CZ98395A3

CZ98395A3 - Medicinal material and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ98395A3
Application number: CZ95983A
Authority: CZ
Inventors: Seiichiro Iguchi; Rika Higashino
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-13
Publication date: 1995-09-13
Also published as: CA2144869A1; US5756553A; FI951305A; PL308128A1; DE69433721T2; NO951064D0; FI951305A0; AU7195094A; EG20321A; EP0665023B1; NZ268668A; HU9501127D0; KR950703375A; HUT71525A; CN1112775A; TW341518B; AU675561B2; EP0665023A4; WO1995003075A1; MY119241A

Description

Lékařský materiál a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká lékařského materiálu, jako například lékařského přístroje, který přichází do přímého kontaktu s krví, a způsobu jeho výroby. Konkrétné se vynález týká lékařského materiálu, který nezpůsobuje žádnou koagulaci krve (trombogenezí) nebo ztrátu krevních destiček v důsledků aktivace krevních destiček, i když se materiál přímo dotýká krve, a způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

V oblasti lékařství je velkým problémem trombogeneze na povrchu polymerních materiálů používaných pro umělé srdce, umělé plíce, cévní protetiku, katetr a podobně, které přicházejí do přímého kontaktu s krví. Proto byly vyžadovány lékařské materiály s vynikající antikoagulační a antitrombogenickou aktivitou.

Jako způsob zajišťování antitrombogenické aktivity u lékařských materiálů byly doposud známy způsob (1) vytváření kompozice heparinu a polymerního materiálu, nebo způsob ^l. i πι. h; I τ 7ΛΓΰ f i hr τ η n ! vť τ \r\?r> h ťir.vvmň Ir >i 1 ’./ττίΛτη ή — \ “ / -.X _VJXO₂XLL<A XX. XX— j X — * x ho materiálu (například viz japonská vyložená přihláška č. 54-68097 - japonská zveřejněná přihláška č. 60-40861, japonská vyložená přihláška č. 56-136564 - japonská zveřejněná přihláška č. 59-51304, japonská vyložená přihláška č. 57-75655 - japonská zveřejněná přihláška č. 61-6662 a japonská vyložená přihláška č. 57-14358 - japonská zveřejněná přihláška č. 63-43107).

Výše uvedený způsob (1) má však tu nevýhodu, že zpracovávání a výroba jsou velmi omezeny, protože hcparin je tepelně nestálý a protože nelze očekávat trvající uvolňování po dlouhé časové období, protože retenční množství heparinu v materiálu je malé.

Dále, výše uvedený způsob (2) má tu nevýhodu, že pro výrobu jsou extrémně velká omezení, protože zpracovávání je prováděno povlékáním povrchu a ošetřování je složité a dále fibrinolytická aktivita bývá zhoršována srdcem, a protože nelze očekávat trvalý efekt, nebot absolutní množství fibrinolytického enzymu v materiálu je malé.

Kromě toho v současnosti nebyla pro lidské tělo zcela propracována bezpečnost chemické sloučeniny, která je používána pro ligand nebo vymezovač v případě tvorby kompozice nebo imobilizace.

Na druhé straně byly také vyvinuty materiály s lepší snášenlivosti s krvi, které by nezpůsobovaly trombogenezi.

Například na poli cévní protetiky je známa cévní protéza zahrnující expandovaný póly(tetrafluoracetylén), vyrobený firmou Gore Co. z USA. V těchto materiálech však je nezbytné vytvářet porézní strukturu expanzí za účelem vyvinutí antitrombogenické aktivity, v důsledku čehož je silně omezeno použití a také výrobní proces.

Dále je znám lékařský materiál z polyuretanu nebo močoviny polyuretanu se strukturou ve formě mikrodomén, ovšem tento materiál má tu nevýhodu, že výrobní proces je složitý kvůli jeho tváření za vysoké teploty, což vede k velkým ome3 ženin výroby, a také že nelze získat stálou antitrombogenickou aktivitu, protože struktura ve formě mikrodomén se silně liší v závislostí na výrobním způsobů.

Dále je znám lékařský materiál, kde je protisrážlivé činidlo, které má zabránit sdružování krevních destiček, smíseno s polyuretanem nebo močovinou polyuretanu, ovsem tento materiál má tu nevýhodu, že výrobní proces je složitý kvůli obtížnému tváření za tepla, což velmi omezuje výrobu.

Na druhou stranu je známo, že ΗΕΙΊΑ kopolymer (2-hydroxyetylmetakrylát)-styrenu se strukturou ve formě mikrodomén má antitrombogenickou aktivitu. Tento materiál je však omezen na použití jako povlakový materiál, a to kvůli své malé mechanické pevnosti, takže oblast jeho uplatnění je omezena na speciální případy.

Hlavním úkolem vynálezu je vytvořit lékařský materiál, který řeší výše uvedené technické problémy a může být snadno vyráběn, který může mit rovnoměrný obsah protisrážlivého činidla, bránícího sdružování krevních destiček, a umožňuje průběžné uvolňování protisrážlivého činidla, a způsob výroby tohoto materiálu.

Podstata vynálezu

Pro vyřešení uvedených problémů studovali vynálezci tvorbu kompozit u různých léků a polymerních materiálů. Výsledkem bylo zjištění, že je možné formulovat protisrážlivé činidlo, zvláště cilostazol, dipyridamol nebo aspirin v polymeru nebo kopolymerů derivátu vinylu s polární skupinou, a že rychlost uvolňování protisrážlivého činidla může být volitelně řízena v závislosti na druhu uvedeného polymeru nebo kopolymeru, množství nebo způsobů vmíšení protisrážlivého činidla, vmíšení alespoň jedné přísady do polymeru nebo kopolymeru a podobně. Tak byl uskutečněn tento vynález.

To znamená, že vynález podává iékařský materiál zahrnující polymer nebo kopolymer derivátu vinylu s polární skupinou, přičemž tento polymer nebo kopolymer obsahuje protisrážlivé činidlo.

Přehled obrázku na výkresech

Popis vynálezu je doložen výkresy, kde na obr. 1 je graf ilustrující změnu koncentrace rozpuštěného léku při použiti příslušných filmů vyrobených v příkladech 1, a 3 v závislosti na čase, na obr. 2 je graf ilustrující změnu koncentrace rozpuštěného léku při použití příslušných filmů vyrobených v příkladech 4 a 5, na obr. 3 schematický nákres ústrojí použitého v příkladě 7, na obr. 4 je graf ilustrující změnu koncentrace rozpuštěného léku při použití příslušných filmů vyrobených v příkladech 12 a 13, na obr. 5 je graf ilustrující změnu koncentrace rozpuštěného léku při použiti příslušného filmu vyrobeného v příkladě 18, a na obr. 6a je řez, na obr. 6b nárys a na obr. 6c půdorys spojky krevního okruhu pru generátor kyslíkového čerpadla vyrobené v příkladě 22.

Příkladná provedení vynálezu

Vynález je dále popsán pomocí příkladů. Příklady polárních skupin zahrnují hydroxylovou skupinu, atom chlóru, kya- 5 no skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a podobné.

Příklady polymeru nebo kopolymeru derivátu vinylu s polární skupinou zahrnují polyvinylchlorid, polyvinylalkohol, polyakrylonitril, polymetakrylát, polyakrylát, kopolymer vinylchlorid-vini lidenchloridu, kopolymer echylen-vinyialkcholu a podobně. V tomto vynálezu je zvláště výhodné použití polyvinylchloridu, kopolymeru ethylenvinylalkoholu, polymetakrylátu, polyakrylátu nebo polyakrylonitrilu, nejlépe polyvinylchloridu, kopolymeru ethylenvinylalkoholu nebo polymetakrylátu. Tyto polymery nebo kopolymery mohou být použity tak jak jsou jako hlavní složka lékařského materiálu, nebo mohou být naneseny jako povlak na další materiál nebo impregnovány do dalšího materiálu. Dále mohou být tyto polymery použity samotné nebo mohou být dva nebo více z nich zkombinovány smísením nebo vrstvením.

Polymer nebo kopolymer použitý v tomto vynálezu se dosud užíval jako materiál, který přímo přichází do styku s krví, a je dokázáno, že tento polymer nebo kopolymer má extrémně vysokou stálost a bezpečnost. Kromě toho je tento polymer nebo kopolymer stále dodáván a není drahý.

Uvedeným pulvmeren nebe kop,olymerem derivátu vinylu muže být kterýkoli materiál vhodný jako lékařský materiál a mohou být použity materiály s různými fyzikálními vlastnostmi. Například v případě polyvinylchloridu jsou vhodné materiály s průměrným stupněm polymerizace 800 až 8000, nejlépe 800 až 4500. Pokud je to nutné, mohou být přimíšeny plastifikátory, jako například di-2-ethylhexylftalát, di-n-decylftalát, tri-2-ethylhexyltrimeli tát, a tak dále, různé stabilizátory, sekundární plastifikátcry, nazad!a a podobné.

Na druhé straně v případě kopolymeru ethylenvinylalkoholu nuže být poměr ethylenu k celkovému množství lékařského materiálu vhodným způsobem měněn podle použití tohoto lékařského materiálu a způsobu výroby. Obvykle je výhodné, když obsah ethylenu je 10 až 80 molárních %. Když obsah ethylenu přesáhne 30 molárních %, slučitelnost s krvi a schopnost rozptylu protisrážlivého činidla se sníží. Na druhé straně, když je množství menší než 10 molárních %, zhorší se mechanická pevnost, odolnost vůči vodě a charakteristiky zpracovávání v níže popsaném tavícím postupu. Na druhé straně v případě polymetakrylátu může být vhodně použit polv(methylmetakrylát), a zvláště výhodné je použiti materiálů s nízkou tavící teplotou, protože zpracovávání v souvislosti se ZDŮsobem tavení může bvt snadno uskutečňováno.

Příklady protisrážlivého činidla zahrnují cilostazol, dipyridamol, aspirin, ticlopidin, beraprost, indomethacin, sulfinpyrazon, satigrel, d-indobufen, dazoxiben, furegrelat, ozagrel, pirmagrel, dazmegrel, midazogrel, daltroban, sulotroban, vapiprost, clopidgrel, prostaglandin E , iloprost, limaprost a podobně. Kromě toho sem dále patří ethy!ester

2-[4,5-bis(4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]pyrrol-1-kyseliny octové , 2-methy1-3-(1,4,5,6-tetrahydronikotinoyl)pyrazolo[1,5a]pyridin, 1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lHimidazo[4,5-b]chinolin-7-yloxybutyllpiperazin, 3-methyl-2-(3 -pyridinyl)-lH-indol-oktanová kyselina, (E)-7-fenyl-7-(3pyridyl)-6-heptenová kyselina, (+-)-6-(1-imidazolylmethyl)7

5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylová kyselina, 4-fu-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl)-3,5-benzcová kyselina,

1-(2-karboxyethyl)-2-methy1-3-(lH-imidazo-l-yImethyl)indol, (E)—1 —[3-(fenylmethoxy)-1-oktenyl]-lH-imidazol, 7-f2u,4 a(dimethy lmethano) -6β- (2-cyklopentyl-26-hydroxyacetamido)-l-7cyklohexyl]-5(Z)heptanová kyselina, (E)-11-f2-(5,6-dimethyl1-benzimidazolyl)ethyliden]-6,ll-dihydrobenz f b,e]oxepin-2karboxylová kyselina, 5-{lR,6S,7S,8R)-S-hydroxy-7-[(3S)-3hydroxy-4,4-dimethyl-1,6-nonadiynyl]-cis-bicykloΓ4,3,0 jnon-2 -en-3-ylí-3-oxapentanová kyselina, raethyl-5-{(IS,5S,6R,7R)-7 -hydroxy-6-[(E)-(S)-3-hydroxy-1-oktenyl]bicyklo[3,3,Ojoct-2en-3-yl]pentanoát, [1α,2α(Ζ),3β,4α]-(+-)-7-{3-[(fenylsulfonyl) amino]-bicyklof 2,2,1]hept-2-yl}-5-heptenová kyselina,(-)-cis3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-8-methyl-2(4-methylfenyl)-1,5-dibenzothiazepin-4-(5H)-on a podobně. Mohou být použity samotné nebo v kombinacích. Z nich je výhodné použití cilostazolu, dipyridamolu, beraprostu, satigrelu a aspirinu. Především je výhodný cilostazol.

Množství protisrážlivého činidla je 0,01 až 60 hmotnostních dílů, s výhodou 0,1 až 50 hmotnostních dílů, nejlépe 1 až 44,4 hmotnostních dílů, především 4,3 až 33,3 hmotnostních dílů, ze 100 hmotnostních dílů lékařského materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer derivátu vinylu, který obsahuje uvedené protisrážlivé činidlo. Když je množství protisrážlivého činidla větší než výše uvedené rozmezí, tvářecí vlastnosti se zhorší. Pokud by mohlo být tváření provedeno, fyzikální vlastnosti se zhorší, takže to není vhodné pro praktické použití. Na druhé straně, když je množství protisrážlivého činidla menší než výše uvedené rozmezí, stane se obtížným řízení uvolňování protisrážlivého činidla a antikoagulační účinek se zhorší, takže nedojde k žádnému přídavnému účinku. Jak bude popsáno dále, uvolňované množství protisrážlivého činidla muže být řízeno regulací množství protisrážlivého činidla ve výše uvedeném rozmezí. Obecně existuje horní hranice pro disperzní množství protisrážlivého činidla rozptýleného rovnoměrně v polymeru nebo kopolymeru derivátu vinylu. V uvedeném rozmezí včetně horní hranice platí, že čím větší je množství, tím větší je stupeň uvolňování protisrážlivého činidla. Na druhé straně, když je protisráálivé činidlo obsaženo ve velkém množství přesahujícím výše uvedenou horní hranici, stupeň uvolňování se nakonec sníží. Avšak očekává se, že doba trvání se prodlouží. Proto je žádoucí vybrat vhodné množství protisrážlivého činidla podle druhu, předmětu a prostředku použití vyráběného lékařského materiálu.

Lékařský materiál podle vynálezu může být vhodně použit například jako materiál pro lékařské přístroje. Příkladem lékařského přístroje, který může být vyroben z materiálu podle vynálezu, je katetr pro krevní cévy, kanyla, monitorovací trubice, umělá ledvina, generátor kyslíkového čerpadla, krevní okruh pro mimotelní oběh, arteriovenózní zkrat pro umělou ledvinu, cévní protéza, umělé srdce, umělá srdeční chlopeň, dočasné přemostění pomocí trubičky pro krev, vedení krve pro hemodialýzu, stent, krevní vak, užitný okruh pro separátor krvinek, membrána z filmu nebo dutých vláken pro dialýzu a podobně.

Nyní bude popsán materiál podle vynálezu a způsob výroby přístroje s použitím materiálu podle vynálezu. Typický výrobní proces zahrnuje rozpouštěcí způsob a taviči způsob. Podle rozpouštěcího způsobu polymer nebo kopolymer derivátu vinylu s polární skupinou a protisrážlivé činidlo se rovnoměrně rozpustí v rozpouštědle a rozpouštědlo se odstraní, aby se získal lékařský materiál podle vynálezu. Příklady rozpouštědla zahrnují dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, cyklohexanon, tetrahydrofuran, chloroform, dichlormethan, aceton a 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol a míchané rozpouštědlo ze dvou nebo více z výše uvedených druhů. Mezi nimi je tetrahydrofuran výhodnější pro polyvinylchlorid, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol nebo dimethylsulfoxid je výhodnější pro kopolymer ethylenvinylalkoholu, a methylenchlorid nebo chloroform je výhodnější pro póly(methylmetakrylát), protože rozpouštědlo může být snadno oddestilováno a má velkou rozpustnost.

Je výhodné, když polymer nebo kopolymer derivátu vinylu, který se má použít, je předem dostatečně promyt například metodou Soxhletovy extrakce, aby se odstranily nečistoty v polymeru nebo kopolymerů. Dále je výhodné, když je dostatečně vysušen, aby se odstranila voda v polymeru nebo kopolymeru.

Tváření může být prováděno litím roztoku, přičemž příslušné, výše uvedené složky jsou rozpuštěny v rozpouštědle na skleněné desce, protlačováním na výrobek trubkovitého tvaru nebo uplatněním jiné konstrukce, s následným odstraněním rozpouštědla. Takto může být polymer nebo kopolymer de10 rivátu vinylu přetvořen do tvaru filmu nebo trubice, nebo nuže tvořit povlak. Rozpouštědlo nuže být odstraněno sušenín na vzduchu, sušenín za horka při sníženém tlaku, fázovou zněnou v důsledku tuhnoucího roztoku a podobně. Příklady srážecího rozteku zahrnují slabá rozpouštědla polymeru nebo kopolymerů, například vodu, alkoholy, jako například methanol, ethanol, propanol, butanol a podobné, ketony, jako například aceton a podobně. V tento případě je nutné zabránit jakémukoli rozpouštění protisrážlivého činidla ve srážecím roztoku během srážení materiálu polymeru. Proto, když je rozpustnost protisrážlivého činidla ve slabém rozpouštědle materiálu polymeru velká, je výhodnější použít srážecí roztok, přičemž rozpouštědlo pro snížení rozpustnosti protisrážlivého činidla je smíseno s uvedeným slabým rozpouštědlem materiálu polymeru, aby materiál polymeru a v něm obsažené protisrážiivé činidlo tuhly současně.

Nyní bude podrobně vysvětlena tvorba trubicovitého přístroje roztokovou metodou. Nejprve se roztok, kde jsou v rozpouštědle rozpuštěny příslušné, výše uvedené složky, nanese na povrch vhodného kmene, pak se suší, aby se vytvořila trubice, která se z kmene stáhne. Neboli výše uvedený roztok se nanese na povrch kmene, který se ponoří do srážecího roztoku, aby se polymer srážel na povrchu kmene a tím vytvořil trubici, a poté se výsledná trubice stáhne z kmene a vysuší se. Trubicovítý přístroj může být také vytvořen sušením poté, co byl roztok vytlačen do duté formy v tuhnoucím roztoku. Také může být trubicovítý přístroj vyroben vytvořením povlaku na již vyrobeném přístroji, jako ie například cévní protéza, krevní okruh, vedení krve pro hemodialýzu a podobně, ponořovacím způsobem, vakuovým způsobem, přenosem .tlaku plynu, metodou rotujícího bubnu a podobně.

Při tvarování materiálu ve formě filmu roztokovým způsobem může být například použit způsob přetváření na film zahrnující například odlévání roztoku na skleněnou desku a pak sušením za účelem odstranění rozpouštědla, způsob, který zahrnuje nanesení roztoku přímo na tkaninu, pleteninu, netkaný textil a podobně, a pak sušení za účelem odstranění rozpouštědla a podobně.. Dále může být materiál ve formě filmu vyroben také tak, že se opatří povlakem, čímž se vytvoří hotový film ponořovacím způsobem, nastřikováním a podobně. Takto získaný film může být dále potahován povlakem, čímž se vytvoří vícevrstvý film.

V roztokovém způsobu může být stupeň uvolňování protisrážlivého činidla z vytvořeného článku řízen regulací množství protisrážíivěho činidla, obsaženého v polymeru nebo kopolymeru, druhem polymeru nebo kopolymeru nebo způsobem od$ straňování rozpouštědla (například způsob sušení při normál_f ním nebo sníženém tlaku, způsob srážení pomocí srážecího i roztoku) a podobně.· Především pouzí je-li se jako polyvinyl____chlo.ridu_měkkého_pol.yvinylchloridu.,__může_být--stupeň—uvolňo-.

vání také řízen míšením plastifikátorů, stabilizátorů, sekundárních plastifikátorů, mazadel a podobně. V případě vytváření povlaku může být uvolňované množství přesněji řízeno několikerým opakováním povlékání a regulací podmínek, jak byly popsány výše. Především v případě vytváření povlaku na již vyrobeném přístroji je výhodné, když se s ohledem na přístroj, který má zůstat v žijícím těle po dlouhé časové období, uskuteční vícevrstvý povlak, aby bylo množství protisrážlivého činidla ve vnitřní vrstvě velké a- ve vnější vrstvě malé. To umožňuje trvající uvolňování léku v dlouhém časovém..období, přičemž se zachovají fyzikální vlastnosti materiálu.

Výše popsané roztokové způsoby jsou zvláště účinné, —když—se--jako—-prot-i-srá-ži-i-vé—č-in-i-diO—použi-je—1-éky—který^je-teplotně nestabilní.

Na druhé straně, v případě tavicího způsobu, se polymer nebo kopolymer derivátu vinylu s polární skupinou smísí s protisrážlivým činidlem v roztaveném stavu, aby se získal lékařský materiál podle vynálezu. Tavení musí být uskutečně' no 'tak, že' 'šé próťišřážlivé činidlo rovnoměrně rozptýlí v polymeru nebo kopolymeru, aniž by došlo k rozkladu protisrážlivého činidla. Proto může být vybráno vhodné protisrážlivé činidlo a vhodný polymer nebo kopolymer tak, že daný polymer nebo kopolymer se roztaví při teplotě nižší než je teplota rozkladů protisrážlivého činidla. Dále, pokud je to nutné, . může být zabráněno oxidaci protisrážlivého činidla nebopryskyřice, pokud jsou operace tavení a tváření prováděny v redukční atmosféře. Je výhodné co nejvíce odstranit vodu v polymeru nebo kopolymeru, který má být použit, s ohledem na stabilitu léku a pryskyřice a přesnost tvářeného článku.

Různé způsoby tváření mohou být použity pro taviči způsob, například trubicovitý nebo listovitý tvářený článek může být tvářen protlačováním, a tvářený článek s komplikóvaί í

nou strukturou nůše být tvářen vstřikováním. Je také možné vytvořit povlak na kovovém drátu pomocí spínacího můstků.

Množství protisrážlivého činidla uvolňované z tvářeného článku nuže být také při tavícím tváření řízeno regulací množství protisrážlivého činidla v polymeru nebo kopolymeru, druhem polymeru nebo kopolymeru a podobně. Především v případě použití polyvinylchloridu je možné řídit uvolňování protisrážlivého činidla přimíšením přísad, jako například plastifikátorú, stabilizátorů, sekundárních plastifikátorú, mazadel a dalších, podobně jako tomu bylo v roztokovém způsobu. Prováděním vícevrstvého (více barevného) tváření a regulací množství nebo druhu protisrážlivého činidla v příslušných vrstvách (částech), lze získat fyzikální vlastnosti požadované pro lékařský materiál, a současně může být antikoagulační aktivita vyvinuta pouze v požadované části a může být přesněji řízeno uvolňované množství.

V tomto vynálezu je zvláště výhodnou kombinaci kombinace cilostazolu jako protisrážlivého činidla a kopolymeru ethylenvinylalkoholu. Protože cilostazol má lepší slučitelnost s kopolymerem ethylenvinylalkoholu, může být cilostazol rovnoměrně rozptýlen. Také může být cilostazol rovnoměrně rozptýlen v měkkém polyvinylchloridu přizpůsobením míšení přísad.

Materiál tvářený do trubicovitého tvaru podle vynálezu, především materiál, ve kterém je použit kopolymer ethylenvinylalkoholu, může být vhodně využit jako krevní okruh pro mimotělní oběh, katetr, přemostění a podobně. Příklady zahrnují trubici s trojvrstvou strukturou, kde jsou po řadě od vnější vrstvy navrstveny elastomerní vrstva kopolymerů ethylen-a-olefinu, vrstva maleinovou kyselinou modifikovaného polyethylenu a vrstva kopolymerů ethylen vinylaIkoholu obsahující cilostazol. Ha druhé straně, materiály, které které jsou tvářeny do trubicovítého tvaru porno Ί měkkého polyvinylchloridu mohou být použity nejen jako katetr nebo přemostění, ale i jako krevní okruh pro mimotěl/.l· oběh nebo vedení krve pro hemodialýzu. Dále mohou být vícevrstvé trubice, jejichž vrstvy mají rozdílné složení, snadno vyrobeny tvářením pomocí vícevrstvého lisovadla.

Když se materiál tvářený do trubicovitého tvar . podle vynálezu použije pro periferní oběh během kardiopulmonálního přemostění, vyvine se nejen antikoagulační činnost, ale i angiektatická činnost pomocí cilostazolu nebo dipvridamolu jako protisrážlivé činidlo, které se má smísit. Proto může být zlepšeno oběhové selhání distální tkáně způsobené řízeným šokem a je to výhodnější.

Materiál tvářený do tvaru filmu může být použit jako materiál pro krevní vak a podobně. Z takovýchto materiálů je pro vak pro skladování krevních destiček obzvláště výhodný vícevrstvý film, v němž je použit materiál s velkou prodyšností, jako například kopolymer ethylenvinylacetátu nebo kopolymer ethylen-a-olefinu.

Materiál tvářený na vlákno protlačováním nebo tvářený vstřikováním do tvaru cívky nebo klikatého tvaru podle vynálezu může být vhodně použit tak, jak je, nebo poté, co byl spleten, jako cévní stent. V tomto případě, když se jako protisrážlivé činidlo použije cilostazol, je potlačena nejen trorabogeneze na povrchu stentu, ale i endotelová proliferace krevních cév, což je obzvláště výhodné pro zamezení opětovného uzavření krevních cév. Dále je nožné vyrobit cévní stent z nerezavějící oceli nebo tantalového drátu, jejichž povrch je potažen materiálem podle vynálezu, a to pomoci spínacího můstků, čímž muže být u uvedených přístrojů dosaženo stejného účinku jako ve výše popsaných případech.

Jak bylo popsáno výše, byly vysvětleny příklady, kde byl materiál podle vynálezu použit pro lékařský přístroj samotný. Jako další příklady je také možné použít materiál podle vynálezu vytvářený do jakéhokoli tvaru v lékařském přístroji, jako součást pro zajištění protisrážlivé aktivity. Například může být použit pro zapouzdření malých fragmentů materiálu podle vynálezu ve tvaru filmu nebo částic v hotovém vaku pro skladování krevních destiček, pro upevnění malých fragmentů materiálu podle vynálezu při vtoku do mimotělního oběhu a podobně.

Jak bylo popsáno výše s ohledem na materiál podle vynálezu, je možné řídit stupeň uvolňování protisrážlivého činidla výběrem druhu, množství nebo způsobu přimíšení protisraziiveho C2.nj_dj_a, diunu poiymcru něco nopoiymeru, přimíšení přísad podobně. Stupeň uvolňování může být také řízen výběrem tvaru, obzvláště oblasti povrchu.

Průmyslová využitelnost

Jak bylo popsáno výše, lékařský materiál podle vynálezu má vysokou antikoagulační aktivitu a inhibici ztrát krevních destiček v důsledku aktivace krevních destiček, protože pro16 tisrážlivé činidlo muže být průběžně rozpouštěno v účinné koncentraci. Dále má způsob výroby lékařského materiálu podle vynálezu ten účinek, že tento materiál muže být snadno vyroben.

Příklady

Následující příklady mají podrobněji ilustrovat uvedený vynález, avšak nemají omezovat jeho rozsah.

Příklad 1

190 mg měkkého polyvinylchloridu (s obsahem 100 hmotnostních dílů polyvinylchloridu s průměrným stupněm polymerizace 1300, 50 hmotnostních dílů di-2-ethylhexylftalátu

- dále nazývaného DOP-, 5 hmotnostních dílů epoxidovaného sojového oleje, 2,2 hmotnostních dílů stabilizátoru, směsi stearátu vápníku a stearátu zinku, a 0,1 hmotnostních dílů mazadla) a 10 mg cilostazolu se rozpustilo v 5 ml tetrahydrofuranu a výsledný roztok se odlil na skleněnou desku, která se nechala stát při teplotě 40°C po dobu 5 hodin při sníženém tlaku (-760 mmHg), aby se oddestiloval tetrahydrofuran a tím se získal transparentní film. Množství cilostazolu pro výsledný film bylo 5 hmotnostních %.

Příklad 2

Stejným postupem, jaký byl popsán v příkladu 1, avšak s tím, že skleněná deska, na kterou byl odlit roztok, byla ponořena do vody o pokojové teplotě, aby došlo ke koagulaci, a po opakovaném promytí vodou se toto sušilo při teplotě

50C po dobu 10 hodin při sníženém tlaku (-760 mmHg), místo oddesti.lování tetrahydrofuranu, byl získán bílý film. Množství cilostazolu pro výsledný film bylo 5 hmotnostních %.

Příklad 1

Stejným postupem, jaký byl popsán v příkladu 1, avšak s tím, že byl použit polyvinylchlorid obsahující 10 hmotnostních dílu DOP, se získal transparentní film.

Z příslušných filmů získaných v příkladech 1, 2 a 3 bylo odebráno po 100 mg a vloženo do 10 ml normálního fyziologického roztoku (pH 7,4), nejprve ohřáto na 37”C a pak se tímto třáslo v termostatické třepačce při 37°C. Po jedné hodině třesení byl vzorek vyňat a vložen do 10 ml dalšího normálního fyziologického roztoku (pH 7,4), zahřát na 37”C a pak se jím v třepacím přístroji jednu hodinu třáslo při 37θ<3. Tento postup byl opakován po dobu 8 hodin, aby se zjistila změna koncentrace cilostazolu v rozpouštěcím roztoku v závislosti na čase. Výsledky jsou znázorněny na obr. 1.

Jak je zřejmé z obr. 1, je pozorováno kontinuální rozpouštění cilostazolu v koncentraci, která převyšuje účinnou koncentraci 1.1,1 pg/miy ve všech filmech z příkladů 1, 2 a 3 od začátku rozpouštění do 8 hodin poté. Tedy bylo zjištěno, že příslušné formy z příkladů 1, 2 a 3 mají vysokou antikoagulační aktivitu.

Dále je mezi příklady 1 a 2 rozdíl ve způsobů odstraňování rozpouštědla. Proto bylo shledáno, že pozorovaný rozdíl v koncentraci rozpouštěného cilostazolu je způsoben uvedeným rozdílen, jehož důsledkem je rozdíl ve schopnostech uvolňování .

Dále je mezi příklady 1 a 3 roždí] v množství plastifikátoru. Proto bylo shledáno, že tímto rozdílem je také způsoben rozdíl ve schopnostech uvolňování.

V případě měkkého polyvinylchloridu byla obava z rozpouštění plastifikátoru, avšak v žádném z příkladu nebylo rozpouštění plastifikátoru pozorováno. Proto se potvrdilo, že muže být uskutečněno výběrové rozpouštění (uvolňování).

Byl vyroben film stejným způsobem, jako bylo popsáno v přiklade 1, s tim rozdílem, ze množství cilostazoiu pro film z polyvinylchloridu se změnilo na 10 hmotnostních %. Získaný výsledný film byl zakalený. Má se za to, že je to způsobeno tím, že cilostazol je přítomen v množství, převyšujícím množství, které způsobuje nasycený stav. U tohoto výsledného filmu bylo stejným způsobem, jako bylo popsáno výše, zkoumáno rozpouštěné množství cilostazoiu. Bylo pozorováno rozpouštění v koncentraci převyšující účinnou koncentraci od počátku rozpouštění do 8 hodin poté, avšak koncentrace rozpouštěné látky byla nízká v porovnání s koncentrací z příkladu 1 (5 hmotnostních %).

Dále, když bylo zvýšeno množství plastifikátoru, výsledný film se zakalil při nižším množství cilostazoiu. Kromě toho, když je výsledný film transparentní a množství cilostazoiu je stejné, pak čím větší je množství plastifikátoru, tím vyšší je koncentrace rozpouštěné látky. Dokonce i když je měněn stupeň polymerizace použitého polyvinylchloridu, je množství cilostazoiu, které způsobuje tvorbu zaka19 leného filmu, téměř neovlivněno.

Příklad 4

Poté, co bylo ohřevem na horké desce při 180C roztaveno 450 mg kopolymerů ethylenvinylalkoholu (vyroben firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) s obsahem ethylenu 32 molárních %, přidal se k tomuto cilostazol. Okamžitě poté byla tavenina hnětena a míšena a výsledná směs se lisovala na lisovacím stroji, čímž se získal film o tloušťce přibližně 100 μη. Množství cilostazolu ve výsledném filmu bylo 10 hmotnostních %.

Příklad 5

Stejným způsobem, jako bylo popsáno v příkladě 4, s tím rozdílem, že bylo použito 475 mg kopolymerů ethylenvinylalkoholu a 25 mg cilostazolu, se získal film.

Bylo odebráno 100 mg od každého z filmů získaných v příkladech 4 a 5, a pak se tyto vzorky zkoumaly stejným způsobem jako u příkladů 1, 2 a 3, za účelem zjištění změn koncentrace cilostazolu v rozpouštěcím roztoku v závislosti

Hci CdSG , VySJLGQKy jSCU Z ΠΩ. ΖΟΪΓΏΘΏγ Γ:α ΟΪ3ΙΓ . ZJak je zřejmé z obr. 2, byl pozorován mírný pokles rozpouštěného množství, avšak bylo pozorováno trvající uvolňování cilostazolu v koncentraci přesahující účinnou koncentraci (1,1 /jg/ml) do 3 hodin po započetí rozpouštění. Tedy bylo zjištěno, že filmy z příkladů 4 a 5 mají vysokou antikoagulaČní aktivitu. Dále bylo zjištěno, že čím větší je množství cilostazolu (přiklad 4), tím vyšší je koncentrace rozpouštěné látky.

V příkladě 4 mohl být získán transparentní film, dokonce i když se zvyšovalo množství cilostazolu až do 20 hmotnostních ·%. Avšak když množství překročí 30 hmotnostních %, získá se zakalený film. Dále bylo zjištěno rozpouštěné množství cilostazolu stejným způsobem, jako bylo popsáno výše. Následkem toho bylo u všech filmu pozorováno rozpouštění cilostazolu v množství převyšujícím účinnou koncentraci od započetí do 8 hodin poté. Avšak u zakaleného filmu nebyla pozorována koncentrace rozpouštěné látky převyšující tuto koncentraci u transparentního filmu s obsahem 20 hmotnostních %. Dokonce i když byl měněn druh kopolymeru ethylenvinylalkoholu (například obsah ethylenu, molekulární hmotnost, stupeň zmýdelnění, a podobně), množství cilostazolu způsobující tvorbu zakaleného filmu téměř nebylo ovlivněno.

Příklad 6 (Výroba krevního vaku)

Na film o tloušťce 250 μπι, který je složen z měkkého polyvinylchloridu (zahrnujícího 100 hmotnostních dílů polyvinylchloridu s průměrným stupněm polymerizace 1100, 50 hmotnostních dílů DOP, 5 hmotnostních dílů epoxidovaného sojového oleje, 0,3 hmotnostních dílů stabilizátoru /směsi stearátu vápníku a sLeáraLu zinku/, a 0,1 hmotnostních dílů mazadla), se kontinuálně nanášel rozprašováním roztok polyvinylchloridu (zahrnující 100 hmotnostních dílů polyvinylchloridu s průměrným stupněm polymerizace 1100, 40 hmotnostních dílů DOP) a cilostazol (obsažen v množství 5 hmotnostních % vzhledem k celkovému obsahu tuhé látky) v tetrahydro21 furanu (celková koncentrace 4 hmotnostní i) a sušil se za účelem vytvoření povlaku na povrchu filmu o tloušťce 10 un. Výsledné povlečené filmy se zkombinovaly tak, že povlečený povrch se stal vnitřním povrchem, a byly slepeny vysokofrekvenčním ohřevem, čímž se vytvořil krevní vak.

Příklad 7 (Výroba cévní protézy)

Poté, co byly vnitřní/vnějsi povrchy cévní protézy vyrobené firmou Japa Gore-Tex Co., Ltd (Gore-Tex EPTFE štěp, přímý štěp, vnitřní průměr 3 mm, délka 10 c.m) podrobeny ošetření doutnavým výbojem, cévní protéza byla ponořena do ethanolu za účelem odstranění vzduchových bublin v dutině při sníženém tlaku. Poté byla cévní protéza povlečena roztokem kopolymerů ethylenvinylalkoholu (vyrobeného firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co, Ltd., obsah ethylenu 32 molárních %), a cilostazolu (obsaženého v množství 10 hmotnostních procent vzhledem k celkovému obsahu tuhých látek) v 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanolu (celková koncentrace 5 hmotnostních %), přičemž se roztok nechal cirkulovat pomocí ústrojí znázorněného na obr. 3, aby se zachovala porézní SKciJ.a CtivíiJ- piTCLCZti 3 ΰΙΏ lÍKOclCJU“ ixuktura, a L±m aby se lačním povlakem. Množství povlaku na cévní protéze bylo asi 200 mg.

ha obr. 3 je cévní protéza 1 uspořádána ve vakuové komoře 2. Ke koncům cévní protézy 1 jsou připojeny trubičky 5, 6. Roztok 4 kopolymerů ethylenvinylalkoholu a cilostazolu cirkuluje cévní protézou 1 za pomoci čerpadla 3, aby se krevní céva potáhla povlakem.

Příklad 8 (Výroba vedení krve pro hemodialýzu)

Vnitřní povrch hlavní trubice krevního okruhu (CLIRAN3

Blood Line pro hemodialýzu, vyrobené firmou Terumo Corporation), byl povlečen roztokem polyvinylchloridu (obsahujícím 100 hmotnostních dílu polyvinylchloridu s průměrným stupněm polymerizace 1100 a 40 hmotnostních dílu DOP) a cilostazolu (obsaženého v množství 5 hmotnostních % vzhledem k celkovému obsahu tuhých látek) v tetrahydrofuranu (celková koncentrace 10 hmotnostních %) metodou rotujícího hubnu za účelem vytvoření krevního okruhu s antikoagulačním povlakem o tloušťce 10 gm.

Příklad 9 (Výroba krevního okruhu)

Měkký polyvinylchlorid (obsahující 100 hmotnostních dílů polyvinylchloridu s průměrným stupněm polymerizace 800, 40 hmotnostních dílů DOP, 7 hmotnostních dílů epoxidovaného sojového oleje, 3 hmotnostní díly stabilizátoru /směsi stearátu vápníku a stearátu zinku/, a 0,2 hmomostních dílu mazadla), se smísil s cilostazolem v roztaveném stavu v poměru 5 hmotnostních % cilostazolu vzhledem k celk rvému množství. Použitím výše uvedeného měkkého polyvinylchloridu obsahujícího cilostazol a měkký polyvinylchlorid (obsahující 100 hmotnostních dílu polyvinylchloridu s průměrnýu sLupněm pulymerizace 1700, 70 hmotnostních dílů DOP, 6 hmctnostních dílů epoxidovaného sojového oleje, 2,2 hmotnostních dílů stabilizátoru /směsi stearátu vápníku a stearátu zinku/, a 0,2 hmotnostních dílu mazadla), se vyrobila dvcuvrstvá trubice se vnějším průměrem 7 mm, vnitřním průměrem 4,5 mm a tloušťkou 1,25 mra pomocí stroje pro souběžné protlačování vybaveného kovovou prutlačnicí v dusíkové atmosféře. Výsledná trubice se skládala z vrstvy měkkého polyvinylchloridu (tloušťka 1,00 nm) jakožto vnější vrstvy a cilostazol obsahující vrstvy měkkého polyvinylchloridu (tlouštka 0,25 mm) jakožto vnitřní vrstvy.

Příklad 10

360 mg kopolymerů ethylenvinylalkoholu (obsah ethylenu 32 molárních %, vyrobeno firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co, Ltd.), a 40 mg cilostazolu se rozpustilo v 10 ml 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanolu a výsledný roztok se odlil na skleněnou desku, která se sušila při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a pak se dále sušila ve vakuové sušičce při 40°C po dobu 24 hodin, čímž se získal transparentní film (tloušťka přibližně 50 μιη). Množství cilostazolu u výsledného filmu bylo 10 hmotnostních %.

Z výsledného filmu bylo odebráno 100 mg, a pak se tento vzorek zkoumal stejným způsobem jako u příkladů 1, 2 a 3. Následně bylo pozorováno kontinuální uvolňování cilostazolu v koncentraci převyšující účinnou koncentrací, oodobně jako tomu bylo v příkladech 4 a 5.

Tímto výrobním způsobem se získal zakalený film, když množství cilostazolu překročilo 20 hmotnostních %.

Příklad 11

360 mg póly(methylmetakrylátu) (vyrobeno firmou Sumitomo Chemical Company, Ltd.) a 40 mg cilostazolu se rozpustilo v 10 ml chloroformu a výsledný roztok sc odlil na skleněnou desku, která se sušila při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a pak se dále sušila ve vakuové sušičce při 4O‘’C po dobu 24 hodin, čímž se získal transparentní film (tloušťka přibližně 50 μη).

Z výsledného filmu bylo odebráno 100 mg, a pak se tento vzorek zkoumal stejným způsobem jako u příkladu 1, 2 a 3. Následně bylo pozorováno kontinuální uvolňování cilostazoiu v koncentraci převyšující účinnou koncentraci.

Π £ ί L· 1 -i H i r -L i. h X U U X Δ

360 mg kopolymeru ethylenvinylalkoholu (obsah ethylenu 32 molárních %, vyrobeno firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co, Ltd.), a 40 mg dipyridamolu se rozpustilo v 10 ml 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanolu a výsledný roztok se odlil na skleněnou desku, která se sušila při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a pak se dále sušila ve vakuové sušičce při 40^DC po dobu 24 hodin, čímž se získal transparentní film (tloušťka přibližně 50 μη).

Tímto výrobním způsobem se získal zakalený film, když množství dipyridamolu překročilo 20 hmotnostních %.

Příklad 13

Kopolymer ethylenvinylalkoholu (obsah ethylenu 44 molárních %, vyrobeno firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co, Ltd.), se rozemlelo na prášek v chemickém mlýnu (model R-8), aby se vybraly částice o velikosti 50 až 125 μη. 900 mg výsledných částic se smísilo se 100 mg dipyrida25 molu a směs se lisovala pomocí zkušebního lisu kompaktního typu (vyrobeno firmou Toyo Seiki Co., Ltd.) při 13O'’C po dobu 2 minut, čímž se získal transparentní film o tloušťce přibližně 100 pm.

Tízto výrobním způsobem se získal neprůhledný film, když množství dipyridamolu převýšilo 20 hmotnostních %.

každého z výsledných filmu získaných v příkladech 12 a 13 bylo odebráno po 100 mg, a pak se tyto vzorky zkoumaly stejným způsobem jako u příkladů 1, 2 a 3. Následně bylo pozorováno kontinuální uvolňování dipyridamolu v koncentraci převyšující účinnou koncentraci (1,3 pg/ml) až do 3 hodin od započetí rozpouštění (viz obr. 4).

Přiklad 14

173 mg polyvinylchloridu (vyrobeného firmou Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., KP-13E), 17 mg DOP a 10 mg dipyridamolu se rozpustilo v 5 ml tetrahydrofuranu a výsledný roztok byl vylit a nanesen na skleněnou desku, která se sušila pomocí vakuové sušičky při 40C po dobu 24 hodin, čímž se získal transparentní film (tloušťka přibližně 50 μ).

Příklad 15

Póly(roethylmetakrylát) (vyrobený firmou Sumitomo Chemical Company Ltd.) se rozemlel na prášek v chemickém mlýnu (model R-3), aby se vybraly částice o velikosti 50 až 125 jm. 980 mg výsledných částic se smísilo s 50 mg dipyridamolu a směs se lisovala pomocí zkušebního lisu kompaktního typu (vyrobeno firmou Toyo Seiki Co., Ltd.) při 130”C po dobu 2 minut, čímž sc získal transparentní film o tloušťce přibliž ně 100 pm.

Cilostazol a dipyridamol vykazovaly stejnou tendenci ohledně vztahu mezi druhem pryskyřice a stavem, rozptýlení léku, stejné jako ohledně vztahu mm' vruhom pryskyřice a schopnostmi uvolňováni léku.

Přiklad 16

360 mg kopolymeru ethylenvinylalkoholu (vyrobeného firmou Nippon Synthetic Industry Co., Ltd., obsah ethylenu: 32 molárních 0) a 40 mg aspirinu se rozput,lIio v j.u íu±

1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol a výsledný ro2tok se vylil μ, nd aKlcncjiOu _f A.

teplotě po dobu 8 hodin a pak při 40°C po dobu 24 hodin, čímž (tloušťka přibližně 50 μ).

Tímto výrobním způsobem když množství aspirinu převýšil ,eia t>e bušila pil pujiojove dále pomocí vakuové sušičky se získal transparentní film se získal neprůhledný film, ! 20 hmotnostních %.

Příklad 17

127 mg polyvinylchloridu (vyrobeného firmou Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., KP-13E), 63 mg DOP a 10 mg aspirinu se m v m 1 -s --.L ,—, Ί vt _v„ 4- —.3_/ W — mix UJ. Vxiijř i. ux unu Cl VYO1CU11} ÍUPL-Uk Zr: tt kJtA lil na skleněnou desku, která se sušila pomocí vakuové sušičky při 40^r’C po dobu 24 hodin, čímž se získal transparentní film (tloušťka přibližně 50 μ).

vzduchu. Tento postup se opakoval, aby se vytvořila vrstva povlaku (množství cilostazolu: 50 hmotnostních %) o tloušťce přibližně 50gm. Výsledný potažený stent se sušil při 4O'^JC po dobu 72 hodin ve vakuu, aby se zcela odstranilo rozpouštědlo. Poté se ponořil do roztoku kopolymeru ethylenvinylalkoholu a cilostazolu (nově připraveného rozpuštěním 950 mg kopolymeru ethylenvinylalkoholu - vyrobeno firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Soarnol K3825N - a 50 mg cilostazolu ve 100 ml 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanolu) a pak se sušil na vzduchu. Tento postup se opakoval, aby se vytvořila druhá vrstva povlaku (množství cilostazolu: 5 hmotnostních %} na výše uvedené vrstvě povlaku.

Příklad 20 (Výroba stentu)

Kopolymer ethylenvinylalkoholu (vyrobený firmou Kuraray Co., Ltd., obsah ethylenu: 44 molárních %) se rozemlel na prášek rozmělňovačem (vyrobeným firmou Fritsch Co., Rotor speed milí), aby se vybraly částice o velikosti 50 až 125 μπι. Pak se 45 g částic za sucha smísilo s 5 g cilostazolu (vyrobeného firmou Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) a směs se s hnětením protlačovala při 180°C v dusíkové atmosféře pomocí protlačovacího stroje (vyrobeného firmou CSI Co., CS-194A MAX MIXING EXTRUDER). Poté se takto získaný produkt prodlužoval, až se získalo vlákno z kopolymeru ethylenvinylalkokholu o průměrů 0,25 μπι, v němž byl rovnoměrně rozptýlen cilostazol. Množství cilostazolu ve výsledném kopolymerovém vlákně bylo 10 hmotnostních %.

vláken bylo propleteno, takže byl vyroben samovolně

7

Příklad 18

360 ng póly(methylmctakrylátu) (vyrobeného firmou Sunito Chemical Company, Ltd.) a 40 ng aspirinu se rozpustilo v 10 ni chloroformu a výsledný ro?:tok se odlil na sk desku, která se sušila při pokojové tepiotě po dobu a dále pak pomocí vakuové sušičky při 4O'^JC po dobu 24 hodí η, čímž se získal transparentní film o tlouštce přibližně 50 μη.

Aspirin a cilostazol vykazovaly stejnou tendenci ohledně vztahu mezi druhem pryskyřice a staven rozptýlení léku, stejně jako ohledně vztahu mezi druhem pryskyřice a schopnostmi uvolňování léku.

Z výsledného filmu získaného v příkladu 18 bylo odebráno 100 mg, a pak se tento vzorek zkoumal stejným způsobem jako u příkladů 1, 2 a 3. Následně bylo pozorováno kontinuální uvolňování aspirinu v koncentraci převyšující účinnou koncentraci (lpg/ml) aš do 3 hodin po započetí rozpouštění (viz obr. 5) .

Příklad 19 (Výroba cévního stentu)

500 mg stentu Palmaz-Shatz (vyrobeno firmou Johnson &

Johnson Co., USA) se ponořilo do roztoku kopolymeru ethylenvinvlalkoholu a cilostazolu (připraveného rozpuštěním 500 mg kopolymeru ethylenvinylalkoholu - vyrobeno firmou Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Soarnol K3825N - a 500 mg cilostazolu ve 100 ml hexafluoro-2-propanolu, množství cilostazolu: 50 hmotnostních a po suseni na vzduchu se stent znovu ponořil a pak se znovu sušil na rozpínavý stent (stent stěnového typu) o délce 2 cm s vnějším poloměrem při expanzi 2,5 mm a vnějším poloměrem při smrštění 1,4 mm.

Příklad 21 (Výroba katetru)

1,8 g póly(methylmetakrylátu) (vyrobeného firmou Sumitomo Chemical Company Ltd.) a 0,2 g cilostazolu (vyrobeného firmou Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) se rozpustilo ve 100 ml chloroformu. Výsledný roztok se nanesl na vnější a vnitřní povrch jednocestného katetru s vnitřním průměrem

1,2 mm, vnějším průměrem 2,0 mm a délkou 70 cm, který se předem připravil tvářením měkkého polyvinylchloridu, přičemž tloušťka povlaku byla přibližně 100 μπι.

Příklad 22 *Výroba spojky krevního okruhu)

Póly(methylmetakrylát) (vyrobený formou Sumitomo Chemical Company Ltd-) se rozemlel na prášek rozmělňovačem (vyrobeným firmou Fritsch Co., Rotor speed milí), aby se získaly částice o velikosti 50 až 125 μπι. Pak se 95 g částic za sucha smísilo s 5 g cilostazolu a směs se s hnětením protlaΛ m τ η 1 □ v- η 1 O ° Γ¹ i j r? 11 r τ 1· m ? n a tt, n c t nyr\ ηηπη n n i rvrn ř 1 o Ρί v n Γ* Ί b m

V-> VJ V ua J_ VJ í-s J_ J_ _1_ VJ V í «_*. l_ i L L l_« J- X. <_ «_· 1 L.L <-< s_- J_ stroje (vyrobeného firmou CSI Co., CS-194A MAX MIXING EXTRUDER) za použití šnekového lisovadla. Poté se takto získaný produkt granuloval a z něj se vyrobila spojka krevního okruhu pro generátor kyslíkového čerpadla ve tvaru znázorněném na obr. 6, a to injekčním vstřikování za použití miniaturního tvářecího stroje.

Claims

Ί. Lékařský materiál obsahující polvoer robo kopolymer derivátu vinylu s polární skupinou, kde r/edený polymer nebo kopolymer obsahuje protisrážlivé činidjo.
2. Lékařský materiál podle nároku 1, kdo polární skupina je hydroxylové skupina, atom chloru, kyano srupina nebo alkoxykarbcnylová skupina.
3. Lékařský materiál podle nároku 1, kde polární skupina je hydroxylové skumina, atom. chloru nebo alkoxyl· arbonylová skupina .
4. Lékařský materiál podle nároku 1, kde polární skupina je hydroxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina nebo atom chloru.
5. Lékařský materiál podle nároku 1, kde polymer nebo kopolymer je polyvinylchiorid, kopolymer ethylenvinylalkoholu, polyakrylonitril, polymetakrylát nebo polyakrylát.,
6. Lékařský materiál podle nároku 1, kde polymer neoo kopolvmer ie doI wí nvl chl ori d . nol vmetá krvi át nebn krnnlvmpr

-* i J J , X J j ... J ... .

ethylenvinylalkoholu.
7. Lékařský materiál podle nároku 1, kde polymer nebo kopolymer je kopolymer ethylenvinylalkoholu.
8. Lékařský materiál podle nároku 1, kde množství protisrážlivého činidla je 0,01 až 60 hmotnostních dílu ze 100 hmotnostních dílu lékařského materiálu.

0. Lékařský materiál podle nároku 3, kde množství protisrážlivého činidla je 1 až 44,4 hmotnostních dílu ze 100 hmotnostních dílu lékařského materiálu.
10. Lékařský materiál podle nároku 9, kde množství protisrážlivho činidla je 4,3 až 33,3 hmotnostních dílu ze 100 hmotnostních dílů lékařského materiálu.
11. Lékařský materiál podle nároku 1, kde množství protisrážlivého činidla je nejvýše rovno 20 hmotnostním % z celkové hmotnosti.
12. Lékařský materiál podle nároku 1, kde protisrážlivé činidlo je alespoň jedna látka vybraná ze skupiny, zahrnující cilostazol, dipyridamol, beraprost, ?satigrel a aspirin.
13. v THcitďiál cí ϊί rivátu vinylu s polární skupinou, nebo kopolymer obsahuje cilostazol.

ymer nebo kopolymer depřičemž uvedený polymer
14. Lékařský materiál podle nároku 13, kdo množství cilostazolu je 0,01 až 60 hmotnostních dílu ze 100 hmotnostních dílu lékařského materiálu.

3 7
15.

kde množství cilostaLékařský materiál podle nároku 14, zolu je 1 až 44,4 hmotnostních dílu ze 100 hmotnostních dílu lékařského materiálu.
16. Lékařský materiál· podle nároku l.4 , kde množství cilcstazolu je 4,3 až 33,3 hmotnostních dílu ze 100 hmotnostních dílu lékařského materiálu.
17. Lékařský materiál podle nároku 13, kde množství cilostazolu je nejvýše rovno 20 hmotnostním % z celkové hmotnosti.

13. Lékařský materiál podle nároku 13, 14, 15, 16 nebo 17, kde polymer nebo kopolymer je polyvinylchlorid, kopolymer ethylenvinylalkoholu, polyakrylonitril, polymetakrylát nebo polyakrylát.
19. Lékařský materiál podle nároku 18, kde polymer nebo kopolymer je kopolymer ethylenvinylalkoholu.
20. Lékařský materiál podle nároku 19, kde kopolymer ethylenvinylalkoholu obsahuje cilostazol.
21 . Lékařský materiál podle nárnkii 20,· kde množství cilostazolu je nejvýše rovno 20 hmotnostním 1 z celkové hmotnosti.
22. Lékařský materiál, kde polymer nebo kopolymer derivátu vinylu s polární skupinou a cilostazol jsou smíseny v roztaveném stavu.
23. Lékařský materiál podle nároku 22, kde polymer nebo kopolymer je kopolymer ethylenvinylalkoholu.
24. Způsob výroby lékařského materiálu, který zahrnuje míšeni polymeru mého kopolymerů derivátu vinylu s solární skupinou a protisrážlivého činidla v roztaveném stavu.
25. Způsob výroby lékařského materiálu, který zahrnuje rozpuštění polymeru nebo kopolymerů derivátu vinylu s polární skupinou a protisrážlivého činidla v rozpouštědle a následné odstranění rozpouštědla.
26. Lékařský materiál podle nároku l až 13, 20 nebo 21, kde lékařský materiál je materiál pro lékařské přístroje.
27. Způsob výroby lékařského materiálu podle nároku 24 nebo 25, kde lékařský materiál je materiál pro lékařské přístroje.
28. Způsob výroby lékařského materiálu podle nároku 24 nebo m, kgg protisrážlivé činidlo je cilostazol.
29. Způsob výroby lékařského materiálu podle nároku 27, kde protisrážlivé činidlo je cilostazol.