CZ61194A3 - Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Benzanilidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby skupiny nových benzanilidových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutic kých prostředků, které tyto látky obsahují.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří benzanilidové deriváty obecného vzorce I

R

kde r! znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamená pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupinY alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, alkoxyi skupina o 1 až 6 atomech^uhlíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, -CC^⁶, -COR^, -CONR^R?, a -(CH2)_m0C(0)alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, znamena skupinu obecného vzorce a)

5

R a R , stejná nebo různá, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až ó atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

7 3

R , R a R , stejné nebo různé, nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a m znamená 0 nebo celá číslo 1 až 3, jakož i z fyziologického hlediska přijatelná soli nebo solváty, například hydráty těchto sloučenin.

Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny geometrická a optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně rcemických směsí.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, benzoáty, naftoáty, hydroxynaftoáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, tartráty, citráty, oxaláty, maleáty, salicyláty, fumaráty, jantarany, mléčnany, glutaráty, glutakonáty, acetáty nebo trikarballyláty, tam, kde je to možné, může jít také o soli s anorganickými bázemi, například soli s alkalickými kovy, příkladem může být sodná sůl. .

Ve sloučeninách obecného vzorce I se pod pojmem alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku rozumí skupina nebo část skupiny, která má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad použitelných alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl a terč.butyl. Příklady vhodných alkoxyskupin zahrnují methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, η-butoxy-, sek-butoxy- a terč.butoxyskuoinu.

Atomem halogenu ve významu R“ může být atom fluoru, chloru, bromu nebo joBdu.

Výhjdnau skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R znamená 3-pyridinyl a zvláště 4-pyridinyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, tak jak byly uvedeny u obecného vzorce I.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I 2 jsou ty látky, v nichž R znamená pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jediným substituentem, zvláště álkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, velmi výhodná je methylová skupina. Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž se substituent na pyridinylová skupině nachází v ploze ortho vzhledem k vazbě fenylováho kruhu A v obecném vzorci I.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, zvláště atom fluoru nebo álkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methyl, nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž je symbol R^ vázán v poloze para vzliedem k amidové vazbě.

Další výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^4- znamená atom vodíku nebo halogenu, zvláště atom chloru nebo fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methyl.

další výhodnou skupinou sloučenin obecnáho vzorce I jsou taká ty sloučeniny, v nichž R^ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, nejvýhodnějším významem pro symbol je atom vodíku.

Jako ještě další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I je možno uvést ty látky, v nichž R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methyl.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R^ znamená hydroxyskupinu nebo methoxy5 3 skupinu, R znamená atom vodíku a R znamená methylovou skupinu.

Dále budou uvedeny některé zvláště výhodná sloučeniny obecného vzorce I:

N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(4-pyridinyl)benzamid,

N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(4-methyl-3-pyridinyl)benzamid,

N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methyl-4(4-pyridinyl )benzamid, jakož i z fyziologického hlediska přijatelné soli a solváty těchto sloučeniny.

Jako další výhodné sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést následující látky:

N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4-(4-pyridinyl)benzamid, h-/4-methyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(4-piridinyl)benzamid,

N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny1/-4-(4-pyridinyl)benzamid,

N-/4-Í luor-3-(4-methyl-l-piperazinyl) feny 1/-4-( 4-pyr i dinyl )benzamid,

N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(3-methyl-4-pyridinyl)benzamid,

H-/6-fluor-4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methyl-4-(4-pyridinyl)benzamid,

N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methyl-4-(4-pyridinyl)benzamid,

N-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(4-pyridinyl)benzamid,

4-(4-pyridinyl)-2-methoxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/benzamid,

N-/4-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4-(4-pyridinyl) benzamid a z fyziologického hlediska přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.

5-hydroxytryptamin (serotonin) je přenašeč nervového vzruchu, který je široce rozšířen v centrální nervové soustavě CHS, v krevních destičkách a v žaludečním a střevním systému, Je známo, že změny v přenosu v serotoninergních drahách v CHS mohou způsobit například změny nálady, psychomotorické aktivity, chuti k jídlu, paměti a krevního tlaku. Při uvolnění 5-hydroxytryptaminu z krevních destiček může dojít k cévním křečím, při změnách koncentrace volného

5-hydroxytryptaminu v žaludečním a střevním systému může docházet ke změnám sekrece a motility.

Podrobná farmakologická studia vedly k objevu rozdílných typů receptářů pro uvedenou látku, což je molekulovým podkladem pro různost účinků, které tato látka může vyvolat. Tyto receptory byly označeny 5-HTp 5-HT2 a 5-HTj, přičemž receptory typu 5-HT-^ byly ještě dále rozděleny na 5-HTp, 5-HT_lg, 5-HTp, 5-HT|g a na receptory, podobná rsceptorům 5-HT^g. Identifikace skupin a podskupin těchto receptorů je založena převážně na zkouškách s vazbou radioaktivně značených sloučenin.

Sloučeniny, které mají selektivní antagonistický účinek na receptory typu 5-HT-^g, například sloučeniny podle vynálezu mohou příznivé působit v případě poruch CHS.

Uvedené látky je tedy možno použít k léčení nemocných, kteří trpí poruchami CMS, podává se účinné množství látky, schopné antagonizovat receptory 5-HT_lg.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také použití látek, antagonizujících receptory typu 5-HT^_g pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení poruch CHS.

Látkou, antagonizující receptory typu 5-HT-^g je ve smyslu vynálezu přírodně se nevyskytující syntetický sloučenina, která specificky a selektivně antagonizuje receptory typu 5-HT^g, to znamená, že^blokuJ^e specifický účinek 5-hydroxytryptaminu, který je zprostředkován přes receptory typu 5-HT_ig. Sloučeniny tohoto typu je možno identifikovat podle vysoké úrovně afinity (pKi = 3) při studiích, týkajících se vazby radioaktivně značených sloučenin in vitro na kúru lidského mozku a na c.striatum morčete podle publikace

Hoyer a další, ileuroscience Letters, 1933, 35, str. 357 až *

362. Účinnost na uvedené rsceptory je pak možno potvrdit in vivo při použití morčete a rotačního modelu podle publikace G. A. Higgins a další, 3r. 3. Pharmacol., 1991, 132, str. 305 až 313.

Látka, antagonizující receptory typu 5-HT-^_g musí být vzhledem k těmto receptorúm selektivní. To znamená, že látka, antagonizující receptory typu 5-HTj_g musí být pro tento typ receptoru alespoň 30krát selektivnější než pro receptory typu ⁵“HT_1A, 5-HT_1c nebo 5-HT₂·

Podle této definice se afinita určité látky pro receptor 5-ΗΤ·^_Α, 5-HT^q a/nebo 5-HT₂ měří in vitro testy, které jsou uvedeny v následujících publikacích:

5-HT_1A Gozlan a další, Nátuře, 1933, 305, str. 140-142,

Pazos a další, Eur. J. Pharmacol., 1984, 106, str. 531 až 533,

5-HT₂ Humphrey a další, Br. 3. Pharmacol., 1933, 94, str. 1123 až 1132 (model králičí aorty).

Bylo například prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu způsobují inhibici 5-hydroxytryptaminem vyvolané kontrakce na izolované v. saphena psa a antagonizaci inhibice nervového přenosu v centrálních a periferních neuronech po vyvolání této inhibice působením 5-hydroxytryptaminem.

Látky, schopné antagonizo'vat receptory typu 5-HT^_g, zvláště sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení různých poruch CHS, jako jsou poruchy nálady včetně depresí, sezónní poruchy nálady a dysthymie, úzkostné stavy, včetně generalizované úzkosti, panických reakcí, agorafobie, sociální fóbie, obsese a porushy při poúrazovém stresu, poruchy paměti včetně demence, amnesie a ztráty paměti v souvislosti s věkem a poruchy přijímání potravy, včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa. Další poruchy CHS zahrnují Parkinsonovu nemoc, demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus, vyvolaný neuroleptiky a tardivní dyskinesi a další psychiatrická poruchy.

Antagonisty receptorú 5-HT-^^ a zvláště sloučeniny podle vynálezu je možno použít také při léčení poruch vnitřní sekrece, jako jsou hyperprolaktinemie, při léčení cévních křečí, zvláště v mozkové oblasti, při léčení zvýšeného krevního tlaku a některých poruch žaludečního a střevního systému, při nichž dochází ke změnám motility a sekrece. De možno je použít taká u některých sexuálních dysfunkcí.

Podstatu vynálezu tvoří tedy také použit-í sloučeniny obecného vzorce I nebo z fyziologického hlediska přijatelných solí nebo solvátů takových sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení svrchu uvedených onemocnění a poruch.

Tyto farmaceutické prostředky obsahují jako svou účinnou složku některou ze sloučenin obecného vzorce I nebo její z fyziologického hlediska přijatelnou súl nebo solvát v množství, které je dostatečné pro vyvolání požadovaného účinku proti onemocnění, které má být léčeno.

Zvláště vhodné je použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení nebo profylaxi depresivních stavů.

Je zřejmá, že sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutická prostředky spolu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek, například s antidepresivními látkami, jako jsou tricyklická sloučeniny s antidepresivním účinkem, například amitriptylin, dotniepin, doxepin, trimipramin, butriptylin, clomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo protriptylin, inhibitory monoaminooxidázy, jako isokarboxazid, pnenelzin nebo tranylcyclopramin nebo inhibitory opětnáho příjmu 5-HT, jako fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo paroxetin, a/nebo antiparkinsonická látky, například dopaminergní antiparkinsonika, jako jsou levodopa, s výhodou v kombinaci s periferními inhibitory dekarboxylázy, jako jsou benserazid nebo carbidopa nebo antagonisty dopaminu, jako je bromocriptin, lysurid nebo pergolid. Je zřejmé, že vynález zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů v kombinaci s jednou nebo s větším počtem jiných látek pro léčebné použití.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty je tedy možno použít jako antidepresivní látky i v přítomnosti dalších účinných látek.

Ve specifickém provedení je možno zpracovat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty na farmaceutické prostředky pro použití jako antiparkinsonika, například jako farmaceutické prostředky, obsahující směs sloučenin podle vynálezu s dopaminergním antiparkinsonikem, jako je levodopa a popřípadě ještě s periferním inhibitorem dekarboxylázy, jako je benserazid nebo carbidopa, nebo s agonistou dopaminu, jako je bromocriptin, lysurid nebo pergolid k léčení Parkinsonovy nemoci, demence při tomto onemocnění, proti příznakům parkinsonismu, vyvolaným podáváním neuroleptických sloučenin a také v případě tardivní dyskinese.

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I nebe jejich z fyziologického hlediska přijatelné soli nebo solváty použití společné s jedním nebo větším počtem dalších léčebných prostředků, je možno uvedené účinná složky podávat ve formě oddělených farmaceutických prostředků.

S výhodou je však možno užít kombinovaná prostředky v případě, že účinná složka je stálá a že obě složky jsou vzájemně kompatibilní při použití určitá specifická lákové formy.

0e zřejmé,že v uvedeném případě je možno různá účinné složky podávat současně, odděleně nebo následně, jednu po druhá. V případě, že nejde o současné podání, nemá být doba, která uplyne před podáním druhé složky zvoleného systému taková,aby mohlo dojít ke ztrátě příznivého účinku kombinace uvedených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat samostatně jako čisté chemické látky , je však výhodné je podávat jako účinnou složku farmaceutických prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty, přijatelné z fyziologického hlediska je možno zpracovat pro podání jakoukoliv vhodnou cestou spolu s běžně používanými, z fyziologického hlediska přijatelnými nosiči a dalšími pomocnými látkami.

Použitý nosič musí být přijatelný” v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami prostředku a je neškodný pro nemocného.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být určeny pro podání perorální, bukální, parenterální nebo rektální nebo mohou mít formu, vhodnou pro podání inhalací nebo insuflací. Nejvýhodnější je perorální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirupy, akaciovou pryž, želatinu, sorbitol, tragakanthovou pryž, škrobový sliz nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, například laktosu, cukr, mikrokrystalickou celulosu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, nebo sorbitol, kluzná látky, jako jsou stearan horečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu a smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, může jít o sirupy nebo elixíry nebo suché produkty, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Uvedené kapalné prostředky mohou obsahovat běžné pomocná látky, jako činidla pro vznik suspenze, například sorbitolový sirup, ethylcelulosu, glukosový sirup, želatinu, nydroxypropylmethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované poživatelné tuky, dále je možno přidávat emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou pryž, nevodná nosná prostředí, včetně poživatelných olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery na bázi olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Farmaceutické prostředky mohou rovněž mít formu čípků, například s obsahem běžných baží pro výrobu čípků, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro bukální podání mohou mít farmaceutické prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, vyrobených obvyklým způsobem.

Farmaceutický prostředek podle vynalezu múze být podáván parenterálně ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Lékové formy pro injekční podání mohqu.. obsahovat dávku, určenou pro jednotlivé podání například v ampulích, nebo může jít o lahvičky, obsahující větší počet dávek spolu s konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném prostředí a monou obsahovat pomocná prostředky,.napřiklad činidla pro tvorbu suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může být dodávána také ve formě prášku, určeném pro smísení s vhodným prostředím, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

Při podání formou inhalace perorálně nebo nosem mohou mít farmaceutická prostředky podle vynálezu formu aerosolu, dávkovaného z tlakového balení při použití vhodného hnacího plynu, jako dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo 'jiného vhodného plynu, nebo může jít o mechanický rozprašovač. V případě aerosolu pod tlakem může být množství pro jednotlivé podání stanoveno pomocí odměrného ventilu.

Pro podání inhalací mohou být účinné látky dodávány také ve formě suchého prášku, který obsahuje například směs účinné látky a nosiče, jako laktosy nebo škrobu. Práškový farmaceutický prostředek může být upraven do jednotlivých dávek, uložených například v kapslích z želatiny, nebo může jít o balení typu blistru, z něhož se prášek podává pomocí inhalačního nebo insuflačního přístroje.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat ještě další účinné složky, například antimikrobiální látky nebo konzervační činidla.

Farmaceutická prostředky podle vynálezu je možno připravit smísením různých složek bažným způsobem.

Je zřejmá, že množství sloučeniny obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k léčení se v jednotlivých příkladech může měnit nejen v závislosti na zvoleném způsobu podání, nýbrž taká v závislosti na zvoleném typu sloučeniny, na povaze léčené poruchy, na věku a na stavu nemocného, rozhodnutí o použité dávce provádí vždy ošetřující lékař nebo veterinář. Obecně je možno uvést, že předpokládaná dávka sloučenin podle vynálezu pro člověka bude 0,5 až 1030 mg, s výhodou 1 až 200 mg účinná látky v jednotlivé dávce, která může být podána například 1 až 4x denně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit celou řadou postupů, které budou dále popsány. Při popisu jednotlivých postupů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I nebo mezi1 8 produktů pro jejich výrobu mají symboly R až'R a m v různých vzorcích význam, který byl uveden v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Je zřejmé, že při následujících způsobech výroby sloučenin obecného vzorce I může být v některých reakčních stupních zapotřebí chránit různé reaktivní skupiny ve výchozích látkách v průběhu určité reakce s následným odstraněním použité ochranné skupiny. Tato ochrana a následné odštěpení ochranné skupiny může být potřebné zvláště v těch případech, v nichž R , R a/nebo R v meziproduktech, užitých pro výrobu sloučeni obecného vzorce I znamená atom vodíku. Je možno použít běžná způsoby ochrany a odštěpení ochranných skupin, jako jsou tvorba ftalimidu v případě primárního aminu nebo zavádění benzylových, tritylových, benzyloxykarbonylových nebo trichlorethoxykarbonylovýjch skupin. Také odštěpení těch to ochranných skupin je možno uskutečnit běžným způsobem. Například ftálimidovou skupinu je možno odstranit působením hydrazinu nebo primárního aminu, například methylaminu. Senzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například paladia a trichlorethoxykarbonylovou skupinu je možno odstranit působením práškového zinku. Tritylové skupiny je možno odstranit v kyselám prostředí při použití obvyklých postupů.

V některých případech může být zapotřebí chránit karboxylová skupiny, například tvorbou esterů nebo aldehydové nebo ketonové skupiny, například tvorbou acyklických nebo cyklických acetalů, jako·'thioacetalů. Odstranění těchto ochranných skupin je možno dosáhnout běžnými postupy. Například alkylesterová skupiny je možno odštěpit hydrolýzou v kyselém nebo bazickém prostředí, benzylesterovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například paladia. Acyklická nebo cyklická acetaly je možno odstranit, hydrolýzou v kyselém prostředí a thioacetaly je možno odštěpit působením měďnatýcn solí. Hydroxylová skupiny může být rovněž zapotřebí chránit, obvykle ve formě esterů nebo trialkylsilyletherů, tetrahydrofuranových etherů nebo benzyletherů. Také tyto ochranné skupiny je možno odstranit obvyklými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I je podle jednoho postupu

1) možno připravit například karbonylační reakcí, při níž se uvede do reakce anilin obecného vzorce II

(II) kde R3, R^ a R^ mají význam uvedený v obecném vzorci I, s halogenfenylovou sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde

Y znamená atom halogenu, například bromu nebo jodu nebo skupinu -OSQ^CF^ a

2

R a R mají význam, uvedený v obecném vzorci I.

Reakce může probíhat například v přítomnosti oxidu uhelnatého při použití soli paladia jako katalyzátoru. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti vhodné baze, například trialkylaminu jako triethylaminu nebo tri-n-butylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylf ormamidu nebo v nitrilu, jako acetonitrilu při teplotě -10 až 150 °C.

Vhodnou solí paladia pro použití při této reakci je například triarylfosfinpaladium (II), jako bis(trifenylfosfin)paladium (II) chlorid.

Podle dalšího možného způsobu výroby sloučenin vzorce I je podle postupu 2)možno působit na sloučeninu obecného vzorce IV

kde

Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu.

Reakce dobře probíhá v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako alkoholu, například n-butanolu, nebo nitrilu, například acetonitrilu, popřípadě v přítomnosti baze, jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného, nebo také v nepolárním rozpouštědle, například chlorbenzenu bez použití baze. Reakci je možno uskutečnit při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Podle dalšího možného postupu 3) je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit reakcí anilinu obecného vzorce II s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI

COZ (VI) kde Z znamená snadno odštápitelnou skupinu.

Vhodné aktivovaná deriváty karboxylové kyseliny obecnoho vzorce VI mohou být například acylhalogenidy, jako chloridy kyselin a anhydridy kyselin včetně směsných anhydridů, například anhydrid kyseliny mravenčí. Tyto aktivované deriváty je možno vytvořit známým způsobem z odpovídajících kyselin obecného vzorce VII

Například chloridy kyselin je možno připravit reakcí s chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem a anhydridy je možno připravit reakcí s příslušným anhydridem kyseliny, například anhydridem kyseliny trifluoroctové, chloridem kyseliny, acetylchloridem, alkyl- nebo aralkylhalogenmravenčanem, například ethyl- nebo benzylchlormravenčanem nebo s methansulfonylchloridem.

Aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce VI je možno připravit taká in šitu reakcí odpovídající kyseliny obecného vzorce VII s vazným činidlem, například s karbonyldiimidazolsm, dicyklohexylkarbodiimidem nebo s difenylfosforylazidem.

Podmínky,, za nichž dochází ke tvorbě derivátů karboxylo vých kyselin obecného vzorce VI a pak k jejich reakci s anilinem obecného vzorce II budou záviset zejména na povaze ..

aktivovaného derivátu. Avšak obecně je možno reakci mezi sloučeninami obecného vzorce II a VI uskutečnit v nevodném prostředí, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě -25 až L53 °C. Reakci je možno provádět taká v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo pyridinu, přičemž tuto bázi je rovněž možno použít jako rozpouštědla.

V případě, že se užijí chloridy kyselin, je reakci možno uskutečnit při použití Schotten-Saumannova postupu při použití vhodné baze, například vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 až 133 °C, například při teplotě místnosti.

Podle dalšího obecného postupu (4a) je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Vlila

(Vlila) kde Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -QSO2CF3, působí sloučeninou obecného vzorce IXa

R²B(QH)2 (IXa) nebo esterem nebo anhydridem táto sloučeniny.

Podle dalšího obecného postupu 4b) je možno sloučeninu obecného vzorce I připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce Vlilo

nebo na ester nebo na anhydrid táto sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce IXb

R² - Y ' (IXb) kde Y znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSO2CP-J.

Obe reakce je možno uskutečnit v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například vzorce (Ph^P)^Pd v němž Ph znamená fenyl, reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například etheru, jako 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu. Reakce dobře probíhá v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitanu sodného při vhodné teplotě až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorpe I, v němž R², R⁴ a R⁵ znamenají určité skupiny, je možno převést na jiné sloučeniny podle vynálezu běžnou přeměnou substituentů.

například v připadá, že R obsahuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a/nebo R^ a/nebo R^ znamenají hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, je možno tyto skupiny měnit standardními postupy pro Q-alkylaci nebo 0-dealkyláci. ilapříklad v případě, že R^ znamená hydroxyskupinu, js možno tuto látku připravit tak, že se na odpovídající sloučeninu, v níž R^ znamená methoxyksupinu, působí reakčním systémem, schopným odstranit methylovou skupinu, například merkaptidsm, jako ethylmerkaptidem sodíku v rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo působením jodidu lithného v kolidinu nebo působením bromidu boritáho v halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu nebo působením roztaveného pyridinhydrocnloridu.

V případě, že R obsahuje hydroxymethylovou skupinu, je možno tuto látku převést oxidací na odpovídající slou2 ó ceninu obecného, vzorce I, v němž R obsahuje skupinu COR , kde R^ znamená atom vodíku, nebo skupinu CÍ^H, například je možno oxidaci uskutečnit při použití vhodného oxidačního činidla, jako oxidu manganičitého v rozpouštědle, například etheru, jako 1,4-dioxanu při vhodná teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem, působením oxidačního činidla na bázi chrómu, například Jonesova reakčního činidla nebo působením pyridiniumdichromanu ve vhodném rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu.

V případě, že R obsahuje aldehydovou skupinu, je možno tuto skupinu převést oxidací za vzniku odpovídající slou„ . 2 ceniny obecného vzorce I, v němž R obsahuje skupinu CC^H. Tuto oxidaci je možno uskutečnit například působením vhodného oxidačního činidla, jako zdroje stříbrných iontů, například dusičnanu stříbrného ve vodném roztoku baze, popřípadě v přítomnosti pomocného Rozpouštědla, například alkoholu jako methanolu.

Meziprodukt obecného vzorce II je možno připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce X

(X) se sloučeninou obecného vzorce XI

(XI) v přítomnosti anhydridu kyseliny octové s následnou redukcí diketopiperazinového meziproduktu, například při použití boranu. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 50 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem, popřípadě v rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo toluen. Nitroskupinu je pak možno převést na aminoskupinu při použití běžných postupů.

Meziprodukty obecného vzorce II, v němž R sousedi s R³ a R^{4 5} znamená atom vodíku, je možno připravit taká nitrací sloučeniny obecného vzorce XII

(XII) při použití příslušného nitračního systému, například kyseliny sírová a dusičnanu draselného nebo nitroniumtatrafluorboritanu v přítomnosti rozpouštědla, například acetog nitrilu. V případě, že R má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno použít taká nitrosaci například při použití dusitanu sodného a kyseliny, například kyseliny sírová v rozpouštědle·, například ve vodě, ve všech případech pak následuje redukce nitroskupiny nebo nitrososkupiny při použití běžných postupů.

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce XIII

CONH

(XIII)

Redukci je -možno uskutečnit katalytickou hydrogenací při použití katalyzátoru na bázi kovu, například paladia nebo platiny nebo oxidů těchto kovů, postup se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako alkoholu, například ethanolu nebo taká při použití Raneyova niklu a hydrazinu v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu.

Meziprodukty obecného vzorce XIII je možno získat kondenzací sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce X za podmínek, které byly uvedeny při popisu obecného postupu 3).

Je zřejmá, že je možno v případě potřeby převést atom halogenu na karboxylovou skupinu běžným postupem, například je možno připravit meziprodukty obecného vzorce VII z meziproduktů obecného vzorce III působením lithia, například při použití n-butyllithia, reakce se ukončí působením oxidu uhličitého.

Meziprodukty obecných vzorců Vlila a Vlilo je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XlVa nebo XlVb

(XlVa) (XlVb) způsobem podle obecného postupu 3).

Meziprodukty obecného vzorce VlIIb, IXa a XlVb nebo jejich estery nebo anhydridy je možno užít in šitu za podmínek, která byly svrchu popsány při popisu obecného postu pu 4).

Meziprodukty obecnáho vzorce VII je možno připravit reakcí sloučenin obecnáho vzorce IXa nebo IXb se sloučeninou obecnáho vzorce XlVa nebo XlVb způsobem, popsaným u obecnáho postupu 4).

Meziprodukty obecnáho vzorce II je možno připravit taká z odpovídajících karboxylových kyselin při použití běžných postupů, například Curtiusovým přeskupením.

Meziprodukty obecných vzorců V, X, XI, XII, XlVa a XlVb jsou známé látky nebo je možno je připravit běžnými postupy nebo pstupy, analogickými těmto postupům.

Adiční soli sloučenin obecnáho vzorce I, přijatelná z fyziologického hlediska je možno připravit tak, že se na odpovídající volnou bázi působí příslušnou kyselinou při použití běžných postupů. Například jedním z běžných vhodných postupčl· pro tvorbu adičních solí s kyselinami je postup, při němž se smísí příslušná množství volné baze a kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu nebo v esteru, například v ethylacetátu.

Soli sloučenin obecného vzorce I s anorganickými bázemi je možno připravit tak, že se na odpovídající volnou kyselinu obecného vzorce I, to znamená na sloučeninu obec 2 něho vzorce I, v němž R obsahuje karboxylovou skupinu působí vhodnou baží běžným způsobem.

Soli sloučenin obecného vzorce I je taká možno převés: na různá, fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I při použití běžných postupů.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, která vsak nemají sloužit k omezení jeho rozsahu. V příkladová části jsou všechny teplotní údaje uvedeny ve stupních Celsia. Chromatografis na tenké vrstvě t.l.c. byla provedena na deskách oxidu křemičitého.

V příkladová části jsou použity následující zkratky:

DMF - dimethylformamid, TEA - triethylamin, HMPA - amid kyseliny hexamethylfosforečné, DME - 1,2-dimethoxyethan,

THF - tetrahydrofuran, M5C - methansulfonylchlorid, 3TPC bis(trifenylfosfin)paladium (II) chlorid, DMA - dimethylamin, SPC - chromatografie na krátkém sloupci oxidu křemičitého Merck 7747, FCC - rychlá chromatografie na sloupci oxidu křemičitého Merck 9335. Tam, kde je uvedeno sušení, provádí se toto vysušení při použití síranu sodného nebo síranu hořec natého, není-li uvedeno jinak.

Byly použity následující systémy rozpouštědel: systém A - dichlormethan, ethanol, 0,38 amoniak, systém 3 - dichlormethan, methanol, 0,33 amoniak.

Meziprodukt 1

Příprava na thyl:-’4-ffie thoxy-3- (4-me thyl )-lpiperazinyl)benzoátu hydrochloridu

Suspenze 2-chlor-N-(2-chlorethyl'-N-methyl ethanaminu.hydrochloridu (1,92 g) a methy1-3-amino -4-methoxybenzoátu (l,Sl g) v n-butanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za stálého míchání po dobu 19 hodin. Poté byl přidán bezvodý uhli čitan sodný (0,54 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem další 8,5 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylá olejovítá látky byla vyjmuta vodou( 50 ml) a 2N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vytřepána ethylacetátem.Kyselý roztok byl poté zalk3lizován s hydrogenuhličitaném sodným a znovu vytřepán s ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny a zahuštěny ná polotuhou látku (2,47 g),která byla absorbována za ppoužití systému A (200 : 8 : 1) (5 ml ) na silikagelu Kieselgel G (100 g). Elucí se stejným systémem rozpouštědel byl získán výchozí materiál a menší množství basických nečistot. Další elucí se systémem roz pouštědel A (100 : 8 : 1) (450 ml) bylo nejprXve odstraněno menší množství nečistot a v dalších frakcích byla získána volná base žádaného produktu ve formě gumovité látky (0,48 g), která byla vyjmuta do methanolu (5 ml), odfiltrována a zpracována s etherovým roztokem chlorovodíku a poté zředěna na 25 ml s ethylacetátem. Krémově zbarvená látka byla oddělena a vyjmuta.

Bylo získáno 0,586 g v nadpise uvedené sloučeniny.

Bod tání: 190 - 194°C

Překrystalizováním ze směsi methanolu a ethylacetátu byl připraven vzorek pro analytické hodnocení:

Analysa:

C 55,7; K 7,2; N 9,2; Cl 12,0

Theorie pro vzorec C^^Q^OpHCl:

C 55,9; H 7,0; N 9,3; Cl 11,8%.

Meziprodukt 2

Příprava 4-brom-N-/(2-methoxy-5-nitro)fenyl benzamidu

K míchanému roztoku 2-methoxy-5-nitrobenzen aminu (1 g) a 4-brombenzoylchl6jrfridu (1,31 g ) v tetrahydrofuranu ( 5 ml ) byl přidán hydroxid sodný ( 476 mg ) ve vodě (5 ml). Takto připravená směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Poté byl přidán další tetrahydrofuran ( 5 ml) a reakční směs byla míchána další 1,5 hodiny. Vzniklá žlutá sraženina byla odfiltrována a po mechanickém rozmělnění v etheru ( 30 ml ) byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě Auhé/žlutě zbarvené látky (1,34 g).

T.L.C. systém A ( 350 : 8 : l), R_f = 0,65.

Meziprodukt 3

Příprava N-/(5-amino-2-methoxy)fenyl/-4-brombenzamidu

Meziprodukt 2 (12,6 g )byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (400 ml ) a nydrogenován pomocí 5%ního rhodia na aktivním uhlí (2,5 g ) při^;teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován a promyt · tetrahydrofuranem (500 ml ).Rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno a získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědé pevné krystalické látky ( 9,19 g ).

T.L.C. systém A (350 : 8 : l)„ = 0,21.

Meziprod.ukt 4

Příprava 4-brom-N-/(2-methoxy-5-(4-methyl-l-pipera zinyl)fenyl/ benzamidu

Suspenze meziproduktu 3 ( 2g ) a 2-chlor-N(2-c hlorethy1)-N-methyle thanami nu hydr o chlor i du ( 1,539 g ) v butan-l-olu (30 ml ) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Poté byl přidán bezvodý uhličitan sodný (3,66 g ) a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 24 hodin. Poté byl butanol za vakua odpařen a získána hnědě zbarvená olejovitá látka (7,6 g ), ku které byla přidána voda (75 ml ) a vzniklý roztok byl vytřepán s ethylacetátem ( 3 x 75 ml ). Vysušený extrakt byl za vakua odpařen a byla získána hnědě zbarvená o&bjovitá látka, která po chromatografií na oxidu křemičitém (Merck 7729,. 160 g ) za použití systému A ( 250 : 8 : 1 ) jako elučního činidla poskytla v nadpise uveáenou sloučeninu ve formě růžově zbarvené pevné látky ( 825 mg ).

Eod tání: 116,5 - 117,5 °C.

Meziprodukt 5

Příprava hydrazidu kyseliny 4-methoxy-3-(4-methyl1-piperazinyl) benzoové

Volná base meziproduktu 1 (2 g ) v methanolů ( 20 ml ) byla reagována s hydrazinhydrátem ( 4 ml) a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 16 hodin. Roztok byl odpařen a zbytek absorbován z ethanolu na silikagelu( Merck 7734,- 5 g ) .Přečištěním chromatografií pomocí SPC za použití systému A ( 91 : 9 : 0,9) jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bělavé pevné látky ( 0,764 g ).

T.L.C.: systém A ( 90 : 10 : 0,1), R^ = 0,2.

Meziprodukt 6

Příprava 4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) benzenaminu

X roztoku meziproduktu 5 (0,73 g ) ve vodě ( 30 ml) smíchanému s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,6 ml ) a vychlazenému na 0 - 5°0_; byl během 5 minut přidán roztok dusitanu sodného ( 0,219 g ) ve vodě ( 10 ml).Poté byl vzniklý roztok míchán při 0 - 5°C po dobu 20 minut a následující 1,0 hodinu při teplotě 23°C a poté reagován s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (40 ml). Reakčni směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpět ným chladičem po dobu 2,0 hodin, ochlazena a nalita do vodného roztoku hydroxidu sodného (5N, 260 ml). Poté byla reakčni směs vytřepána s ethyiacetátem ( 3 x 5OO7ml a spojené organické extrakty byly vysušeny a odpařeny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě gumovité látky ( 0,190 g ).

T.L.C.; systém A ( 95 : 5 : 0,5), Rf = 0,2.

Meziprodukt 6 byl také připraven následující alternativní dvoustupňovou reakcím

a) Příprava 1-methyl-4-(2-methoxy-5-nitrofenyl) piperazinu l-(2-methoxyfenyl)-4-methylpiperazin (5,36 g) byl okyselen s 5N kyselinou sírovou a přebytek vody byl za vakua odpařen.Po přidání koncentrované kyseliny sírpvé (95-98%,. 22 ml) byla reakční směs míchána při teplotě místnosti tak, až byla zhomogenizována.Ku stále míchanému tmavému roztoku byl poté přidán po částech v 10 dávkách a přibližně 5 minutových intervalech při teplotě místnosti dusitan draselný ( 3_rO7 g).Reakční smás byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin a poté nalita na led( -500 ml) a poté mírně zalkalizována bezvodým uhličitanem sodným.Alkalická reakční směs byla vytřepána s ethylacetátem ( 4 x 150 ml ) a spojené extrakty byly vysušeny. Po 1,0 hodině byla reakční směs přefiltrována a filtrát za vakua odpařen do sucha. Tmavě červeně zbarvený zbytek byl rozpuštěn v etheru (200 ml), a pevný zbytek (0,51 g ) byl oddělen filtrací a odstraněn. Filtrát byl odpařen do sucha a olejovitý zbytek rozmíchán s etherem ( 300 ml). Vzniklá suspenze byla zfiltrována a filtrát po. odpaření do sucha poskytl v nadpise uvedenou sloučeninu (5,45 g) ve formě červené, velmi pomalu tuhnoucí gumoyité látky.

T.L.C.: systém A (150 : 8 : 1 ), S_f = 0,45.

b) Příprava 4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) benzenaminu

K roztoku látky připravené ve stupni a )(5,07 g ) v ethanolu (70 ml) byla přiiána pasta Raneyova niklu ve vodě ( 2g ).?oté byl k teplé suspenzi přidán za soustavného míchání po kapkách a občasného

odeznění hlavního šumění byla suspenze zahřívána po dobu 15 minut a zfiltrována v atmosféře dusíku pomocí ethanolu. Zbytek byl udržován ve vlhkém stavu a promyt ethanolem. Spojené filtráty a promývací roztok byly odpařeny do sucha za pomoci ethanolu. Tmavě zbarvený zbytek byl ještě jednou odpařen do sucha s ethanolem (20 ml), znovu suspendován v ethe ru (40 ml ) a vzniklá smés byla zfiltrována. Zbytek byl promyt etherem a po vysušení poskytl pevnou látku obsahující v nadpise uvedený žádaný produkt (2,.365 g ).

T.L.C.:systém A ( 70 : 8 : 1 )_řR^= 0,25.

Další podíl v nadpise uvedené sloučeniny (0,58 g ) byl získán z etherových filtrátů a jeho T.L.C. byla jako u produktu popsaného výše R^ = 0,25.

Meziprodukt 7

Příprava 4-brom-N-/4-methoxy-3-(4-methyl1-piperazinyl)fenyl/benzamidu

K roztoku meziproduktu 6 (0,168 g) v pyridinu (3 ml) byl přidán 4-brombenzoylchlorid (0,25 g) a reakční směs byla v atmosféře dusíku míchána při 110°C po dobu 0,5 hodiny. P$té byl přidán hydrogenuhličitan sodný ( 20 ml,8%) a reakční směs byla zahuštěna. Zbytek byl nejprve absorbován na silikagelu (Merck, 7734, cca 5 g) a poté přečištěn pomocí SPC za použití systému A (57 : 3 : 0,3) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (0,237 g) ve formě pevné, béžové zbarvené látky.

Bod tání: 158,5 - 159,5°C

Meziprodukt 8

Příprava 4-jod-2-methoxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyll-piperazinyl)fenyl/ benzamidu

Po 15 minutovém zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem a míchání směsi 4-jod-2-methoxybenzoové kyseliny (750 mg ) a thionylchloridu (7 ml) a následném odpaření byl připraven 4-jod-2-methoxybenzoylchlorid. Roztok meziproduktu 6 (629 mg) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl reagován s roztokem hydroxidu sodného (227 mg) ve vodě (10 ml) a poté byl přidán 4-jod-2-methoxybenzoylchlorid, jehož příprava je popsána výše a vzniklá směs byla míchána při 23°C v atmosféře dusíku po dobu 24 -hodin. Po přidání 5M kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) byl ku směsi poté při dán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a směs byla zahuštěna.Ku zbytku byla přidána voda (50 ml) a vytřepáno s ethylacetátem (10 x 100 ml ). Spojené a vysušené organické extrakty byly odpařeny a zbytek absorbován z horkého ethanolu (cca 40 ml ) na silikagelu (Merck, 7734, 10 ml) a přečištěn pomocí FCC za použití systému A (945 : 50 : 5) jako elučního činidla.

Byla získána tuhá látka (780 mg), která po krystalizaci z ethanolu (10 ml ) poskytla surovou, v nadpise uvedenou sloučeninu, ze které část(102 mg) byla rekrystalizována z ethanolu a byl získán čistý, v nadpise uvedený produkt ve formě jemných bílých krystalů ( 37 mg ).

Meziprodukt 9

Příprava 4-brom-N-(4-hydroxy-3-(4-methyl1-piperazinyl)fenyl/benzsmidu

Směs meziproduktu 7 (0,5 g) a pyridin hydrochloridu (173 mg ) byla zahřívána při 180 -200°C po dobu 2,0 hodin. Poté byla přidána další část pyridin hydrochloridu (600 mg ) a reakční směs byla dále zahřívána při 180 - 200°C po dobu 16 hodin.Vzniklý zbytek byl rozmíchán s vodným hydrogenuhličitaném sodným (2N, 20 ml) a vy třepán s dichlormethanem ( 3 x 20 ml). Vysušený extrakt byl odpařen a zbytek přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití systému B (240 : 10 : 1) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílé pěny (150 mg). T.L.C. : systém B (240 : 10 : 1), = 0,3.

Meziprodukt 10

Příprava 4-methyl-3-pyridinylboronové kyseliny

V atmosféře dusíku byl při teplotě minus 78°C přidán k roztoku 3-brom-4-methylpyridinu (5,96 g ) v etheru (20 ml) po kapkách roztok n-butyllithia v hexanu ( 1,57 M, 22 ml ) ve 100 ml etheru. Po desetiminutovém míchání při minus 78°C byl během 2 minut přidán triisopropylborat a reakční směs byla míchána při -78°C po dobu 30 minut a poté 2,0 hodiny ponechána v klidu, při které se samovolně zahřála na teplotu místnosti. Po přidání 30 ml vody byla organická fáze vytřepána s vodným 0,5N roztokem hydroxidu sodného (33 ml ),Spojené vodné fáze byly pro myty s etherem (30 ml) a poté okyseí§ý na pH 6,0 s 2K kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs byla poté míchána dokud získaná gumovitá látka neztuhla#

Pb následné filtraci byla získánajv nadpise uvedená sloučenina, ve formě bílé tuhé látky (1,5 g ).

NMR spektrum (GH-jOD):

2,72 (3H, s.), 7,88 (IH, Sir. d.), 8,58 (IH, šir.d.) 8,69 (IH, Sir. s.).

Meziprodukt 11

Příprava 4-brom-N-/4-methoxy-3- (4-me thyl. l-piperazinyl)fenyl/-3-methylbenzamidu

V přebytku thionylchloridu (25 ml) byla za refluxu pod zpětným chladičem zahřívána po dobu lýO hodiny kyselina 4-brom-3-methylbenzoová (4,86 g ). Přebytek thinylchloridu byl poté odpařen a chlorid kyseliny přidán ku směsi roztoku meziproduktu 6 (.5,0 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) a hydroxidu sod ného (1,8 g ) ve vodě (30 ml).Vzniklý roztok byl po té míchán přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno odpařením, byla přidána voda (40 ml) a reakční směs byla vy třepána s dichlormethanem ( 5 x 50 ml). Pq vysušení a odpaření spojených extraktů byla získána lepivá, hněděoranžově zbarvená pěna, která'po přečištění pomocí FCC za použití systému B ( 970 : 20 : 10) jako elučního činidla poskytla 5,73 g v nadpise uvedené sloučeniny.

T.L.C.: systém B (970 : 20 : 10), - 0,11

Meziprodukt 12

Příprava 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoové kyseliny

K roztoku manganistanu draselného (3,05 g) ve vodě (100 ml ) byl přidán roztok 3,4 -dimethoxy-5nitrobenzaldehydu (2,7 g) v acetonu (80 ml ).Vzniklá reakční směs byla poté míchána při 20°C po dobu 18 hodin. Ihned poté byl aceton odpařen a zbytek okyselen (2N HC1 ) a odbarven přidáním disiřičitanu sodného. Poté byla reakční směs vytřepána s ethyl acetátem ( 3 x 200 ml ) a po vysušení spojených extraktů byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé tuhé látky ( 2,08 g ).

Bod tání : 197 - 198°C

Meziprodukt 13

Příprava 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoátu

Meziprodukt 12 (1 g) byl rozpuštěn ve směsi methanol- koncentrovaná kyselina sírová (9 : 1J 20 ml ) a směs byla míchána při 20°C po dobu 2,0 hodin a poté dále zahřívána k refluxu pod zpětným chladičem další 2,0 hodiny. K ochlazené reakční směsi byl poté přidán 8%ní roztok hydrogenuhličitánu sodného (50 ml ). Methanol byl odpařen a zbytek vytřepán s ethylacetátem ( 2 x 75 ml ). Vysušené extrakty by4y odpařeny a byla získána v nadpise uvedená sloučenina (1,0 g ) ve formě krémově zbarvené,pevné látky.

Bod tání: 75 - 76°C.

Meziprodukt 14

Příprava methyl-3-amino-4,5-dimethoxybenzoátu

Roztok meziproduktu 13 (990 mg ) v ethanolu ( 15 ml ) byl hydrogenován pomocí 10%ního palladia na aktivním uhlí po dobu 5,0 hodin.Poté byla reakční směs zfiltrována a po odpaření filtrátu získána slabě růžově zbarvená olejovítá kapalina, která po krystalizaci poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu ( 883 mg ).

T.L.C. : ethylacetat-hexan (l : 2), R^ = 0,15.

Meziprodukt 15

Příprava methyl 3,4-dimethoxy-5-(4-methy11-piperazinyl) benzoátu

Směs meziproduktu 14 (1,9 g ), 2-chlor-N(2-chlore thyl)-N-me thyle thanaminu hydrochloridu (1,73 g ) a uhličitanu sodného (3,S1 g ) v 3-methyl 3-pentanolu (70 ml )byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 42 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek vytřepán mezi vodu (100 ml ) a ethylacetát ( 2 x 100 ml ). Vysušené ethylacetátové extrakty byly odpařeny a byla získána sla bě žlutě zbarvená olejovítá kapalina (2,2 g ), která po chromátografii za použití systému A ( 200 : 8 : 1 ) jako elučního činidla poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (369 mg ) ve formě slabě žluté ole jovité kapaliny, která při stání v klidu krystalizo vala.

T.L.C.: systém A (200 : 8 : 1 ), R_f = 0,3.

Meziprodukt 16

Příprava hydrazidu kyseliny 3,4-dimethoxy5-(4-methyl-l-piperazinyl)benzoové

Meziprodukt 15 (651 mg ) byl rozpuštěn v methanolu (15 ml ) obsahujícím 2,0 ml hydrazinhydrátu a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Ochlazená směs byla poté zahuštěna a zbytek vytřepán mezi vodu (30 ml ) a dichlormethan ( 2 x 30 ml ). Z vysušených dichlormethanových extraktů byla po odpaření získána v nadpise uvedená sloučenina (520 mg ) ve formě bezbarvé pevné látky.

T.L.C.: systém A ( 100 : 8 : 1), R_f = 0,20.

Meziprodukt 17

Příprava 3,4-dimethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl) benzenaminu

K meziproduktu 16 ( 510 mg ) ve vodě (5 ml ) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková ( 5 ml ) a po vychlazeni vzniklé směsi na 0°C byl během 5 minut přidán roztok dusitanu sodného (144 mg ) ve vodě ( 2,0 ml ). Poté byla reakční směs dále míchána při 0°C po dobu 20 minut a při 20°C po dobu 1,0 hodiny. Po této době bylo přidáno 5,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5 ml ledové kyseliny octové a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Ochlazená směs byla poté nalita do 2N NaOH (100 ml) a vy třepána s ethylacetátem ( 2 x 100 ml). Z vysušených extraktů byla získána po odpaření hnědá olejoví tá kapalina, která po chromatografií za použití systému A ( 100 : 8 : 1 ) jako elučního činidla poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (139 mg ) ve formě červenohnědé olejovíté kapaliny, která krystalizovala.

T.L.C.: systém A ( 100 : 8 : 1 ), R^ = 0,20.

Meziprodukt 18

Příprava 4-brom-N-/3,4-dimethoxy-5-(4-methyl1-piperazinyl)fenyl/benzamidu

Směs meziproduktu 17 (134 mg ) a 4-brombenzoylchloridu( ..117 mg ) v tetrahydrof uranu ( 8 ml ) a vody ( 4 ml ) byla míchána při 20°C po dobu 3,0 hodin za přítomnosti hydroxidu sodného (42 mg ).Tetrahydrofuran byl odpařen a zbytek vytřepán mezi vodou (25 ml) a dichlormethanem ( 2 x 50 ml ). Z vysušených extraktů byla po odpaření získána bělavá pěna (240 mg ),která po chromatografií za použití systému A ( 200 : 8 : 1 ) jako elučního činidla poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (210 mg ) ve formě bělavé pěny.

T.L.C.: systém A ( 100 : 8 : 1), = 0,43.

Meziprodukt 19

Příprava 1-(2-me thoxy-5-ni trofe ny1)pipera zinu

K roztoku l-(2-mcthoxyfenyl)piperazinu (10,0 g) v kyselině sírové (50 mlj 95%) byl přidán při teplotě místnosti postupně během 2,0 hodin dusitan draselný (6,06 g ), Výsledný hnědý roztok byl míchán 30 minut při teplotě místnosti a poté opatrně nalit na led (300 ml ).Poté byl roztok zalkalizován vodným 5N hydroxidem sodným a vytřepán ethylacetátem ( 2 x 400 ml ). Po odpaření vysušených extraktů a přečištění zbytku chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (190 : 10 : l) byla získána v nadpise uvedená sloučenina (9,4 g ) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 102 - 104°C.

Meziprodukt 20

Příprava 4-methoxy-3-(l-piperazinyl)benzenaminu

Roztok meziproduktu 19 (9,3 g) v ethanolu (100 ml ) byl hydrogenován pomocí 10%niho palladia na aktivním uhlí (1,0 g ) po dobu 3,0 hodin. Poté byla suspenze zfiltrována a odpařena a zbytek byl přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za’použití systému B ( 90 : 10 : 1 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědě zbarvené pény ( 7,5 g ).

T.L.C. : systém B ( 90 : 10 : 1 ), R^ = 0,15.

Meziprodukt 21

Příprava 1,1-dime thy le thy 1-4-(5-amino-2-me thoxyf enyl) -1-piperazinkarboxylatu

K suspenzi meziproduktu 20 (3,0 g ) v tetrahydrofuranu (4,0 ml) a dichlormethanu (20 ml) byl po kapkách přidán roztok di-terc.butyldikarbonatu ( 3,3 g).Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin a poté přidán vodný 2N uhličitan sodný ( 50 ml ). Poté byla směs vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ) a po odpaření vysušených extraktů byla získána žlutá pěna, která byla přečištěna na sloupci oxidu křemičitého za použiti systému B ( 240 : 10 ϊ 1 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (1,9 g ) ve formě žluté pěny.

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1), R^ = 0,7.

Meziprodukt 22

Příprava 1,1-dimethy1-4-/5-/(4-brombenzoyl)smino/2-me thoxyfenyl-l-pipera zinkarboxyla tu

Ku směsi meziproduktu 21 ( 1,0 g), hydroxidu sodného (200 mg), vody (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl najednou přidán roztok 4-brombenzoylchloridu (770 mg ) v tetrahydrofuranu (2,0 ml).Reakční směs byla poté po dobu 30 minut míchána, zředěna vodou (50 ml ) a vytřepána s dichlormethanem (3 x 50 ml). Po odpaření vysušeného extraktu a pře čištění zbytku na sloupci oxidu křemičitého za použití etheru jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílé tuhé látky (1,6 g).

Meziprodukt 23

Příprava 1,1-dime thyle thyl-4-//2-me thoxy-5-/4-(4pyridinyl)benzoyl/amino/fenyl/-piperazinkarboxylatu

Směs meziproduktu 22 (1,0 g),4-pyridiň&oronové kyseliny (250 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (50 mg), DME ( 20 ml) a vodného 2N roztoku uhličitanu sodného ( 4 mmolu) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin. Poté byla k reakčni směsi při dána voda ( 50 ml ) a směs byla vytřepána s dichlor methanem ( 3 x 50 ml). Po odpaření vysušených extraktů byl zbytek přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (750 mg) ve formě bílé, pevné látky.

Bod tání: 229 - 23O°C.

Meziprodukt 24

Příprava 2-fluor-4-jodbenzoové kyseliny

K roztoku manganistanu draselného (2,0 g)ve vodě ( 25 ml) byl přidán 2-fluor-4-jod-l-methylbenzen (1,0 g ) a vzniklá reakční směs byla mírně zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté byl přidán tetrabutylamonium hydrogensíran (100 mg ) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Poté byl k ochlazené reakční směsi přidán ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml ) a vzniklá hnědá suspenze byla zfiltrována. Po odpaření vysušené organické fá ze byla vzniklá pevná látka vytřepána mezi 2N vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a diethylether ( 2 x 30 ml ). Alkalický roztok byl okyselen s 2N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepán s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ).

Po odpaření vysušeného extraktu byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 120 mg) ve formě bílé tuhé látky.

Bod tání : 158 - 159°C

Meziprodukt 25

Příprava 4-brom-N-/4-methoxy-3-(4-methyl-1piperazinyl)fenyl/-2-methylbenzamidu

Suspenze 4-brom-2-methylbenzoové kyseliny (706 mg) v thi onyl chloridu (3 ml ) byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin a poté zahuštěna. Zbylý chlorid kyseliny byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu ( 5 ml ) a přidán najednou k roztoku meziproduktu 6 (500 mg) a hydroxidu sodného (240 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml ) a vody ( 5 ml ).Poté byl roztok 20 minut míchán, neředěn vodou (50 ml ) a vytřepán s dichlormethanem ( 3 x 50 ml). Po odpaření vysušeného extraktu byl získaný zbytek přečištěn na sloupci s oxidem křemičitým ( feíerck, 9385 ) za použití systému B ( 485 :

; 1,5 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedené sloučenina ( 630 mg ) ve formě žlutě zbarvené pěny.

T.L.C.: System B ( 240 : 10 : 1 ), R^. = 0,3.

Meziprodukt 26

Příprava 2-fluor-4-jod-N-/4-methoxy-3-(4-methyl/l-piperazinyl)fenyl/ benzamidu

Podobně jako meziprodukt 25 byl připraven i meziprodukt 26 ze suspenze meziproduktu 24 (8Q0 mg) v thionylchloridu, přidané najednou k roztoku meziproduktu 6 (663 mg ) v tetrahydrofuranu (20 ml) a vodnému 2N roztoku hydroxidu sodného ( 6 ml ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pěny ( 870 mg ).

T.L.C. : systém B (240 : 10 : 1), R_f = 0,3.

Meziprodukt 27

Příprava 1-(2-me thyl-5-ni trofenyl)-4-me thy1-2,6piperazindionu

Suspenze N-methyliminodioctové kyseliny (2,0 g ) v acetanhydridu (10 ml ) byla míchána při teplo tě místnosti po dobu 10 minut a poté zahříváni na 150°C po dobu 1,0 hodiny. Po této operaci se roztok zbarvil temně hnědě. Poié byl roztok za vakua zahuštěn a zachyceno cca 10 ml destilátu. Výsledná hnědě zbarvená gumovitá látka byla poté reagována s 2-methyl-5-nitrobenzenaminem (2,06 g) suspendovaném v toluenu (20 ml ). Takto připravená reakční směs byla zahřívána na 100°C po dobu 1,0 ho· diny a poté ponechána přes noc vychladnout.Vzniklá sraženina byla odfiltrována a po promytí vychlazeným toluenem ( 3 x 10 ml ) sušena 2,0 hodiny na vzduchu. Poté byla pevná látka vložena do baňky s předloženým acetanhydridem (15 ml ) a obsah byl zahříván po dobu 20 minut na 14O°C.Poté byla reakční směs ponechána samovolně vychladnout na 60°C a za vakua zahuštěna, přičemž bylo zachyceno 10 ml destilátu. Vzniklá krystalická pevná látka, vyloučňá při ochlazení zbytku, byla odfiltrována , promyta etherem a poté znovu překrystálizována z methanolu 20 ml ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (1,78 g ) ve formě hnědě zbarvené, krystalické látky.

Bod tání: 157 - 158°C.

Meziprodukt 28

Příprava 4-methyl-l-(3-nitrofenyl)piperazinu

Roztok l-(3-nitrofenyl)piperezinu hydrochloridu (1,80 g ) ve vodě (7 ml ) byl zalkalizován bezvodým uhličitanem sodným (0,8 g ) a reakční směs byla odpařena za vakua do sucha. Pevný zbytek byl rozmíchán s kyselinou mravenčí (17 ml ) a přidán roztok 36%ního formaldehydu ve vodě (1,3 ml = 0,47 g 0Η₂θ ) a vzniklá směs byla zahřívána při 95- 98°C po dobu 3,0 hodinu Poté byla reakční směs naředěna vodou (35 ml ) a zalkalizována bezvodým uhličitanem sodným. Vzniklá isuspenze byla vytřepána s ethylacetátem ( 2 x 80 ml ) a spojené extrakty byly po dobu 1,0 hodiny sušeny. Poté byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Získar»temně červená olejovítá kapalina byla přečištěna pomocí PCC za použití systému A ( 500 : 8 : 1 ) jako elučníh© činidla a získaná oranžově zbarvená kapalina byla za vakua vysušena. Po mechanickém škrábání stěn baňky nastala krystalizace a olejovítá látka byla ponechána v klidu, dokud krystalizace v nadpise uvedené sloučeniny (1,10 g ) nebyla dokončena.

Bod tání : 53 - 54°C.

Meziprodukt 29

Příprava 1-(5-amino-2-methylfenyl)-4-me thy1-2,6 κ -piperazindionu

K suspenzi 10%ního palladia v 50%ní pastě z aktivního uhlí (600 mg ) ve směsi ethanol - voda ( 5 í 2, 20 ml ) byla přidána za vakua suspenze meziproduktu 27 (1,70 g) ve směsi ethanol-voda (5:2 50 ml ). Výsledná suspenze byla míchána v atmosféře vodíku při teplotě místnosti pokud spotřeba vodíku stoupala. Pgté byla suspenze za vakua zfiltrována, zahuštěna a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethsnu, zfiltrován a zahuštěn za vakua.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (1,51 g ) ve formě krémově zbarvené pěny, která byla za vakua vysušena.

T.L.C.: systém A (150 : 8 : 1 ),R_f = 0,41.‘

Meziprodukt 30

Příprava 3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenaminu

Podobně jako meziprodukt 29 byl připraven i meziprodukt 30 ze suspenze meziproduktu 28 (1,10 g) ve směsi ethanol - voda ( 5 : 2, 20 ml ), který byl získán ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny, která po mechanickém škrábání stěn baňky za vakua vykrystalizovala ( 0,904 g ).

Bod tání: 75 - 76°C.

Meziprodukt 31

Příprava 4-me thy1-3-(4-me thyl-l-piperazinyl) benzenaminu

K roztoku meziproduktu 29 (1,48 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (60 ml ) zahřívanému v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem byl přidáván po kapkách tetrahydrofuranboranový komplex ( 1 molární roztok, 25,5 ml ). Vzniklá výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 22 hodin,poté ochlazena β pomalu bylo přidáno 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem další 2,0 hodiny, ochla zena na teplotu místnosti a zahuštěna za vakua na objem cca 10 ml. Zbytek byl naředěn 2N uhličitanem sodným (100 ml ) a vytřepán s ethylacetátem f 3 Jt 100 ml ). Spojené a vysušené extrakty byla za vakua zahuštěny a přečištěny pomocí FCC za použití systému A ( 150 : 8 : 1 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě žlutě zbarvené krystalické látky ( 922 mg ).

Bod tání : 83 - 84°C.

Meziprodukt 32

Příprava 4-brom-N-/4-methyl-3- (4-methyl-l-piperazinyl) fenyl/benzamidu

Roztok 4-brombenzoylchloridu (1,469 g ) v tetrahydrofuranu ( 5 ml ) byl přidán za míchání k roztoku meziproduktu 31 (915 mg ) v tetrahydrofuranu (15 ml ) a vody (10 ml ) obsahující hydroxid sodný ( 350 mg ). Vzniklá směs byla míchána v atmosféře dusíku při teplotě místnosti 2,5 hodiny, poté přidána voda ( 50 ml ) a směs vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ). Spojené extrakty byly vysušeny a po zahuštění za vakua byla získána slabě žlutě zbarvená pěna, která byla rozpuštěna v dichlormethanu ( 5 mil na žlutě zbarvený roztok, který postupně tuhl. Přebytek dichlormethanu byl za vakua odpařen a přidáno 25 ml etheru. Pevný zbytek byl mechanicky vyjmut, odfiltrován a sušen za vakua při 60°C po dobu 2,0 hodin.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bělavé, pevné látky ( 1,46 g ).

Bod tání: 208 - 209°C.

Meziprodukt 33

Příprava 4-brom-N-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/ benzamidu

Podobně jako meziprodukt 32 byl připraven i meziprodukt 33 z roztoku 4-brombenzoylchloridu ( 1,174 g ) v tetrahydrofuranu ( 4 ml ) a míchaného roztoku meziproduktu 30 (0,90 g ) v tetrahydrofuranu ( 15 ml ) a vodě ( 10 ml ), obsahující hydroxid sodný ( 380 mg ). Po přečištění pomocí FCC za použití systému A ( 350 : 8 : 1 ) jako elučního činidla, byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky ( 1,53 g ).

Bod tání : 167 - 168®C.

Meziprodukt 34

Příprava 2-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) benzoové kyseliny

K roztoku n-butyllithia v hexanu (l,6 MJ36 ml ) a N, N-rte tramě thyle thy lendi aminu (5,6 g ) byl v atmosféře dusíku přidán při teplotě místnosti po kapkách 1-(2-methoxyfenyl)-4-methylpiperazin (10,0 g ) v etheru (20 ml ). Vzniklá výsledná suspenze byla po dobu 6„0 hodin míchána a poté byla pomalu přidána ku směsi pevného oxidu uhličitého (50 g) a tetrahydrofuranu ( 50 ml ). Poté byla směs ponechána v klidu až teplota samovolně vystoupila na teplotu místnosti a bylo přidáno 150 ml vody. Vodný roztok byl poté promyt etherem ( 2 x 200 ml ),okyselen kyselinou chlorovodíkovou (2N.') a odpařen. K pevnému zbytku bylo přidáno 150 ml methanolu, směs. byla zfiltrována a po odpaření filtrátu byla získána v nadpise uvedené sloučenina (15,0 g ) ve formě bílé, pevné látky.

NMR spektrum (D2O):

3,04 a 3,0 - 3,15 (7H, m. + s.),3,38 (2H, šir. m.), 3,65 (2H, šir.á.), 3,9 (3H, s.), 7,15 - 7,35 (3H, m.).

Meziprodukt 35

Příprava fenylmethyl /2Tmethoxy-3-(4-methyll-piperazinyl)fenylAarbamatu

Meziprodukt 34 ( 5g ) byl naauspendován do thionylchloridu ( 50 ml) a zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 3,0 hodin. Poté byl přebytek thionylchloridu odpařen a výsledná pevná látka byla nasuspendována do 150 ml acetonu. K takto připravené suspenzi byl přidán po kapkách roztok azidu sodného ( 2,34 g ) ve vodě (25 ml ) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2,0 hodin. Poté byl roztok zneutralizován a vytřepán s dichlormethanem ( 3 x 100 ml ). Extrakt byl promyt 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a kyselá fáze byla zalkalizována s vodným roztokem 2N uhličitanu sodného a vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ). Extrakt byl po vysušení odpařen a zbytek přečištěn na sloupci oxidu křemičitého (Merck,9385) za použití systému B ( 485 : 15 : 1,5 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědé gumovité látky ( 90 mg ).

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1 ), = 0,6.

Meziprodukt 26

Příprava 2-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) benzenaminu

K roztoku meziproduktu 35 (50 mg ) v benzylalkoholu ( 10 ml ) byl přidán vodný roztok 5N hydroxidu sodnéhoí 2 ml ) a tato směs byla mírné zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl roztok zředěn vodou ( 50 ml ) a vytřepán s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ). Vysušený extrakt byl odpařen až zbyla benzylalkoholová fáze.

Benzy lalkoholový roztok byl fchromatografován na sloupci oxidu křemičitého (Merck, 9385 ) nejprve za použití ethylacetátu a poté směsi ethylacetát : methanol : amoniak ( 90 : 10 : 1 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žluté gumovité látky ( 80 mg ).

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1 ), R^. = 0,7.

Meziprodukt 37

Příprava 4-brom-N-/2-methoxy-3-(4-methyl-l-piperaziny 1) fenyl/ benzamidu

Roztok 4-brombenzoylchloridu (150 mg) v tetrahydrofuranu ( 1,0 ml) byl přidán najednou k roztoku meziproduktu 36 ( 120 mg ) a hydroxidu sodného ( 40 mg ) v tetrahydrofuranu (3,0 ml) a vody ( 2,0 ml). Poté byla reakční směs míchána po dobu 30 minut a reagována s dalším podílem (150 mg ) 4brombenzoylchloridu. Poté byla směs míchána po dobu 1,0 hodiny, zředěna vodou (20 ml)a vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ). Po odpaření byla z vysušeného roztoku získána oranžově zbarvená pevná látka, která byla mechanicky rozetřena s etherem ( 1,0 ml) a vzniklá žlutě zbarvená látka byla přečištěna na sloupci oxidu křemičitého ( Merck,9385 ) za použití systému B (240 : 10 : 1 ) jako elučního činidla·

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílé tuhé látky ( 50 mg ).

T.L.C. : systém B ( 90 : 10 : 1 ), R_f = 0,8.

Meziprodukt 38

Tříprava 3-me thoxy-4-/(trifluormethylsulfonyl)pxy/ benzoové kyseliny

Anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny ( 10,0 g, 6 ml ) ve vysušeném dichlormethanu (50 ml ) byl přidán po kapkách za stálého míchání v atmosféře dusíku při 0°C ku 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyselině ( 4,0 g ) ve vysušeném dichlormethanu ( 50 ml ) a pyridinu ( vysušený, 3,3 ml ). Reakční směs byla poté míchána při 0°C další 2,0 hodiny a přidán S^ní roztok hydrogenuhličitanu sodného v takovém množství, až směs reagovala alkalicky. Poté byla reakční směs vytřepána s etherem ( 4 x 50 ml). Po okyselení odpařeného etherového zbytku s 2N kyselinou chlorovodíkovou, vytřepání do dichlormetha-r nu ( 4 x 50 ml ) a odpaření do sucha byla získaná žlutobílá látka ( 3,55 g ) přečištěna pomocí FCC za použití směsi hexan : ethylacetát : kyselina octová ( 740 : 250 : 10) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bělavé látky ( 1,43 g ).

Bod tání : 120 - 122°C

Meziprodukt 39

Příprava 3-methoxy-4-(4-pyridinyl)benzoové kyseliny

Směs meziproduktu 38 (1,06 g ),4-pyridinylboronové kyseliny (486 mg), DME (25 ml ), 2N uhličitanu sodného (10 ml ) a tetrskis(trifenylfosfin) palladia (0) (70 mg) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Po samovolném ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 50 ml vody a reakční směs byla promyta ethylacetátem ( 2 x 50 ml). Poté byla vodná fáze zneutralizována s 2N kyselinou chlorovodíkovou a zahuštěna za vakua za přítomnosti oxidu křemičitého (Merck, 9385 ). Po přečištění pomocí FCC za použití směsi ethylacetát : hexan : kyselina octová (750 : 240 : 10) byla získána slabě oranžově zbarvená pevná látka, která byla mechanicky rozetřena v etheru a vysušena za vysokého vakua.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě oranžově zbarvené pevné látky (370 mg)

Bod tání: 239 - 241°C.

Me ziprodukt 40

Příprava 1-(2-chlor-5-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu

Směs 2-chlor-5-nitrobenzenaminu (7,95 g) a 2-chlor-N- (2-chlorethyl)-N-methylethanaminu hydrochloridu ( 8,86 g ) v chlorbenzenu ( 40 ml) byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů a poté ochlazena a naředěna dichlormethanem ( 60 ml ). Poté byla reakční směs vy třepána s vodou ( 2 x 500 ml ), vodné fáze byly spojeny a zalkalizovány s 2N hydroxidem sodným a následně vy třepány s dichlormethanem ( 4 x 400 ml). Spojené a vysušené extrakty byly dále za vakua zahuštěny a získána temně hnědá olejovítá kapalina ( 7,82 g ), která byla přečištěna pomocí FCC za použití etheru jako elučního činidla. Byla získána temně hnědá olejovitá kapalina, která během stání krystalizovala. Tento materiál byl rozpuštěn v ethanolu ( 40 ml ) a uveden do varu za přítomnosti aktivního uhlí ( 300 mg ). Horká ethanolická suspenze byla zfiltrována přes vložku z křemeliny Hyflo a poté za vakua zahuštěna.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 5,25 g ) ve formě žluté olejovíté kapaliny, která během stání krystalizovala.

Bod tání: 63 - 64°C.

Meziprodukt 41

Příprava l-(2-fluor-5-nitrofenyl)-8-methylpiperazinu

Směs 2-fluor-5-nitrobenzenaminu (4,06 g ) a 2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N-me thylathanaminu hydrochloridu ( 5,01 g ) v chlorbenzenu ( 20 ml ) byla zahřívána v atmo3feře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 dne a poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Tmavá dehtovítá látka byla rozpuštěna v methanolu ( 150 ml ) a vzniklý roztok byl zahuštěn za vakua za přítomnosti oxidu křemičitého a poté dvakrát přečištěn pomocí FCC, nejprve za použití systému A ( 400 : 8 : 1 ) a poté rovněž za použití systému A^ale v jiném poměru, t.j. 300 : 8 :

) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (360 mg) ve formě krystalické, hnědě zbarvené látky. T.L.C.: systém A ( 400 : 8 : 1), R_f - 0,15.

Meziprodukt 42

Příprava 4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenaminu

Roztok meziproduktu 40 ( 6,06 g ) v ethanolu ( 60 ml) a vodě ( 10 ml) Vyl reagován s Raneyovým niklem ( 2g kaše ve vodě) v atmosféře dusíku.Poté byla reakční směs ochlazena na 18°C a reagována s hydrazinhydrátem (4 ml), přidávaném po kapkách během 15 minut.Výsledná směs byla poté míchána přivte-ú plotě místnosti po dobu 2,0 hodin, zfiltrována a zahuštěna za vakua.Získaná olejovítá kapalina při chladnutí krystalizovala. Slabě hnědě zbarvená krystalická pevná látka poskytla po vysušení žádanou sloučeninu ( 4,36 g ) ve formě hnědé krystalické látky.

Bod tání : 96 - 97°C

Meziprodukt 43

Příprava 4-fluor-3-(4-methy1-1-piperazinyl) benzenaminu

Roztok meziproduktu 41 (350 mg) v ethanolu a vodě ( 5 : 2, 10 ml ) byl přidán za vakua k předhydrogenované suspenzi 10%ní$o palladia na aktivním uhlí, 50%ní pasta ( 166 mg ) v ethanolu a vodě (5 :

, 4 ml ). Výsledná suspenze byla míchána v atmosféře vodíku při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Poté byla suspenze zfiltrována a filtrační koláč byl promyt s ethanolem a vodou ( 5 ; 2, 50 ml ). Spojené filtráty byly za vakua zahuštěny a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a poté byl roztok vysušen. Zfiltrovaný roztok byl za vakua zahuštěn a byla získána v nadpise uvedená sloučenina ť 272 mg) ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky. Bod tání : 155 - 156^č.

Meziprodukt 44

Příprava 4-brom-N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl) fenyl/benzamidu

Roztok meziproduktu 42 ( 500 mg ) ve vysušeném tetrahydrofuranu( 8 ml ) a vodě ( δ ml ) obsahující hydroxid sodný ( 182 mg ) byl reagován s roztokem 4-brombenzoylchloridu ( 730 mg ) ve vysušeném tetrahydrofuranu ( 4 ml ). K výsledné reakční směsi_y míchané nejprve při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin, byla poté přidána voda ( 50 ml) a směs byla vy třepána s dichlormethanem ( 3 x 40 ml). Spojené, vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny a vzniklá žlutá pěna byla mechanicky vyjmuta za použití vysušeného etheru ( 3x3,0 ml ) a za vakua vysušena. Získaná, krémově zbarvená pevná látka byla rozpuštěna v methanolu, zahuštěna za vakua-za přítomnosti oxidu křemičitého a přečištěna pomocí FCC za použití systému A ( 300 : 8 : 1 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 619 mg ) ve formě bílé pevné látky.

Bod tání : 204 - 2O5°C.

Meziprodukt 45

Příprava 4-brom-N-/4-fluor-3-(4-methyl-l-piperszinyl) fenyl/benzamidu

Podobně jako meziprodukt 44 byl připraven i meziprodukt 45 z roztoku meziproduktu 43 ( 245 mg ) ve vysušeném tetrahydrofuranu ( 4 ml ) a vody (4 ml), obsahující hydroxid sodný ( 94 mg) a reagovaného s roztokem 4-brombenzoylchloridu ( 390 mg ) ve vysušeném tetrahydrofuranu ( 2,0 ml ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 260 mg) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Bod tání : 125 - 127°C.

Meziprodukt 46

Příprava 4-(2-butoxyfenyl)-l-me thylpiperazinu

Za stálého míchání byl reagován roztok 2butoxybenzenaminu ( 6,50 g ) v chlorbenzenu (50 ml) s 2-chlor-N-(2-chlorethyl)-N-methylethanaminem hydrochloridem (7,70 g ) postupem popsaným u přípravy meziproduktu 40. Po vakuovém zahuštění dichlormethanového extraktu byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě červené olejovité kapaliny (9,67 g)

T.L.C.: ether : hexan ( 5 : 1), R^ = 0,1.

Meziprodukt 47

Příprava 4-(2-butoxy-5-nitrofenyl)-1-me thylpipera zinu

K meziproduktu 46 ( 9,5 g ) byla přidána kyselina sírová ( 95%ní, 30 ml) a výsledná sklovitě gumovitá směs byla míchána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud se všechen materiál nerozpustil.Poté byl k reakční směsi postupně přidáván během 45 minut při 25°C dusitan draselný ( 4,17 g) a poté byla směs 40 minut míchána a nalita na led ( 80 ml ) a zalkalizována s 5N hydroxidem sodným. Roztok byl poté vytřepán s ethylacetátem ( 4 x 500 ml ) a spojené, vysušené extrakty, byly za vakua zahuštěny.

Byla získána temně oranžová olejovitá kapálina (6,9 g ), která po přečištění pomocí FCC za použití etheru jako elučního činidla poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu ( 4,597 g) ve formě žluté pevné látky.

Bod tání: 72°C

Meziprodukt 48

Příprava 4-butoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) benzenaminu

Roztok meziproduktu 47 ( 4,518 g ) ve směsi ethanol : voda ( 5 : 2, 50 ml ) byl přidán za vakua k předhydrogenované- suspenzi palladia ( 10%ní palladium na aktivním uhlí, 50%ní vodná pasta, 0,9 g ) ve směsi ethanol : voda ( 5 : 2, 35 ml ). Vzniklá suspenze byla poté míchána v atmosféře vodiku^ři teplotě místnosti, řSÍČ byl katalyzátor odfiltrován, zachycená filtrační vrstva byla promyta směsí ethanol : voda ( 70 ml , 5 : 2 ) a spojené filtráty byly za vakua zahuštěny. Eyls získána temně oranžová olejovítá kapalina ( 4,5 g ), která po přečištění pomocí FCC za použití systému A ( 150 : 8 : 1 ) jako elučního Činidla poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu ( 3,88 g ) ve formě temně oranžově zbarvené olejovité kapaliny.

T.L.C. í systém A (150 : 8 : 1 ), R^ - 0,16.

Meziprodukt 49

Příprava 4-brom-N-/4-butoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) fenyl/benzamidu

Za stálého míchání byl reagován roztok meziproduktu 48 ( 2,0 g ) v tetrahydrofuranu ( 30 ml) s roztokem hydroxidu sodného ( 610 mg ) ve vodě (30 ml ) a poté s 4-brombenzoylchloridem ( 2,50 g ) stejným postupem, který je popsán při přípravě meziproduktu 44. Přečištěním pomocí FCC za použití systému A ( 200 : 8 : 1 ) jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená, krémově zbarvená pevná látka ( 1,71 g).

Zahuštění^ dřívějších, méně čistých frakcí byla získána další pevná látka, která po mechanickém vyjmutí pomocí etheru a vysušení za vakua poskytla druhý podíl v nadpise uvedené sloučeniny ve formě krémově zbarvené pevné látky ( 574 mg ).

Bod tání: 142 - 144°C

Meziprodukt 50

Příprava methylesteru kyseliny 4-methyl3-pyridinborifeí

Roztok 3-brom-4-methylpyridinu (1,0 g ) ve vysušeném etheru ( 3,0 ml) byl £_eatmosfeře dusíku přidán za stálého míchání v dobe^kratší 8 minut ( přájstálé vnitřní teplotě minus 72°C) k vychlazenému ( pevný oxid uhličitý v acetonu ) roztoku nbutyllithia ( 1,69 MJ 3,6 ml ) ve vysušeném etheru (18 ml ). Po dalších 10 minutách byl v době ne krát ší 3,0 minut přidán triisopropylborat ( 1,85 ml).

Po dalších 5 minutách byla chladící lázeň odstavena a teplota směsi byla ponechána, aby vystoupila v době minimálně 1,0 hodiny na teplotu místnosti. Poté bylo přidáno 30 ml vody a 3 ml 2N hydroxidu sodného a vodná fáze byla promyta etherem.Poté bylo pH vodné fáze upraveno s 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,0. Po odpaření do sucha zbyla polotuhá látka, která byla znovu odpařena z 20 ml ethanolu a poté mechanicky vyjmuta pomocí etheru.

Byla získána bílá pevná látka (1,4 g ). Vzorek (1,1 g ) zmíněné látky byl rozpuštěn v 17 ml te plého methanolu ( 40°C ) a tento roztok byl zfiltro ván a naočkován. Z filtrátu byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 0,24 g) ve formě bílé pevné látky.

T.L.C.: methanol : triethylamin (95 :5),R^ = 0,21.

Meziprodukt 51

Příprava 2-hydroxy-4-jod-N-/4-me thoxy-3-(4-me thyll-piperazinyl )f eny 1/benzamidu

Suspenze kyseliny 4-jodsalicylové (500 mg ) v thionylchloridu ( 5 ml) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny a poté odpařena. Zbytek byl ve 3,0 ml pyridinu reagován s meziproduktem 6 ( 350 mg) a vzniklá reakční směs by la míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a poté ještě zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Poté byla směs naředěna dichlormethanem ( 50 ml ) a promyta vodným IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 50 ml ). Vysušená organická fáze byla odpařena a zbytek přečištěn pomocí FCC za použití systému B ( 240 : 10 : 1 ).

Byla získána žlutá gumovitá látka, která po mechanickém vyjmutí za přítomnosti etheru poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu ( 280 mg ) ve formě žlutého prášku.

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1), R^ = 0,45.

Meziprodukt 52

Příprava methyl-4-brom-3-methylbenzoátu

Kyselina 4-brom-3-methylbenzoová (10 g ) byla suspendována v methanolu ( 50 ml ) obsahujícího koncentrovanou kyselinu sírovou ( 2,0 ml ). Foté by la reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po přidání 8%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného ( 100 ml ) k ochlazené reakční směsi byla vločkovitá látka odfiltrována a vysušena za vakua při 40 - 45°C.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (10,25 ,g ) ve foraě kapaliny, která při ochlazení krystalizovala.

Bod tání: 39,5 - 40,5°C

Meziprodukt 53

Příprava methyl 3-methyl-4-(4-pyridinyl)benzoátu

Směs meziproduktu 52 ( 736 mg) a uhličitanu sodného (2N, 3 ml) v DME ( 8,0 ml) byla reagována s kyselinou 4-pyridinylboritou (400 mg ) a tetrakis(trifenylfosfin) palladiem (0) (25 mg). Takto připravená reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku za míchání po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 20 ml vody a reakční směs byla vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 20 ml).Spojené extrakty byly vysušeny a zahuštěny za vakua.

Byla získána Žlutá olejovitá kapalina, ze které byla po přečištění pomocí FCC za použití systému A (350 : 8 : 1) jako elučního činidla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žluté, olejovité kapaliny, která pomalu krystalizovala.

Bod tání: 70 v 71°C.

Meziprodukt 54

Příprava /4-///-4-me thoxy-3-(4-me thyl-l-piperazinyl) fenyl/amino/karbonyl/fenyl/borité kyseliny

N-butyllithium ( 7,5 ml, l,čM roztoku v hexanu) bylo přidáváno po kapkách v atmosféře dusíku při teplotě minus 90 až minus 100°C a za stálého míchání k roztoku meziproduktu 7 ( 404 mg ) a triisopropylboratu ( 2,77 ml) ve vysušeném tetrahydrofuranu ( 20 ml ) během doby delší jak 45 minut.Poté byla reakční směs dále míchána při minus 90 až minus 103°C po dobu 1,5 hodiny. Po 3,0 hodinách byla při minus 78°C odstavena chladící lázeň a reakční směs byla míchána při +23°C po dobu 11,0 hodin. Poté byly přidány 4,0 ml vody a po 1,0 hodině byla směs odpařena. Zbytek byl absorbován pomocí systému A ( 50 : 45 : 5 ) na silikagelu ( Merck,7734, ml ) a přečištěn pomocí FCC za použití systému A ( 89 : 10 ; 1 - 50 : 45 : 5 ) jako elučního činidla a nejprve byl získán nečistý, regenerace schop ný výchozí materiál, následovaný v nadpise uvedenou sloučeninou (280 mg) ve formě krémově zbarvené pěny.

T.L.C.: systém A ( 50 : 45 : 5 ), = 0,04.

Meziprodukt 55

Příprava 4-fluor-2-me thoxybenzeneminu

K roztoku 5-fluor-2-nitrofenolu (10,0 g ) ve vysušeném ecetonu (40 ml ) byl v atmosféře dusíku přidán uhličitan draselný ( 5,9 g ). Reakční směs vytvořila temně červeně zbarvenou hustou sraženinu, ku které byl pomalu přidán methyljodid (5,0 ml, 11,4 g ). Poté byla směs míchána přes noc a poté ještě při 60°C další 3,0 hodiny. Pgté bylojpřidáno ku směsi 50 ml vody a 2N hydroxid sodný (40 ml). Po vytřepání s dichlormethanem ( 3 x 100 ml ) byly spojené a vysušené extrakty za vakua zahuštěny a získaná žlu tá olejovité kapalina, ze které po ochlazení krystalizovala bledě žlutě zbarvená krystalická pevná látka (10,88 g ).

Roztok zmíněné látky byl ve směsi ethanol : t voda (200 ml, 6 : 2 ) přidán za vakua ku předhydrogenované suspenzi palladia ( 10%ní na aktivním uhlí, 50%ní pasta, 2,5 g ) ve 80 ml směsi ethanol-voda (6:2). Poté hýla suspenze míchána v atmosféře vodíku po dobu 2,0 hodin a zfiltrována pres křemelinu Hyflo. Spojené filtráty byly zahuštěny za vakua a vlhký zbytek byl znovu odpařen z ethanolu.Purpurově zbarvený olejovitý zbytek byl poté rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml), vysušen a za vakua zahuštěn.

Eyla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 7,73 g ) ve formě červeně zbarvené kapaliny.

Analysa: C 59,8J. H 6,1;’N 9,8.

i

Theořie pro vzorec:

C₇H₈FN0:

C 59,6; H 5,7‘, N 9,9%

Meziprodukt 56

Přípravě 1-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methylpiperaůinu

Směs meziproduktu 55 ( 7,70 g ) s 2-chlorN-(2-chlorethyl)-N-me thye thanaminu hydrochloridu (11,7 g ) v chlorbenzenu ( 60 ml ) byla za míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin a poté ochlazena na teplotu místnosti, zředěna dichlormethanem ( 100 ml) a vytřepána vodou (3 x 100 ml ).Roztok byl mírně okyselen s 2N kyselinou chlorovodíkovou, poté zalkalizován ( pH 8-9) s 2N hydroxidem sodným a vytřepán s dichlormethanem ( 4 x 75 ml ). Spojené a vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny a získán zbytek ve formě temně hnědé olejovíté kapaliny, který byl přečištěn pomocí FCC za použití systému A ( 300 : 8 : 1 ) jako elučního činidla a poté vysušen za vakua.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě temně hnědé olejovíté kapaliny ( 1,312 g ).

T.L.C.: systém A ( 150 : 8 : l),R_f = 0,37.

Meziprodukt 57

Příprava 1-(4-fluor-2-methoxy-5-nitrofenyl) -4- methylpiperazinu

Ku 4,0 ml koncentrované kyseliny sírové byl přidán po kapkách meziprodukt 56 ( 1,25 g ),Vzniklá směs byla poté míchána pokud se meziprodukt úplně nerozpustil ( 4,0 ml) a po skončení této operace byl postupně přidáván při 25°C dusitan draselný (0,712 g ). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a poté nalita na led ( 20 g ). Vodný roztok byl poté zneutralizován s 0,8S ml vodného amoniaku a zalkalizovén ( pH 8,0) s 2N uhličitanem sodnými· .» Směs byla poté vytřepána s dichlormethanem ( 4 x 100 ml) a spojené a vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě temně oranžové olejovité kapaliny (1,349 g), která během stání krystalizovala.

Meziprodukt 58

Příprava 2-fluor-4-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl) benzenaminu

Roztok meziproduktu 57 ( 1,30 g ) ve 45 ml směsi ethanol : voda (7:2) byl přidán Z8 vakua k předhydrogenované suspenzi palladia na aktivním uhlí ( 10%ní Pd na C, 50%ní pasta, 480 mg) v 18 ml směsi ethanol-voda (7:2). Vzniklá suspenze byla poté míchána po dobu 3,0 hodin v atmosféře vodíku a zfiltrovéna přes křemelinu Hyflo. Spojené filtráty a promývací roztoky byly odpařeny do sucha a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, vysušen,odfiltrována zahuštěn za vakua.

Eyla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě nachově červené až hnědě zbarvené pevné látky ( 1,065 g ).

NMR spektrum ( CDCl^):

2,35 (3H, s.),2,60 (4H, m.), 3,01(4H, m.),3,40 (2H, šiř. s.), 3,79 ( 3H, s.), 6,43 (1H, d.),6,60 (1H, d.)

Meziprodukt 59

Příprava 4-brom-N-/2-fluor-4-methoxy-5-(4-me thyll-piperazinyl )f eny l/-3-me thy lbenzamid

Suspenze 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny ( 606 mg ) v thionylchloridu ( 3,0 ml) byla v atmosféře dusíku zahřívána za refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 2,0 hodin. Poté byl roztok za vakua odpařen do sucha a zbytek ve formě olejovíté kapaliny byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu ( 5 ml) a vzniklý roztok byl za stálého míchání pomalu přidán k roztoku meziproduktu 58 ( 657 mg) v tetrahydrofuranu ( 30 ml) a 2N hydroxidu sodného ( 3,0 ml). Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin a poté nalita do 100 ml vody a vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 100 ml). Spojené 8 vysušené extrakty byly zahuštěny a získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě hnědé pěny (940 mg)

NMR spektrum (CDCl^):

2,36 (3H, s.), 2,48 (3H, s.), 2,62 (4H, m.),3,10 ( 4H, m.), 3,85 ( 3H, a.), 6,70 (1H, d.), 7,52 ( 1H, dd ), 7,65 (1H, d.), 7,78 (2H, m.), 7,99 (lH,

d.).

Meziprodukt 60

Příprava 1- (2-brom-5-nitrofenyl)-4-me thylpiperazinu

Suspenze 2-brom-5-nitrobenzenaminu (26,0 g ) a 2-c$lor-N-(2-chlořethyl)-N-methyethanaminu hydrochloridu ( 23,0 g ) v chlorbenzenu ( 150 ml ) byla mechanicky zpracována postupem popsaným při přípravě meziproduktu, 56, Přečištěním pomocí FCC za použití systému A ( 300 : 8 : 1) postupně upravovaného až k poměrům 200 : 8 : 1 jako elučního činidla, byla získána v nadpise uvedená sloučenina (9,498 g ) ve formě hnědě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 100 - 103°C.

Meziprodukt 61

Příprava 4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)benzenaminu

Suspenze meziproduktu 60 ( 8,68 g ) v 80 ml ethanolu a 20 ml vody byla v atmosféře dusíku reagována s Raneyovým niklem ( méně jak 3,0 g vodné kaše ). Poté byla suspenze ochlazena na 17°C a udržována při teplotě pod 28°C při opatrném a pomalém přidávání hydrazinhydrátu ( 6,0 ml) v době ne kratší jak 20 minut. Vychladlá reakční směs byla poté míchána v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin a poté odfiltrována přes vrstvu křemeliny Hyflo. Spojené filtráty a promývací roztoky ( směs ethanol : voda, 6:1, 280 ml ) byly za vakua zahuštěny a vzniklá gumovitá látka byla rozpuštěna v dichlormethanu,vysušena a odpařena za vakua. Zbylá temně zelenohnědě zbarvená pevná látka byla mechanicky rozmíchána ve směsi 50 ml hexan - ether ( 1 : 1 ) a ponechána stát přes noc. Zbytek byl odfiltrován a vysušen a získána, v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky ( 3,28 g ).

Další produkt byl získán po zahuštění filtrátu za vakua. Výsledný oranžově zbarvený pevný zbytek byl přečištěn pomocí FCC za použití systému A ( 300 : 8 : 1 ) jako elučního činidla.

Po spojení hlavního a druhého podílu bylo získásno 3,38 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání : 120 - 121,5°C

Příklad 1

Příprava N-/2-methoxy-5-(4-me thyl-l-piperazinyl) fenyl/-4-(4-pyridinyl)benzamidu

Směs meziproduktu 4 ( 400 mg), 4-pyridinylborité kyseliny í 122 mg),tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (58 mg) a bezvodého uhličitanu sodného ( 115 mg) ve 18 ml vody a 18 ml DME byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 24,0 hodin. Poté bylo přidáno dalších 61 mg kyseliny 4-pyridinylboronové a zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem pokračovalo po další 4,0 hodiny. Poté byla reakčni směs nalita do roztoku 2N uhličitanu sodného ( 30 ml) a vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 75 ml). Vysušené extrakty byly za vakua odpařeny a získána hnědě zbarvená olejovitá kapalina, která byla chromatografována na oxidu křemičitém ( Merck, 7729,30 g ) za použití systému A ( 200 : 8 : 1 ) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 147 mg ) ve formě žlutě zbarvené, pevné krystalické látky.

T.L.C.: syetem A ( 100 : 8 : 1), Rf = 0,42.

NMR spektrum (CDClj):

2,37 (3H, s.),2,6 (4H, m.),3,2 (4H, m.),3,9 (3H, s.) 6,66 (1H, dd.), 6,87 (1H, d.),7,78 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ'), 8,02 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ'), 8,38 (1H, d.), 8,62 ( lH,šir. s.), 8,72 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ').

Příklad 2

Příprava N-/4-me thoxy-3-(4-me thyl-l-pipera zinyl) fenyl/-4-(4-pyridinyl) benzamidu

Podobně jako byla připravena sloučenina v Příkladu 1 byla připravena i sloučenina v Příkladu 2 z meziproduktu 7 (0,160 y ) a 4-pyridinylborité kyseliny ( 0,054 g ).Po přečištění pomocí SPC za použití systému A ( 96 : 4 : 0,4) jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina (90 mg ) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 183 - 185°C

Analysa:

C 7^3; H 6,55} N 13,6

Theorie pro vzorec:

^C24^H26^N4°2·⁰»⁰⁷· ^cH₃eO₂C2^H5

C 71,4;H 6,55} N 13,7%

Příklad 3

Příprava 4-(4-pyridinyl)-2-methoxy-N-/4-methoxy-3(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/benzamidu

Ku směsi meziproduktu 8 (532 mg ) a 4-pyridin.ylbor^ité . kyseliny (272 mg) v DME (18 ml ) byl přidán roztok uhličitanu sodného (351 mg ) ve vodě ( 9 ml ) a poté tetrakis( trifeny lfosfin)palladium (0) (51 mg). Vzniklá reakční směs byla za míchání v atmosféře dusíku zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Poté byla reakční směs odpařena a po přidání 40 ml vody vytřepána s ethylacetátem ( 6 x 50 ml). Vodná fáze byla zfiltro véna a po izolaci vzniklé sraženiny byla získána pevná látka (i).

Spojené organické extrakty byly odpařeny a zbytek přidán ku zmíněné látce (I).

Spojený produkt byl přečištěn pomocí FCC za použití systému A ( 945 : 50 : 5 ) jako elučního či nidla a získána v nadpise uvedená surová sloučenina ( 540 mg ), která byla překrystalizována z 10 ml ethylacetátu a získána v nadpise uvedená sloučenina ( 204 mg ) ve formě krémově zbarvených krystalů.

T.L.C.: systém A ( 89	: 10	: 1), Rf = 0,26.
Analysa:	C	69,i; H 6,5; N	12,6
Theorie pro vzorec: C25H28N4°3:	C	69,4‘, H 6,5; N	12,95%

Příklad 4

Příprava N-/4-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl )

- fenyl/4-(4-pyridinyl) benzamidu

Podobně jako byla připravena sloučenina v Příkladu 3 byla připravena i sloučenina v Fříkladu 4 ze směsi meziproduktu 9 (150 mg), 4-pyridinylbo_rité kyseliny ( 50 mg), tetrskis(trifenylfosfin) palladia (0) (20 mg), DME ( 4,0 ml) a 2N uhličitanu sodného ( 1 ml). Po přečištění krystalizací z isopropanolu byla získána v nadpise uvedená sloučenina (85 mg) ve formě bílé, pevné látky.

Bod táhí : 157 - 16O°C

-T.L.C.: systém B (90 : 10 : l),R_f = 0,5.

Příklad 5

Příprava N-/4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl ) fenyl/-4-(4-me thyl-3-pyridinyl)benzamidu

Ze směsi meziproduktu 7 ( 300 mg), meziproduktu 10 ( 100 mg), uhličitanu sodného (2N, 2 ml), DME ( 0,8 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (50 mg) byla po přečištění pomocí FCC za použití systému A ( 980 : 10 : 10 - 940 : 50 : 5) jako elučního činidla připravena v nadpise uvedená sloučenina (145 mg ) ve formě krémově zbarvené pěny.

Sod tání: 77 - 81^dC

T.L.C.: systém A (980 : 10 : 10),. R^ = 0,10

Příklad 6

Příprava N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl ) fenyl/-3-methyl-4-(4-pyridinyl)benzamidu

Ze směsi meziproduktu 11 ( 300 mg), 4-pyridinylbon kyseliny ( 88 mg ), uhličitanu sodného ( 2N, 2 ml), DME ( 8 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (50 mg) byla po přečištění pomocí FCC za použití systému B ( 980 : 10 : 10) jako elučního činidla připravena v nadpise uvedená sloučenina (241 mg ) ve formě krémově zbarvené, pevné látky.

Bod tání: 208 - 210°C

Analysa: C 71,3; H 6,7; N 12,9

Theorie pro vzorec:

^C25^H28^N4°2·⁰·^{34 H}2° ^{C H 6}>⁸ř ^{N 13}»^2%

Analysa obsahu vody: 0,10% w/w Hg⁰ = 0,34 πιοΓ^Η^Ο

Příklad 7

Příprava N-/3,4-dimethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinyl) fenyl/-4-(4-pyridinyl)benzamidu

Směs meziproduktu 18 ( 208 mg ),4-pyridinyl bor* kyseliny (59 mg ), uhličitanu sodného(167 mg) a tetrakis( trifenylfosfin)palladia (0) (27 mg) v 18 ml vodného DME (1 : 1 ) byla zahřívána za reflu xu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin. P^té byla reakční směs ponechána samovolně vychladnout, byl přidán silikagel (Merck, 9385, 5,0 g) a rozpouštědla byla odpařena.. Zbytek byl chromatograf ován za použití systému A ( 200 : 8 : l) jako elučního činidla ·»

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (112 mg ) ve formě bělavé, pevné látky.

Bod tání: 219 - 221°C

Analysa: C 68,β; H 6,65; II 12,5

Theorie pro vzorec:

^C25^H28^HI4⁰3 ^{C 69}»⁴>· ^{H 6}>⁵5> ^{N 12}»^95%

Příklad 8

Příprava N-/4-methoxy-3-(l-piperazinyl)fenyl/-4(4-pyridinyl) benzamidu

Směs meziproduktu 23 (550 mg ), kyseliny chlorovodíkové (3N, 10 ml) a ethylacetátu (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. K výslednému roztoku byl přidán vodný roztok 2N uhličitanu sodného (25 ml ) a vytřepán s dichlormethanem ( 5 x 50 ml). Vysušený extrakt byl odpařen a zbytek přečištěn na sloupci silikagelu za použití systému B ( 90 : 10 : 1) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 200 mg ) ve formě pevné, Žlutě zbarvené látky.

Bod tání: 77 - 79°C

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1), H_f - 0,2.

Příklad 9

Příprava N*-/3-(4-e thy l-l-piperazinyl)-4-methoxyf enyl/ -4-(4-pyridinyl) benzamidu

Směs sloučeniny, jejíž příprava je popsána v Příkladu 8 (110 mg), acetaldehydu (34 mg), kyseliny octové (72 mg) a methanolu (5,0 ml) byla míchána v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Ku vzniklému, hnědě zbarvenému roztoku byl přidán najednou kyantetrahydroboritan sodný ( 25 mg ) a reakční směs byla míchána po dobu 3,0 hodin. Poté byla směs zalkalizována vodným roztokem 2N uhličitanu sodného a vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 50 ml ). Vysušený extrakt byl odpařen a zbytek dvakrát přečištěn na sloupci oxidu křemičitého za použití systému B ( 240 : 10 : 1.) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 40 mg) ve formě žlutě zbarvené pěny.

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1), = 0,5.

BMP spektrum (CDCl^):

1,15 (3H, t.),2,53 (2H, k.),2,68 (4H, šir.s.),3,18 (4H, šir.s.), 3,88 (3H, s.),6,86 (ÍH, d.),7,22 (ÍH, d.), 7,32 (1H, dd.), 7,55 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ), 7,76(2H, 1/2 AA*BB*),7,80 (ÍH, šifr.s.),8,0 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ), 8,72 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ*).

Příklad 10

Příprava N-/2-me thoxy-3-(4-me thyl-l-piperazinyl) fenyl/-4-(4-pyridinylJbenzamidu

Směs meziproduktu 37 (42 mg), 4-pyridinylborité kyseliny (19 mg ), tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (5mg), vodného 2N roztoku uhličitanu sodného (1,0 ml) a DME (4,0 ml) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 18 hodin. Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 25 ml vody a reakční směs byla vytřepána s dichlormethanem ( 2 x 25 ml). Vysušený extrakt byl odpařen a zbytek po mechanickém zpracování s etherem (2,0 ml ) poskytl v nadpise uvedenou sloučeninu (20 mg) ve formě bílého prášku.

Bod tání: 153 - 155°C

T.L.C.: systém B (90 : 10 : 1), R^ = 0,7.

Příklad 11

Příprava řfc-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl) fenyl/-2-methy1-4-(4-pyridinyl)benzaoidu

Stejným postupem použitým při přípravě sloučeniny z Příkladu 10 byla připravena i sloučenina z Příkladu 11 ze směsi meziproduktu 25 (200 mg),4pyridinylbor ité kyseliny (74 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (10 mg), DME ( 8,0 ml) a vodného 2N roztoku uhličitanu sodného (2,0 ml).Po přečištění sloupcovou chromatografií za použití systému B ( 240 : 10 : 1 ) jako elučního činidla byla zís kána v nadpise uvedená sloučenina (110 mg) ve formě bílé pevné látky.

Bod tání: 183 - 184°C

T.L.C.: systém E (240 : 10 : l)_rRf = 0,15.

Příklad 12

Příprava 2-fluor-N-/4-methoxy-3-(4-methy1-1 piperazinyl)fenyl/-4-(4-pyridinyl)benzamidu

Ze směsi meziproduktu 26 (250 mg),4-pyridinylborité kyselině (74 mg), tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (10 mg), vpdného 2N roztoku uhličitanu sodného (2,0 ml) a DME ( 8,0 ml) byla po přečištění sloupcovou chromatografií za použití systému B (240 : 10 : 1) jako elučního činidla^ získána v nadpise uvedená sloučenina (160 mg), ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 203 - 204°C

T.L.C.: systém B ( 240 : 10 : 1), R^ - 0,2

Příklad 13

Příprava N-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-4 (4-pyridinyl) benzamidu

Roztok meziproduktu 33 (277 mg) v DME (8,0 ml ) a 2N: uhličitan sodný (2 ml) obsahující tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (20 mg) byl reagován s 4-pyridinylboritou .. kyselinou (100 mg).Vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku po dobu 10 minut a poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a ponechána stát v klidu pčes noc» Po přidání 50 ml vody byla reakční směs vytřepána s dichlormethanem ( 3 x 50 ml) a poté s 50 ml směsi dichlormethan-methanol ( 10 : 1). Spojené a vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny a vzniklá jemná préškovitá pevná látka byla přečištěna pomocí FCC za použití systému A ( 200 : 8 : l) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (109 mg),(která byla ještě sušena za vakua při 60°C po dobu 22 hodin), ve formě žlutě zbarvené pevné lát ky..

Bod tání: 232 - 233°C

T.L.C.: systém A (150 : 8 : l),R_f = 0,05.

Příklad 14

Příprava N-/4-me thyl-3-(4-me thyl-l-piperazinyl) fenyl/-4-(4-pyridinyl) benzamidu

Stejným postupem použitým při přípravě slou čeniny z Příkladu 13 byla připravena i sloučenina z Příkladu 14 z roztoku meziproduktu 32 ( 287 mg ) v DME ( 8,0 ml) a 2N uhličitanu sodného obsahující ho tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) (20 mg) a reagovaného s kyselinou 4- pyridinylboritou (100 mg ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 160 mg ) ve formě krémově zbarvené pevné krystalické látky.

Bod tání: 225 - 226°C

Analysa: C 73,8; H 6,9*_r N 13,8

Theořie pro vzorec:

^C24^H26^N4°· °·^{12 C}2^H6^0:

C 74,3; H 6,9; N 14,2%

NMR spektrum: 0,12 molu ethanolu zjištěno v jednom molu sloučeniny

Příklad 15

Příprava 3-me thoxy-N-/4-me thoxy-3- (4-me thyl -1-piperazinyl)fenyl/-4-(4-pyridiny1)benzamidu

Suspenze meziproduktu 39 (300 mg) v thinylchloridu ( 5 ml) byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 1,0 hodiny. Během této doby přešel zmíněný meziprodukt 39 zcela do roztoku a v průběhu dalších 30 minut se vyloučila žlutě zbarvená pevná sraženina. Přebytek thionylchloridu byl za vakua odstraněn a zbylá žlutě zbar vená pevná látka,, chlorid kyseliny, byla přidána k roztoku meziproduktu 6 ( 290 mg) ve vysušeném pyridinu ( 5 ml). Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a zahuštěna za vakua. Vzniklý tmavě žlutě zbarvený pevný zbytek byl rozpuštěn v 50 ml vody a vytřepán s dichlormethanem ( 3 x 50 ml). Spojené a vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny a po přečištění pomocí FCC za použití systému A ( 250 : 8 : 1 )jako elučního činidla získaná žlutě zbarvená látka byla za vakua při 60°C vysušena a poté překrystalizována z isopropanolu ( 4 ml).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (220 mg) ve formě slabě žlutě zbarvené krystalické pevné látky.

Bod tání: 196 - 197°C (po vysušení za vakua při 6080°C po dobu 15 hodin )

Analysa: C 68,8; H 6,5; N 12,6

Theorie pro vzorec:

^C25^H28^N4°3·°,^{45 G}3^H8^{0= C 68}»⁹» ^{H 6}»⁹»’ ^{N 12}’^2%

NMR spektrum: 0,45 molu isopropanolu zjištěno v jednom molu sloučeniny

Příklad 16

Příprava N-/4-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/

4-(4-pyridinyl) benzamidu

Směs meziproduktu 44 ( 250 mg) v DME (8,0 ml) a roztoku 2N uhličitanu sodného (2,0 ml) obsahujícího tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (100 mg ) byla reagována v atmosféře dusíku a míchána po dobu 10 minut. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chledičem po dobu 1,5 hodiny, poté ochlazena aa teplotu místnosti a po přidání 25 ml vody byla vytřepána s dichlormethanem (3 x 25 ml ), Spojené a vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny a získána žlutě zbarvená olejovitá kapalina (343 mg), která při stání přes moc krystalizovala.Pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu a za vakua zahuštěna za přítomnosti oxidu křemičitého ( Merck, 9385 ). Po přečištění pomocí FCC za použití systému A (125 : 8 : 1) jako elučního činidla byla bleděžlutě zbarvená pěna mechanicky zpracována s etherem a získána v nadpise uvedená sloučenina ( 202 mg ) ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Bod tání: 218 - 219°C

Analysa: C 67,8; H 5,9; N 13,3

Theorie pro vzorec:

^C23^H23^C1N4°·⁰·^{15 (cií}3^CH2⁾⁰ = C 67,7; H 5,8; N. 13,6%

NMR spektrum: 0,15 molu etheru zjištěno v jednom molu sloučeniny

Příklad 17

Příprava N-/4-fluor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)feny17

-4-(4-pyridinyl) benzamidu

Stejným postupem použitým při přípravě sloučeniny z Příkladu 16 byla připravena i sloučenina z Příkladu 17 ze směsi meziproduktu 45 ( 250 mg) v DME ( 6,0 ml) a roztoku 2N5 uhličitanu sodného (2 ml) obsahujícího tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) ( 20 mg ) a reagované s kyselinou 4-pyridinylboritou ( 90 mg ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (215 mg) ve formě bělavé, pevné látky.

Bod tání: 205 - 206°C

Analysa: C 70,9; H 6,3;_: N 13,65

Theorie pro vzorec:

^C23^H23^FN4°·⁰·^{35 C}4^H10^{0= C 7}°»⁴* ^{H 6}»⁴’ ¹³»^45%

NMR spektrum: 0,35 molu etheru zjištěno v jednom w:· . molu sloučeniny

Příklad 18

Příprava N-/4-butoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenyl/ -4-(4-pyridinyl) benzamidu

Sloučenina z Příkladu 18 byla připravena z meziproduktu 49 (316 mg) v DME (8,0 ml) obsahujícího roztok 2N uhličitanu sodného (2 ml) a tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) (20 mg) a reagovaného s kyselinou 4-pyridinylboritou (100 mg ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (296 mg) ve formě bleděžlutě zbarveného prášku.

Bod tání: 205 - 207°C

T..L.C.: systém A ( 75 : 8 : 1), R^. = 0,25.

Příklad 1$

Příprava N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-pipera zinyl)-4 (3-methyl-4-pyridinyl)benzamidu

Sloučenina z Příkladu 19 byla připravena z roztoku 4-brom-3-methylpyridin hydrochloridu (777 mg ) ve vodě ( 3,0 ml) reagovaného a hydrogenuhličitaném sodným pokud reakční směs šuměla. Reakce pokračovala přidáním 2N uhličitanu sodného ( 2 ml), DME ( 10 ml), tetrakis(trifenyIfosfin) palladia (0) (100 mg ) a meziproduktu 54 ( 430 mg ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ( 66 mg ) ve formě bleděžlutě zbarvené pěny.

Analysa: C 69,4*» H 6,6; N 12,6

Theorie pro vzorec:

^C25^H28^N4^Q2·⁰·^{8 H}2° ^{C 69}>⁷» ^{H 6}»⁹ϊ ^{N 13}>^0%

NMR spektrum (CDCl^J:

2,28 + 2,38 (6H, 2 x s.), 2,63 (4H, šir.m.),3,15 (4H, šir.m.), 3,88 (3H, s.), 6,87 (1H, d.),7,2 7,35 (3H, a.), 7,44 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ'),7,79 (1H, šir. s.), 7,97 (2H, 1/2 ΑΑ'ΒΒ'), 8,48 - 8,52 (2H, šir.s.).

Příklad 20

Příprava N-/6-fluor-4-methoxy-3-(4-methyl-1 -piperazinyl)fenyl/-3-me thyl-4-(4-pyridinyl)benzamidu

Sloučenina z Příkladu 20 byla připravena reakcí roztoku meziproduktu 59 ( 405 mg ) v DME (12 ml ) a 2Niuhličitanu sodného ( 3,0 ml) s kyselinou

4-pyridinylbori tou (115 _mg ) _a tetrakis(trifenyl fosfin) palladiem (0) (30 mg ).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (173 mg ) ve formě bělavě zbarvených krystalů.

Bod tání: 92 - 93°C

Analysa: C 62,9; H 6,2J N 11,4

Theorie pro vzorec: ^C25^H27^FN4°2·²»^{4 H 0}

C 62,8; H 6,7 ; N 11,7%

Příklad 21

Příprava 2-hydroxy-N-/4-methoxy-3-(4-methyl1-piperazinyl)fenyl/-4-(4-me thyl-3-pyridinyl)benzamidu

Směs meziproduktu 51 ( 250 mg ), meziproduktu 50 ( 91 mg ), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (10 mg ), vodného 2N roztoku uhličitanu sodného ( 2,0 ml ) a LME ( 10 ml )byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 16 hodin. Po ochlazení reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody a vytřepáno směsí dichlormethan : methanol ( 19 : 1 ) ( 3 x 100 ml ). Vysušený extrakt byl odpařen a zbytek přečištěn pomocí FCC za použití systému B ( 240 : 10 : l) jako elučního činidla, že vzniklé, žlutě zbarvené pěny byla po zpracování s etherem ( 2 ml) získána v nadpise uvedená sloučaftíá ( 75 mg ) ve formě bíle zbarvené pěny'.

T.L.C.: systém B ( 90 : 10 : 1), = 0,5.

NMR spektrum (CLClyJ:

2,32 + 2,3δ (6H, 2 x s.), 2,67 (4H, m.), 3,15 (4H, šiř. m.), 3,89 (3H, s.), 5,2 (IH, v.šir.s.), 6,88 (2H, d. + dd.), 6,99 (IH, d.), 7,12 (IH, d.),7,22 ( IH, šir.d.), 7,30 (IH, dd.), 7,75 (IH, d. ),.8,45 - 8,55 (3H, v.šir.s. + šir.d.).

Příklad 22

Příprava N-/4-brom-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/ -3-methyl-4-(4-pyridinylJbenzamidu

Roztok meziproduktu 61 (150 mg) v dimethylsulfoxidu (1,0 ml) byl reagován v atmosféře dusíku při teplotě místnosti s hydridem sodíku (30 mg,60%ní disperze v oleji ) a míchán po dobu 10 minut. Poté byl k reakční směsi přidán roztok meziproduktu 53 (152 mg ) v dimethylsulfoxidu (0,5 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Poté byl přidán zbytek meziproduktu 53, t.j.

mg. Reakční směs byla nalita do vody ( 3 ml) a vytřepána s dichlormethanem (2x4 ml).Spojené a vysušené extrakty byly za vakua zahuštěny a získaná žlutě zbarvená olejovítá kapalina poskytla po mechanickém zpracování s etherem v nadpise uvedenou sloučeninu (116 mg) ve formě krémově zbarvené^práškoví té pevné látky.

Bod tání: 240 - 241°C

Analysa: C 61,8; H 5,4; N 11,85

Theorie pro vzorec:

C₂₄H₂₅BrN₄0 C 61,9; H 5,4; N 12,0%

Zastupuje:

Oř. ZDZříEA KCHE32OVÁ

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Oenzanilidove deriváty obecného vzorce I kde r! znamená atom vodíku, atom halogenu, alky-1 o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskúpinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

   2 ...

   R znamena pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupinY alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, -C0₂R⁶, -C0R⁶, -C0NR⁶R⁷, a -(CH2)_mQC(0)alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, znamená skupinu

   - II4 5

   R a R , stejná nebo různá, nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1až 6 atomech uhlíku,

   7 g

   R a R , stejné nebo vodíku nebo alkyl o různá, nezávisle znamenají atom 1 až 6 atomech uhlíku a m znamená 0 nebo celá číslo 1 až 3, jakož i z fyziologického hlediska přijatelné soli nebo solváty, například hydráty těchto sloučenin.

   2. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená 3- nebo 4-pyridinylovou skupinu, zvláště 4-pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku každé části, aikoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, -CQ₂R^é, -COR^Ó, -COHR^áR⁷ a

   -(CH„)OC(O)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

   4 fil

   3. Benzanilidová deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R znamená pyridinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jediným substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, aikoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, nitroskupina, -CQ₂R⁶, -COR^Ó, -C0MR⁶R⁷ a -(CH₂)_m0C(9)alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nejvýhodnšjším substituentem je’ methyl.

   III

   4. 3enzanilidová deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž jediný substituent na pyridinylové sku pinš se nachází v poloze ortho, vzhledat k vazbě fenylo· váho kruhu A v obecném vzorci I.

   5. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž znamená atom vodíku, atom halogenu, s výhodou fluoru, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu.

   6. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle

   Λ kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v nichž R se V3Že v poloze para vzhledem k amidové vazba.

   7. 3enzanilidové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v nichž R⁴ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s výhodou atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methyl.

   3. Benzanilidové deriváty obecnéhovvzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, v nichž R^ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,zvláš· tě methoxyskupinu.

   9. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinu.

   10. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty, v nichž:

   IV znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atoněch uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 a tonech uhlíku,

   R“ znanena pyndinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atonech uhlíku,

   R^ znamená skupinu obecného vzorce a)

   1 - R^J a)

   4 5

   R a R , stejné nebo různá, nezávisle znamenají aton vodíku, aton halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až á atomech uhlíku a

   6 7 3

   R , R a R , stejná nebo různá, nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

   11. 3enzanilidový derivát obecnáho vzorce I podle nároku 1, N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/l -3-methyl-4-(4-pyridinyl)benzamid a jeho fyziologicky přijatelná soli a solváty.

   12. 3enzanilidové deriváty obecnáho vzorce I podle nároku 1 ze skupiny íl-/4-me thoxy-3-(4-me thyl-1-p i per az i nyl)f eny 1/-4-(4-me thy 1-3-pyridinyl)benzamid,

   M-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methyl-4-(4-pyridiny1)benzamid, v

   N-/4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-2-methyl-4-(4-pyridinyl)benzamid,

   N-/4-met benzamid

   M-/4-ch 1 oř-3-(4-m3thyl-l-piperaz inyl) feny 1/-4-( 4-pyridinyl )benzamid,

   N-/4-fluor-3-(4-meth yl-l-pipgrazi nyl) f3nyl/-4-( 4-pyridinyl· )benzamid,

   N-/ 4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fsnyl/-4-(3-methyl-4-pyridinyl)benzamid,

   N-/6-fluor-4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl/-3-methy1-4-(4-pyridinyl)benzamid,

   N-/ 4-brom-3-( 4-me thy 1 - 1-p ipe r az inyl) f enyl/-3-met hyl-4-(4-pyridinyDbenzamid,

   N-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/-4-(4-pyridinyl)benzamid,

   4-(4-pyridinyl )-2-methaxy-N-/4-methoxy-3-(4-methy 1-1-piperazinyUf sny 1/benz amid,

   N-/4-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)f enyl/-4-(4-pyridinyl) benzamid a z fyziologického hlediska přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.

   VI

   13. Způsob výroby benzanilidovýoh derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů, vyznačující se t ί m , že se kde r\ mají význam, uvedený v obecném vzorci I, s halogenfenylovou sloučeninou obecného vzorce III (III) kde

   Y znamená atom halogenu nebo skupinu ^a *

   1 2

   R a R mají význam, uvedený v obecném vzorci I, v přítomnosti oxidu uhelnatého a katalyzátoru s případným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo se

   VII
2. 2) na sloučeninu obecného vzorce IV působí dihalogenidem aminu obecného vzorce V

   R³ri(CH₂CH₂Hal)₂ (V) kde Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, s následným případným odstraněním jakékoliv přítomné ochran ná skupiny, nebo se
3. 3) uvede do reakce anilin obecného vzorce II s derivátem aktivované karboxylové kyseliny obecného vzorce VI

   COL (VI) kde L znamená odštěpítelnou skupinu, s následným případným odštěpením přítomných ochranných sku pin, nebo se

   VIII

   4a) na sloučeninu obecného vzorce Vlila (Vlila) to kde Y znamená atom bromu nebo jodu nebo -O0Q2CF.J, působí sloučeninou obecného vzorce IXa

   R²3(0H)₂ (IXa) nebo esterem nebo anhydridem táto látky, nebo se

   4b) na sloučeninu obecného vzorce VlIIb (VlIIb) nebo ester·:* nebo anhydrid této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce IXb (IXb)

   IX kde Y znamená atom bromu nebo jodu nebo -3S0_?CF^, s případným následným odstraněním jakékoliv přítomná ochranné skupiny, načež se v případe, že se sloučenina obecného vzorce I získá jako směs enanciomeru popřípadě tato směs rozdělí za získání požadovaného enanciomeru, a/nebo < se v případě potřeby převede výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na fyziologicky přijatelnou sůl * nebo solvát této látky.

   14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát této látky spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

   15. 3enzanilidove deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo fyziologicky použitelná sůl nebo solvát této látky pro použití k léčebným účelům, například

   i) pro použití při léčení nebo profylaxi deprese, nebo ii) pro použití při léčení nebo profylaxi poruch CMS, například poruch nálady, jako jsou sezónní poruchy * nálady a dysthymie, úzkostných stavů, jako generalizované úzkosti, panických reakcí, agorafobie, sociální fóbie, obsesivní nutkavé poruchy nebo poúrazový stres, dále poruch paměti, jako jsou demence, amnestické poruchy a poruchy paměti v souvislosti s věkem a také poruchy přijímání potravy, jako jsou anorexia nervosa a bulimia nervosg, nebo

   X iii) pro použití při léčení nebo profylaxi chorob ze skupiny Parkinsonova choroba, demence při Parkinsonové chorobě, v případě parkinsonismu, vyvolaného neuroleptiky a u tardivní dyskinese, nebo iv) pro použití při léčení nebo profylaxi poruch vnitřní sekrece, u křečí cév, při zvýšeném- krevním tlaku, v případě poruch žaludečního a střevního systému, při ? .· nichž dochází k poruchám motility a sekrece a v případě některých sexuálních dysfunkcí.

   16. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití spolu s antidepresivní látkou pro léčení deprese.

   17. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty spolu s účinnou látkou proti parkinsonismu pro použití k léčení Parkinsonovy nemoci, demence při Parkinsonova nemoci, u parkinsonismu, který byl vyvolán podáváním neuroleptik a u tardivní dyskinese.