DD158549A1

DD158549A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4,7,9-verschieden substituierten 4,5-dihydro-s-triazolo(4,3-a)chinazolin-5-onen

Info

Publication number: DD158549A1
Application number: DD22990581A
Authority: DD
Inventors: Karl Kottke; Hans Kuehmstedt; Volker Hagen; Helga Renner; Stephan Schnitzler
Original assignee: Karl Kottke; Hans Kuehmstedt; Volker Hagen; Helga Renner; Stephan Schnitzler
Priority date: 1981-05-13
Filing date: 1981-05-13
Publication date: 1983-01-19

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die PS DD-WP 139715 und betrifft ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I und II. Das Ziel ist es, biologisch aktive 1,4,7,9-verschieden substituierte 4,5-Dihydro-s-triazolo(4,3-a)chinazolin-5-one herzustellen. Erfindungsgemaess werden die Verbindungen hergestellt, indem man substituierte 2-Hydrazino-3,4-dihydro-chinazolin-4-one mit gegebenenfalls aktivierten Saeurederivaten unter oxydativer Cyclisierung bzw. unter Schmelzbedingungen oder in organischen Loesungsmitteln umsetzt. Die Verbindungen von der allgemeinen Formel I, II und deren Zwischenprodukte sind moegliche Diuretika und Antianaphylaktika.Anwendungsgebiet derErfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Description

Terfähren zur Herstellungrv©n 1,4*7) schieden substituierten 4ji,5-Bihydfo«s-triaÄ-olo(4,3-a)china2olin-5-onen

Anwendungsgebiet der Erfindung .. ..

Sie Erfindung betrifft ein Terfahren zur Herstellung von 1,4,7^9-versohieden substituierten 4_>5*-lihydro-s-tria2iolo (4r3-a)ohinazolin-5-onen-der formel I, in der

Aryl

= m_f Alkyl, Halogen, SE, OH, 0-aikyl, S-alkyl a H, Alkyl, Halogenalkyl, CH, SH, Ό—alkyl, S—alkyl, SO^—allcyl^ HH₀^ Aryl_rCGH₉) -βθβ-alkjl (η =

bedeuten·

Unter diesen Verbindungen gilbt es solche mit diuretischen und aatianaphylaktisehen Eigenschaften· Die Erfindung ist in der Pharmazeutisehen Industrie anwendbar*

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 4>5-I)ihydro-s-triaa0lo(4y3--a)ektnaaolin«-5-one werden herge--

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stellt, indem man 2-Hydraziao--3_>4-diliydrocliinazolin?-4-one mit gegebenenfalls aktivierten Säurederivaten tint er oxydativer Cyclisierung bzw# Schmelz bedingungen oder in or*- ganischen Lösungsmitteln umsetzt (ID-WP 139 715)·

Es ist allgemein bekannt, daß heterocyclische Hydrazine verbiadungen, deren Hydrazinogruppe in Nachbarschaft zum Hingstickstoffatom steht, mit Bromcyan, TMophcsgen, Phenyl cyansäureester Sicarbonsäurediestern, halogen— substituierten Garbonsäurehalogeniden und Carbonsäuren unter Angliederang eines 1,2,4,-iriazolringes reagieren (Heuben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BeX/2, Seorg-iEhieme-Verlag, Stuttgart 1967; Oer.Qffen·. 2 444 51Q₉ G.A* TQ_x 159695 η (1973); Ser.Öffen· 2 220 694, G_#A*. TS₄, 84418 ρ (1973); Ser»Offen· 2220 716, e*A* TIa 29844 ζ (1973); Ger· Qf£en»2 22Q 612, C*A* H_x 29839 b (1973), TJ*S· 4 141 902, 0·Δ_Λ 9I_x 5253 g (1979); Japan Kokai 74 134 639» Q*l·* 82^ 1711Q2 g (1975); Bl-fP 1 26 390 y vergl· Westphal, C* vjaä. Mitarb» Pharmazie ^g_x 687 (1977))_#

Dicarbonsäurediester können mit Hydrazinoheterocyclen auch heterocyclisch bisubstitmierte Alfcanderivate erge~ ben (Potts, Σ«Χ« und H*B. Burton, J· org· CStiemistry 31» 251 (1966); lestphal, S· und Mitarb· loo· cit·)· Cartionsänren körnen mit Hydrazinoheterocyclen auch zu den entsprechenden Acylderivaten reagieren (Birr ₉ Ξ* und W· Walther, Chem· Ber· 86» 14Θ1 (1953); Potts, £♦ T. und E· &» Brugel, J»org* Chemistry ^Sjl^;3448 (1970))·

229905

Hydroxytriazoloheterocyclen lassen sich durch Oxidation von Triazoloheterocyclen mit Selendioxid in liitrobenzol gewinnen (Iwao,M. und T. Kuraishi, J.Heterocycl. Chem. 13,639 (1976) ).

Es ist allgemein bekannt, Alkylmercaptoverbindungen von Heterocyclen ohne Entschwefelung zu SuIfonen zu oxidieren (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, B*IX, Georg-Thieme-Terlag, Stuttgart 1955 ; Postowski, I.Ja* und Mitarb· Chem» pharmaz. Journal (Russ.) 1980.50) Inzwischen wurde über einige 2-AlkylsulfGnyl-3-<i.-naphthyl-3,4-dihydrochinazolin-4-one berichtet (Rao,R.P., B.Sharma und H.Zaidi, Acta Ciencia Indica 4,254 (1978) ) Auch ist bekannt, daß 2-Hydrazino-3-amino-3»4-dihydrochinazolin-4-one mit 1,2-Dikatonen zu Tetrazepinochinazolin-4-on-Derivaten reagieren (Singh,7.K. und K.G. Joshi, J. Indian chem. Soc. jj£, 928 (1978) ; vergl. Gupta,C.U., A.F, Bhaduri und H.M.Khanna, J.med.Chem· JJ.,392 (1968) ). Sie sollen ZHS-Wirkungen haben. 4-unsubstituierte 4,5-Dihydro-s-triazolo(4»3-a)chinazolin-5-one, aus dem 2-Hydrazino-3,4~dihydrociiinazolin-4-on mit verschiedenen Agenzien hergestellt, sind Stabilisatoren für photographische Emulsionen (Brit,P, 874 204)» über Tetrazolod,5-a)chinazolin-5-one ist in neuerer Zeit«viel berichtet worden. Sie sollen bronchodilatorisch» antianaphylaktisch, fungicid, bactericid, antiinflammatorisch und anaigetisch wirken ( Ger.Offen. 2 539 396, CA. 8^,5631 η (1976); Japan Kokai 73 37 695, C.A. 8^,146 922 m (1973); U.S. 4 085 213 , CA. 82,197 532 h (1978); U.S. 4 085 212 , CA. 8^,197 583 j (1973); Japan Kokai 77 23 097 , CA. 88,70478 c (1973);

Japan Kokai 78 12 893-, C.A. 82,43477 r (1978h Ferner sind in neuerer Zeit eine Reihe antihypertonisch und antirheumatisch wirkende Triazolochiaazoline und zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I isomere, aber andere anellierte Triazolochinazolone hergestellt

229905

worden (Enany, M.EI und S.Botrom,Pharmazie J.6,62 (1981); Leistner,S. und G· Wagner, Pharmazie J&,582 (1980); Japan Kokai 76 TOO 098 , CA. j36,121 364 j (1977); U.S. 3 850.932 , CA. £2,140 175 d (1975); Wagner, E.R·, J·org.ChemistryjJ8,2976 (1973); Twomey,D_wProc.R.Ir.Acand.26,79 (1976),CA.85,46579d(1976) Sutherland,D.E. und G»Tennant,J.chem*Soc.Perkin Trans 1,534 (1974);

aer.Offen. 2508 333, CA· 8^,206322 d (1975) )· 4-Aryl-4,5-dihydro-s-triazolo(4,3-a)chinazolin-5-one zeigen allerdings bei nicht eindeutiger Dosis-Wirkungsrelation diuretische und antianaphylaktische Wirkungen (Göres,E_# und Mitarb., Pharmazie j3i,33O (1979); Renner, H. und Mitarb·, Pharmazie 25,802 (1980) )♦

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist, biologisch aktive 1,4,7,9 verschieden substituierte 4,5-Dihydro-s-triazolo(4,3-a) chinazolin-5-one (I) und Verbindungen der allgemeinen formel (II) herzustellen·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I und II hergestellt, indem man 2-Hydrazino-3,4-dihydrochinazolin -4-one der allgemeinen Formel III,

NH-NH, in

in der R₁ = H, Alkyl, Aryl (substituiert) R₂,R₃ = H, Halogen, Alkyl, OH, SH, 0-alkyl, S-alkyl bedeuten, mit ggf· aktivierten Säurederivaten der Formel

229905 0

^C- E„, in der /7

χ = H, ΘΗ, Halogen- Q-alkyl, QQC-CH-,, y . 0, S, (QC₂H₅)_2> Aryl-K=,

₂₅ ₂ f H, Alkyl, Aryl, O-alkyl, (CIg)_n -eO0-alkyl (ii = O.»_e2),

Halogen, Halogeiialkyl, ISE₂ und Cx, -H₄)-- O,_8

bedeuten ,outer Sehmelzbedingnngen bzw· oxidativer Cyclisierung oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Hüekflußbedingungen, umsetzt» Die Verbindungen (I, Ru ==sHkyl) können durcn Umsetzung der Terbindungen III mit Carbonsäuren (C_nH_2n+1 COOH; η =* 0·»*2) unter Sückflußbedingungen erhalten werden (Tab· 1,2)^ Mit Buttersäure und Taleriansäure unter Eückflußbedingungen werden aus den Terbindungen III nur die entsprechenden 2-Acylhydrazino~3-aryl-3,4,-dihydrochinazolin-4-one erhalten (2ab· 3)· Sehr schnell, bei sehr guten Ausbeuten, verläuft die Umsetzung der Verbindungen III mit Säurehai©geniden (C_n ^H2n+1 ^eöcl) ^ ^deiL ©^sprechenden Säuren als

229905

Lösungsmittel unter Rückfluß (ζ·Β. Buttersäurechlorid in Buttersäure) zu den Verbindungen (I,R.= Alkyl, Tab· 2,4)· Halogensubstituierte Carbonsäurehalogenide können mit den Verbindungen III in den entsprechenden unsubstituierten Carbonsäuren (z.B. 2-Chlorprcpionsäurechlorid in Propionsäure) als Lösungsmittel unter Rückfluß zu den.Verbindungen (I,R.=Halogenalkyl,Tab. 2,4) umgesetzt werden· Die halogensubstituierten Carbonsäurehalogenide reagieren schneller als die unsubstituierten Carbonsäuren mit den Verbindungen III; Umacylierungen finden nicht statt, Substanzgemische werden nicht erhalten· ^r

Die Verbindungen vom Typ (1,R₄=SH) können in Tetrahydrofuran mit Thiophosgen aus den Verbindungen III in sehr schneller Reaktionsfolge, bei sehr guten Ausbeuten erhalten werden (Tab.1,2).

Wie in der Haupterfindung beschrieben, werden die Verbindungen (I,R.-alkyl) synthetisiert (Tab. 1,5)· Die Verbindungen (I,R»=-S0₂-alkyl) werden durch Oxidation der Verbindungen (I,R.=S-alkyl) mit H₃O₂ oder KMnQ. in Eiaessig bei Wasserbadtemperatur dargestellt (Tab, β). Mit sehr guten Ausbeuten verläuft die Reaktion der Verbindungen III mit Bromcyan in Methanol unter Rückfluß zu den Verbindungen vom Typ (!,R₄=SH₂). Dicarbonsäuredialkylester (x=O-alkyl;y=O;R.=(CH₂)_n -C00-alkyljn=0-2) zeigen bei der Reaktion mit den Verbindungen III im Überschuß unter Rückfluß ein unterschiedliches Verhalten.

Bei der Umsetzung von Oxalsäurediethylester bzw. Malonsäurediethylester mit den Verbindungen III entstehen wie in der Haupterfindung angegeben ausschließlich die Verbindungen (1,R₄=CQOC₂H₅ bzw. R.SCH₂-COOC₂H₅,Tab.1,2,7), Bei der Reaktion der- Verbindungen III mit Bernsteinsäurediethylester entstehen je nach o-,m-,p-Substitution am Arylrest R^ Verbindungen vom Typ ,(1,R₄

229 9 05 0

bzw» Verbindungen vom Typ II (Tab* 8)· Die in Tab, 9 aufgeführten Verbindungen (z,R.=S;y=Aryl«?H=) werden, wie in der HauptErfindung beschrieben, erhalten» Sie können, wie in der Haupterfindung angegeben, thermisch in die Verbindungen (I,R.«SH) überführt werden. Die entsprechenden Semicarbazidderivate (x,R,=0sy»Aryl-Sf=) werden durch Umsetzung der Verbindungen III mit Arylisocyanaten in Benzen als Lösungsmittel unter Rückfluß dargestellt (Tab.9)» Die Semicarbazidderivate lassen sich dagegen nicht thermisch in die Verbindungen (I,R,=OH) umsetzen.

Die Tabellen 10 und 11 enthalten die Strukturen, die entweder mit der aktiven oder der passiven kutanen Anaphylaxie bei Ratten geprüft wurden. Es ist abzuleiten, daß sowohl bei lokaler (PGA) als auch bei oraler Applikation (ACA) bei einigen Vertretern deutliche antianaphylaktische Effekte nachzuweisen sind, wenngleich sich aus den bisherigen Ergebnissen ganz offenbar keine Struktur-Wirkungs-Beziehungen ableiten lassen.

_^_ 229905

Auaführungsbeispiele ./,

1. Reaktion der Hydrazinoverbindungen (III) mit Carbonsäuren

5 g Hydrazinoderivät (III) werden mit 30 ml Carbonsäure (C Hp_n1CQ0H;n=0-4) 5 Ii unter Rückfluß erhitzt· Danach wird die Reaktionslösung mit Eiswasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Mit Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure entstehen die Verbindungen (I,R₄=Alkyl) in Tab, 1,2, und 4· Bei Reaktion mit Buttersäure und Yaleriansäure entstehen die Verbindungen in Tab. 3.

2. Umsetzung der Hydrazinoverbindungen (III) mit Arylhalogeniden in den entsprechenden Carbonsäuren

0,01 Mol Hydrazinoderivät (III) werden in 10 ml Carbonsäure (C_nH_2n .COOH;n=1-4) gelöst und mit o,o1 Mol Carbonsäurechlorid versetzt (z.B. 10 ml Yalerian3äure und 0,6 g Valeriansäurechlorid)· Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückfluß erhitzt und danach in Eiswasser gegeben. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, getrocknet und umkristallisiert (Tab. 2,4;I,R₄ ^sAlkyl, Halogenalkyl).

3. Reaktion der Hydrazinoderiväte (III) mit Thiophosgen

0,01 Mol III werden fein zerrieben, in 20 ml heißen Tetrahydrofuran gelöst bzw. suspendiert und zu einer unter Rückfluß befindlichen Lösung aus 0,83 ml Thiophosgen in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die zunächst klare, rote Lösung beginnt zu sieden, und nach ca. 10 Minuten fällt das Mercaptan aus. (I,R₄=SH;Tab.1,2)·

229905

4. Oxidation der Thioether (I,R₄=S-alkyl) zu SuIfonen (I»,R₄3SO₂-alkyl)

a.) 0,16 MoI Thioether (Tab, 5) werden in 100 ml 'Eisessig suspendiert bzw·.gelöst· 20 ml H₃O₂ werden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluß im Wasserbad erhitzt· Beim Abkühlen der Reaktions· lösung fallen die Verbindungen (I,R,=SO₂-alkyl) aus (Tab· 6)·

b») 0,16 Mol Thioether werden in 100 ml Eisessig gelöst bzw· suspendiert, 0,5 g KMnO^ werden hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 h geschüttelt· Die Reaktionslösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und anschließend mit Uatriumhydrogensulfitlösung entfärbt· Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und umkristallisiert·

r>n der Hydrazinderivate (III) mit Bromc.yan

0,01 Mol III werden fein zerrieben und in 50 ml Methanol gelöst bzw. suspendiert· Zu dieser Mischung gibt man 1,1 g Bromcyan und läßt 1 h bei Zimmertemperatur stehen» Danach wird unter Rückfluß 6 h auf dem Wasserbad erhitzt· Die erkaltete Reaktionslösung wird mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert, die ausgefallene Substanz (1,R₄ abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkri stallisi ert (Tab· 1).

6· Reaktion der Hydrazinderivate (III) mit Dicarbonsäuredialkylester

a*) 0,01 Mol Hydrazinoderivat (III) werden mit wenig Oxalsäurediethylester bzw· Malonsäurediethylester überschichtet und im Metallbad bei 18O⁰C 5 h unter Rückfluß erhitzt· Danach gibt man zum Reaktionsgemisch die gleiche Menge Methanol und saugt die ausgefallenen Verbindungen ab· Sie werden mit

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Methanol; gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Es entstehen ausschließlich die Verbindungen (I,R₄=(CH₂)_n-C00-alkyl; n=O,1; Tab· 1,2,7).

b·) 0,01 Mol Hydrazinoderivat (III) werden mit wenig Berasteinsäurediethylester überschichtet und, wie unter a·) beschrieben, umgesetzt· Danach wird die Reaktionslösung auf -20⁰C abgekühlt und der ausgefallene niederschlag 1 abgesaugt. Das 51Itrat wird mit Methanol verdünnt und es bildet sich der niederschlag 2 (Tab· 3). Bei ©-Substitution am Arylrest R- der Verbindungen III entstehen ausschließlich die Verbindungen (II)·

Bei m-Substi-tution am Arylrest R₁ der Verbindungen III entstehen ausschließlich die Verbindungen

Bei p-Substitution am Arylrest R. der Verbindungen III besteht der liederschlag 1 aus den Verbindungen (1,(CH^)₂-COO alkyl) und der Niederschlag 2 aus den Verbindungen II·

7. Umsetzung; der Hydrazinderivate (III) mit Arylisocyanaten

0,01 Mol Hydrazinoderivat (III) werden mit 0,01 Mol Arylis'ocyanat in 20 - 30 ml Benzen 1 h unter Rückfluß erhitzt. Uach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird die ausgefallene Substanz abgesaugt, getrocknet und umkristallisiert (Tab. 9)

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- -at -

8» Testungen auf antianaphylaktiache Wirkungen

a») Passive kutane AnaphylaxLe (PCA) Alle Versuche wurden an weiblichen, 150-20Og schweren Wiatarratten vorgenommen· Die PCA erfolgte nach Ovary (0vary_rZ·»Methods mecURes »10,. 158 (1964) mit Antiseren, die durch Immunisierung von Ratten mit Ovalbumin und BoMetella-pertussis-Vakzine als Adjuvans gewonnen wurden (nach Mota, I ,,.Immunology J,681 (1964)·

Die passive Sensibilisierung erfolgte mit einer Antiserumkonzentration, die bei Kontrolltieren nach einer Latenzzeit von 48 h eines Farbfleck von 12 bis 15 mm Durchmesser ergab· Antigen und Testsubstanz wurden zusammen i,c» appliziert. Nach einer Reaktionszeit von 30 min wurden die Tiere getötet und die Farbflecke vermessen. Eine eventuelle" Hemmwirkung wurde an jeweils 6 Ratten geprüft·

b.) Aktive kutane Anaphvlaxie (ACA) Es wurde eine von Herzig und Mitarb.(Herzig,D»J·, I»R.Schiimann ,.E, J.Kusner,l.Robichaud, R.E.Giles ,B »Dubnick, M_#v.Strandtmann,S_#Klutchko,M,P.Cohen und J,3havel jr., in Immunopharmacology,:M.E,Roeenthale und H.C.Mansman (Hrsg.),Spectrum Publ.,S.103»Hew York-Toronto-London-Sydney 1975) beschriebene Methode geringfügig modifiziert· Am 14· d* nach Immunisierung nach Immunisierung erhielten die Ratten Evans blue i.v. und unmittelbar danach an drei Stellen auf einer Seite des rasierten Rückens jeweils 5 ug Ovalbumin i.c· injiziert· Nach 20 min wurde die zu testende Substanz oral appliziert„ Nach 30 min erfolgte die Antigeninjektion auf der kontralateralen Seite des Rückens, so daß nach weiteren min Kontroll- und Testflecke direkt verglichen werden konnten·

CnH_2n+1 GOCl (n thiophosgen Halogeneyan Aryliso cyanat e Arylisothio cyanat e

©• •V3) Cl

Halogen (X ,R₄) =

a,) = s

u» H₄:

Aryl-ir= Aryl-ίί=

Alkyl

Alkyl, Halogenalfcyl

Cl

unter Schmelzbedingungen bzw» oxidativer Cyclisierung oder in organischen Lösungsmitteln, vorsogsnrel.se unter Sückflußliedingungen, umsetzt«

Hieniijfl .Seiten TabeSien

229905 0

Tab.1

Schmb?C

Ausbeute %

3-0H--

CH

C-CH₃

C-OH

C-SH

C-CH₂-COOC₂H₅

255-259(a) 94

274-277(a) 60

321-322(a) 92

308-311(a) 93

207-211(a) 58

2-C

CH

C-CH₃

C-OH

C-SH C-CH₂-COOC₂H

198-202(a) 98

262-265(b) 53

324-327(a) 37

279-232(a) 74

180-182(a) 20

3-C₂H₅O-

CH

C-SH C-CH₂-COOC₂H₅

238-242(a) 98

230-282(a) 46

316-318(c) 53

223-225(a) 82

4-H-C₄H₉O.

CH

C-CH C-OH C-SH

255~256(a) 78

296-298(a) 84

323-327(a) 97

3O3-3O5(d) 37

CH

₁0- C-CH, (4-Isoamyloxy-)C-OH

C-SH

223-230(a) 37

278-230(a) 30

3O3-3O5(e) 93

297-302(d) 90

229905

j?ortsetzung der Tab.

Schmb.°C

Ausbeute %

	CH	203-205(a)	86
	C-CH₃	251-253(a)	87
	C-OH	292-294(a)	93
2,4-(CH-J₂	C-SH	319-322(a)	97
	C-COOC₂H₅ C-CH₂-COOC₂H₅ C-CH₂-Cl	187-19O(a) 189-192(a) 208-209(a)	72 84 50
	-C-CH₂-Cl	239-243(a)	83
	-C-SH	314-319(a)	96
2,3-(CH-)₂	-C-SC₂H₅	140-143(b)	36
	-C-SHQ-C₃E,	181-135(b)	33 '
	CH	282-284(a)	³5
	C-CH₃	284-285(a)	87
	C-OH	3iO-312(a)	90
3,4-(CH-)_?	C-SH	325-323(a)	85
	C-S-C₂H₅	221-222(b)	50
	C-COOC₂H₅	213-214(f)	30
4-Cl	C^NH₂	32S-332(b)	95
4-Br	C-HH₂	> 310 Zers.(b)	98

(a) n-Butanol

(b) Ethanol

(c) Pyridin/Methanol

(d) Eisessig

(e) Dioxan

(f) DMSO ,(.g) .Benzo!

LL

- 46"-

Tab. 2

ο "Κ

Schmb. C

Ausbeute

	Cl	H	CH	304-306(a)	84
			C-CH₃	320-324(a)	74
H			C-OH	343-347(a)	72
			„C-SH ....	205-210(a)	69
			C-CH₂-COOC₂H₅	123-130(b)	55
			C-COOC₂H₁-	93-95 (b)	50
			C-IH₂	312-3i6(a)	95
			C-C₂H₅	264-266(c)	76
			C-CHCl-CH₃	13O-133(c)	74
			C-CH₂Cl	220-224(c)	83
			C-Ii-C₃H₇	100-102(c)	78
			Cn-C₄H₉	115-118(c)	75
			CH	248-254(a)	64
	Br	H	C-CH₃	255-258(a)	90
			C-OH	247-252(a)	35
H			C-SH	262-265(aj	94
			C-COOC₂H₅	217-220(a)	47
			C-CH₂-COOC₂H₅	;. 193-198(a)	54
			C-IiH₂	333-336(a)	98
			C-C₂H₅	260-263(c)	76
			C-CHCl-CH₃	114-117(c)	70
			C-CH₂Cl	227-230(c)	85
		C-H-C₃H₇ K	118-122(c)	78
		c-n-c₄H₉	112-114(c)	79

-JK* -

229905 0

ve -

Fortsetzung der Tab. 2

R₁ R₂

Schmb· C

CH

C-CH,

C-OH*

336-339(a) 265-268(a) 277-281(a)

Ausbeute %

	Br Br	C-CH₃	270-273(a)	82
H		G-CH₂-COOCgH₅ C-OH	36O(b) 343-347(a)	51 91
		C-CgH_r	135-138(c)	66
		C^n-C₃H₇	93- 97(c)	80
		C-Ii-C₄H₉	76- 80(c)	85
		CH	303-307(a)	85
	Br	C-CH₃	357-36O(a)	95
4-Br		C-SH	308-31Ka)	88
		C-COOC₂H₅ C-CH₂-COOCgH₅ C-HHg	125-128(c) 336-338(a)	60 57 95
		C-C₂H₁-	255-26O(c)	33
			130-134(c)	78
		C-CHgCl	241-244(c)	75
	H H	C-CHCl-CH₃	185-189(c)	30
3-1		C-OH	267-271(a)	78
4-1		C-OH	360(a)	90
2-1		C-SH	302-307(a)	81
4-1 ·		C-SH	226-228(a)	33
3-1		C-Ii-C₁H₇	232-234(a)	88
4-1			233-240(a)	75
2-1		CH	215-220(a)	63
3-1	H H	CH	310-317(a)	93
4-1		CH	286-29O(a)	98
3-1		C-CH₃	267-270(a)	• 99
3-1 4-1	C-CHg-COOCgH₅ C-CH₂-COOCgH₅	208-21 Ka) 243-247(a) _	72 46

95 100

90

229905

-KT-

Portsetzung der Tab.

¹I ^H2

Schmb.°C

Ausbeute

H I	H	G-SH	227-259 Ca)	80
		°-^C6^H5	292-295(a)	85
		C-COOC₂H₅	296-298(a)	65
		C-CH₂-COOC₂H₅	194-197(a)	33
2-Cl		CH	218-221(c)	76
3-01		CH	220-225(c)	65
4-01		CH	278-281(d)	64
2-Cl		C-CH₃	199-203(c)	76
3-Cl		C-CH₃	246-249(c)	76
4-Cl I	H	C-CH₃	295-298(b)	55
2-Cl		C-OH	219-221(a)	75
3-Cl		C-OH	243-246(b)	78
2-Cl		C-SH	266-269(c)	77
3-Cl		C-SH	254-256(c)	80

(a) n-Butanol

(b) DMS0/H₂0

(c) Eisessig

(d) Dioxan

./

Tab.

R₂	(CH₂)₂	Schmb.C
	(CH₂)₂	(Ethanol)
CH	(CH₂)₂	262-264
CH₃	(CH₂)₃	225-226
CH₃	220-222
CH₃	223-225

4-CH, 4-Cl" 4-CH, 4-Cl'

64 65 50 76

Tab.

R	Z	Schmb.^uC	Ausbeute %
3-Cl	C-C₂H^	239-241(a)	63
4-Cl	C-C₃H₅	267-269(a)	94
2-Cl	C-Ii-C₃H₇	243-244(a)	71
3-Cl	C-Ii-C₃H₇	218-221(b)	94
4-Cl	C-Ii-C₃H₇	233-234(b)	98-
4-CH₃	C-C₂H₅	246-249(c)	35
4-Cl	C-CH₂-Cl	246-252(b)	76
4-5	C-Ii-C₄H₉	:205-206(c)	60

	Z	-no-	4	Schmb.°C	Ausbeute %
!	C-C₆H	-Mr-	210-215(d)	79
		203-205(c)	96
	0 CHi-C₃H₇	246-248(c)	94
Fortsetzung der Tab.	Eisessig	(c) Ethanol
R	n-Butanol	(d) Methanol
4-F
4-CH₃
4-CH₃
(a)
(b)

Tab. 5

	n < -	—Ii	Schmb.°C	Ausbeute %
	V		(Ethanol)
	R₂	204-209	50
I		239-240	63
4-Br	C₂H₅	203-205	40
4-Cl	rt TT	175-177	40
4-CH₃	O₂H₅	207-208	35
2-CH₃	O₂H₅	174-175	48
3-CH₃O	O₂H₅	175-176	40
4-Cl		188-189	30
4-CH₃O	n-C₃H_?	175-177	53
4-CH₃	n-C₃H_?	173-175	55
2-CH₃	n-C₃H_?	189-190	60
3-CH₃O	n-C₃H_?	164-165	30
4-CH₃	Q-C₄H₉
3-CH₃O	^-G₄ ^H9

Tab. 6

Tab· 7

229905 0

Schmb. C (Ethanol)

Ausbeute %

4-Cl.	212-213	60
4-Br	226-227	56
4-SV	247-248	62

R	Schmb. C	Ausbeute %
	(n-Butanol)
4-CH₃	245-252	72
4-Cl	220-223	66
4-Br	225-228	56
4-CH₃O	226-23Ο	78
2-CH₃	.142-143	43
2-Cl	164-168	49

Tab· 8

Schmb* C (Dioaan)

Ausbeute Schmb_#°C Ausbeute %

3-Cl 3-GH₃O

>36O >36O >36O

^325 5» 360

49 27 31

23

32

26 ·* 360 4 (n-Butanol)

258-262 7 (Dioxan/H₂0)

207-211 8

(Benzol/

Petrolether)

212-218 12

(n-Butanol)

287-289 65

(n-Butanol)

216-218 46

(Dioxan/H₀0)

XT-

229905

lab. 9

^R1	R₂	R?	R₄	7	Schmb. C	Ausbeute %
4-Cl	H	H	°6^H5	O	217-220(b)	91
4-Br	H	H	^C6^H5	O	338-341(d)	90
. H	Br	H	^C6^H5	O	224-229(e)	87
H	Br	Br	°6^H5	O	225-228(e)	70
H	Cl	H	°6^H5	O	351-354(n)	72
4-Cl	I	H	C₆H₅	O	237-289(b)	83
3-Cl	I	H	^C6^H5	O	26O-265U)	85
4-n-C H O	H	H	O J	O	328-332(a)	86
4-Isoamyloxy	H	H	^C6^H5	O	3O5-31O(a)	83
2-1	H ·	H	^C6^H5	S	294-297(a)	78
H	I	H	^C6^H5	S	269-270(a)	. 81
2,3-(CH₃)₂	H	H	^C6^H5	S	327-330(a)	72
2,4-(CH-)_?	H	H	^C6^H5	S	320-323(a)	74
H	Br	H	°6^H5	S	218-222(a)	35
H	Cl	H	^C6^H5	S	317-320(a)	73
H	Br	Br	°6^H5	S	168-I72(a)	81
4-n-C Ja O	H	H	^C6^H5	S	3OO-3O5(c)	96
4-Isoamyloxy	H	H	^G6^H5	S	3OO-3O4(c)	90
2-Cl	I	H	^G6^H5	S	198-202(f)	35
3-Cl	I	H	^C6^H5	S	258-261(f)	77
4-Cl	H	H	1-Haphthyl	O	254-257(c)	80
4-Br	H	H	1-Naphthyl	O	265-269(c)	98
4-n-C₄H₉	H	H	1-Naphthyl	O	323-326(c)	79
4-Er	Br	H	^C6^H5	O	^> 36O(a)	90
4-Br	Br.	H	1-Naphthyl	O	> 36O(e)	85

- yar-

-29-

229905 0

Fortsetzung der Tab. 9

y Schmb· C Ausbeute %

4-Br	Br	H	^C6^H5	S	329-333(a)	87
4-Isoamyloxy	H	H	1-jJaphthyl	O	3O8-312(c)	76
H	Cl	H	1-Naphthyl	O	> 36O(e)	72
H	Br	H	1-Naphthyl	O	223-227(e)	90
H	Br	Br	1-Naphthyl	O	215-219(a)	78
2-Cl	I	H	1-laphthyl	O	21O-215(b)	86
3-Cl	I	H	1-Naphthyl	O	257-262(c)	70
4-Cl	I	H	1-laphthyl	O	3O1-3O5(f)	75

(a) u-Butanol

(b) Pyridin/H₂0

(c) Pyridin/Methanol

(d) Ethanol

(e) DMS0/H₂0

(f) Dioxan/H₂0

Tab. 10

229905 0

Hemmung der ACA %

H	P-OCH₃
H	o,p-Di
H.	πι, p-Di
H	ο,m-Di
I	H
H	H
H	m,p-Di
I	H
H	p-I
J	,H
H	o, m-Di
H	m,p-Di
H	o,p-Di

-CH, -CH*

-ch'

-CH-

-CH,

-CH

NH

₃

N=C(CH₃)2 N=CH-C₆H₄-CKp) N=CH-CgH₄-N(CH₃ )₂(p) N=CH-C₆H₄-N(CH₃)₂(p) ()

NH-C.(=S)-NH-C₆H NH-Ci=S)-NH-C₆H₅

-CH₃ NH-C (=S)-NH-C₆H NH-Ci=S)-NH-C₆H₅

13 43

52 14 44 19 11 13 23

33 19

Tab. 11

	R₂	^H3	Hetnmung	J—A
^R1			ACA	der
	m-I	H	38	PCA %
H	0,!H-Di-CH₃	. H	33
H	m,P-Di-CH₃ H	H H	12 46
H I	m,P-Di-CH₃ H	CH₃ CH₃	27 20
H I	H	Ph	38
I	H	OH	40
H	Ö-F	OH		35
H	m-F	OH		34
H	m-Br	OH	37	38
H	m-I	OH	34	80
H	m-CH₃	OH
H	p-P	OH		30
H	p-I	OH		29
H	P-CH₃	OH		40
H	H	SH	0	52
I	H 0-C₂H₅	CHgCOOCgH₅ CHgCOOC₂H₅ CH₂COOCgH₅
WWW	m-Br m-I	CH₂COOCgH₅ CH₂COOCgH₅	31	33 42 39
H H	In-OCgH₅	GHgCOOC₂H₅		45
H	P-I	CHgCOOC₂H₅		26
H			40

Claims

229905 G

-Brfindungsans-prueh.

Verfahren zur Herstellung von 1,4*7*9—verschieden substi tuierten 4» 5-Düiydro-s-triazolo (4,3-a) chinazolin-5-onen der Formel I, in der

E₁. » H, Alkyl, Aryl

R₂, H₃= H, Alkyl, Halogen, OH, SH, 0-alkyl, S-alkyl

E^ = H, Alkyl, Halogenalkyl, OH, SH, Q-alkyl, S-alkyl, S0₂-alkyl, ITH₂, SGIi, Aryl, (ΟΗ₂)_η - COO - alkyl

(η * Q*mm2) oder den Rest II

II

bedeuten, dadurch, gekennzeichnet, dai2 man Verbindungen der Formel III,

/VH-NH-

III

in der E₁ «r.iH, Alkyl, Aryl,

, E₃ β Η, Halogen, Alkyl, OH, SH, 0-alkyl, S-alkyl

229905 0

bedeuten, mit Derivaten der Formel

G-R₁

worin X, T, R. die nachstehend genannte Bedeutung haben,

(η

Carbonsäuren OH CnH_2n+1 GOOH (n = 0.*-·3) Carbonsäurehalogenide Cl