisch aus 0,22 g (0,7 mMol) Phendilin und 2 ml 96

- 11 -

- ι:

AU542 3

Vol. ;;j--igem Äthanol zugetropft. Das Gemisch wird in 3 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und über Macht bei +4 C stehen gelassen. Das ausgeschiedene kristalline ί dukt wird filtriert und an der Luft getrocknet.

Man erhält 1,3 g des Produktes mit einem Phendilingenalt von 11,0 Gew.-¹^.

Beispiel 7

Man löst 3 g (3 mMol) ß-Cyclodextrin mit 15 % Wassergehalt bei 60⁰C in 35 ml Wasser. Unter Rühren tropft man 1,05 (3 mMol) Phendilin hydrochloric!, aufgelöst in 8 ml 96 Vol.-r ^-igem Äthanol, zu. Das Gemisch wird in 5 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht bei +4⁰C stehen gelassen. Die ausgeschiedene kristalline weiße Substanz wird filtriert und getrocknet. Man erhält 3,8 g des luftgetrockneten Phendilin-hydrochIorid-ß-Cyclodextr in-Komplexes mit einem Phendilin-hydrochloridgehalt von 22,2 Gew.-^.

Beispiel 8

Man löst 13,4 g (10 mMol) 15 Wasser % enthaltendes ß-Cyclodextrin bei 50⁰C in einem Gemisch aus 160 ml Wasser und ml 1 H Salzsäure. Dann gibt man eine Lösung von 3,15 g (10 mMol) Phendilin in 30 ml 96 V.ol.-^-igem Äthanol zu. Das Gemisch wird in 4 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht bei +4⁰C stehen gelassen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird filtriert und getrocknet. Man erhält 11,2 g Phendiiin-hydrochlorid-ß-Cyclodextrin-Koraplex mit einem Phendilin-hydrochloridgehalt von 20,5 Gew.-%.

- 12 -

- 1 ο _

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33XS0X3J. 9

5,Cg des nach Beispiel 2 hergestellten Phendilin-o-Cyclodextrin-Komplexes (Phendilinoehalt 10,7 Gew.-fj) vier asu in einen Gemisch aus 35 al Nasser und 2 al 1 N Salzsäure oei 37 C gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden stehen gelassen, und die ausgeschiedene kristalline Substanz wird filtriert. Man erhält 2,0 g an der Luft getrockneten Phendilin-hydrochlorid-ß-Cyclodextrin-Komplex mit 21,2 Gew.-~5 Phendilinhydrochloridgehlat.

Beispiel 10

Nachweis der Komplexstruktur des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes durch Röntgendiffraktion

Die charakteristischen Reflexionsspitzen erscheinen bei signifikant verschiedenen 2 G ^:.7inke !werten an den rjöntgendiffraktions-Pulveraufnahmen des ß-Cyclodextrins und des Phendilin-ß-Cyclodextrins. Dies wiest auf die verschiedenen Kristallstrukturen hin. Da das in den Komplex eingeschlossene Molekül flüssig ist, bestätigt die unterschiedliche Kristallstruktur die Komplexbildung.

Untersuchung des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes durch thermoanaiytische Methoden

Die thermoanalytischen Untersuchungen zeigen wesentliche Unterschiede zwischen dem ß-Cyclodextrin-Phendilin^Komplex und dem physikalischen Gemisch des Phendilins und des ß-Cyclodextrins. Das Verdampfen des Phendilins bzw. dessen Zersetzung beginnt bei 150⁰C, und bis zum 250⁰C kann eine 98 %~±Qe Massenveränderung beobachtet werden. Cyclodextrin zersetzt sich ab 250⁰C, und bei 300°C schmilzt das ß-Cyclodextrin unter Zersetzung.

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Das physikalische Gemisch verliert bei IGO⁰C den Cyclodextrinaehalt.

dextrin-vVassergehalt und ab 150 bis 25O⁰C den Phondilin-

Der Wirkstoff setzt sich aus doiTi Komplex nur rioichzaitin mit der Zarsetzung des Cyclodextrins, also bsi 270-300⁰C frei. Aus den thermoanalytischen Untersuchungen geht hervor, daß Phendilin mit ß-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:2 einen Komplex bildet. Sei einem Überschuß von Phendilin herhält sich der Phendilin-Oberschuß wie in einem physikalischen Gemisch, also die Zersetzung beginnt bereits bei 150-25O⁰C.

Seispiel 11

Untersuchung der Löslichkeit des nach -Beispiel 7 hergestellten Phen d il in-rhyd roch Io rid -ß-Cyc lodextrin~Kompler.es

Man löst bei 37 C in 10 ml Wasser Phendilin-hydrochlorid-ß-Cyclodextrin-Komplex in einer Menge, die 200 mg Phendilin-Wirkstoff entspricht, und die Lösung wird mit einem magnetischen Rührer (150 U/min) gerührt.

Der Wirkstoffgehalt der Muster wird spektrophotometrisch bestimmt.

Die Ergebnisse der Untersuchung der Geschwindigkeit der Auflösung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt

Zeit Phendilin-hydrochiorid-ß-

Gyclodextrin-Komplex

Minuten Phendilin-Konzentration

m g/m 1

1 13,3

5 12,7

15 12,9

- 14 -

3 AZ 4

Zeit Phe π dil in-hydrochloric]-ß-

Cyclodoxtrin-Komplex

Minuten Phondilin-Konnentra tion

rag/nl

60 . 13,3

120 14,6

Untersuchung der Zusammensetzung des nach Seispiel 7 hergestellten Phendilin-hydrochIorid-ß-Cyclodextrin-Komplexes

Man rührt 0,22 g (0,5 mMol) Phendilin-hydrochlorid in 3 ml Wasser bzw. in Form von ß-Cyclodextrin-Lösungen von verschiedener Konzentration 3 Stunden lang mit einem magnetischen Rührer (150 U/min). Die Konzentration des gelösten Phendilin-hydrochiorids wird spektrophotornetrisch bestimmt und in Phendilin-Äquivalenten augedrückt. Die Untersucnungs· eraebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammenaefaßt:

ß-Cyclodextrin-	miiol/1	Phendilin	-	ß-Cyclodextrin imMol)
Konzentration-	13,2	Konzentra	tion	Phendilin )mi-!oi;
ra g/m 1	17,6	m g/m 1	mMol/1
15	22,0	4,39	13,9	0,95
20	25,4	5,95	IS,5	0,35 .
25	6,94	22,0	1,00
30	7,51	23,3	1,10

Der Wert des Quotienten aus ß-Cyclodextrin (mMol) und Phendilin (mMol) in der letzten Spalte der Tabelle zeigt eindeutig, daß Phendilin-hydrochlorid mit ß-Cyclodextrin praktisch einen 1:1 molaren Komplex bildet.

- 15 -

£. ⁴T U J H i.

Beispiel 12

Herstellung sines den nach Beispiel 3 hergestellten Pnsπα il in -S-Cyclodextr in -Kon plex enthaltenden tablettierten Präparates

Phendilin-ß-Cyclodextrin-Kompiex^ 39S g

Magnesiumstea rat 5 g

kolloidale Kieselsäure 7 g

mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 90 g

Die obigen Komponenten werden vermischt und homogenisiert. Aus dem Pulvergemisch preßt man Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 500 mg und einem Durchmesser von 13 mm.

Die Tabletten enthalten durchschnittlich 45 mg Phendilin, und das entspricht 50 mg Phendilin-hydrochlorid. Eine Tablette enthält also eine '.Virkstof frnenge, die einer 'Jllrkstoffmenge von 50 mg Phendilin äquivalent ist.

Seispiel 13

Herstellung eines Syrups aus einem nach Seispiel 3 hergestelltem Pnendilin-ß-Cyclodextrin-Komplex:

Phendilin-ß-Cyclodextrin-Komplex 5 g

Methyl-p-oxybenzoat 0,1 g

Aromastoff 0,5 g

Carboxymethylcellulose-Natriumsalz 0,9 g

mikrokristalline Cellulose (Avicel RC) 1,1 π

Sorbit ' 35 g destilliertes Wasser ad 100 ml

Das Natriumsalz der Carboxymethylcellulose wird ungefähr in der halben Menge "Wasser gelöst. Die mikrokristalline Cellu-

- IS -

- J. O -

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lose wird in dor Losung suspendiert, und nach dar Cuellung dor Suspension v/ird dor Fnendilin-o-Cyclodcxtrin-Konple;; "ugenischt. Das Methyl-p-oxybenzoat, der Aromastoff und der Sorbit werden in dam zurückbleibenden Wasser gelöst , und dia so erhaltene Lösung wird zur obigen Suspension csgeben. Dos Volumen der Suspension wird mit destillierter,! V/asser auf 100 nl ergänzt, woraufhin die Suspension homonenisiert wird.

-' 17 -

Claims (13)

1. - 17- O /. Π C /. Ί

   24054

   r r χ η α u η π s a η s ο r u c

   1. Vorfahren zur Herstellung von jLnklusionskomplexen dos M-{1-Phenyläthyl)-3,S-diphenylpropylanins oder dessen Hydrochloride mit Cyclodextrin, gekennzeichnet dadurch, daß man die N-(l-Phenyläthyl)-3,S-diphenylpropylamin-Sase oder deren Hydrochlorid in einem wäßrigen und/oder äthanolischen Medium auf die Base berechnet mit InMoI, und auf das Hydrochlorid berechnet, mit 1-3 mMol Cyclodextrin, unter Rühren bei 4-60°C umsetzt und gewünschtenfalls zur . Herstellung des Hydrochlorid-Komplexes den erhaltenen Komplex mit Salzsäure behandelt.
2. 2. Verfahren nach Punkt I₁. gekennzeichnet dadurch, daß man das N-(i~Phenyläthyi)-3,3-diphenylpropylamin und das Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:3 verwendet.
3. 3. Verfahren nach Punkt I, gekennzeichnet dadurch, daß man das N-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin und das Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von I:i verwendet
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N-(l-Phenyiäthyl)-3,S-diphenylpropylamin-nydrochiorid und Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:1 verwendet .
5. 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in dem wäßrigen Medium, auf 1 mMol Cyclodextrin berechnet, in Gegenwart von 1-20 ml Wasser durchführt.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einem 5-32 Vol.-;^rj-igem wäßrigen äthanolischen Medium durchführt.

   - 13 -
7. 7. Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß man !·]-( l-Phcnyläthyl)-3 ,3-diphenylpropylanin mit Cyclodextrin umsetzt.
8. 8. Vorfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß nan M-(I-Phenyläthyl)-3, o-diphenylpropylanin-nydrochlorid mit Cyclodextrin umsetzt.
9. 9. Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß man die Komplexbildung mit dem in situ gebildeten Hydrochlorid des M-(1-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamins durchführt ♦
10. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Cyclodextrin oO-Cyclodextrin verwendet.
11. 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Cyclodextrin ß-Cyclodextrin verwendet.
12. 12. Vorfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Cyclodextrin ο -Cyclodextrin verwendet.
13. 13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den N-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin- uj -Cyclodextrin-Komples, den

    N-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin-ß-Cyclodoxtrin-Komplex, den

    N-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin- I -Cyclodextrin-Komplex, oder den

    N-(l-Phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin-hydrochlorid-ß- -Cyclodextrin-Komplex herstellt.

    - Hierzu 2 Blatt 2ά chnungen -

    - 19 -