DD151753A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-PYRIDYL-CHINOXALINES - Google Patents
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Abstract
Da 2-Pyridyl-chinoxaline (Formel I) bisher nicht oder nur in unbefriedigender Ausbeute darstellbar sind, sollte ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe, die als potentielle Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind, entwickelt werden. Dies gelang durch Ausarbeitung einer zweistufigen Synthese, die von handelsueblichen Ausgangsstoffen ausgeht und vertretbare Gesamtausbeuten liefert. In der ersten Stufe wird das jeweilige Acetylpyridin oder dessen Vorstufe in ein geeignetes Zwischenprodukt umgewandelt, das ohne weitere Reinigung in der zweiten Stufe mit o-Phenyldiamin zum pyridylsubstituierten Chinoxalin cyclisiert wird. Als Zwischenprodukte eignen sich entweder die Isonitrosoketone bzw. deren Natriumsalze oder die Halogenketone bzw. deren Hydrohalogenide.Since 2-pyridyl-quinoxalines (formula I) have not yet been present or can only be prepared in unsatisfactory yield, a new process for the preparation of these substances, which are applicable as potential intermediates for the preparation of biologically active preparations, should be developed. This was achieved by working out a two-step synthesis starting from commercially available starting materials and providing reasonable overall yields. In the first step, the respective acetylpyridine or its precursor is converted to a suitable intermediate, which is cyclized without further purification in the second stage with o-phenyldiamine to the pyridyl-substituted quinoxaline. Suitable intermediates are either the isonitrosoketones or their sodium salts or the haloketones or their hydrohalides.
Description
Titel der 'Erfindung: Title of the invention:
Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridyl-chinoxalinenProcess for the preparation of 2-pyridylquinoxalines
— 2 - 2
(internationale Patentklassifikation: Int. Cl.(International Patent Classification: Int. Cl.
C 07 D 401/04)C 07 D 401/04)
Anwendungsgebiet der Erfindung:Field of application of the invention:
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridyl-chinoxalinen, die als potentielle Zwischenprodukte für die Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind. ,The invention relates to a novel process for the preparation of 2-pyridylquinoxalines, which are useful as potential intermediates for the preparation of biologically active preparations. .
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;Characteristic of the known technical solutions;
2~(Pyrid-2-yl)--chinoxalin kann bisher entweder aus ^d,-Hy.droxyiinino-i/C -pyrid-2-yl-essigSHU.reethyle: tcr und o-Ph.cnylendianiin (F. R. .PFEIFFER, F. H. C ;.£?·: J. org. Chemistry 21 (1966) 3384) oder aus 2-Acetyl~pyr:din und o-Phenylendiamin (H. ::ÖHRLE, D. CCiIITTEIwIEi;.;: Chen. Bor. i£! (1971) 2475) hergestellt werden. Diese Verfahren haben zum Uachteil, daß sie über drei bzw. vier Synthese.0 tufen verlr.ufen und dabei jev.eile eine Gesamt aufbeut e von nur et v/r. 5 % der Theorie erreicht wird» In der Literatur ist weiterhin angegebc.·;, daß die drei isomeren 2-Pyridyl-chinoxaline aus den Acetylpyridinen durch Oxydation mit Seleadioxid und Umsetzung der als Zwischenprodukte angeno;n:nenen Glyoxfile mit o-Plienylendiamin' hergestellt v/erden können (G. Y. b7;IiKIc, S. j'Üj-AZAW' J. Chem. and Eng. Data 13 (1973) 102). Dieses Verfahren hat. den MachG eil, daß als Kea'ctionsprodukte nicht die Pyriuylchinoxaline entstehen, da die Oxydation der Aoety-lpyridino mit Selendioxid nicht Czurn erwarteten Glyoxal .führt, sondern Weiteroxydation zur Pyridylglyoxyls"ure ; und Decarboxylierung stattfindet (K. SCH;.?:K: Chem, Ber. 102 (1969) 383).2 ~ (Pyrid-2-yl) -quinoxaline can hitherto be prepared either from ^ d, -hydroxy-iinino-i / C-pyrid-2-yl-acetic SHI.reethyle: tcr and o-phylnylenedianiin (FR. PFEIFFER, FH C; £ ·: J. org. Chemistry 21 (1966) 3384) or from 2-acetyl-pyr-din and o-phenylenediamine (H. :: EHRLE, D. CCIITTEIwIEi;.;: Chen. Bor. (1971) 2475). These processes have the disadvantage that they have three or four synthesis. 0 tufen verlÃUrufen and thereby just a total exploitation of only et v / r. 5 % of the theory is reached. In the literature it is further indicated that the three isomeric 2-pyridylquinoxalines are prepared from the acetylpyridines by oxidation with sele dioxide and reaction of the intermediate glyoxfiles with o-plienylenediamine can be grounded (GY b7 ; Iiickc, S. j'Uj-AZAW 'J. Chem. and Eng. Data 13 (1973) 102). This procedure has. the MachG eil that does not arise as the Kea'ctionsprodukte Pyriuylchinoxaline because the oxidation of Aoety-lpyridino with selenium dioxide not Czurn expected glyoxal .führt but further oxidation to Pyridylglyoxyls "acid, and decarboxylation takes place (K. SCH;.? K: Chem, Ber. 102 (1969) 383).
2-(Pyrid-3-yl)- un'ä 2-(Pyrid-4~yl)-chinoxalin sind weder nach diesem Verfahren hergestellt worden, wie die angegebenen physikalischen Daten beweisen, noch existiert ein anderes Verfahren zu ihrer Herstellung.2- (pyrid-3-yl) -n'- 2- (pyrid-4-yl) -quinoxaline have not been prepared by this method, as evidenced by the reported physical data, nor is there any other method for their preparation.
Ziel der Erfindung:Object of the invention:
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der 2-Pyridyl-chinoxaline zu finden, das den bekannten Verfahren zur Herstellung des 2-(Pyrid-2-yl)-chinoxalins hinsichtlich der Zahl der Eynthesestufen und der Gesamt ausbeute überlegen ist und das die beiden anderen, bisher nicht zugänglichen 2-Pyridyl-chinoxaline nunmehr herzustellen gestattet. The aim of the invention is to find a process for the preparation of 2-pyridyl-quinoxalines which is superior to the known processes for the preparation of 2- (pyrid-2-yl) -quinoxaline in terms of the number of Eynthesestufen and the total yield and the the other two, previously inaccessible 2-pyridyl-quinoxaline now allowed to produce.
Darlegung des Weεens der Erfindung:DESCRIPTION OF THE SENSE OF THE INVENTION:
- Die Erfindung beruht auf der Aufgabe, ein Verfahren zu finden, nach dem die drei isomeren 2-Pyridyl-chinoxaline aus handelsüblichen Ausgangsstoffen in maximal zwei Eynthesestufen mit einer vertretbaren Gesamt auebeute hergestellt v/erden können.The invention is based on the object of finding a process by which the three isomeric 2-pyridylquinoxalines can be prepared from commercially available starting materials in a maximum of two stages of synthesis with a reasonable overall yield.
- Merkmale der Erfindung:Features of the invention:
Es wurde gefunden, daß die 2-Pyridyl-chinoxaline (Formel I)It has been found that the 2-pyridyl-quinoxalines (formula I)
-CO-R-CO-R
I "I "
IIII
aus den handelsüblichen Acetylpyridinen (Formel II, R = CHo) in zweistufiger Synthese hergestellt werden können.' Das jeweilige Acetylpyridin wird zunächst in ein geeignetes Zwischenprodukt umgewandelt, das mit o-Phenylendi&rain zum pyridylsubstituierten Ghinoxalin cyclisiert wird. Als Zwischenprodukt eignet sich entweder die Isonitrosbverbindung (Formel* II, R = CHITOH) bzw. deren Watriumsals (Formel 11,R = CHiTOITa) oder das Halogenketon (Formel II, R = CH2HaI, Hai = Cl, Br) bzw« dessen Hydrohalogenid. Es ist nicht erforderlich, die hergestellten Zwischenprodukte zu reinigen. Wie aus Beispiel 2 ersichtlich ist, kann sogar auf die Isolierung der Zwischenprodukte verzichtet werden» Die Herstellung der Zwischenprodukte erfolgt nach bekannten Methoden: Die Isonitrosoverbindungen werden aus den Acetylpyridinen mittels Alkylnitrit (O. EtIRRUo, G. POWELL: J. Araer. Chem. Soc. o£ (1945) 1468; S. KANTTO: J. Pharm. Soc. Jap&n 7_2 (1953) 120) oder mittels ITitroprussiat (H. E. TOIiA, M. A. BRITO, E. GIEPERECHT: Cienc. Cult. (Sao Paulo) 22 (1978) 216; C. A. 8£ (1978) 108988c) erhalten^from the commercially available acetylpyridines (formula II, R = CHo) can be prepared in two-stage synthesis. ' The respective acetylpyridine is first converted to a suitable intermediate, which is cyclized with o-phenylenedi & rain to the pyridyl-substituted ghinoxaline. As an intermediate is either the Isonitrosbverbindung (formula * II, R = CHITOH) or their Watriumsals (formula 11, R = CHiTOITa) or the haloketone (formula II, R = CH 2 Hal, Hai = Cl, Br) or its hydrohalide. It is not necessary to purify the intermediates produced. As can be seen from Example 2, even the isolation of the intermediates can be dispensed with. The intermediates are prepared by known methods: The isonitroso compounds are prepared from the acetylpyridines by means of alkyl nitrite (O. EtIRRUo, G. POWELL: J. Araer . o £ (1945) 1468; S. KANTTO. J. Pharm. Soc Jap n & 7_2 (1953) 120) or by means of ITitroprussiat: 22 (1978 (HE TOIiA, MA Brito E. GIEPERECHT Cienc Cult (Sao Paulo.). ) 216; CA 8 £ (1978) 108988c)
Die Halorenacetylpyridinhydrohelogenide können durch Halogenierung der Acetylpyridine in verschiedenen Lösungsmitteln (A. T. NIELEOTT, E. ".-PLATT: J. heterocyclic Chem. β (1969) 891; R. MElIASSE, G. KLEIlT, H. ERLENLIEYER: HeIv. chim. Acta 2ä ^1955) 1289; K. SCHAIIK: Chem. Bei. VOg (1969) 383) oder auch direkt aus der Vorstufe der Acetylpyridine, den Pyridoylessigestern, (V/. WUITIERLICHi J. prakt. Chem. 2 (1955) 302) gewonnen werden.The Halorenacetylpyridinhydrohelogenide can (in various solvents AT NIELEOTT, E. "slab. By halogenation of the acetylpyridines: J. Heterocyclic Chem β (1969) 891; R. Meliasse, G. KLEIlT, H. ERLENLIEYER. Acta 2A Helv. Chim. Chem won in VOG (1969) 383) or directly from the precursor of acetylpyridines, the Pyridoylessigestern, (V / WUITIERLICHi J. prakt Chem 2 (1955) 302): K. SCHAIIK; ^ 1955) 1289th.... become.
AusfUhrungsbeispiele: Beispiel 1:EXAMPLES: Example 1:
Zur siedenden Lösung von 48,4 g (0,4 mol) 2-Acetyl-pyridin in-300 ml Tetrachlormethan tropft man unter Rühren innerhalb von fünf Stunden 64 g (0,4 mol) Brom, gelöst in 200 ml Tetrachlormethan, hinzu. Nach dem Abkühlen gießt man das Lösungsmittel vom ausgeschiedenen Hydrobromid ab, versetzt das Zwischenprodukt ohne weitere .Reinigung mit einer Lösung von 43,2 g (0,4 mol) o-Phenylendiamin in 500 ml Ethanol und kocht zwei Stunden am Rückfluß. Durch Neutralisation mit Sodalösung und Abdestillation des Ethanols im Vakuum scheidet sich das gewünschte Produkt als Kristallbrei ab. Zur Reinigung wird aus Methanol umkristallisiert, mit Methylenchlorid über Aluminiumoxid chromatographiert und schließlich aus Heptan umkristallisiert. Man erhält 20 g (24 % der Theorie) 2-(?yrid-2-yl)-chinoxalin vom Schmelzpunkt 116-1180C. . .To the boiling solution of 48.4 g (0.4 mol) of 2-acetyl-pyridine in 300 ml of tetrachloromethane is added dropwise with stirring within five hours 64 g (0.4 mol) of bromine, dissolved in 200 ml of carbon tetrachloride added. After cooling, the solvent is poured off from the precipitated hydrobromide, the intermediate is treated without further purification with a solution of 43.2 g (0.4 mol) of o-phenylenediamine in 500 ml of ethanol and refluxed for two hours. By neutralization with sodium carbonate solution and distilling off the ethanol in vacuo, the desired product separates out as a crystal pulp. For purification is recrystallized from methanol, chromatographed with methylene chloride over alumina and finally recrystallized from heptane. This gives 20 g (24% of theory) of 2 - quinoxaline of melting point 116-118 0 C. (yrid-2-yl?). ,
Beispiel 2: ·Example 2: ·
Zu einer auf -100C abgekühlten'Lesung-'von 6,8 g (0,1 mol) Natriumethanolat und 12,1 g (0,1 mol) 2-Acetyl-pyridin in 50 ml absolutem Ethanol fügt man 25 ml einer 50 ^igen ethanolischen Ethylnitritlösung hinzu und läßt das Reaktionsge.nisch im verschlossenen Gefäß über Uacht im Kühlschrank stehen. !,Tan versetzt mit 100 rnl Wasser, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Natriumsalz des Isonitrosoketons in Lösung geht, sowie'mit einer Lösung von. 10,8 g (0,1 mol) o-Phenylendiamin in 100 ml EthanolTo a 0 C to -10 abgekühlten'Lesung-'from 6.8 g (0.1 mol) of sodium and 12.1 g (0.1 mol) of 2-acetyl-pyridine in 50 ml of absolute ethanol is added 25 ml of a 50% ethanolic ethyl nitrite solution is added and the reaction mixture is left to stand in the closed vessel over a boat in the refrigerator. !, Tan is mixed with 100 ml of water, the sodium salt of the isonitrosoketone formed as intermediate being dissolved, and 'with a solution of. 10.8 g (0.1 mol) of o-phenylenediamine in 100 ml of ethanol
Nach dem'Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure kocht man eine Stunde am Rückfluß, destilliert das Ethanol im Vakuum ab und neutralisiert mit Sodalösung. Der auegeschiedene Kristallbrei wird wie im Beispiel 1 gereinigt. Die Ausbeute an 2-(Pyrid-2-yl)-chinozalin beträgt 3,7 g (18 % der Theorie).After acidification with concentrated hydrochloric acid, the mixture is refluxed for one hour, the ethanol is distilled off in vacuo and neutralized with sodium carbonate solution. The seegeschiedene crystal slurry is purified as in Example 1. The yield of 2- (pyrid-2-yl) -chinozalin is 3.7 g (18 % of theory).
Eine Lösung von 30 g (0,2 mol) Pyrid-3-yl-glyox.alaldoxim und 21,6 g (0,2'niol) o-Phenylendiamin in 600 ml Ethanol wird mit wenig konzentrierter Salzsäure angesäuert und zwei'Stunden am Rückfluß gekocht. Man neutralisiert mit Sodalösung, destilliert das Ethanol im Vakuum ab und saugt das ausgeschiedene Produkt ab. Zur Reinigung chroraatographiert man mit Chloroform oder Methylenchlorid über Aluminiumoxid bzw. kristallisiert aus V/asser, wäßrigem Etha.n.ol, verdünnter Essigsäure oder .Aceton um. Man erhalt 16,5 g· (40.% der Theorie) 2-(Pyrid-3-yl)-clü.noxalin vom Schmelzpunkt 114-1150C . ·A solution of 30 g (0.2 mol) of pyrid-3-yl-glyoxalalaldoxime and 21.6 g (0.2'niol) o-phenylenediamine in 600 ml of ethanol is acidified with a little concentrated hydrochloric acid and two hours on Reflux cooked. It is neutralized with sodium carbonate solution, the ethanol is distilled off in vacuo and the precipitated product is filtered off with suction. For the purification, it is chromatographed with chloroform or methylene chloride on alumina or crystallized from water, aqueous ethanol, dilute acetic acid or acetone. One obtains 16.5 g · (40.% Of theory) of 2- (pyrid-3-yl) -clü.noxalin of melting point 114-115 0 C. ·
193,2 g (1 mol) ITicotinovles-rigr-sureethylecter versetzt man unter Rühren und Kuhlen ir.it 400 ml 48 ; iger Bromwasser: t off säure und tropft anschließend bei etwa 5°C 176 £ (1,1 mol) Brom hinr.u. Im Verlaufe von drei Stunden erwärmt man auf 75°C, wobei die Decarboxylierung abläuft und das ausgeschiedene Hydrobrornid in Losung geht.1 !,lan stellt das Reaktionsgemisch über !lacht in den Kühlschrank. Das auskristallisierte Zwischenprodukt wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und mit <-iner Lösung von 97,3 g (0,9 mol) ο-Phenyl en. dianin in 1 1 Ethanol versetzt. Nach zweistündigem Rückflußkochen neutralisiert man mit Socalösung und zieht die Hauptmenge des Ethanols im Vakuum ab. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt und wie im Beispiel 3 gereinigt. Die Ausbeute an 2-(Pyrid-3-yl)-chinoxalin beträgt 33,5 g (18 % eier Theorie).193.2 g (1 mol) of ITicotinovles-rigr-acid-ethyl ether are added with stirring and cooling with 400 ml of 48; iger Bromwasser: t acid and then drips at about 5 ° C 176 pounds (1.1 mol) bromine hinr.u. In the course of three hours, the mixture is heated to 75 ° C, the decarboxylation takes place and the precipitated hydrobromide is dissolved in solution. 1 !, Lan puts the reaction mixture over! Laughs in the fridge. The crystallized intermediate is filtered off with suction, washed with acetone and with <-mineral solution of 97.3 g (0.9 mol) of o-phenyl ene. dianin in 1 1 ethanol. After refluxing for two hours, it is neutralized with sodium chloride solution and the majority of the ethanol is removed in vacuo. The precipitated product is separated and purified as in Example 3. The yield of 2- (pyrid-3-yl) -quinoxaline is 33.5 g (18 % of theory).
~ 6~ 6
Beispiel 5: ' Example 5:
Man löst 24,2 g (0,2 mol) 4-Acetyl-pyridin in 150 ml Tetrachlormethan und tropft in der Siedehitze unter Rühren eine Lösung von 32 g (0,2 mol) Brom in 100 ml Tetrachlormethan hinzu. Das ausgeschiedene Hydrobromid wird von der Flüssigkeit abgetrennt und mit einer Lösung von 21,6 g (0,2 mol) o-Phenylendiamin in 300 ml Ethanol versetzt. Man kocht zwei Stunden Qm Rückfluß, zieht die Hauptmenge Ethanol im Vakuum ab und neutralisiert mit Sodalösung. Das ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt, mit Methylenchlorid aufgenommen und über Aluminiumoxid chxomatographiert. Wach der Umkristallissition aus Heptan oder Wasser erhält man 8,7 g (21 % der Theorie) 2-(Pyrid-4~yl)-chinoxalin vom Schmelzpunkt 118-1200C.Dissolve 24.2 g (0.2 mol) of 4-acetyl-pyridine in 150 ml of carbon tetrachloride and added dropwise at the boiling point with stirring, a solution of 32 g (0.2 mol) of bromine in 100 ml of carbon tetrachloride. The precipitated hydrobromide is separated from the liquid and treated with a solution of 21.6 g (0.2 mol) of o-phenylenediamine in 300 ml of ethanol. Boil two hours Q m reflux pulls the major amount of ethanol in vacuo and neutralized with sodium carbonate solution. The precipitated product is separated, taken up with methylene chloride and chxomatographed on alumina. Wach Umkristallissition from heptane or water gives 8.7 g (21% of theory) of 2- (pyrid-4 ~ yl) -quinoxaline of melting point 118-120 0 C.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22220680A DD151753A1 (en) | 1980-06-27 | 1980-06-27 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-PYRIDYL-CHINOXALINES |
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| DD22220680A DD151753A1 (en) | 1980-06-27 | 1980-06-27 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-PYRIDYL-CHINOXALINES |
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| DD151753A1 true DD151753A1 (en) | 1981-11-04 |
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ID=5525006
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2015059088A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Bayer Cropscience Ag | Substituted quinoxaline derivatives as pest control agent |
-
1980
- 1980-06-27 DD DD22220680A patent/DD151753A1/en unknown
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|---|---|---|---|---|
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