CZ54694A3

CZ54694A3 - Tricyclic heterocyclic compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ54694A3
Application number: CZ94546A
Authority: CZ
Inventors: Akira Yoshida; Kozo Oda; Takashi Kasai; Teiichiro Koga; Kazuo Hasegawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1991-09-13
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1994-12-15
Also published as: EP0636619A1; HU9400731D0; US5563169A; EP0636619A4; FI941166A; CA2118907A1; AU2562792A; AU661337B2; WO1993006096A1; RU2072997C1; FI941166A0; HUT65937A; CZ282084B6

Description

Oblast techniky

Vynález popisuje tricyklicke heterocyklické sloučeniny, které mají výtečný účinek na inhibici acyl-CoA: cholesterol acyltransferázu.

Dosavadní stav techniky

Atherosklerosa je důležitou příčinou ischemické srdeční nedostatečnosti jako angíny, infarktu myokardu a podobně. Má se za to, že hlavní příčinou atherosklerosy je nahromadění cholesterolových esterů v pěnových buňkách, které jsou přítomné pod vrstvou endodermálních buněk krevních cév.

Inhibitory acyl-CoA: cholesterol acyltransferázy (dále označovaná jako ACAT) inhibují synthesu cholesterolových esterů v pěnových buňkách a snižují nahromadění cholesterolových esterů a proto inhibují vytváření a vývoj atherosklerosy vyvolaný nahromaděním cholesterolových esterů.

Rovněž bylo stanoveno, že atherosklerosa je spojena s hypercholesterolemií. Cholesteroly v potravě jsou vstřebávány jako volný cholesterol slizničními buňkami střevního traktu, esterifikovány ACAT a pak vstupují do krve. Proto bude inhibitor ACAT také předcházet vzestupu cholesterolové koncentrace v krvi inhibici absorpce cholesterolu z potravy do krve.

Z tohoto důvodu jsou sloučeniny, které jsou účinné v inhibici ACAT užitečné pro· léčení a profylaxi atherosklerosy.

Tricyklické heterocyklické sloučeniny, které inhibují ACAT, jsou známé a například sloučenina mající vzorec z/w..

I Ι'^υ<·7

byla popsána v japonské patentové Kokai přihlášce č.

Hei 2-6457.

Přesto je stále ještě požadováno vyvinout terapeutické látky, které mají silnější účinky.

Podstata vynálezu

Syntéza řady tricyklických heterocyklických sloučenin a jejich farmakologická aktivita byla sledována mnoho let. Výsledkem bylo zjištění, že tricyklické heterocyklické sloučeniny mající specifické substituenty^ mají výtečnou účinnost při inhibici ACAT.

Podstatu vynálezu tvoří tricyklické heterocyklické sloučeniny s obecným vzorcem I

Cl) kde

2

R a R jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší halogenalkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R znamena fenylovou nebo naftylovou skupinu, která má až 3 substituenty a případně může být kondenzována s 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinou (uvedený substituent znamená nižší alkylovou, nižší halogenalkylovou, nižší alkoxy(nižší alkylovou), nižší alkylthio(nižší alkylovou), aralkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkoxy-, aryloxy-, aralkyloxy-, nižší alkylthio-, arylthio-, aralkylthio-, karboxy-, nižší alkoxykarbonylovou, nižší alkylsulfinylovou, arylsulfinylovou, aralkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu),

R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo atom síry, a n je 0 nebo 1.

2

V případě, že R a R každý znamená nižší alkylovou „ „ , 3 nebo nizsi halogenalkylovou skupinu, R znamená nižší alkylovou skupinu, substituent fenylové nebo naftylové skupiny representované R⁴ je nižší alkylová, nižší halogenalkylová, nižší alkoxylová(nižší alkylová), nižší alkylthio(nižší alkylová), nižší alkylthio-, nižší alkylsulfinylová nebo nižší alkylsulfonylová skupina, a R³ znamená nižší alkylovou skupinu pojem nižší alkylový zbytek znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou nebo hexylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mnohem výhodněji methylovou nebo ethylovou skupinu.

„. „ i 2

V případe, ze R a R každý znamena nizsi alkoxylovou skupinu a substituent fenylové nebo naftylové skupiny repre4 sentované R je nižší alkoxy-, nižší alkoxyalkylová nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, alkylový zbytek uvedené nižší alkoxyskupiny má stejný význam jako svrchu popsaná nižší alkylové skupina.

„, 1 2

V případe, ze R a R každý znamená atom halogenu nebo nižší halogenalkylovou skupinu, a substituent fenylové nebo naftylové skupiny representované R⁴ je atom halogenu nebo nižší halogenalkylová skupina, pojem halogen znamená například atom fluoru, chloru, beomu nebo jodu, výhodně atom fluoru nebo chloru.

V případě, že R znamená 5 nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s fenylovou skupinou, jde o heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy jako atom kyslíku, síry nebo dusíku. Příklady takových heterocyklických skupin zahrnují například furylovou, dihydrofurylovou, thienylovou, dihydrothienylovou,thiazolylovou, dihydrothiazolylovou, pyridylovou nebo tetrahydropyridylovou, výhodně dihydrofurylovou nebo dihydrothienylovou skupinu. Heterocyklický kruh může popřípadě být substituován a příklady takových substituentů zahrnují nižší alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu.

V případě, že substituent fenylové nebo naftylové 4 skupiny representované R je aralkylová, aryloxylová, aralkyloxylová, arylthio-, arylsulfinylová, aralkylsulfinylová, aryIsulfonylová nebo aralkylsulfonylová skupina, pojem arylový zbytek znamená aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku takovou jako fenylovou, indanylovou nebo naftylovou, výhodně fenylovou skupinu. Fenylový kruh může být popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty (výhodně jedním), uvedený substituent znamená nižší alkylovou(výhodně alkylovou skupinu s laž 4 atomy uhlíku) nebo nižší alkoxylovou skupinu (výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo atom halogenu, zejména výhodně methylovou, ethylovou, methoxy- nebo ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.

V případě, že substituent fenylové nebo naftylové skupiny representované R je alkenylová skupina, jde o aikenyiovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například vinylovou, allylovou, methallylovou, 1-propenylovou, 1-butenylovou,

2-butenylovou, 2_isobutenylovou, 1-pentenylovou, l-hexeny^ lovou nebo 2-hexenylovou, výhodně aikenyiovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, mnohem výhodněji jde o vinylovou, allylovou nebo 1-propenylovou skupinu.

Příklady uvedených nižších halogenalkylových skupin zahrnují například fluormethylové, difluormethylové, trifluormethylové, chlormethylové, trichlormethylové, brommethy lové, jodmethylové, 2-fluorethylové, 2,2,2-trifluorethylové,

2-chlorethylové, 2-bromethylové, 3-fluorpropylové, l-(fluormethyl)ethylové, 3-chlorpropylové, 4-fluorbutylové a 4-chlor butylové skupiny, výhodně trifluormethylové a 2,2,2-trifluor ethylové skupiny.

Příklady uvedených nižších alkoxy(nižších alkylových) skupin zahrnují například methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové, isopropoxymethylové, butoxymethylové, isobutoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethOxyethylové,

3-methoxypropylové, 3-ethoxypropylové, l-ethoxymethyl- » ethylové, 4-ethoxybutylové, propoxymethylové, 2-propoxyethylové, 3-propoxypropylové, 4-propoxybutylové, isopropoxymethylové, 2-isopropoxyethylové, butoxymethylové, 2-butoxyethylové, 3-butoxypropylové a 4-butoxybutylové skupiny, výhodně methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové, butoxymethylové, isobutoxymethylové, 2-methoxyethylové a

3- methoxypropylové skupiny.

Příklady uvedených nižších alkylthio (nižších alkylových) skupin zahrnují například methylthiomethylové, 2-methylthioethylové, 3-methylthiopropylové, 2-methylthio-l-methylethylové, 4-methylthiobutylové, ethylthiomethylové, 2-ethylthioethylové, 3-ethylthiopropylové, 4-ethylthiobutylové, propylthiomethylové, 2-propylthioethylové, 3-propylthiopropylové, 4-propylthiobutylové, isopropylthiomethylové, 2-isopropylthioethylové, butylthiomethylové, isobutylthiomethylové, 2-butylthioethylové, 3-butylthiopropylové a

4- butylthiobutylové skupiny, výhodně methylthiomethylové,

2-methylthioethylové, ethylthiomethylové, propylthiomethylové, isopropylthiomethylové, butylthiomethylové a isobutylthiomethylové skupiny.

Příklady uvedených aralkylových skupin zahrnují aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku, takové, jako například benzylové, difenylmethylové, fenethylové, 3-fenylpropylové,

4-fenylbutylové, naftylmethylové a 2-naftylethylové skupiny, výhodně benzylové, fenethylové a 3-fenylpropylové skupiny.

Příklady nižších alkylenových skupin representovaných A zahrnují alkenylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako například methylenovou, 1-methylmethylenovou, 1,1-dimethyl7 methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, 1-methylethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1-butylmethylenovou, hexamethylenovou a heptamethylenovou skupinu, výhodně alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mnohem výhodněji methylenové a 1-methylmethylenové skupiny.

R znamena výhodné fenylovou skupinu mající 2 nebo 3 substituenty (zmíněné dva substituenty jsou vzájemně lokalizovány v poloze orto) nebo fenylovou skupinu kondenzovanou s dihydrofurylovou nebo dihydrothienylovou skupinou, popřípadě substituovanou álkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mnohem výhodněji fenylovou skupinu mající 2 nebo 3 substituenty (uvedené substituenty jsou vzájemně lokalizovány v poloze orto).

Výhodné příklady substituentů zahrnutých v R⁴ jsou: alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména trifluormethylové, 2-fluorethylové, 3-fluorpropylové, a l-(fluormethyl)ethylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé části} alkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé alkylové části), benzylové, 3-fenylpropylovéskupiny, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylthioskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu a nitroskupina, mnohem výhodněji jde o alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé části) alkylthioalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé alkylové části), alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 atomy uhlíku, benzylthioskupiny, fenethylthioskupiny, 3-fenylpropylthioskupiny, methoxykarbonyl, methylsulfinylové a methansulfonylové skupiny, atom halogenu a nitroskupina, zejména jde o alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylové, ethylové, propylové a isopropylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé části) zejména methoxymethylové, methoxyethoxymethylové a propoxymethylové skupiny, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl a propylthiomethyl, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména vinylové a allylové skupiny, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxylové, ethoxylové, propoxylové a isopropoxylové skupiny, aralkyloxyskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména benzyloxy- a fenethyloxyskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylthio-, ethylthio-, propylthioa isopropylthioskupiny, fenylthio- a aralkylthioskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména benzylthio- a fenethylthioskupiny, atomy halogenu, zejména atom chloru, a nitroskupina, a nejvýhodněji ethylové, propylové, isopropylové, methoxymethylové, methylthiomethylové, methoxylové, ethoxylové, propoxylové, isopropoxylové, benzyloxylové, methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio- a fenyíthioskupiny.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako optické isomery v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku. Vynález se vztahuje nejen na směsi isomerů, ale také na jednotlivé isomery.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých

2 ~

1) R a R iazdý znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxy- nebo ethoxyskupinu, atom fluoru nebo chloru,

2

2) R a R každý znamená atom vodíku,

3) R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

4) R znamená atom vodíku neb© methylovou skupinu,

5) R znamená fenylovou skupinu, která má 2 nebo 3 substituenty a může být popřípadě kondenzován s popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaným dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, nebo 2, vzájemně v ortho-poloze a každý je alkyl s až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména trifluormethylová, 2-fluorethylová, 3-fluorpropylová nebo l-(fluormethyl)ethylová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v každé alkylové části, benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylthioskupina se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupina,

6) R⁴ znamená fenylovou skupinu, která má 2 nebo 3 sub-’ stituenty a může popřípadě být kondenzována s popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaným dihydrofurylovým kruhem, uvedené dva substituenty jsou vzájemně lokalizovány v ortho-poloze a každý je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupinA SE 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioskupina se 6 atomy uhlíku, benzylthioskupina, fenethylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina, methoxykarbonylová skupina, methylsulfinylová skupina nebo methansulfonylová skupina, atom halogenu nebo nitroskupina,

7) R⁴ znamená fenylovou skupinu, která má 2 nebo 3 substituenty, uvedené dva substituenty jsou vzájemně lokalizovány v ortho-poloze a každý je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v každé části, zejména methoxymethylová, methoxyethylová, ethoxymethylová nebo ethoxyethylová skupina, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v každé alklyové části, zejména methylthiomethylová, methylthioethylová, ethylthiomethylová nebo ethylthioethylová skupina, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména vinylová nebo allylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo isopropoxyskupina, aralkyloxyskupina, zejména benzyloxy- nebo fenethyloxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylthio-, ethylthio-, propylthio nebo isopropylthioskupina, fenylthio- nebo aralkylthioskupina se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména benzylthio- nebo fenethylthioskupina, atom halogenu, zejména atom chloru nebo nitroskupina,

8) R⁸ znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

9)	5 R. znamená atom vodíku,
10)	A znamená alkylenovou skupinu s 1	až	4 atomy	uhlíku,
11)	A znamená alkylenovou skupinu s 1	až	2 atomy	uhlíku,
12)	B znamená atom kyslíku, a
13)	n je 0.

Příklady sloučenin vzorce 1-1 a vzorce 1-2 jsou ilustrovány v tabulce 1 a 2.

MvV o O¹ II 4_O5 ^R r³ (S) -a-c-nr R n

Tabulka 1 slouč.č.

	R¹	R³	R⁴	R⁵	A	n
1-	1	H	H	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂	0
1-	2	H	H	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	0
1-	3	H	H	2,6-di-Me-Ph	H	ch₂	0
1-	4	H	H	2-Et-6-iPr-Ph	H		0
1-	5	H	H	2-Me-6-Pn-Ph	H	^CH2	0
1-	6	H	H	2-Et-6-Pn-Ph	H	^CH2	0
1-	7	H	H	2-Et-6-Bu-Ph	H	^CH2	0
1-	8	H	H	2-Et-6-Pr-Ph	H	^CIÍ2	0
1-	9	H	H	2-Me-6-Pr-Ph	H	^CH2	0
1-	10	H	H	2-Me-6-Bu-Ph	H	^CH2	0
1-	11	H	H	2,6-di-Pr-Ph	H	^CH2	0
1-	12	H	H	2-Et-6-MeSCH₂-Ph	H	^CH2	0
1-	13	H	H	2-Et-6-EtSCH₂-Ph	H	^CH2	0
1-	14	H	H	2-Me-6-EtSCH₂-Ph	H	• ^CH2	0
1-	15	H	H	2-Me-6-MeSCH₂-Ph	H	^CH2	0
1-	16	H	H	2-iPr-6-MeSCH₂-Ph	H	^CH2	0
1-	17	H	H	2-iPr-6-EtSCH₂-Ph	H	^CH2	0
1-	18	H	H	2-Me-6-MeO-Ph	H	^CH2	0
1-	19	H	H	2-Me-S-BuO-Ph	H	^CH2	0
1-	20	H	H	2-Me-6-EtO-Ph	H	^CH2	0
1-	21	H	H	2-Me-6-PrO-Ph	H	^GH2	0
1-	22	H	H	2-Me-6-iPrO-Ph	H	^CH2	0
1-	23	H	H	2-Et-6-MeO-Ph	H	ch₂	0
1-	24	H	H	2-Et-6-EtO-Ph	H	^CH2	0
1-	25	H	H	2-Et-6-PrO-Ph	H	^CH2	0
1-	26	H	H	2-Et-6-iPrO-Ph	H	^CH2	0
1-	27	H	H	2-Et-6-BuO-Ph	H	^CH2	0
1-	28	H	H	2-Vin-6-MeO-Ph	H	^CIÍ2	0

1- 29	Η	Η	2-Vin-6-EtO-Ph	H	CH,
1- 30	Η	Η	2-Vin-6-iPrO-Ph	H	^CH2
1- 31	Η	Η	2-Vin-6-PrO-Ph	H	^CH2
1- 32	Η	Η	2-Vin-6-BuO-Ph	H	CH,
1- 33	Η	Η	2,4,6 - tri-MeO-Ph	H	te CH₂
1- 34	Η	Η	2-NO₂-6-PhCH₂O-Ph	H	CH₂
1- 35	Η	Η	2-NO₂-6-Et-Ph	H	CH₂
1- 36	Η	Η	2-NO₂-6-Me-Ph	H	ch₂
1- 37	Η	Η	2-Me-6 -PhO-Ph	H	ch₂
1- 38	Η	Η	2 -Et- 6 -PhO-Ph	H	CH₂
1- 39	Η	Η	2-i3ut-6-iPrO-Ph	H	CH₂
1- 40	Η	Η	2-iBut-6-PrO-Ph	H	^CH2
1- 41	Η	Η	2-iBut-6-Me-Ph	H	^CH2
1-' 42	Η	Η	2-iBut-6-Et-Ph	H	^CH2
1- 43	Η	Η	2-Vin-6-Me-Ph	H	ch₂
1- 44	Η	Η	2-Vin-6-Et-Ph	H	CH₂
1- 45	Η	Η	2-Cl-6-CO₂Me-Ph	H	^CH2
1- 46	Η	Η	2,6-di-Cl-Ph	H	^CH2
1- 47	Η	Η	2-F-6-Cl-Ph	H	^CH2
1- 43	Η	Η	2,6-di-F-Ph	H	ch₂
1- 49	Η	Η	2-F-6-Me-Ph	H	^CH2
1- 50	Η	Η	2-F-6-Et-Ph	H	^CH2
1- 51	Η	Η	2-F-6-iPr-Ph	H	^CH2
1- 52	Η	Η	2-Cl-6-Me-Ph	H	^CH2
1- 53	Η	Η	2-Cl-6-Et-Ph	H	^CH2
1- 54	Η ^-	Η	2-Cl-6-iPr-Ph	H	^CH2
1- 55	Η	Η	2-Cl-6-MeS-Ph	H	ch₂
1- 56	Η	Η	2-Cl-6-BtS-Ph	H	CH₂
1- 57	Η	Η	2-Cl-6-iPrS-Ph	H	ch₂
1- 58	Η	Η	2-Cl-6-PrS-Ph	H	^CH2
1- 59	Η	Η	2-Cl-6-iPnS-Ph	H	^CH2
1- 60	Η	Η	2-Cl-6-BuS-Ph	H	ch₂
1- 61	Η	Η	2-Cl-6-PhS-Ph	H	^CH2
1- 62	Η	Η	2-C1-6-(p-TolS)-Ph	H	^CH2

I-	63	Η	Η	2-C1-6-(p-MeOPhS)-Ph	H	^CH2
1-	64	Η	Η	2-C1-6-(o-ClPhS)-Ph	H	ck₂
1-	65	Η	Η	2-F-6-MeS-Ph	H	^CH2
1-	66	Η	Η	2-F-S-EtS-Ph	H	^CH2
1-	67	Η	Η	2-F-6-iPrS-Ph	H	^CH2
1-	63	Η	Η	2-F-6-PrS-Ph	H	ch₂
1-	69	Η	Η	2-F-S-BuS-Ph	H	^CH2
1-	70	Η	Η	2-F-S-iPnS-Ph	H	CH
1-	71	Η	Η	2-F-6-PhCH₂S-Ph	H	ch₂
1-	72	Η	Η	2-F-6-PhCH₂CH₂S-Ph	H
1-	73	Η	Η	2-Cl-6-PhCH₂S-Ph	H	^Cíi2
1-	74	Η	Η	2-Cl-6-PhCH₂CH₂S-Ph	H	^CH2
1-	75	Η	Η	2-Cl-6-MeO-Ph	H	^CH2
1-'	76	Η	Η	2-Cl-6-EtO-Ph	H	^CH2
1-	77	Η	Η	2-Cl-6-iPrO-Ph	H	ch₂
1-	73	Η	Η	2-Cl-6-PrO-Ph	H	^CH2
1-	79	Η	Η	2-F-6-MeO-Ph	H	^CH2
1-	80	Η	Η	2-F-6-EtO-Ph	H	^CH2
1-	81	Η	Η	2-F-6-iPrO-Ph	H	^CH2
1-	82	Η	Η	2-F-6-PrO-Ph	H	^ch₂
1-	83	Η	Η	2-F-6-PnCH₂0-Ph	H	^CH2
1-	84	Η	Η	2-Cl-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	85	Η	Η	2-F-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	86	Η	Η	2-Cl-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	87	Η	Η	2-Me-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	83	Η	Η	2-Et-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	89	Η	Η	2-Me-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	90	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	91	Η	Η	2-Pr-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	92	Η	Η	2-iPr-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	93	Η	Η	2-MeO-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	94	Η	Η	2-EtO-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	95	Η	Η	2, 6-di-iPrO-Ph	H	^CH2
I-	96	Η	Η	2,6-di-EtO-Ph	H	^CH2

1- 97	Η	Η	2,6-di-MeO-Ph	H	^CK2	0
1- 98	Η	Η	2,6-di-iPr-Ph	H	CH(Me)	0
1- 99	Η	Η	2,6-di-Et-Ph	H	CH{Me)	0
1-100	Η	Η	2-Et-6-MeO-Ph	H	CH(Me)	0
1-101	Η	Η	2-Et-6-EtO-Ph	H	CH(Me)	0
1-102	Η	Η	2-Et-6-iPrO-Ph	H	CH(Me)	0
1-103	Η	Η	2-Et-6-PhO-Ph	H	CH(Me)	0
1-104	Η	Η	2-Et-6-?hCH₂O-Ph	H	CH(Me)	r\
1-105	Η	Η	2-Et-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-106	Η	Η	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH(Me)	0
1-107	Η	Η	2-Et-6-iPrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-108	Η	Η	2-Et-6-PrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-109	Η	Η	2-Et-6-PhS-Ph	H	CH(Me)	0
1-Ϊ10	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂S-Ph	H	CH(Me)	0
1-111	Η	Η	2-Me-6-iPrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-112	Η	Η	2-Me-6-EtS-Ph	H	CH(Me)	0
1-113	Η	Η	2-Me-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-114	Η	Μθ	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2	0
1-115	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	0
1-116	Η	Me	2-Et-6-MeO-Ph	H	^CH2	0
1-117	Η	Me	2-Et-6-Et0-Ph	H	^CH2	0
1-118	Η	Me	2-Et-6-iPrO-Ph	H	ch₂	0
1-119	Η	Me	2-Et-6-PhO-Ph	H	^CH2	0
1-120	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2	0
1-121	Η	Me	2-Et-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-122	Η	Me	2-Et-6-EtS-Ph	H	^CH2	0
1-123	Η	Me	2-Et-6-iPrS-Ph	H	^CH2	0
1-124	Η	Me	2-Et-6-PrS-Ph	H	ch₂	0
1-125	Η	Me	2-Et-6-PhS-Ph	H	^CH2	0
1-126	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂S-Ph	H	^CH2	0
1-127	Η	Me	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-128	Η	Me	2-Et-6-EtSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-129	Η	Me	2-Et-6-iPrSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-130	Η	Me	2-Et-6-PrSO_-Ph	H	CIL·	0

1-131	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂SO₂-Ph	H	^CH2	0
1-132	Η	Me	2-Me-6-Et-Ph	H	CH-	0
1-133	Η	Η	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	A CH(Me)	0
1-134	Η	Η	2-EL-6-EtSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-135	Η	Η	2-Et-6-iPrSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-136	Η	Η	2-Cl-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-137	Η	Η	2-Cl-6-MeS-Ph	H	CK(Me)	0
1-138	Η	Η	2-F-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-139	Η	Η	2-F-S-MeS0₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-140	Η	Η	2-F-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Et)	0
1-141	Η	Η	2-F-6-MeS-Ph	H	CH(Et)	0
1-142	Η	Η	2-F-6-EtS-Ph	H	CH(Et)	0
1-143	Η	Η	2-F-6-iPrS-Ph	H	CH(Et)	0
1-144	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	CH(Me)	0
1-145	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	CH(Me)	0
1-146	Η	Me	2-Et-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-147	Η	Me	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-148	Η	Me	2-Et-6-Me0-Ph	H	CH(Me)	0
1-149	Η	Me	2-Et-6-EtO-Ph	H	CH(Me)	0
1-150	Η	Me	2-Et-6-iPrO-Ph	H	CH(Me)	0
1-151	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂O-Ph	H	CH(Me)	0
1-152	Η	Me	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH(Me)	0
1-153	Η	Me	2-Et-6-EtSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-154	Η	Me	2-Et-6-iPrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-155	Η	Bu	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2	0
1-156	Η	Bu	2,6-di-Et-Ph	H	ch₂	0
1-157	Η	Bu	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂	0
1-158	Η	Bu	2-Et-6-MeS0₂-Ph	H	ch₂	0
1-159	Η	Pr	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	0
1-160	Η	Pr	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2	0
1-161	Η	Pr	2-Et-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-162	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	C(Me)₂	0
1-163	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	C(Me)₂	0
1-164	Η	H	2,6-di-iPr-Ph	H	CH-	1

1-165	Η	Η	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	1
1-166	Η	Η	2-Et-6-MeS-Ph	H	CK	1
1-167	Η	Η	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	CH '-“o	1
1-163	Η	Η	2 -Et- 6 -iPrO-Ph	H	z CH.	1
1-169	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	£ CH	1
1-170	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	z CH₂ CH
1-171	Η	Me	2-Et-6-MeS-Ph	H	1
1-172	Η	Η	2-Et-6-MeS-Ph	H	Z C- 2	0
1-173	Η	Η	2-i?r-6-MeS-?h	H	CH₂	0
1-174	Η	Η	2-Pr-6-MeS-?h	H	ch₂	0
1-175	Η	Η	2-Bu-6-MeS-Ph	H	ch₂	0
1-176	Η	Η	2-iPn-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-177	Η	Η	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-178	Η	Η	2-Et-6-MeSO-Ph	H	ch₂	0
1-179	Η	Η	2-iPr-6-EtS-Ph	H	ch₂	0
1-180	Η	Η	2-iPr-6-EtSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-181	Η	Η	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH ^2	0
1-182	Η	Η	2-Et-6-EtSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-183	Η	Η	2-Me-6-EtSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-184	Η	Η	2-Me-6-EtSO-Ph	H	^CH2	0
1-185	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂S-Ph	H	CH 2	0
1-186	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂S0₂-Ph	H	CH₂	0
1-187	Η	Η	2-Et-6-PhS-Ph	H	^CH2	0
1-188	Η	Η	2-Et-6-PhS0₂-Ph	H	^CH2	0
1-189	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂CH₂S-Ph	H	^CH2	0
1-190	Η	Η	2 -Et- 6 -PhCH₂CH₂SO₂-Ph	H	CH₂	0
1-191	Η	Η	2-Me-6-PhCH₂S-Ph	H	^CH2	0
1-192	Η	Η	2-Me-6-PhCH₂SO₂-Ph	H	ch₂	0
1-193	Η	Η	2-MeOCH₂-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-194	Η	Η	2 -MeOCH₂- 6 -MeSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-195	Η	Η	2-MeOCH₂-6-EtS-Ph	H	^CH2	0
1-196	Η	Η	2-MeOCH₂-6-EtSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-197	Η	Η	2-MeOCH₂- 6-iPrSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-198	Η	Η	2-MeOCH_- 6-iPrS-Ph	H	CH_	0

1-199	Η	H	2-MeOCH₂-6-PhS-Ph	H	^CH2
1-200	Η	H	2-MeOCH₂- 6-PhSO₂-Ph	H	ch₂
1-201	Η	H	2-EtOCH₂-6-MeS-Ph	H	^CH2
1-202	Η	H	2-EtOCH₂- 6-MeSO₂-Ph	H	^CH2
1-203	Η	H	2-EtOCH₂- 6 -ECS-Ph	H	ck₂
1-204	1-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2
1-205	2-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	K	^CH2
1-206	3-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂
1-207	4-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂
1-208	1-MeO	H	2-Et-6-MeS-?h	H	CH
1-209	2-MeO	H	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-210	3-MeO	H	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-211	4-MeO	H	2-Ec-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-212	2-MeO	H	2-Et-6-MeO-Ph	H	ch₂
1-213	2-MeO	H	2-Et-6-EtS-Ph	H	^CH2
1-214	2-MeO	H	2-EC-6-iPrS-Ph	H	^CH2
1-215	H	H	2-EtOCH₂- 6-EtSO₂-Ph	H	ch₂
1-216	H	H	2 -EtOCH₂- 6 -PhS-Ph	H	ch₂
1-217	H	H	2-EtOCH₂-6-PhSO₂-Ph	H	^CH2
1-218	H	H	2-MeOCH₂-6-PhCH₂S-Ph	.H	^CH2
1-219	H	H	2-MeOCH₂- 6 -PhCH₂SO₂-Ph	H	^CH2
1-220	H	Me	2-MeOCH₂-6-MeS-Ph	H	^CH2
1-221	H	Me	2-MeOCH₂-6-ECS-Ph	H	^CH2
1-222	H	Me	2-MeOCH₂-6-MeSO₂-Ph	H	ch₂
1-223	H	H	2, 6-di-MeS-Ph	H	^CH2
1-224	H	H	2,6-di-EtS-Ph	H	ch₂
1-225	H	H	2,6-di-MeSO₂-Ph	H	^CH2
1-226	H	H	2,6-di-Me-Bezf	H	^CH2
1-227	H	H	2,2,6-tri-Me-Bezf	H	^CH2
1-223	H	Me	2,6-di-Me-Bezf	H	^CH2
1-229	H	H	2-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2
1-230	H	H	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2
1-231	H	Me	2-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2
1-232	H	Me	2, 2-di-Me-6-Et-Bezf	H	ch₂

1-233	Η	Η	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2	1
1-234	Η	Η	2-Cl-S-CH₂OMe-Ph	H	^CH2	0
1-235	Η	Η	2-Cl-6-CH₂OPr-Ph	H	^CH2	0
1-236	Η	Η	2-Cl-6-CH₂OEt-Ph	H	^CH2	0
1-237	Η	Η	2-Cl-6-CH₂OBu-Ph	H	^CH2	0
1-238	Η	Η	2-Cl-6-CH_OPn-Ph	H	CH_	0

Tabulka 2

	R¹	R³	R⁴	R³	A n
2- 1	3-C1	H	2,6-di-i?r-Ph	H	^CH2
2- 2	3-C1	H	2,6-di-Et-Ph	H	CH_?	0
2- 3	H	H	2,6-di-iPr-Ph	H	CH,	n U
2- 4	H	H	2,6-di-Et-Ph	H	CH, z	0
2- 5	H	H	2-Et-6-MeS-Ph	H	CH₂	3
2- 6	H	H	2-Et-6-iPrO-Ph	H	ch₂	0
2- 7	H	H	2,6-di-Me-Bezf	H	c:-:₂	0
2- 8	H	H	2-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2	0
2- 9	H	H	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	CH	0
2-10	H	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	c:,₂	0
2-11	H	Me	2,6-di-Et-Ph	H	CH₂	0
2-12	H	H	2-Cl-6-Me0CH₂-Ph	H	^CH2	0
2-13	H	H	2-Cl-6-EtOCH₂-Ph	H	ch₂	0
2-14	H	H	2-SMe-6-MeOCH₂-Ph	H	ΓΚ ^“2	0
Ve	svrchu	uvedených tabulkách užité	zkratky mají

následující význam:

Bezf: 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl

Bu: butyl

But: butenyl

Et: ethyl

Me: methyl

Ph: phenyl

Pn: pentyl

Pr: propyl

Tol: tolyl

Vin: vinyl

Sloučeniny podle vynálezu mohou být snadno vyrobeny následujícím způsobem:

Metoda A

. _ 4 _ 5 N R x

Cl) •FV cr)

2 3 4 5

Ve svrchu uvedených vzorcích R,R,R,R,R,A,

B a n mají svrchu uvedený význam.

Metoda A zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu.

Stupeň Al zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce I a může být uskutečněna tak, že se uvede do reakce karboxylová kyselina, mající obecný vzorec II nebo její reaktivní derivát s aminovou sloučeninou mající obecný vzorec III. Postup je uskutečněn působením halogenidů kyseliny, směsného anhydridu. kyseliny, aktivovaného esteru a kondenzačními reakcemi .

Použitím halogenidú kyseliny může být žádaná sloučenina vzorce I připravena tak, že se uvedením do reakce karboxylová kyselina mající vzorec II s halogenačním činidlem k vytvoření halogenidú kyseliny a pak je produkt uveden do reakce se sloučeninou vzorce III v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady.

Příklady použitých kyselých halogenačních činidel zahrnují například thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforečný a thionylbromid, výhodně thionylchlorid a oxalylchlorid.

Příklady užitých zásad zahrnují například organické aminy, jako triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin a Ν,Ν-dimethylanilin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný a uhličitan draselný, výhodně organické aminy

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují, například uhlovodíky, jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, ethery, jako ether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako aceton, amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, výhodně uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a a midy a zejména halogenované uhlovodíky.

Reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách vzorce II a III, povaze užitého rozpouštědla a podobně, ale obě reakce sloučeniny vzorce II s halogenačním činidlem a ty kyseliny výsledného halogenidu se sloučeninou III jsou obvykle uskutečněny při teplotě od -20 do 100 °C. Výhodně se reakce sloučeniny II s halogenačním činidlem uskuteční při teplotě od 0 do 30 °C a reakce výsledného halogenidu kyseliny se sloučeninou III při teplotě od 0 do 50 °C. Ačkoliv čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, obě reakce jsou úplné v průběhu období od 30 minut do 24 hodin. Výhodně se doba první reakce pohybuje od 1 do 10 hodin a následná reakce trvá od 1 do 20 hodin.

S použitím metody směsného anhydridu kyseliny může být žádaná sloučenina I připravena tak, že se uvede do reakce sloučeniny II s nižším alkylhalogenmravenčanem nebo di(nižšíalkyl)kyanofosfátem, k vytvoření směsného anhydridu kyseliny a pak se tento produkt uvede do reakce se slou ceninou III.

Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny je výhodně uskutečněna tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II s nižším alkylhalogenmravenčanem, jako ethylchlormravenčanem nebo isobutylchlormravenčanem di(nižší alkyl)kyanofosfátu v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady. Zásady a inertní rozpouštědla, jež mají být užita, jsou stejná jako ta užitá ve svrchu uvedené metodě halogenidu kyseliny.

Přesto, že rwakční teplota závisí na výchozí sloučenině II, povaze rozpouštědla a podobně, je reakce obvykle uskutečněna při teplotě od -20 do 50 °C, (výhodně od 0 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale reakce je úplná obecně v průběhu období od 1 do 24 hodin.

Reakce směsného anhydridu kyseliny se sloučeninou III je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady.

Zásady a inertní rozpouštědla, jež mají výt užita, jsou stejná jako ta, která byla užita svrchu při metodě s použitím halogenidu kyseliny.

Přestože reakční teplota závisí na výchozí sloučenině III, povaze rozpouštědla a podobně, je reakce obvykle uskutečněna při teplotě -20 °C do 100 °C (výhodně od 0 do teploty místnosti), čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale reakce je úplná obecně v průběhu období od 1 do 24 hodin.

Použitím metody aktivovaného esteru, může být žádaná sloučenina I připravená tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II s činidlem pro přípravu aktivovaného esteru, například N-hydroxysloučenin, jako je N-hydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazol, v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimid nebo lsrbonyldiimidazol, k vytvoření aktivovaného esteru a pak je uveden tento ester do reakce se sloučeninou III.

Reakce pro přípravu aktivovaného esteru je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle a užitá rozpouštědla jsou stejná ta svrchu užitá v metodě halogenidu kyseliny.

Přestože reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách vzorců II a III povaze rozpouštědla a podobně, je reakce pro přípravu aktivovaného esteru obvykle uskutečněna při teplotě -20 do 50 °C (výhodně od -10 do 30 °C) a reakce sloučeniny III s aktivovaným esterem při teplotě od -20 do °C (výhodně od 0 do 30 °C). Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale obě reakce jsou obecně dokončeny v průběhu období od 1 do 24 hodin.

S použitím kondenzační reakční metody může být žádaná sloučenina vzorce I připravena tak, že se uvede do reakce přímo sloučenina vzorce II v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, 1-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Tato reakce je uskutečněna jako svrchu popsaná reakce pro přípravu aktivovaného esteru.

Po dokončení reakce může být každá ze žádaných sloučenin získána z reakční směsi běžnými prostředky. Například, jedna taková technika zahrnuje shromáždění precipitovaných krystalů filtrací, nebo přidáním vody, extrakcí s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako ethylacetátem, sušením organického extraktu, a oddestilováním rozpouštědla, aby nakonec žádaný produkt vznikl jako zbytek. Je-li třeba, může být získaná sloučenina běžnými prostředky čištěna, například rekrystalizací, chromatografií na sloupci a podobně.

Sloučenina I, ve které substituent zahrnutý v definici, 4 o

R je nižší alkenyl, muže být katalyticky redukován na slouče ninu, ve které uvedený substituent zahrnutý v definici R je odpovídající alkylová skupina.

Katalytická redukce je uskutečněna tak, že se uvede do kontaktu odpovídající alkenylová sloučenina s vodíkem v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru.

Příklady používaných katalyzátorů zahrnují například paladium na aktivním uhlí, oxid platičitý, rhodium na oxidu hlinitém a ruthenium na aktivním uhlí, výhodně paladium na aktivním uhlí.

Užitý tlak vodíku se pohybuje od atmosferického tlaku po pětinásobek atmosférického tlaku, výhodný je atmosférický tlak.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Příklady užitých rozpouštědel zahrnují například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, a estery, jako ethylacetát, výhodně ethery.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 100 °C, výhodně od teploty místnosti do 50 °C. Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale reakce je dokončena v průběhu období od 30 minut do 24 hodin, výhodně od 1 do 10 hodin.

Po ukončení reakce může být každá ze žádaných sloučenin z reakční směsi získána běžnými prostředky. Například jednu takovou metodu tvoří zředění reakční směsi inertním rozpouštědlem jako je dichlormethan, odstranění užitého katalyzátoru filtrací a pomocí celitu, oddestilováním rozpouštědla z filtrátu, zbytek po destilaci je žádaný produkt. Každá z vyrobených sloučenin může být dále čištěna, je-li zapotřebí, takovými běžnými technikami jako je rekrystalizace nebo chromatografie na sloupci.

Sloučenina I, ve ktere substituent zahrnutý v definici 4

R , je alkylthio- nebo arylthioskupina, může být oxidována, aby vznikla sloučenina, ve které substituent zahrnutý v de4 finici R je odpovídající sulfenylová nebo sulfonylová skupina.

Oxidace je uskutečněna tak, že se uvede do kontaktu odpovídající alkylthio-, arylthio- nebo aralkylthiosloučenina s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru.

Příklady užitých oxidačních činidel zahrnují například peroxidy, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, kyselina perbenzoová, kyselina peroctová, perocid vodíku nebo terc.butyl

Příklady užitých katalyzátorů zahrnují acetylacetonát přechodného kovu, jako acetylacetonát vanadičitý nebo acetylacetonát molybdeničitý, výhodně acetylacetonát vanadičitý

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci. Příklady užitých rozpouštědel zahrnují například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, a halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, výhodně halogenované uhlovodíky.

Aby se z užitého peroxidu odstranily kyselé materiály, tato reakce může být rovněž uskutečněna v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo jejich vodné roztoky.

V této reakci může být převážně získána odpovídající sulfenylová sloučenina užitím 1 až 1,5 mol oxidačního činidla na mol sloučeniny I a může být převážně získána odpovídající sulfonylová sloučenina použitím 2 až 3 mol oxidačního činidla na mol sloučeniny I.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od -10 do 80 °C, výhodně od 0 do 30 °C. Přestože čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, reakce může být ukončena v období 30 minut až 10 hodin, výhodně 1 až 5 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina z této reakce z reakční směsi získána běžnými prostředky. Například reakční směs je zbavena nerozpustných materiálů, jsou-li ořítomny, filtrací a rozpouštědlo je oddestilováno z filtrátu, aby vznikl žádaný produkt jako zbytek. Alternativně takto získaný zbytek je smíšen s vodou a s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, potom je extrakt sušen a rozpouštědlo je odpařeno, aby vznikla žádaná sloučenina. Vyrobená sloučenina může být dále čištěna, je-li třeba, takovými běžnými technikami, jako je rekrystalizace nebo chromatografie na sloupci.

Výchozí sloučeniny II užité v metodě A jsou buď známé nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby, například analogicky postupu popsanému v Yakugaku Zasshi, 77, 1145, 1957, a J. Org. Chem., 21, 186, 1956.

Některé ze sloučenin II mohou být alternativně vyrobeny následujícími metodami.

Metoda Β

(2 a - 2 )

(I a - 4)

2

Ve svrchu uvedených vzorcích R , R a B'mají svrchu uvedený význam, a R³ a R³ jsou stejné nebo různé a každý

... ^{a D} 3 ma stejný význam, jak je uvedeno pro R s výjimkou atomu vodíku za předpokladu, že počet atomů uhlíku v R³ a R³ v celku a b je nejvýš 6.

Metoda B zahrnuje přípravu sloučeniny II-l, která je sloučeninou vzorce II, ve které R³ znamená nižší alkylovou skupinu, A znamená methylenovou skupinu a n je 0, sloučeni3 nu vzorce II -2, ve které R znamená atom vodíku, A znamená ^a 3 vzorec -CH(R 3)-, ve kterém R má svrchu uvedený význam, a

Λ 3. q n je 0, sloučeninu vzorce II -3, ve které R^d znamená nižší a q a alkylovou skupinu, A znamená vzorec -CH(R ^J)-, ve kterém z z z ^a

R má svrchu uvedený význam, a n je 0, a sloučeninu vzorce

II -4, to je, ve které R znamená nižší alkylovou skupinu,

A znamená vzorec -C(R³ ) (R³ )-, ve které R³ a 'R³. mají svrchu a - d . a d uvedený význam, a n je 0.

Stupeň B1 sestává z přípravy sloučenin vzorců II -1, a.

II -2 a II -3 tak, že se uvede do reakce sloučenina mající cl cl ^v obecný vzorec II se zásadou(například hydridem alkalickéa.

ho kovu, jako je hydrič lithný nebo hydrid sočný) v inertním rozpouštědle, například etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C, výhodně od 0 do 30 °C po období od 10 minut do 3 hodin, výhodně 15 minut až 1 hodinu, k vytvoření soli alkalického kovu s kyselinou karboxylovou, tato sůl se uvede do reakce se zásadou (například amidem kovu, jako lithiumisopropylamidem, lithium bis(trimethylsilyl)amidem nebo bis(trimethylsilyDamidem sodným), při teplotě od -50 do 50 °C, výhodně -30 °C až do teploty místnosti, po období od 5 minut do 2 hodin, výhodně 10 minut až 1 hodinu, k vytvoření karbaniontu, a nakonec se uvede do reakce karbonion se sloučeninou obecné3 3 ho vzorce R -X (IV), kde R má svrchu uvedený význam a X a a znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu, při teplotě od -50 do 100 °C, výhodně od -50 °C do teploty místnosti, po období od 15 minut do 5 hodin, výhodně 30 minut až 3 hodin.

Stupeň B2 sestává z přípravy sloučeniny vzorce II -4, a.

jako výchozí látka se užije sloučenina vzorce II a slouče3 3^a nina obecného vzorce R - X (IV ), ve které R a X mají svrchu uvedený význam, místo sloučeniny IV. Reakce je uskutečněna podobným způsobem jako ve stupni B1 uvedeném svrchu.

Výchozí sloučeniny III užité v metodě A jsou známé nebo mohou být snadno připraveny podle známých metod.

Některé ze sloučenin III mohou být alternativně připraveny podle následujících metod.

Metoda C

R^Sa

R “a

Metoda D

NO ⁸ stupeň Cl, s

(V) ή

-/¾⁵ stupeň C2 NH _x ,

-> ² \=/

Cla)

CyT)

NO stupeň Dl

-_Ύ

stupeň D2

OH

.12 ,11 líh)

A A

Vesvrchu uvedených vzorcích jsou R a R stejné nebo o , . , , .. 4 ruzne a kazdy ma stejný vyznám jako R vyjímaje nižší alkenylové skupiny a nitroskupiny fenylových substituentů zahrnutých v definici R , Ř a R jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší álkylovou skupinu(za předpokladu, ze počet uhlíkových atomů skupiny vzorce -C(R )=CKR celkem je od 2 do 6), R, R a R jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší álkylovou skupinu a _10

R znamena atom vodíku nebo álkylovou skupinu s 1 az 5 atomy uhlíku.

Metoda C zahrnuje pripravu sloučeniny III , která je

- 4 ^a sloučeninou vzorce III, ve ktere R znamená vzorec:

$ $ 7 Q kde R , R , R a R° mají svrchu uvedený význam a cl r5 znamená atom vodíku.

Stupeň Cl sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce VI tak, že se uvede do reakce sloučenina V se sloučeninou obecného vzorce θ Θ 8 (R ) P-CKR (XI)

O kde R má svrchu uvedený význam a

R znamena arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako fenylovou nebo naftylovou skupinu, při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně kolem teploty místnosti, po období od 30 do 24 hodin, výhodně od 1 do 20 hodin.

Sloučenina XI může být připravena tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce

Φ 8 θ (R ) P-CH R X <^x2)

2 se zásadou (například alkyl alkalického kovu jako methyllithium, butyllithium nebo fenyllithium( v inertním rozpouštědle, například etherech, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od -20 do 50 °C, výhodně kolem teploty místnosti, po období od 30 minut do 10 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin.

Stupeň C2 zahrnuje přípravu sloučeniny III tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce VI s redukčním činidlem, například zinkem, železem, hliníkem, atd., v inertním rozpouštědle, například alkoholech, jako methanol nebo ethanol nebo vodný alkohol, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny octové, atd., nebo zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, atd., při teplotě od teploty místnosti do 200 °C, výhodně od 50 do 150 °C po období od 30 minut do 10 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin. Sloučenina III může být také připravena ze sloučeniny vzorce VI katalytickou redukcí a reakce je uskutečněna podobným způsobem jako je způsob odpovídající reakci v uvedené metodě A.

Metoda D zahrnuje přípravu která je sloučeninou vzorce III, sloučeniny vzorce III^, ve které R⁴ znamená vzorec

. , — 0 — 10 — 11 — 12 . . , , . kde. R , R , R , a R mají svrchu uvedeny význam a

R znamena atom vodíku.

Stupeň Dl tvoří příprava sloučeniny obecného vzorce VIII tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce

kde R^O, R^3-3-, R¹² a X mají svrchu uvedený význam, v inertním rozpouštědle, například ketony, jako aceton nebo methylethylketon, v přítomnosti zásady, například uhličitanu alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, při teplotě od 0 do 200 °C, výhodně od teploty místnosti do 100°C, po období od 30 minut do 5 hodin, výhodně od 1 do 3 hodin. Výhodně je reakce uskutečněna v přítomnosti malého množství jodidu alkalického kovu, jako jodidu sodného nebo jodidu draselného.

Stupeň D2 sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce IX tak, že se podrobí sloučenina IX Clasisenovu přeskupení v inertním rozpouštědle, například difenyletheru, Ν,Ν-dimethylanilinu at., po zahřátí na teplotu od 50 do 250 °C, výhodně od 100 do 200 °C, po období od 30 minut do 15 hodin, výhodně od 1 do 10 hodin.

Stupeň D3 sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce X tak, že se uvede do reakce sloučenina IX s kyselinou, například Lewisovými kyselinami, jako je fluorid boritý, etherát fluoridu boritého nebo chlorid hořečnatý, protonových kyselin, jako 47% kyselina bromovodíková, kyselina octová, v inertním rozpouštědle, například halogenovaných uhlovodících, jako je eichlormethan nebo chlorofom, při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně kolem teploty místnosti, po období od 30 minut do 10 hodin, výhodně 1 až 5 hodin.

Stupeň D4 sestává z přípravy sloučeniny III_b redukcí sloučeniny X podobným způsobem jako v uvedeném stupni B1 metody B.

V každém z těchto stupňů může být žádaná sloučenina získána z reakční směsi podle běžných způsobů. Příklad jedné z takových technik tvoří filtrace reakční směsi, jsou-li přítomny nerozpustné materiály, vlastní neutralizace, je-li reakční směs kyselá nebo zásaditá, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k takto získanému zbytku, extrakce s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, sušení organického extraktu, a nakonec oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, produkty mohou být dále čištěny běžnými prostředky, například rekrystalizací, chromatografií na sloupci a pod.

Účinek vynálezu

Jak může být vidět z následujícího zkušebního příkladu, sloučenina vzorce I podle vynálezu má výtečnou ACAT inhibující účinnost a vykazuje nízkou toxicitu. Souhlasně s tím je užitečná pro léčení a profylaxi atherosklerosy.

Zkušební příklad 1

ACAT inhibiční účinek

ACAT inhibiční účinnosti byly stanoveny podle zlepšené metody in vitro popsané v A. C. Rose a další, (A. C. Rose a další, J. Biol. Chem., 259, 815 - 819, 1984).

Podle postupu popsaného v A. C. Rose a další, J. Biol.

Chem., 257, 2453 - 2459, 1982, byly připraveny mikrosomy z krysích jater kmene Sprague-Dawley, hladovějících pčes noc, aby se vytvořila enzymová frakce. K 0,15 M roztoku pufru s fosforečnanem draselným (pH 7,4) obsahujícího 100 ,uM 14 / C/oleoyl.CoA, 2 mM dithiothreitolu a 80 ^uM sérového al buminu skotu bylo přidáno 60 až 100 mikrogramů mikrosomální frakce a 5 mikrolitrů roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu (2,5 % objemově), bylo přidáno ke svrchu uvedenému roztoku fosfátového, pufru, aby se objem doplnil na 200 mikrolitrů. Směs byla zahřáta na 37 °C po 4 minuty a pak byla enzymatická reakce zastavena přidáním 1 ml ethanolu za míchání. K reakční směsi byly přidány 2 ml hexanu. Po míchání byl odebrán 1 ml hexanového roztoku a rozpouštědlo bylo odpařeno v proudu dusíku. Cholesteryloleát vzniklý z enzymatické reakce, byl oddělen chromatografií na tenké vrstvě přes silikagel s užitím 85 : 15 : 1 směsi hexanu, diethyletheru a kyseliny octové jako vyvíjejícího rozpouštědla. ACAT účinnost byla určena měřením radioaktivity a inhibiční rychlosti (%) byly vypočteny srovnáním kontrolní účinnosti s účinností zkoumané sloučeniny při daných koncentracích.

Sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 9,10, 11, 16, 18-B a 25 byly ohodnoceny jako látky mající výtečnou inhibiční účinnost.

Pro léčení nebo profylaxi atherosklerosy jsou sloučeniny vzorce I aplikovány samotné nebo jako farmaceutické přípravky ve směsi s jedním nebo více nosiči pomocnými látkami nebo ředidly. Mohou být aplikovány perorálně jako prášky, granule, tablety, kapsle atč. nebo parenterálně injekcí atd. Dávky se mění v závislosti na stavu nemocného a na způsobu podání, ale obecně mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány perorálně v jednotlivé dávce od 1 do 2000 mg, s výhodou 5 až 300 mg, nebo nitrožilně v jednotlivé dávce od 0,1 do 100 mg, zejména 0,5 až 50 mg jednou až třikrát denně.

Tento vynález je podrobněji osvětlen v následujících příkladech a referenčních příkladech. Takové příklady nemají v žádném případě sloužit k omezeni vynálezu.

Příklady

Příklad 1

Příprava N-/2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/ -2-(9H-xanthen-9-yl) acetamidu

Ku 2 ml roztoku 51 mg (0,21 mmolu) kyseliny

2-(9K-xanthen-9-yl) octové v dichlormethanu bylo přidáno za chl^á&í ledem 0,1 ml (1,1 mmolu) oxolyl chloridu a jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs byla 3 hodiny míchána a poté zbavena rozpouštědla a přebytku reagencia destilací za sníženého tlaku. Ku zbytku opět rozpuštěnému ve 2 ml dichlormethanu bylo za stálého chlazení ledem přidáno 93 mg (0,53 mmolu) 2,6-bi3(l-methylethyl)anilinu a 0,2 ml pyridinu a vzniklá směs byla míchána při teplotě mÍ3tno3ti po dobu 5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla byl získaný zbytek přečištěn chromatografií na sloupci 15 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu ( 30 ; 0-1)jako elučního činidla.

Eylo získáno 78 mg (92%) žádané sloučeniny v krystalické formě.

J^t. : 231 - 232,5l°C ( překrystalizováno z ethyl' acetátu )

1? spektrum (KBr) cm*¹;

3253, 1651, 1517, 1481, 1457, 1259, 757.

iůíE spektrum (CDCl^) - ppm:

1,05 (6H, d, J = 7 Hz), 2,77 (2H, septet, J = 7 Hz), 2,78 (2H, d, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz),

6,3 - 6,5 (1H, šir.s.), 6,8 - 7,5 ( 11H, m ).

Příprava N-(2,6-die thylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-vl)

Příklad 2 ace tamiau

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2,6-dieth.ylěnilinu místo

2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 83%ním výtěžku.

Jít. : 228-5 - 229,5^0

IR spektrum (KBr) cm”^:

1646, 1523, 1481, 1261, 753

Příklad 3

Příprava N- (2-ethyl-6-methylthiomethylfenyl)-2(9H- xanthen-9-yl) acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-meth,ylthiomethyl anilinu místo 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 62%ním výtěžku.

T.t. i 122 - 123(^oc

IR spektrum (KBr) cm”^:

1648, 1514, 1480, 1458, 1258

41Příklad 4

Příprava N-(2-butoxy-6-vin.ylfsny 1 )-2(9H-xanthen-9-yl) acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-butoxy-6-vinylanilinu místo 2,6-bÍ3( l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 64%ním výtěžku.

T.t. : 176 - 177(°C

IR spektrum (KBr) cm”³: 1655, 1533, 1481, 1260, 754

Příklad 5

Příprava N-(2-methoxy-ó-vinylfenyl)-2(9H-xanthen-9-yi) acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-methoxy-6-vinylanilinu ( sloučenina, jejíž příprava je popsána v Referen čním příkladu 1), místo 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 28%ním výtěžku.

Γ.!. : 230,5 - 23]]°C

IR spektrum (KBr) cm^3-:

1653, 1528, 1482, 1262, 754

Příklad 6

Příprava N-(2-isopropoxy-6-vinylřen.yl)-2 - (9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsanýjv Fříkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-isopropoxy-6-vinylanili nu místo 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 63»ním výtěžku.

F.t. : 171,5 - 17^°C

IR spektrum (KBr) cm”^8-:

1654, 1530, 1481, 1260, 752.

Příklad 7

Příprava N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2(9H-xanthen-9-yl) acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina' v 82%ním výtěžku.

r.t. : 223 - 22^°C

IR spektrum (KBr) cm“^:

1655, 1537, 1261, 1136, 755.

Příklad 8

Příprava N-(2-benzyloxy-ó-nitrofenyl)2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-benzyloxy-6-nitroanili nu míato 2,6-bis( 1-methylethy1) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 14%ním výtěžku.

F.t. : 200 - 200,5fc

IP spektrum (KBr) cm“^:

1669, 1550, 1514, 1362, 1261

Příklad 9

Příprava N-(2-ethyl-6-methylthiořenyl)2-(9H-xanthen-9-yl) ace tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-methylthioanili nu místo 2,6-bis(1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 63%ním výtěžku.

IP spektrum (KBr) cm” :

1649, 1516, 1481, 1457, 1258.

Příklad 10

Příprava íí-(2-e thy 1-6-i sopropylthi of enyl)2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-isopropylanilinu místo 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 39%ním výtěžku.

ř.t. : 184,5 - 186^0

IR spektrum (nujol) cm”\

1648, 1518, 1482, 1260, 760.

Příklad 11

Příprava N-(2-ethyl-6-fenylthiofenyl)-2(9H-xanthen-9-yl)a ce tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-fenylthiofenyl anilinu místo 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 69%ním výtěžku.

f.t. : 237 - 239(°C

IR spektrum ( nu jol) cm“

1648, 1518, 1482, 1260, 760.

Příklad 12

Příprava N-(2-methylthio-6-methoxymethyIfenyl) -2-(9H-xanthen-9-yl)ace tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-methylthio-6-methoxymethylanilinu místo 2,6-bis( 1-me thy le thy Dani linu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 40%ním výtěžku.

F.t. : 231 - 232^0

IR spektrum (KBr) cm”¹:

1649, 1519, 1481, 1261, 1114, 758.

Příklad 13

Příprava N-(2-chlor-6-methoxykarbonyIfenyl) -2- (9H-xanthen-9-yDace tamidu

Fostup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-chlor-6-methoxykarbonylanilinu místo 2,6-bis( l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 26%ním výtěžku.

f t. : 178 - 179Í°C

IR spektrum (KBr) cm^-1:

1729, 1665, 1516, 1481, 1292, 7ól.

Příklad 14

Příprava X-(6-ethy1-2,3-dihydro-2-methylbenz/b/ furan-7-yl)-2-(9H-xanthen-9-yl)ace tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 7-amino-c-ethyl-2,3-dihyd ro-2-methylbenz/b/ ruranu ( sloučenina, jejíž pří prava je popsána v Referenčním příkladu 2), místo

2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 62%ním výtěžku.

J.t. : 278 - 27sf°C

IR spektrum ( nu jol) cm”³·:

1653, 1540, 1378, 1262, 765.

Příklad 15

Příprava N- (6-methy 1-2,3-dih,ydro-2-me thylbenz/b/ furan-7-y1)-2-(9H-xanthen-9-yl)ace tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 7-amino-6-methyl-2,3- dihydro-2-methylbenz/b/ruranu míst© 2,6-bis( 1-methyle thy1)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 74;áním výtěžku.

f.t. : 290 - 29l(°C

IR spektrum )nujol) cm”¹:

1650, 1538, 1378, 1262, 760 .

-Příklad 16

Příprava N-/2,6-bis(1-methylethyl)fenyl/-2(9K-xanthen-9-yl) propanamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 tyl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-(9E-xsnthen-9yl) propionové místo 2-(9H-xanthen-9-yl)octové kyseliny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 67%ním výtěžku.

T.t. : 209 - 21lf°C

IR spektrum (KBr) cm”^:

1644, 1516, 1456, 1257, 757.

Příklad 17

Příprava N-(2,6-bis( 1-methylethyl)fenyl/-2(9H-xanthen-9-yl) hexanamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-(9H-xanthen-9yl) hexanové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyše líny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve

22%ním výtěžku.

fit. : 188 - IS^C

IR soektrum (KBr) cm”^:

1655, 1504, 1475, 1250, 751.

Příklad 1S

Příprava N-/2,6-bis( 1-methylethyl)fenyl/

-2-(S-me thyl-9H-xanthen-9-yl)propanamidu ( Sloučenina A) a

N-/2,c-bis( 1-methylethyl)fenyl/-2-(S-methy1-9Hxsnthen-9-yl) acetamidu ( Sloučenina B )

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití směsi kyselin?/ 2-(9-methyl -9E-xanthen-9-yl) propionové, kyseliny 2-(9-methyl -9H-xanthen-9-yl) octové a 2-(9H-xanthen-9-yl) propionové kyseliny ( připravených v rámci Referenčního příkladu 3), místo 2-(5H-xanthen-9-yl) octové My 3eliny.

Po přečištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu ( 1 : 8) a dichlormethanu jako elučního činidla, b?z ly získány v nadpise uvedené sloučeniny:

Sloučenina A:

Výtěžek: 32%

f.t. : 140 - 14l[°C

IR spektrum (KBr) cm”³·:

1659, 1501, 1474, 1456, 1246.

Sloučenina B:

Výtěžek: 37%

F.t. : 151 - 15^

IR spektrum (KBr) cm“³·:

1653, 1512, 1484, 1455, 1438, 1265.

V této reakci byla také získána v 10%ním výtěžku sloučenifta popsaná v Příkladu 16.

Příklad 19

Fříprava N- (2,6-dimethylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamidu

Postup popsaný v Fříkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2,6-dimethylsnilinu místo

2,6-bis( 1-methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 75%ním výtěžku.

J.t. : 249 - 25C(°C

IP spektrum (KBr) cm”^:

1648, 1526, 1481, 1263, 755.

Příklad 20

Příprava N-/2,6-bis( 1-methylethyl)fenyl/-2-methyl -2-(9-me thyl-9H-xanthen-9-yl)propanamiau

Postup popsaný v Fříkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-methyl-2-(9methyl-9H-xanthen-9-yl) propanové místo 2-(9Hxanthen-9-yl) octové kyseliny. Vzniklý chlorid příslušné kyseliny byl reagován s 2,6-bis( 1-methylethyl) anilinem v 1,2-čichlorethanu po dobu 16 hodin za přítomnosti N,N-dimethyl-4-aminopyridinu( jeden ekvivalent) a 10 ekvivalentů pyridinu za stálého zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem a následovaného zpracováním podobným způsobem, který byl popsán v Příkladu 1.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 45%ním výtěžku.

Jít. : 182 - 183|°C

IR spektrum (KBr) cm^-1:

1644, 1491, 1471, 1442, 1243.

Příklad 21

Příprava N-/2,6-bis( l-methylethyl)fenyl/2-/(’9H-xanthen-9-yl)thio/ace tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-/(9H)-xsnthen-9 -yíX^tové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 51%ním výtěžku.

]t.t. : 213 - 2l4°O

IR spektrum ( nu jol) αΧ

1655, 1518, 1380, 1258, 760.

Příklad 22

Fříprava N-/2,6-bis( l-methylethyl)fenyl/-2(2-chlor-9H-thioxanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-/(9H-thioxanthen -9-yl) thic^octové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny.

Byla aískána v nadpise uvedená sloučenina v 81%ním výtěžku.

J.t. : 224 - 225Í°C

IR spektrum (KBr) cm’³·:

1650, 1531, 1464, 737.

Příklad 23

Příprava N-(2-ethy1-6-methoxyfenyl)2-(9H-xanthen-5-yl) acetamidu

Roztok 258 mg (0,62 mmolu) N-(2-methoxy-6vinylfenyl)-2-(9H-xanther.-9-yl)ace tamidu v 54 ml tetrahydrofuranu byl intenzivně míchán při teplotě místnosti za přítomnosti 20 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí v proudu vodíku po dobu 10 hodin. Poté byla reakční směs odfiltrována pomocí celitu a katalyzátor byl promyt tetrahydrofuranem. Poté byly-filtrát i k promytí použitý tetrahydrof uran spojeny a zahuštěny. Zbytek byl překrystalizován ze směsi dichlormethanu a hexanu.

Sylo získáno 99 mg(57%) v nadpise uvedené sloučeniny v krystalické formě, f.t. : 238 - 23 ψθ —T

IR spektrum (KBr) cm

1652, 1528,. 1482, 1261, 754.

NMR spektrum (CDCl^) - ppm:

0,89 (2/3K, t, J = 7,5 Hz), 1,11 (7/3H, t. J = 7,5 Hz), 2,12 U/9H,?4>J, 2,31 (4/9H, šir.d, J = 7 Hz),

2,46 < 14/9H, k, J = 7,5 Hz), 2,75 (14/9H, č, J =

Hz), 3,55 (2/3H, s), 3,68 (7/3H, s), 4,72 (1H, t, J = 7 Hz), 6,38 (2/9H, s),6,46 (7/9H, s), 6,63 (2/ 9H, d, J = 8 Hz), 6,70 (7/9H, d, J = 8 Hz), 6,85 (7/9H, d, J = 8 Hz), 6,99 - 7,37 (51/7H, m), 7,39 (2H, d, J = 6 Hz).

Příklad 24

Příprava N-(2-ethyl-6-butoxyfenyl)-2(9H-xanthen-9-yl) acetamidu

Postup popsaný v Fříkladu 23 byl analogicky reprodukován za použití N-(2-butoxy-6-vinylfenyl)2-(9H-xanthen-9-yl) acetamidu místo N-(2-methoxy6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamidu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 92%ním výtěžku.

Příklad 25

Příprava N-(2-ethyl-6-isopropoxyfenyl)-2(9H-xanthen-9-yl) acetamidu

Postup popsaný v Příkladu 23 byl analogicky reprodukován za použití N-(2-isopropoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamidu místo N-(2me thoxy-6-vinylf enyl )-2- (9H-xanthen-9-,yl) acetamidu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 57%ním výtěžku.

J?t. : 185 - 186^0

IR spektrum (KBr) cm”^:

1653, 1528, 1480, 1260, 754.

Příklad 26

Příprava N-(2-ethyl-6-me thylsulfonylfenyl) -2-(9Hxanthen-9-yl)acetamidu ( Sloučenina A ) a

N-(2-e thyl-6-methylsulfinylfenyl)-2-(9H-xanthen9-yl) acetamidu (Sloučenina B )

K suspenzi 100 mg (0,2c mmolu) N-(2-ethyl-óme thylthiofenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)ace tamidu ve 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,56 ml IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté za stá lého chlazení ledem 95 mg (0,39 mmolu) 70%ní kyseliny m-chlorperbenzoové.Vzniklá směs byla za stálého chlazení ledem míchána po dobu 40 minut a poté naředěna etherem. Poté byla etherová vrstva promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno.Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci 10 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (12 : 1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 68 mg (63%) methyl3ulfonylového derivátu ( Sloučenina A ).

Poté byl chromátografický sloupec dále eluován směsí dichlormethanu a ethylacetátu ( 1 : 2).

Bylo získáno 25 mg (24%) methylsulfinylového derivátu (Sloučenina B ),

Sloučenina A:

'T.t. : 195 - 19q°0 ( překrystalováno ze směsi dichlormethanu a hexanu )

IE spektrum (KBr) cm”¹:

1650, 1535, 1481, 1457, 1314, 1261.

NMP spektrum (CDCl^) - ppm:

1,16 (3H, t,. J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, k, J = 7,5 Hz) 2,55 (3H, s), 2,85 (2H, d, J = 7 Hz),. 4,71 (1H, t, J = 7 Hz), 7,05 (2H, t, J = 8 Hz),. 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J =

Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz ).

Sloučenina B:

IP spektrum (CHClj) cm”^:

1665, 1515, 1480, 1485, 1255, 1028.

NMR spektrum (CDCl^) - ppm:

1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (2H, k, J = 7,5 Hz)

2,57 (3H, s ), 2,75 (1H, dd, J = 7,5, 15 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 6,5, 15 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 6,5,

7,5 Hz), 7,02 - 7,14 (4H, m), 7,20 - 7,38 (6H, m),

7,48 - 7,52 (1H, m), 8,09 (1H, šir.s ).

Příklad 27

Příprava W-(2-chlor-6-me thoxyme thylfenyl)2-(9K-xanthen-9-yl)ace tamidu

Postup popsaný v Příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-chlor~6-methoxymethylani linu místo 2,6-bis( 1- methylethyl) anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v

49&ním výtěžku.

X.t.: 184 - 18^°C

IP spektrum (KBr) cm”^:

1651, 1522, 1480, 1455, 757.

Referenční příklad 1

Příprava 2-methoxy-ó-vinylanilinu

a) Příprava 2-methoxy-6-vinyl-l-nitrobenzenu

K suspenzi 4,35 g (12,2 mmolu) trifenylmethyl fosfonium bromidu ve 30 ml tetrahydrofuranu vychlazené na minus 10°C bylo přidáno během 5 minut po kapkách 12,1 mmolu roztoku 1,44 M butyllithia.Poté byla vzniklá směs míchána při 0°C po dobu 40 minut a poté byl během 10 minut přidán po kapkách roztok 1,95 g (11,0 mmolu) 3-methoxy-2-nitrobenzaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po samovolném vystoupení teploty reakční směsi na teplotu místnosti byla reakční směs 16 hodin míchána a poté nalita do vodného roztoku chloridu amonného. Po vytřepání etherem byl etherový extrakt promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sočného a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (15-20 : 100) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,5 g (76%) v nadpise uvedené sloučeniny.

pt. : 55 - 56rC ( překrystalizováno ze směsi ethyl acetátu a hexanu

IR spektrum (nujol) cmA

1576, 1528, 1373, 1280, 1065.

NMR spektrum (CDCl^) - ppm:

3,86 (3H, s), 5,45 (1H, dd, J = 2,11 Hz), 5,80(lH, dd, J - 2,18 Hz), 6,66 (1H, dd, J - 11, 18 Hz),

6,88 - 7,55 (3H, m ).

b) Příprava 2-methoxy-6-vinylanilinu

Směs 500 mg (2,8 mmolu) sloučeniny připravené v rámci Referenčního příkladu l(a), 0,46 ml 205£ního vodného roztoku hydroxidu sodného a 7 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Poté byla reakční směs zfiltrována pomocí celitu a nerozpustné složky byly promyty ethanolem. Filtrát i ethanol použitý k promytí byly spojeny a rozpouštědlo bylo oddestilováno.Zbytek byl vytřepán směsí ethylacetátu a hexanu( 2: 1) a vody. Organická vrstva byla promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno.

Zbytek byl přečištěn chromátografii na sloupci 8 g silikagelu za použití dichlormethanu a hexanu ( 1 : 1 ) jako elučního činidla.

Bylo získáno 366 mg (8S&) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

NMR spektrum (CDCl^) - ppm:

3,6 - 4,3 (2H, šir.s), 3,84 (3H, s), 5,1 - 5,3 (1H, m ), 5,3 - 5,6 (1H, m), 5,7 - 5,8 (1K, m),

6,5 - 7,1 (3H, m ).

Referenční příklad 2

Příprava 7-amino-6-e thyl-2,3-dihydro-2-me thylbenz /b/furanu

a) Příprava 2-allyloxy-6-ethyl-l-nitrobenzenu

Směs skládající se ze 3,15 g(lS,2 mmolu) 2ethyl-ó-hydroxy-l-nitrobenzenu, 4,44 g( 36,7 mmolu) allylbromidu, 2,70 g( 19,5 mmolu) uhličitanu draselného, 262 mg (1,75 mmolu) jodidu sodného a 30 ml acetonu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla reakční 3měs za účelem odstranění anorganických složek zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn a koncentrát byl přečištěn chromatografií na sloupci 150 g silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (l : 9) jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,6S g (98%) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovíté kapaliny,

IR spektrum (kapalina) cm”¹:

1612, 1582, 1530, 1372, 1280.

NMR spektrum (CDCl^) - ppm:

1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H,k, J = 7 Hz),4,52 - 4,65 (2H, m), 5,13 - 5,58 (2H, m), 5,72 - 6,34 (ÍH, m), 6,78 - 6,96 (2H, m), 7,21 - 7,49( ÍH, m ).

b)Fříprava 3-allyl-6-ethyl-2-hydroxy-l-nitrobenzenu

Roztok 807 mg (3,88 mmolu); v rámci Referenčního příkladu 2(a) připravené sloučeniny ve 2 ml difenyletheru,byl zahříván po dobu 5 hodin na ISO 0. Poté byla reakční směs ochlazena a zředěna etherem. Zředěná směs byla vytřepána s vodným 2N roztokem hydroxidu sodného a vodný výtřepek byl okyselen 2N kyselinou chlorovodíkovou a poté vytřepán etherem. Etherový výtřepek byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci 25 g silikagelu za použití směsi etheru a hexanu ( 5 : 95 ) jako elučního činidla.

Bylo získáno 583 mg (73%) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejoví té kapaliny.

IR spektrum ( kapalina) cm”¹:

3350, 1640, 1607, 1588, 1543, 1420.

NMR spektrum (CDCl^) - ppm:

1,22 (3H, t, J - 7 Hz), 2,89 (2H, k, J = 7 Hz),

3,42 (2H, d, J = 6 Hz), 4,90 - 5,32 (2H, m), 5,68 - 6,36 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 10,31 (1H, s ).

c)Příprava 7-amino-6-ethyl-2,3-dihydro-2-methylbenz /b/fůranu

Za stálého chlazení ledem bylo k roztoku 581 mg sloučeniny připravené v rámci Referenčního příkladu 2(b) v 6 ml dichlormethanu přidáno po kapkách 0,70 ml (5,6 mmolu) etherátu trifluoridu bori.tého. Poté byla vzniklá reakční směs míchána při te plotě místnosti po dohu 3 hodin. Reakce byla poté přerušena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla vytřepána etherem. Po postupném promytí etherového extraktu 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek (202 mg), obsahující kroužkům podobnou sloučeninu, byl rozpuštěn v methanolu a vzniklý roztok byl intenzivně míchán při teplotě místnosti za přítomnosti 27 mg lO%ního palladia na aktivním uhlí v proudu vodíku po dobu 50 minut.

Poté byla reakční směs za pomoci celitu zfiltrována a katylyzátor byl promyt ethanolem. Filtrát i promývací činidlo byly spojeny a rozpouštědlo bylo oddestilováno.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci 20 g silikagelu za použití směsi etheru a hexanu ( 1 4 ) jako elučního činidla.

Bylo získáno 129 mg (26^) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovíté kapaliny.

IR spektrum ( kapalina) cm

3470, 3380, 1635, 1608, 1495, 928.

NMR spektrum (CDC1-) - ppm:

1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3K, d, J = o Hz),

2,43 (2H, k, J = 7 Hz), 2,75 (IH, dd, J = 8,15 Hz),

3,25 (IH, dd, J = 8, 15 Hz), 2,9 - 4,0 (2h, šir.s )

4,90 (IH, tk, J = 8, 6 Hz), ó,59 (2H, s ).

Referenční příklad 3

Příprava kyseliny 2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl) propionové (Sloučenina A)_f kyseliny 2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl) octové (Sloučenina B), a Kyseliny 2-(9H-xanthen-S-yl)propionové (Sloučenina C).

K suspenzi 55 mg (l,26 mmolu) hydridu sodného ( předem promytého hexanem) v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 316 mg (3,13 mmolu) diisopropylaminu a k této směsi byl přidán po kapkách roztok 300 mg (1,25 mmolu) 2-(9E-xanthen-9-yl) octové kyseliny ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení této operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut a poté ochlazena na minus 15(°C. Poté bylo přidáno 1,2 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia a za stálého chlazení na - 15j°C byla tato smšs míchána po dobu 15 minut. Poté byl k reakční směsi přidán po kapkách během 10 minut roztok 531 mg methyljodidu ve 2 ml tetrahydrofuranu a za stálého chlazení na -15^0 byla směs míchána po dobu 1 hodiny. Poté byla ledem chlazená reakce přerušena přidáním zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla vytřepána dichlormethanem. Vodná vrstva byla po oddělení okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a poté dvakrát vytřepána etherem.

Spojené etherové výtřepky byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté bylo rozpouštědlc^oddestilováno.

Byla získána směs v nadpise uvedených sloučenin A,B a C, která byla bez dalšího čištění použita v další následující reakci.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tricyklicke heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I kde

R a R jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší halogenalkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R⁴ znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která má 1 až 3 substituenty a případně může být kondenzována s 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinou (uvedený substituent znamená nižší alkylovou, nižší halogenalkylovou, nižší alkoxy(nižší alkylovou), nižší alkylthio(nižší alkylovou), aralkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkoxy-, aryloxy-, aralkyloxy-, nižší alkylthio-, arylthio-, aralkylthio-, karboxy-, nižší alkoxykarbonylovou, nižší alkylsulfinylovou, arylsulfinylovou, aralkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, -arylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu),

R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo atom síry, a n je 0 nebo 1.
2. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle ná1 2 roku 1, v nichž R a R znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
3. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle ná„12 roku 1, v nichž R a R znamenají atomy vodíku.
4. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle ná„ 3 roku 1, v nichž R znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
5. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle ná„ 3 roku 1, v nichž R znamená atom vodíku nebo methyl.
6. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle ná4 roku 1, v nichž R znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž jeden nebo dva z uvedených substituentů jsou uloženy v poloze ortho navzájem a volí se ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl nebo l-(fluormethyl ) ethyl , dále může substituentem být alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v kařdé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkyiové části, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 atomech uhlíku, aralkyloxyskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupinu.
7. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž R znamená fenylovou skupinu, která nese 2 nebo

3 substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, dva z uvedených substituentů se nacházejí navzájem v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až

4 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 atomech uhlíku, benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu, 3-fenylpropylthioskupinu, methoxykarbonyl, methylsulfinyl nebo methansulfonyl, atom halogenu nebo nitroskupinu.
8. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R⁴ znamená fenyl, který nese 2 nebo 3 substituenty z nichž dva jsou uloženy navzájem v poloze ortho a mohou znamenat alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl nebo ethoxyethyl, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl nebo ethylthioethyl, alkenyl o 2 až

4 atomech uhlíku, zvláště vinyl nebo allyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxy-, ethoxy-, propoxynebo isopropoxyskupinu, aralkyloxyskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylthio-, ethylthio-, propylthio- nebo isopropylthioskupinu, dále fenylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzylthioskupinu nebo fenethylthioskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo nitroskupinu.
9. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl.
10. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž R znamená atom vodíku.
11. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
12. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku.
13. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž B znamená atom kyslíku.
14. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž n = 0.
15. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž

R a R znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

O

R znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři sub stituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž jeden nebo dva uvedené substituenty jsou ulože ny navzájem v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl nebo 1-(fluormethyl)ethyl, dále alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupinu o 6 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
16. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

1 2

R a R znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru neboa tom chloru,

R znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

4 , „

R znamena fenylovou skupinu, která nese dva nebo tri substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým kruhem, popřípadě substituovaným álkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž dva z uvedených substituentů jsou uloženy navzájem v poloze ortho a každý z nich znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkyl thioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlí ku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 atomech uhlíku, benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu, 3-fenylpropylthioskupinu, methoxykarbonyl, methylsulfinyl nebo methansulfonyl, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
17. Tricyklické heterocyklické sloučeniny pocle nároku

1, v nichž

1 2

R a R znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty, přičemž dva z těchto substituentů jsou uloženy navzájem v poloze ortho a každý z nich znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl nebo methoxyethyl, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkyiové části, zvláště methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl nebe ethylthioethyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště vinyl nebo allyl, alkoxyskupinu, zvláště methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo isopropoxyskupinu, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, zvláště benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylthio-. ethylthio-, propylthio- nebo isopropylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzylthioskupinu nebo fenethylthioskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo nitroskupinu,

R znamena atom vodíku, methyl nebo ethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
18. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž

1 2

R a R znamenají atomy vodíku,

R znamená atom vodíku nebo methyl,

R znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž jeden nebo dva z uvedených substituentů jsou navzájem uloženy v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště trifluormethyl, 2-fluorethy1,

3-fluorpropyl nebo 1-(fluormethyl)ethyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupinu o 6 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupinu,

5 .

R znamena atom vodíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
19. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R a R znamenají atom vodíku,

R znamena atom vodíku nebo emthyl,

R^ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž dva z uvedených substituentů jsou navzájem uloženy v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 atomech uhlíku, benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu, 3-fenylpropylthioskupinu, methoxykarbonyl, methylsulfinyl, methansulfonyl, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R znamená atom vodíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

B znamená atom kyselíku a n znamená 0.
20. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku

1, v nichž

1 2

R a R znamenají atomy vodíku,

R znamená atom vodíku nebo methyl,

4 ,

R znamena fenylovou skupinu, která nese dva nebo tri substituenty, přičemž dva z těchot substituentů jsou navzájem uloženy v poloze ortho a každý z nich znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethyl, methoxy71 ethyl, ethoxymethyl nebo ethoxyethyl, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl nebo ethylthioethyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště vinyl nebo allyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu, aralkyloxyskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu nebo isopropylthioskupinu, dále fenylthioskupinu nebo aralkyl thioskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzylthioskupinu nebo fenethylthioskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo nitroskupinu,

R znamená atom vodíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku, a n znamená 0.
21. Farmaceutický prostředek k léčení ajřhero skle rosy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
22. Farmaceutický prostředek k léčení ařherosklerosy vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 15 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
23. Farmaceutický prostředek k léčení atherosklerosy, vyznačující se ti m , že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 16 ve směsi s farmaceuticky přijatel ným nosičem nebo nosným prostředím.
24. Farmaceutický prostředek k léčení atherosklerosy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
25. Farmaceutický prostředek k léčení atherosklerosy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 18 ve směsi s farmaceuticky přijatel ným nosičem nebo nosným prostředím.
26. Farmaceutický prostředek k léčení atherosklerosy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 19 ve směsi s farmaceuticky přijatel ným nosičem nebo nosným prostředím.
27. Farmaceutický prostředek k léčení atherosklerosy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 20 ve směsi s farmaceuticky přijatel ným nosičem nebo nosným prostředím.
28. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
29. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 15 ve směsi s farmaceuticky přijatel ným nosičem nebo nosným prostředím.
30. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 16 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
31. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
32. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 18 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
33. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 19 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
34. Profylaktický prostředek proti atherosklerose, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 20 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím,
35. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj íc i se t i m , že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při využití postupu s použitím halogenidu kyseliny, směsného anhydridu nebo aktivovaného esteru podle nárosujícího reakčního schématu kde

R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo -nižší halogenalkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

R znamená fenylovou nebo naftyiovou skupinu, která nese

1 až 3 substituenty a je popřípadě kondenzována s heterocyklickou skupinou o 5 nebo 6 členech v kruhu, přičemž uvedenými substituenty mohou být nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylthioalkyl, aralkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina, aralkylthioskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfinyl, arylsulfinyl, aralkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo aralkylsulfonyl, atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo atom síry a n znamená 0 nebo 1.
36. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxyiové kyseliny obecného vzorce II při použití halogenidu kyseliny podle následujícího reakčního schématu (Γ) kde

12 - a

R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší halogenalkyl,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

R znamená fenyl nebo naftyl, který nese jeden až tři substituenty a je popřípadě kondenzován s heterocyklickou skupinou o 5 nebo 6 členech v kruhu, přičemž uvedenými substituenty mohou být nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylthioalkyl, aralkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina, arylkylthioskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfinyl, arylsulfinyl, aralkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo aralkylsulfonyl, atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená 0 nebo 1.
37. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při použití směsného anhydridu kyselin podle následujícího reakčního schématu kde

1 2

R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší halogenalkyl,

O

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, * R⁴ znamgná fenyl nebo naftyl, který nese jeden až tři substituenty a je popřípadě kondenzován s heterocyklickou

- skupinou o 5 nebo 6 členech v kruhu, přičemž uvedenými substituenty mohou být nižší alkyl, nižší halogenalkyl, , nižší alkoxyalkyl, nižší alkylthioalkyl, aralkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina, aralkylthioskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfinyl, arylsulfinyl, aralkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo aralkylsulfonyl, atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina, r5 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, *

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená 0 nebo 1.
38. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při použití aktivovaného esteru podle následujícího reakčního schématu (Γ) kde

R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo nižší halogenalkyl,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, který sene 1 až 3 substituenty a je popřípadě kondenzován s heterocyklickou skupinou o 5 nebo 6 členech v kruhu, přičemž uvedenými substituenty mohou být nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy alkyl, nižší alkylthioalkyl, aralkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkyloxyskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina, aralkylthioskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfinyl, arylsulfinyl, aralkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo aralkylsulfonyl, atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená 0 nebo 1.