CZ577290A3 - 3-/Fluorsulfonyl/oxy substituovaný cefem, oxacefem a karbacefem a způsob jejich přípravy - Google Patents
3-/Fluorsulfonyl/oxy substituovaný cefem, oxacefem a karbacefem a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ577290A3 CZ577290A3 CZ19905772A CZ577290A CZ577290A3 CZ 577290 A3 CZ577290 A3 CZ 577290A3 CZ 19905772 A CZ19905772 A CZ 19905772A CZ 577290 A CZ577290 A CZ 577290A CZ 577290 A3 CZ577290 A3 CZ 577290A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- oxy
- fluorosulfonyl
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 2
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical class C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 title description 2
- -1 4-bromophenylsulphonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical group Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical group [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 101150110532 CFDP1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphane Chemical group PC1CCCCC1 ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 4
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N (z)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C/Br NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N disulfuryl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)OS(F)(=O)=O WICQXESQFGXSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOYZQZPDGRCEX-UHFFFAOYSA-L N(=O)[O-].[Sn+2].N(=O)[O-] Chemical compound N(=O)[O-].[Sn+2].N(=O)[O-] KOOYZQZPDGRCEX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HUBANNPOLNYSAD-UHFFFAOYSA-N clopyralid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Cl)=CC=C1Cl HUBANNPOLNYSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- SMDQFHZIWNYSMR-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemagnesium Chemical compound S=[Mg] SMDQFHZIWNYSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
3~ (P7i/c)r JA /fviPjí) Úpy AcT/Art frc &AM*? CpfeAn/;
fiJíde^fotw $ kúAAdcp/euis prVprdAj iřiláškt vynálezu navazuje na americkou piihiááku v-nálezu číslo 439767, podanou 21. listcpedu 1989.
Vynález sa týká způsobu přípravy sloučenin cefemu, kerbe/dethie/cefemu a οχε/dethia/ceí, mu a j-/íluorsuli'onyl/oxy substituovaného cefemu, oxtcelemu < karbocefemu, používaných při tomto způsobu.
Ho shi
28. květne v poloze 3 ε kol. v tmerickém pat ntovém spise číslo 4 yíCO22 1985/ popisuje cefelosporinová sntibiotiks mající 1-prepenylovou skupinu následujícího obecného vzorce
kde znamená
2
R e R vždy atom vodíku, hytrotylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru.
1-χropenylová skupino ve sloučeninách, které popsal noshi s kol., je s výhodou v z konf igure.c i, jelikož ná teto kerfipuřece zvýšené antibakteriální působení ve srovnání s B konfigurací. Tyto sloučeniny se připravují reakcí 3-haloganmethyl~ cefalosporinu s triarylfosfinemj touto reakcí vzniká fosforanylový meziprodukt, který se pak zpracovává aldehydem za vzniku propenylové nebo substituované propenylové skupiny.
Shore popsaným způsobem se získá směs eis/Z/ isomerů a trans/k/ isomerů, která vyžaduje nákladný způsob oddalování nebo úpravy technologických podmínek přípravy k získání žádaného, antibekteriálního účinnějšího cis/Z/ isomerů. Celkový výtěžek žádaného cis/Z/-isomeru, se zřetelem na výchozí materiál, je tak snížen o množství vzniklého trans/Bjí isoaeru.
Nověji bylo využito palladiem katalyzoveného kopulačního způsobu pro přípravu elkenyem v poloze 3 substituovaného cefalosporinového jádra, aby se předcházelo vytváření nežádoucího isomerů a aby se zlepšily výtěžky. Allylická kopulace 3-halogenmethylcefanů s vinylovými einieitany v přítomno sti sloučeniny palladia Pd/O/, kovových hslogenidů a tris-/2furyl/íosfinu vede k produkci nových cefslosporinů /S.R. baker a kol., americký patentový spis číslo 4 847373, 11. 7. 1989/. Způsob W.J. Scott© a kol., 0. Amer. Chem. Soc., 106, 4630 až 4632 /1984/ pro Pd/C/ sloučeninou/LiCl katalyzovanou kopulaci cyklohexenyltriftalótu s vinyl tributylciničitanem byl přizpůsoben k reakci 3-trifloxycef-3-emu s /Z/-1-propenyltributylciničitanem za vzniku různých 3-/Z/-l-propenyl/cef-3-emů /S.R. ^aker a kol., americký patentový s;is číslo 4 870168, 26, září 1989/.
**>lší výzkum reakce e optimalizace retkbních podmínek pro pfeXxetíies katalyzovanou kopulaci viny 1 tri ftí. lát ů o vinyl· ciničitonů popisuje Seeit e Still© v člácku v fieacyise J. Amor· φα« Soc., Jjfojj ai 3C4C /1986/ a stille e broh v časopise J. a aer. Cueov Soc., 10$, str. 813 až 817 /1907/.
kopulaci 3-triřioxyc@ř-3-eau s oranic kým tributyloinivitcnovýa Činidla» v přítomnosti sloučeniny paHadio vzorce
Í4O1,./CHXN/,.
*- 3 bez pomoci řoslinového činidlo nebo chloridu lithného, potřebného ;odle způsobu, který popásl W.4. Seott a kol. /vis ©horo uvedenou citeei/, popisuje C.C. Cook a h.b. s&loncid 111 ne a jezdu 196 Aaerical C**asíes.X Society Netionoj^ t&etinjg ros ACeolee, CA září 25 — 30, l$68, Division oř Qrgonic Cheaistry, Abetr^ct Číslo 32.
Vynalez sa týká nových 3-/řluor©ulřonyl/©xy subatituo* vtných ceřeaů, ozaeefenA a korbeceřoaů obecného vzorce I
W - MB
osccř
COOP kde zn&íaená
Z atom síry nebo kyslíku, cuXřoxidovou skupinu, sulřono* vou skupinu nebo methylenovou skupinu, < atom vodíku nabo aminovou chránící skupinu, b·. žně poulí vtncu při přípravě cenlosporinu, nebo tc/lovou skupinu známého 7-kcylcainocaf^lonpori/iového antibiotika e
Λ.
Ρ atom vodíku, karboxylovou chráníeí skupinu, běžně používanou při přípravě cefalosporinu, kstion nebo fysiologickv hydrolyzovetelnou esterovou skupinu.
Vynález se také týká způsobu přípravy cefemů, oxacefemů, & karbscefenů, majících v poloze 3 cefemového jádra alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu. Iři způsobu podle vynálezu se nechává reagovat 3-sulfonyloxyskubstituovaný eefem, ox&cefem nebo karbacefem s organociničitou sloučeninou v přítomnosti Pd/II/ nebo Pd/O/ jakožto katalyzátoru; 3-sulfonyloxyskupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fluorsulfonyloxyekupinu, 4-nitrobenzensulřonyloxyskupinu ε 4-brombenzensuifonyloxyskupinu. Způsob podle vynálezu představuje zlepSení způsobu popsaného v americkém patentovém spise číslo 4 870168 v tom, žo se nákladné činidlo reakční, 3-triíloxycef-3-em, nahrazuje poměrně levným reekčním činidlem podle vynálezu.
Pokud není jinak uvedeno, rozumí se zde výrazem alkyl, slkenyl, alkynyl, elksdienyl* a podobnými výrazy vždy sku piny b přímým nebo s rozvětveným uhlíkovým. řetězcem. Sloučeniny, obsahující fragment vzorce
se označují jako ceíem, pokud 2 znamená atom síry a cx&cefem, pokud 2 znamená atom. kyslíku a jakožto kerbscef em pokud Z znamená methylenovou skupinu. Různé asymetrické atomy uhlíku ezabicyklojódravého systému mají tutéž stereochemiekou konfiguraci jako cefalosporinová antibiotika v současné době široce používaná v lékařství, přičemž tato konfigurace vztahuje k fermentečnímu produktu eefalosporinu C,
Předmětem vynálezu je tedy 3-/fluorsulfonyl/oxy skubstituovaný cefem, cxacefem a karbaeefem obecného vzorce I
Q - NH
kde
Z znamená atom síry nebo kyslíku, sulfoxidovou skupinu /-SC-/, sulfonovou skupinu /-GCk,-/ nebe methylenovou skupinu /-ch2-/, atom vodíku, aminovou chránící skupinu běžně používanou při přepravě cefalosporinu nebo acylovou skupinu známou u 7-eeplamiixocefalosporinových entibiotik a atom vodíku, karboxylovou chránící skupinu, běžně používanou při přípravo cefalosporinu, kation nebo fysiologicky hydrolyzovatelnýu esterovou skupinu.
Karboxylovou chránící skupinou může být jakákoliv skupina, ochotně nahrazující vodík za podmínek, které neovlivňují jiné funkční skupiny v molekule. Takové skupiny a podmínky k jejich nahrazování, jaou popsány v publikaci
Protective Groups in Orgenic Synthesis” /Chránící skupiny v organické synteze/ Theodor W. Greene, John Wiley and Sons, chránící
New York 1981, kapitola 5, str. 151 až 192. JtkožtoVkarboxylové skupiny, používané při synteze cefalosporinu, se příkladně uvádějí: popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina, ja ko je skupina methylové, ethylová, trichlormethylová, trichlorethylová, terciární butylová, methoxymethylová, methoxyethylová, ecetoxymethylová, acetoxyethylová a methanaulfonylme thylová skupina} popřípadě substituovaná aralkylová skupina, jako je napříklid skupina difenylmethylová, tritylová, monomethoxytritylová, benzylová, 4-methoxybenzylová a 4nitrobenzylováj silylové skupiny, jako je například skupina trimethylsilylová a terč.-butyImethylsilylová skupina^ nižší alkenylové skupina, jako je například vinylová a silylová skupina j s arylová skupina, jako je například fenylové a totylová skupina, ^vedené příkladné skupiny nejsou míněny jako nějaké omezení.
Kationem se zde míní příkladně alkalický kov, jako je například sodík, lithizm e draslík} kovy alkalických zemin, jako je například vápník a hořčík} amonium a alkylamonium, například trimethylamid a triethylamin} rovněž tyto uvedené kationy nejsou míněny jako nějaké omezeni.
íýsiologicky hydrolyzovatelné estery” zahrnují nižší alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, například ethoxykarbonyloxyethylovou skupinu} nižší alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, například acetoxymethylovou a pivaloyloxymethylovou skupinu} •3— Τ' — β /2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylovou skupinu, například /4methyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl/methylovou skupinu; příkladně zde uváděné skupiny nejsou však míněny jako nějaké omezení, áminochránící skupinou” se míní soubor skupin běžně používaných pii synteze cefalosporinu. Příkladně se uvádějí: nižší elkenoylová skupina nebo substituovaná nižší alksnoylová skupina, nepřiklad skupina formylová, acetylové, chloracetalová a trifluoracetylová skupinaj aroylová nebo substituovaná aroylová skupina, například skupina benzoylová, 4-methoxy benzoylová a 4-nitrobenzoylová skupina; erelkylová nebo substituovaná aralkylová skupina, a 1 válkylidenová nebo substituovaná arexkyiidencvá skupina, například skupina benzylová, difenylmetnylová, tritylcvá, nitrobenzylová, methoxybenzylová a benzylidenová skupina; halo; snovaná alkylová sku ina, například skupina trichlormethylová, trichlorethylová a triiluormethylová skupina; skupina alkoxykarbonylová nebo substituovaná alkoxykarbonylová skupina, například skupina methoxyĚL karbonylová, ethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová, jéyklohexyloxykarbonylová e trichlorethoxykarbonylovó skupina; skup.ina aralkoxykarbonylová nebe substituovaná arlakoxykarbcnylová, například skupin© benzyloxykarbonylová, methoxybenzyloxykarbonylová a nitrobenzyloxykarbonylováj nesubstituovaná nebo substituovaná trialkylsilyloxykarbonylová skupina nebo triarylsilyloxykarbonylovó skupina; a trialkylsilylová nebo triarylsilylovó skupina, například skupina trimethylsilylovoá a terč.-butyldimethylsilylovó skupina. Tyto příkladně uváděné skupiny nejsou míněny jako nějaké omezení· Aminochránící skupiny jsou také popsány ve shora uvedené publikaci hreene od str. 218.
^cylovců skupinou známého 7-ecylaminocefalosporinovéh.o antibiotika se míní substituent na 7-aminoskupině známého cefalosporinového antibiotika a tato skupina může mít obecný vzorec
R - e/o/ kde znamená R příkladně, nikolivývšak výhradně a/ skupinu obecného vzorce
G - CR i
G* kde znamená $
G substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu arylovou, heterocyklickou nebo cyklohexadienylovou, například skupinu fenylovou, thienylovou, thiazolylovou, thiadiazolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, tetrszolylovou, 1,4-cyklohexedienylovou a furylovou skupinu, přičemž substituenty těchto skupin může být jedna až tři stejné nebo různé skupiny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxy- . ίο skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, al— kanoyloxyskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a elkoxykarbonylovou skupinu,
G* atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylamino skupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu alkanoyloxyskupinu, karboxyskupinu a sulfoskupinu,
b/ skupinu obecného vzorce
G - G Π
Ν - 0Ϊ kde G má shora uvedený význam a kde znamená Ϊ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 aa ° 8torny uhlíku c/ skupinu obecného vzorce
G — — GH2 kde G má shora uvedený význam a kde znamená G atom/ kyslíku nebo atom síry a dé skupinu obecného vzorce
G - /b/ - CH2 - G - NH - CH2 1 1 rdi kde G a G mají shora uvedený význam a kde m znamená 0 nebo 1 ·
GckoŽto některé specifické acylové skupiny známého 7-ac^laminocefalosporinového antibiotika” se uvádějí skupina 2-amino-k-fenylacetylová, 2-amino-*-/4-hydroxy/fenylecetylová, 2-thienylacstylová, fenylacetylová, 2-hydroxy-2-fenylacetylová, 2-acetoxy-2-fenylacetylová, 1-tetrazolylacetylová, /72-amino-4-thiazolyl//meíhoxyimino/_7acetylová, fenoxyac etylové a /72-íuranyl//methoxyimino/_7acetylová skupina.
nnova se však připomíná, že všechny shora uvedené skupiny jsou míněny toliko příkladně a neznamenají žádná omezení rozsahu vynálezu.
- 10 Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená atom síry a ostatní symboly mají shora uvedený význam. Jinými výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená methylenovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Jinými výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce JQ, kde 1 znamená amin chránící skupinu, iředevším je výhodné, aby takovou skupinou byla skupina terč.-butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová.
Jinou výhodnou je sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu 2-amino-2-fenylscstylovou, 2-amino-2-/4hydroxy/fenylacetylovou, 2-thienylacetylovou, fenylečetylovou, 2-hydroxy-2-fenylacetylovou, 2-ecetoxy-2-í'enylt.cstylovou, 1-tetrazolyli c stylovou, /“/2-emino-4-thiazolyl//methoxyimino^ce tylovou, ^”/2-fursnyl//methoxyimino/-7scetylovou ne bo fenoxyaeetylovou. Nejvýhodněji znamená Q skupinu 2-emino2-fenylac©tylovou, 2-emino-2-/4-hydroxy/fenylacetylovou, fenylacet, lovou & fenoxyaeetylovou.
Jinými výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená P karboxylovou chránící skupinu, vybrqnou ze souboru zahrnujícího skupinu terč.-butylovou, benzylovou, difenylmethylovou, tritylovou, 4-nitrobenzylovou a 4-methoxybenzylovou. Výhodně znamená P skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu terč.-butylovou, dife&ylmethylovoft a 4-methoxybenzylovou.
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde jednotlivé symboly
-11mají shorc uvedený výsnsa, a© připravují ecylací ©dpovídajícíh 3-hydrcxysubstituovfcných sloučenin obecného vzorce XX, s výhodou sloučenin o, ecnéhc vzorce Xi, jejichž 4-karbozylevé skupině je chráněné snadno odstronitolnou blokovací skupinou, se vhodný® sulfonylečním činidle®, například Xiuoroulfonovou kyselinou nebo výhodní ji anhydridem fluorsulfonové kyseliny· iypický způsob pří pre. vy slou anin obecného vzorce X znázorňuje následující rovnice
/1/
Anhydrid fluorsulfonové kyseliny ae nechává reegovst s výchozí látkou obecného vzorce IX z& po síněk, které jsou o sobě známy pro přípravu enolesterů s ©nhydridovým činidlem· v sou to podobné podmínky, jakých se používá při příprtvě trifteXátenoleatarů podle amerického patentového spisu číslo 4 t?Ol68
Meakce so provádí přidávání© alespoň ekvivalentního množství s výhodou nadbytku, n&pr. 10 až 100 % /©olérnc ekvivalentního/^ ae zřetelem ne reegenční složku obecného vzore© XX, anhydridu do roztoku reakční složky obecného vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. Používá ee zásady, jako stericky bráněného terciárního aminu /například diisopropylethylaminu/ v přibližně ekvimolámím množství se zřetelem ne používaný anhydrid· i'ř^· ave se provádí při teplotě V efi 7d °u a s výhodou v inertní atmosféře.
Výchozí látky obecného vzorce XI se připravují o sobě známými způsoby.A*apříklad 3-hydroxycefem /obecného vzorce II, kde Z znamená atom síry/ se může připravovat způsobem popsaným v americkém patentovém spise Číslo 3 035737; 3-hydro xy-1-oxacefem /obecného vzorce II, kde Z. znamená atom kyslíku/ se může připravovat způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo 133370; a 3-hydroxy-l-karbacefem /obecného vzorce IX, kde Z znamená methylenovou skupinu/ se může připravovat způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo 211540.
3-/Fluorsulfonyl/oxy substituované cefemy, oxacefemy a karbacefemy jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce III.
Vynález se také týká způsobu přípravy cefemů^ oxacefemů a karbacefemů obecného vzorce XII
/111/ uvedený význam a kde znamená kde Q, B a Z mají shora r! skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až ó atomy uhlíku, alkadienylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, substituovanou arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heterocykiickou skupinu a substituovanou heterocykiickou skupinu, přičemž substituované arylovou nebo substituované heterocyklické skupina mají jeden sž tři hubstituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 ež 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 ež 3 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkyltminoakupinu β I 6Ž 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 ež 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, karboxyskupinu, slkoxykarbonylovou skupinu s 1 ež 3 atomy uhlíku a kyanoskupinu.
wekožto příklady heterocyklické skupiny se uvádějí pyridylovó, imidezolylová, thiezolylové, furylová, pyrrolylová, thienylová a isoxezolylové skupina.
hpůsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce XXI, kde znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu s 2 až b atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku; obzvláště s výhodou znamená J8l alkenylovou skupinu s 2 ež b ©torny uhlíku, ápůsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro přípravu cefprozilu, to je 7 fy -©niino-2-/4-hydroxyf eny l/ecetemido_7-3-/ /2/-1propen-1-yl_7cef-3-am-4-kerboxylové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce XXI se připravují ze sloučeniny obecného vzorné XV podle následujícího schémaJ w - NH /XV/
-Γ
Bn -/R2/
Rd katalyzátor /111/ kde w» z> a P mají shore uvedený význam a kde znamená X» fluorsulfonyloxyskupinu, 4-nitrobenzensulfonyloxyskupinu β 4-brombenzensulfonyloxyskupinu. ^loučenine obecného vzorce av ge nechává reagovat s organociničitanem obecného vzorce
R1 - 3n - /S2/3
skupinu, o níž je známo, že je vhodná pro použití v orgunocí
vou skupinu s 1 až b a.omy uhlíku, například butylovou skupi nuj reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle © v přítomnosti 1 ež 10 molových procent Pd/11/ nebo x'd/0/ katalyzátoru .
3-/i'luoreulfonyl/oxy skubstituované výchozí látky pro shore uvedenou reakci se připravují, jak shora popsáno, dekožto výchozí látky používané 3-£“/4-nitrobenzensulfonyl/oxyj^efem a 3-/*/4-brombenzen/sulí'onyl/oxy_7ceřem se připra vují modifikovaným způsobem podle amerického patentového spi ové su číslo 3 985737» 12.1θ,1976> odpovídající oxaeefemÝe karbecefemové deriváty se mohou připravovat analogicky· ±ři způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III se volí oprotické organické rozpouštědlo, ve kterém je katalyzátor na bázi sloučeniny palladia a 3-sulfonyloxysloučenine obecného vzorce XV,rozpustná. Používá se molové 1 až 10 % palladiového katalyzátoru, vztaženo na sloučeninu obecného vzor ce XV. rro substráty obecného vzorce IV, méně reaktivní povahy, se používá většího množství katalyzátoru v rámci uvedeného rozsahu. Grgenocinieitá loučenine se substituentem katalyzátor na bázi sloučeniny palladia a s-sulfonyloxysubstituovaná reakční složka obecného vzorce IV se uvádějí jednoduše do styku, rozpustí se nebo se suspendují v aprotickém organickém rozpouštědle, ^eakce probíhá spontóně při teplotě místnoti a je ukončena v průběhu několika minut, zpravidla v průběhu 10 až 60 minut. Delší reakční doby, například 2 až 3 dnů se může použít za zvláště kompliko aných experimentálIX nich podmínek, V provozním měřítku se reakce provádí s výhodou po dobu 1 až 4 hodin. Příslušná reakční doba pro každý jednotlivý případ přípravy a pro zvolené připravované množv ství se zjištuje zkouškou reakční směsi se zřetelem na zánik výchozí látky obecného vzorce IV nebo se zřetelem na maximální produkci produktu, rro takové zjištění je vhodná chromatografie ve vrstvě, vysoce účinná kapalná chromatografie, nukleární magnetická resonance nebo spektroforometrie.
lálladium katalýzuje kopulaci 3-sulfonyloxysubstituovaného cefemu, oxacefemu nebe karbacefemu s organickým cini*itaném způsobem podle vynálezuj reakce se s výhodou provádí bez pomoci přidaného fosfinového ligandu nebo kovového halogenidu. Jakkoliv se fosfinový ligand, jako například trifenylfosfin, e kovový halogenid, jsko například clilorid zinečnatý, mohou přidávat do reakčního prostředí, jejich přítomnost nijak nepřispívá k výtěžku kopulační reakce.
Rři způsobu podle vynálezu se jako výchozí látky obecného vzorce IV s výhodou používá sloučeniny s 3-/řluorsulfony1/2 oxy substituentem. Skupinou R orgsnoeimčite sloučeniny může být skupina ethylové, n-propylová, n-butylová, n-pentylové, n-hexylová ε podobná skupina.
Sloučeninou na bázi palladia jakožto katalyzátorem může být sloučenina buď fd/II/ nebo řd/O/ typu. wakožto příklady vhodného ťd/11/ katalyzátoru se uvádějí palladiumacetát, palladimachlorid, palladium bromid, palladiumjodid, bis-Zacetonitril/pali&diumdichlorid, bis-/fenylaéetonitril/p&H&diumdichlorid, palladiumnitrét, pelladiumeeetoecetát, pelladiumsulfát a palladiumoxid. uakožto příklady vhodných Pd/Q/ katalyzátorových sloučenin se uvádějí bis/dibenzylidenacaton/palladium, tris/dibenzylidenaceton/dip&lladium, ε tetrakis/trifenylfosfin/pelladium. Výhodnými palladiovými katalyzátory jsou pall&dium/ii/acetát a tris/dibsnzyliden&ceton/dipelladium/O/, hprotické rozpouštědlo, používané při způsobu podle vynálezu, se volí ze souboru zahrnujícího I-jpethyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, ethery, jako je glyme, diglyne, a dioxan, hexemethylfosforamid, aceton, nitromethan a nitrobenzen a halogenované uhlovodíky^ jako je methylenchlorid. Jakožto
výhodná rozpouštědla se uvádějí 1—methyl—2-pyrrolidon, tetra— hydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxid, msthylenchlorid a dimethylformamid. Nejvýhodněji se používá methylenchlorid a 1-methyl-2-pyrrolidinon. Může se také používat směsí rozpouštědel.
Při výhodném provádění způsobu podl< vynálezu je 3-sulfonyloxycefemem l-Z^/fluorsulfenyl/oxy^Zcefem, organickým ciničitanem je R^-tributylciničitan, kde R^ znamená alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, palladiovým katalyzátorem je acetát palladnatý nebo tris/dibenzylidenaceton/palladium/O/ a kopulační reakce se provádí v 1-methyl-2-pyrrolidinonu nebo v methylenchloridu bez přidávání fosfinu & kovových halogenidů jakožto ligendů.
Způsob podle vynálezu,zahrnuj^^Žlladiem katalyzovanou kopulační reakci 3-sulfonyloxycefemu s organickým ciničitanem, je obzvláště vhodný pro přípravu cefprozilu. Výchozí cíničiV ten, *-1-propeny1-trislkylcinieitan, pro přípravu cefprozxlu, se může získat z eis-1-brompropenu a a byl vyvinut účinný způsob přípravy isomerně čistého /více než 99%/ cis-1-brompropenu a tento způsob je déle popsán.
fříprava cis-1-brompropenu* Do banky o obsahu 900 ml, vybavené hrdlem zavedeným míchadlem, teploměrem a dávkovači nálevkou, se zavede krotonová kyselina /91,88 g, 0^6 mol/ /Aldrich/ a 320 ml heptanu. lískaná směs se uvede na reakční teplo tu 30 °0 /zahříváním na vodní lázni/ v prostředí čistého dusí-
ku, *&k se 44,4 ml /0,03 mol/ /1,05 ekv./ bromu /fisher/ přidá po kapkách v průběhu přibližně -+5 minut za udržování reakční teploty 4G °c /v lázni studené vody/, g& 4 ag 5 minut po začne ovát ukonč eném přidávání^iqřjřB^eielhj^^produkt, ery thr o-2,3-dibromv v méselná kyselina, -*ázen studené vody zajištuje udržení reakční teploty přibližné 44 °u. Teplota směsi se nechá klesnout ns teplotu místnosti a směs se míchá po dobu dalších 16 hodin, -‘•ak se směs chladí v lázni ledové vody po dobu 4G minut· bezbarvé kr,-staly se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se heptanem /2 x 7b ml/ a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti, čímž se získá 130 g /bo y teorie/ er..·thro-*,4-dibrommáselké kyseliny o teplotě tání 07 až bý °c.
v manka o obsahu dvou litrů, vybavená hrdlem zavedeným míchadlem, teploměrem ε zpětným chladičem s probublávačem s minex-úlníia olejem, upevněným ha horním konci zpětného chladiče, se naplní 517,5 ml /4,71 mol, ·+, 13 tekv./ 35/ triethylaminu /AldrichZ. G,. intenzivního míchání se veškerých 221*33 g /0,30 mol/ ervthro-2,3-dibrommáselné kyseliny přidá v deseti podílech v pětiminutových intervalech. V průbíhu tohoto přidávání, dochází k vývoji plynu /bublání/ & reakce je exoterm ní, teplota stoupne na 40 °0. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,4 hodin, načež se míchá sa zahřívání na teplotu *0 °G po dobu dalších 3,5 hodin /ukončení vývoje plynu/. Sofo se p&k ochladí na teplotu místnosti a přidá se 421 ml vody. řevné podíly se spláchnou do vody ε nechají se v ní rozpustit, ^ak se přidá *30 ml koncenti-ovanéhoř roztoku chlorovodíku /Risher/ & reakční teplota se udržuje na 0 °g.
Oddělením spodní fáze v dělicí nálevce se získá 82,15 g /75 %/ surového cis-t-brompropenu. Vodná fáze se uchová k získání tr i e th,y 1 aminu.
Surový produkt se promyje ekvivalentním objemem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného e destiluje se z© tlaku okolí, čímž ae získá isomerně čistý cis-1—brompropen jakožto bezbarvá kapalina o teplotě věru 55 až 60 °v.
Kyselá vodná fáze se ochladí na teplotu 0 ež 5 °c e přidá se ?50 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného po kapkách ze dobrého mícháni. Oddělením horní fáze v dělicí nálevce se ve kvantitětivním výtěžku získá triethylamin.
Produkty obecného vzorce III, kde Q znamená karboxyacylovou skupinu známého 7-acylaminocefalosporinového antibiotika, jsou jako tskové ©ntibiotickými sloučeninami, vhodnými pro ošetřování infekcí, způsobených bakteriemi e jinými citlivými mikroorganismy. antibiotické produkty nejsou však předmětem vynálezu, jelikož je vynález zaměřen na meziprodukty a na způsob jejich výroby.
Produkty obecného vzorce III, kde W zněměná atom vodíku nebo chránící skupinu,jsou meziprodukty pro přípravu shora uvedených antibiotických sloučenin obecného vzorce III acylecí nebo deprotekcí a acylací, jak je pracovníkům v oboru známo.
Následující příklady praktického provedení objasňují způsob přípravy různých 3—iP substituovaných cef-3-emů
- 24 obecného vzorce III způsobem podle vynálezu z odpovídějících
3-sulfonyloxycef-3-emů, shors uvedených. 'lyto objasňující přík ledy nejsou však míněny jeko jakékoliv omezeni vynálezu.
Příklad 1
DifenyIme thy1-7-fenoxyac etamido-3-/”/4-nitrofenylsulfonyloxy 7
3-cefem-4-karboxylát
Roztok 0,516 g-/0,001 mol/ difenylmethyl-7-fenoxyocetamido-3-hyJroxy-3-cefem-4-kerboxylátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C v prostředí dusíku. Pak se přidá 0,40 g /0,001 mol/ hydroxidu sodného /60% v minerálním oleji/, což vede k vývoji vodíku. Reakční smCs se míchá při teplotě 0 °0 po dobu 3 minut a přidá se 0,221 g /0,001 mol/ 4-nitrobenzensulfonylchloridu. Reakční smfs se míchá při teplotě 0 °0 po dobu jedné hodiny ε pak při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Rozpouátědlo se odstraní ze sníženého tlaku a nahradí se 30 ml ethylacetátu. Tento roztok se promyje /3 x/ vodou, organická fáze se zkoncentruje ve vakuu za vzniku pěnového zbytku, úbytek se čistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 0,5 g /71 teorie/ žádané sloučeniny.
Analytické hodnoty?
1n-W /CDCl^, 360 MHz/í Ó 6,15 /d, 2H/, 7,7 /d, 2h/, 7,4 6,5 /m, 16R/, 6,72 /S, 1H/, 3,33 /dd, lh/, 3,j Zd, 1H/, 4,35 /S, 2H/ 3,9 /d, lh/, 3,36 /d, 1H/.
u
-ee Příklad 2
Difenylmethyl-7-fenoxyscetamido-3-/Z-1-propanyl/-3-cefem-4karboxylát bo smčsi 1,75 g /O,Ou25 mol/ produktu, připraveného způsobem podle příkladu 1, Rsxxxxdá 1,03 g /0,003125 mol/ Z-i-propenyl-tri-n-but/lciničitanu a u,0č g /Ο,0υθ,?5 mol/
4-nitrobenzensulfonylchlcridu v 17,5 ml l-niethyl-2-pyrrolidinonu v prostředí dusíku, při teplotě místnosti se přidá 0,06 g /0,00025 mol/ acstátu pallednatého· ^eakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin, beakčnířroztok se zředí 125 ml ethylacetátu a organické fáze se pr-omyje /3 krát/ vodou, ethylacetátový roztok se zpracuje uhlím ε uhlí se pak odfiltruje vrstvou celitu· Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přefiltruje vrstvou silikagelu s 501 směsí ethylecetát/n-hexan. Surový produkt se překrystaluje z 2-propanoiu, čímž se získá 1,031 g /76 % teorie/ žád&ného produktu.
Analytické hodnotyí /ODCl^, 360 MHz/: 7,4 - 6,G /m, 17H/, 6,1 /br d,
rříklad 3 hif eny lme thyl-7-fenoxyecetaxaido-5-/“'/fluorsulf ony l/oxy_73-cefem-4-karboxylát
2.9
2# »ostok dif anylffi.ethyl-7-fenoxyecetosido-J-hydrosy—J-eefem—4knrboxylátu /2,6 g, 3,^aaaol/ v dicfelorxettenu /20 ©1/ se cchleoli nii teplotu ~7ó °C v prostředí inertní etmcsféry. fe kapkách se přidá ^jh-úiisoproeyletfeyi^^áti /0,74 al, 4,1 mol/ /1,1 ekv./ v průběhu dvou minut. Vyniklý bledl·' šlutý roztek se míchá po dobu ptti Mnut, ptk se sprt-euje snhpdriáesi fluor sulfonové kyseliny /0,77 g, 4,2 ataol, I, i ekv./· Me;.xdrd smis se míchu pc dobu 31 minut, ρι 1 se ržehle ocnloáí přidanía vody /Iv ml/. o a&hřátí ns teplotu xíonoti s .- exxrnieká fáze vysuáí sírsnem horečnatým ε vaninly reztok se zfiltruje melou vrstvou siliks&elu. ί-ϋΐάίιslova vrstvo se propláchne ethylacetátem /i- ml/ r rpopané orysnieké tře ve a se zkcncen— truyí, td-2-ř ss získá 2,6 t světle Žluté pány. -urový produkt se prckry šteluje z dietňyxethcru, čísi se získá <~,r y /36 o teorie/ ládané sloučeniny ve formě bílých jehlic o teplete táni 1ϋ ci *32 °v zb rozhledu.
hnaly tieké hodnoty * ^n-NMR /j6C Mna, vDli ^/ ty 7,42 - /,24 /komplex «., 13a/, 7,Cl /zdánlivé t, rh/, 6,30 /d, 2ti, « « 7,t «ζ/, 3,57 /cla, 11, á a >,v, 9,2 iW, 3,06 /a, pi, b a >,6 bz/, 4,53 //, Άί/, з, 63 /A z hi, 1tí, 6 β 18,3 ha/, 3,31 /h sl nu, 1h, v = 11,3 и, b « 11,3 ia®/.
KiS /$C,f Mha, Csflj/: 9 168,63; 164,26; 137,61» 156»73»
133,54
- -2<
138,46; 38,28; 125,89; 128,57; 128,51} 128,44; 128,34}
127,76; 127,25} 122,55; 114,71; 80,60; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58 knalyzs pro C3$2^8^2 vypočteno 0 56,17 H 3,87 N 4,68 nelezeno C 55,88 H 3,94 N 4,56
Bříklad 4
Difenylmethyl-7-fenoxyacetemido-3-vinyl-3-cefem-4-kerboxylát
Rbztok octěnu paliadnatého /3,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 f ekv/ v 1-methyl-2-pyrrolidinonu /2íáml/ se pracuje vinyl-trin-butylciničitanem /58,4 ml, 0,2 mmol, 1,2 ekv/ v inertním prostředí a míchá se po dobu tří minut. Vzniklá tmavá suspenze se pad zpracuje difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-/,”/fluorsulfonyl/oxy_7-3-ceíem-4-kerboxylátem /100,0 mg, 0,16 mmolf 1,0 ekv/ v jednom podílu a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Be&kčníé,směs se zředí ethylacetátem a promyje se 3 x 20 ml vody. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a pak se zkoncentruje* Surový hnědý zbytek se čistí filtrací vrstvou silikagelu /d.B. Gx*ace, 951W/ nejdříve áydlchlor— methanem /50 ml/ k odstranění zbytkového cinicitanu a pak s 10 1 ethylacetátu v dxcnlormethanu /75 ml/, čímž se po zkoncentrování získá 74,8 mg /85 teorie/ žádané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Analytické hodnotyi 1h-NMR /360 MHz, CDCl-j/1 J 7,42 - 7,23 /komplex m, 12H/,
7,04 - 6,92 /komplex m, 2H/, 6,91 /d, 1H, J = 7,82 Hz/, 5,90 /dd, 1H, J = 4,9, 9,2 Hz/, 5,42 /d, 1tí, J =* 17,6 Hz/, 5,26 /d, JH, J » 11,2 Hz/, 5,02 /d, IH, J » >,9 Hz/, 4,55 /s,
2H/, 3,62 /A z AB, IH, J = 17,7 Hz/, 3,46 /1. z AL, 1H, J «
17,7 Hz/.
13C NMR /90,5 MHz, CDCl^/: / 168,66} 164,19} 161,00} 156,82} 139,28} 139,01} 131,79} 129,77} 128,51} 128,39} 128,16}
128,04} 127,72} 127,54} 127,01} 126,40} 122,32} 118,07}
114,69} 75,37} 67,01} 58,47} 57,27} 24,09.
Příklad 5
Dif eny Imethy 1-7 -fenoxyace temido-3-/Z-1 -propenyl/-3-c efem-4— karboxylát
Roztok octanu palladnatého /3,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv/ r dichlormethanu /2 ml/ se zpracovává Z-1-propenyl-tri-nbutylcinicitanem /66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv./ v inertní atmosféře a nechá se míchat po dobu tří minut. Vzniklá tmavá suspenze se pak zpracuje difenylmethyl-7-fenoxyecetemido-3^“/í2Luoraulfonyl/oxy_7-3-cefem-4-karboxyiátem /100,0 mg,
0,16 mmol, 1,0 ekv/ najednou a směs sa nechá míchat po dobu 10 minut· Reakční smis se zředí přídavným dichlormethanem a promyje se vodou / 1 x 10 ml/. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a čistí se filtrací přes vrstvu silikagelu /W.R.brace, 951W/ nejdříve s dichlormethanem /50 ml/ k odstranění zbytkového ciničitenu a pak 10% ethylacetátem v dichlormethanu /50 ml/, čímž se po zkoncentrování získá 80,4 mg /89 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě bledě žluté pevné látky. Produkt se pak překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá 62,3 mg /69 % teorie/ bílé pevné látky o tsplotě tání 103 až 104 °C.
Analytické hodnoty 'h-NMR /360 MHz, CDC13/í / 7,41 - 6,90 /komplex M, 170/, 6,10 /d, IB, J = 11,7 Hz/, 5,90 /dd, IB, J » 4,5, 9,8 Hz/, 5,56 /m, 1H,/ 5,07 /d, IH, J « 4,5 Hz/, 4,58 /S, 2H, 3,47 /A z AB, 1H, J = 17,5 Hz/, 3,28 /B z AB, IH, J * 17,5 Hz/, 1,41 /dd, t 3h, v = 1,7, 7,1 Hz/.
NMR /90,5 MHz, CDCl^/: / 168,63; 164,28; 161,28;
156,83; 139,42; 139,10; 130,33; W®; 129,80; 129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37;
114,74; 78,99; 67,06^ 58,45; 57,55; 28,50.
Příklad 6
Dif en y1me thy1-7-fenoxyac e ta mid o-3 -/”/ 4-bromf enyl sulf onyl/oxy_7-3-c efem-4-karboxylát tele sloučenina se připravuje modifikovaným způsobem, popsaným v americkém patentovém spise číslo 3 985737. Roztok 0,51 g /0,001 mol/ difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3hydroxy—3-cefem—4—karboxylátu v 5 ml acetonitrilu se ochladí pět ne O °C v prostředí dusíku. se přidá 0,030 g /0,001 mol/ hydridu sodíku /80 á v minerálním oleji/, což vede k vý voji vodíku. Seskční směs se míchá pří teplotě 0 °C po dobu 5 minut a pak se přidá 0,229 g /0,009 mol/ 4-brombenzensulfonylchloridu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se pracuje uhlím. Uhlí se odstraní a pak se odstraní rozpouštědlo, čímž se získá pěnový zbytek, lbytek se překrystaluje z 1-propanolu, čímž se získá 0,398 g /54 % teorie/ žádané sloučeniny.
Analytické hodnoty tií Nlffi /CDC13, 360 MHz/ í í 7,5 /d, 2H/, 7,4 /d, 2H0/, 7,4 6,9 /m, 16tí/, 6,79 /s, 1H/, 5,9 /dd, 1H/, 5,1 /d, 1tí/, 4,55 /S, 2tí/, 3,85 /d, 1tí/, 3,5 /d, 1tí/.
Příklad 7
DifenyImethyl-7-fenoxyacetamido-3-/&-1-propenyl/-3~cefem—4karboxylát
Do směsi 0,184 g /0,00025 mol/ produktu, připraveného způsobem podle příkladu 6, 0,103 fí /0,0003215 mol/ ž-1—pro— penyl-tri-n—butylciničitsnu e 0,0064 g /0,000025 mol/ 4brombenzensulfonylchloridu v 2,5 ml í-methyl-2-pyrrolidinGnu v prostředí dusíku a při teplotě místnosti se přidá 0,006 g /0,000025 mol/ octanu palladnatého. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Analýze vysokotlekou kapalinovou chromatografií /HPLC/ reakční směsi vykazuje pík prc žádanou sloučeninu s retenční dobou identickou k autentickému vzorku žádané sloučeniny, Procentová plocha nř^O pro tento pík je 21,2 á>.
Příklad 3
Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-/Z-1-propeny1/3-oexem-4karbozylát pres tris/dibenzylidensceton/dipalladium/O/
Roztok tris/dibenzýlideneceton/dipalledia /14,6 mg,
0,016 mol, 0,1 ekv/ bud v dichlormethanu /2 ml/ nebo v 1-methyl-2-pyrrolidinonu /2 ml/ se zpracuje Z-1-propenyltri-n-butylcinióitenem /66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv/ v inertním prostředí. Vzniklý roztok se pak zpracuje difenylmathyl7-fenoxyecetamido-3-/^ /^.1 uorsulfonyl/oxy _7-3-c ef ern-4-karboxylátÉm/ioo,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv/ nejednou a re&kce se monitoruje h?i.C. Reakce proběhne v dichlormethanu za tři ho& diny, zatím co v 1-methyl-2-pyrrolidinonu proběhne ze osm ho din. Výtěž ek ádanéhc rsrcduktu je větší než 53 % podle ílPLC a Ukd analyzy při 360 ώϋζ produktů v ooou reakčních rozpouštědlech, přičemž reakční produkty odpovídají žádané sloučenině.
Příklad 9
Dif enylmethyl-7-fenoxyacetamido-'3'“/2-1 -propenyl/-3-cefeni—4karbosylát přes tris/dibenzylideneceton/dipalladium/O/
Do směsi 0,175 g /0,G0Cd25 mel/ produktu, připraveného
způsobem podle příkladu I, SKxpkxstá 0,099 g /0,003 mol/
Z-1-propenyl-tri-n-butylciničitanu v 1,0 ml 1-methyl-2-pyrroín licýonu v prostředí dusíku při teplotě místnosti se přidá 0,014 g /0,000025 mol/ tris/dibenzylidenaceton/dipalledia/O/. Reakční směs se míchá při teplotě ní ?tr.c.·· ti po dobu 17 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje /2 x/ vodou. Ethylocetótový roztek se zpracuje uhlím a uhlí se odstraní filtřecí přes celitovou vrstvu. Rozpouátadlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá pěnový zbytek. Zbytek se čistí cniromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,060 g /44 1 teorie/ žádané sloučeniny. Nukleární magnetickou rezonancí zjištěno spektrum odpovídající žádané sloučenině.
zi í hlad t 0 t-Butyl-7-/benzyloxykarborylamino/-3-fluorsulfonyicxy-i karto/1-dethis/-3-cefem-4-karboxylát
Roztok 1,36 M fruorsulfonylanhydridu v methylenchloridu /665 /UI» 0,906 mmol/ se přidá po kapkách do míchaného, chlazeného /lázeň oxidu uhlicitého/acetonu/ roztoku t-butyl-7/benzyloxykerbonylemino/-3-hydroxy-i-karbe/ϊ-dethia/-3-c efem-4-karboxylátu /352 mr, 0,906 mmol/ e diisopropylethylaminu /158 /ul, 0,906 mmol/ v methylenchloridu /5 ml/. Roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 0,25 hodin, pak se chladicí lázeň odstraní ε v míchání se „· okradu je při teplotě místnosti po dobu 0,25 hodin. Roztokjése promyje 3 x vodou a pak ae vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá viskozní i-uma, které se chrometogrefuje ne oxidu křemičitém /20 g/ β methylenchloridem e ethylecetátem /v poměru 95 t 5/, Čímž se získá žádaná sloučenin© /130 mg, 30% výtěžek/ ve formě viskozní gumy, která se překryeteluje ze systému ethylacetát hexany, čímž se získají bezbervé kr.stély /56 mg/ o teplotě tání i 18 °C /ze rozkladu/.
Analytické hodnoty ltí NMR /CDC13, 300 ΜΗζ/Γ 7,35 />H, s/, 5,37 /1H, rn/, 5,22 /18, m/, 3,11 /2tí, s/, 3,87 /1tí, m/, 2,65 /2H, m/, 2,13 /IB, m/ 1,68 /IB, m/, 1,53 /9H, s/.
hmotové spektrum: /positivní ion řAB, NO&A/ m/z 471 /M + 1/.
Claims (21)
1· 3-/Fluorsulfony1/oxy substituovaný cefem, cxaee/e k&rbe.cefem obecného vzorce I
Q
OSOOř /1/ kde zněměná
Z εtom síry nebo kyslíku, sulfoxidotoou skupinu, methylenovou skupinu nebo sulionovou skupinu,
Q atom vodíku, aminovou chránící skupinu používanou při přípravě cefalosporinu, nebo acylovou skupinu známou pro 7 »ec ,y 1 a mi noc eře 1 o sp o r i no v é antibioti kum,
P atom vodíku, kraboxylovou chránící skupinu božné používanou pri přípravě cefe.losporinu, kation nebo fyzicioyicky hydrolyzovetelnou esterovou skupinu.
2. J-/fluorsuifonyl/oxy substituovaný cefem, oxacefem a kerbecefem obecného vzorce I podle bodu 1, kde Z znamená etom síry a ostetní symboly mají v bodu 1 uvedený význam.
3. 3-/Fluorsulfonyl/oxy substituovaný cefem, oxsc ,řem a karbaceřem obecného vzorce 1 podle bodu 1 , hdo znmená b skupinu fenoxy&cetylovou, fenylečetylovou, 2-emino-2-fenylacetylovou, 2 -amino-2-/4-iyiroxyfenyl/ece tylovou a benzy loxy keroonylcvou e octatni symboly mojí v bodu 1 uvedený význem.
4. 3-/^luorsulfonyl/oxy substituovaný celen, oxacefem e karbacefem obecného vzorce 1 podle bodu 1, kde I- znamená skupinu terč.-butylovou, difenylmethylovou nebo 4-raethoxybenzylovou b ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam.
9. i-fenoxyecetamid o-3-/7fluorsulfony1/oxy 7cef-3-em-4karfccxylovú kyyerine.
ó. Dif enylmetiiyl-7-f enox/ocotc oxy 7 c of-3-em-4-karboxylát.
ádo-j-/ /fluorsulfonyl/7, 4--^othoxybenzyl-Y-f snoxyfcc etamido»!-/ /fluorsulfony1/oxy 7cef—3-em—4-kí x Do xylát.
3. 7-Feny lec etFmido-3-/’/f luor sulf onyl/oxy^Zc ef-3-em-4karboxylová kyselina.
9. Dif eny Ime trjyl-7-f enyiac e temiáo-5-/7f luorsulf onyl/oxy 7 c ef-j-em—4 -kfcrboxylát.
10. 4-lae thoxy benzy 1-7-f eny lec- _t; aido-3-/ / fluorsulfonyl/— oxy_7c ef-3-em-4-karboxylát.
11 . 7-Γ,. -fmino-2-/74-hpdroxyfenyl/ocetcxaido-7<_7-3/“/fluor sulf ony 1/oxy 7e ef-3-em-4-l©?bcxylová kyselina.
-ty.
, 3. 4-i,et.hOxybenzyl-7-/2-emino-2-/74-híciroxyfer,yl/«catomido 7 .7-3-/7flueraulfonyl/oxy_7cef-3-a®-**torl>oxylát·
12· Difenylmethyl—7—/ 2—©mino—2—/ /4—hydroxyfenyl/ecetornid® ůo_7_7-3-/ /fluorsulfonyl/oxy^Tc ef-3-em-4-ksrboxylát·
1>· 3-/Fluorsulfonyl/oxy substituovaný cefem, oxscefem a k&rbscefem podlá bodu 1 obecného vzorce X, kde Z zn&mená methy lenovou skupinu e ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam·
15. t-4lut5El-7-/’/bensyloxykBrbonyl/emino>_>7-3-/zfluorsulf onyl/oxy „7-1 -karba/1 -dethi©/-3-e eřem-4-kt· i-boxylát.
16. npúoob přípravy cefoloaporinovýho antibiotik© obecného vzorce iXI
Q - NH /111/ kde zanemá
Z atom síry nebo atom kyslíku, skupinu sulfoxidovou, oulfono vou nebo methylenovou, atom vodíku, eminovou chránící skupinu používanou při pří— px*evb cefalooporinu nebo t cylovou skupinu známou pro 7-ecylaminocefalosporinové antibiotikum,
P atom vodíku, karboxylovou chránící skupinu bcžnt ;..oužívanou při přípravě- cefslosporinu, kation nebo fyziologicky hydrolyzovetelnou esterovou skupinu, ©tom vodíku, alkenylovou skupinu s 2 sž 6 atomy uhlíku, λ
alkynylovou skupinu β 2 až 6 atomy uhlíku, alkadienylovou skupinu 8 2 bž 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou {je— terocyklickou skupinu, přičemž substituovaná arylová skupina e substituovaná heterocyklické skupina mají 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 ettomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém. podílu, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxypodilu a kyanoskupinu, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde Q a P mají shora uvedený význam a kde znamená
L f luor sulf onyloxy skupinu, 4-nitrobenzonsulfon,yloxyskucinu,
4-bromf enylsulfonyloxy skupinu, s orgenociničitou sloučeninou obecného vzorce
R1 - Sn - /R2/3 kde znamená
R organickou/ skupinu, vhodnou pro použití při organociničitých kopulačních procesech β R^ má shora uvedený význam, v inertním aprotickém rozpouštědle s v přítomnosti 1 až 10 mol katalyzátoru ne bázi ?d/II/ nebo id/0/.
17. Způsob podle bodu 16, vyznačený tím, že R^ znamená alkenylovou skupinu a 2 ež 6 e omy uhlíku.
18. Způsob podle bodu 16, vyznačený tím, že L znamená fluorsulfony loxy skupinu ·
19. Způscb podle bodu 16, vyznačený tím, že L znamená 4br omb e nz ensulfony1oxyskupinu.
20. Způcob podle bodu 16, vyznačený tím, že L znamená
4-nitrobenzensulfonyloxyskupinu.
21. Způscb podle bodu 16, vyznačený tím, že katalyzátorem ne bázi . d/II^ je octan palladnetý.
22. Způscb podle bodu 16, vyznačený tím, že katalyzátorem na bázi Pd/II/ je chlorid p&llednatý.
23. Způsob podle bodu 16, vyznačený tím, že katalyzátorem ne bázi Pd/II/ je bie/acetonitril/palledium/II/dichlorid.
24. Způsob podle bodu 16, vyznačený tím, že organočiničiten je vybrán ze souboru zahrnujícího vinyltributylciničiten, Z-lpropenyltributylcinieitan, 2-methyl-4 -propenylciničitan,
1 -propynyl tributy lciničitan & / 4-me thoxyf c-nyl/tributylciničitan.
25. hpůsob podle bodu 16, vyznačený tím, že aprotichým, rozpouštědlem je 1-methyl-2-pyrrolidinon, methylenchlorid nebo acetonitril,
26. z-působ podle bodu 16, vyznačený tím, že se reakce provádí v nepřítomnosti přidaného fosfinového ligandu a kovoé— ho halogenidů.
27» hpůsob podle bodu 16, vyznačený tím, že katalyzátorem ne bázi ťd/O/ je tris/dibenzyiidenaceton/dipalladium.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19905772A CZ288494B6 (en) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19905772A CZ288494B6 (en) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ577290A3 true CZ577290A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ288494B6 CZ288494B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=5468464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19905772A CZ288494B6 (en) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ288494B6 (cs) |
-
1990
- 1990-11-21 CZ CZ19905772A patent/CZ288494B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ288494B6 (en) | 2001-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4847373A (en) | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems | |
| CA2436848C (en) | Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosporins | |
| AU2002223943A1 (en) | Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosphorins | |
| EP0188255A2 (en) | Cephem derivatives | |
| US5563264A (en) | Preparation of βlactam compounds | |
| IE46611B1 (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
| CA2030361C (en) | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process | |
| CZ577290A3 (cs) | 3-/Fluorsulfonyl/oxy substituovaný cefem, oxacefem a karbacefem a způsob jejich přípravy | |
| US5043439A (en) | Process for production of cephalosporins | |
| SE502442C2 (sv) | (3S)-3-amino-2-oxo-4,4-dimetyl-1-azetidinylsulfat samt ett förfarande för framställning av föreningen | |
| EP0096496B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| US4421686A (en) | 4-Norbornyl-sulfonyl azetidinone intermediates and process for preparing (S)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| EP0081824B1 (en) | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins | |
| CA1221371A (en) | Intermediates and process for preparing (s)-3- acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| CA2147460A1 (en) | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process | |
| EP0481441A2 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| KR0161351B1 (ko) | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR930001115B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| DK153154B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamido-cephalosporin-forbindelser | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem | |
| EP0389176A2 (en) | Beta-lactams and processes for their preparation | |
| PT95932A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos cefem, carbacefem e oxacefem substituidos por 3-(fluoro-sulfonil)-oxi | |
| PL148349B2 (en) | The method of manufacture of derivatives of 3-hydroxymethyl-4-alcoxy-azetidinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041121 |