CZ282084B6

CZ282084B6 - Tricyklické heterocyklické sloučeniny, způsob výr oby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ282084B6
Application number: CZ94546A
Authority: CZ
Inventors: Akira Yoshida; Kozo Oda; Takashi Kasai; Teiichiro Koga; Kazuo Hasegawa
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1991-09-13
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1997-05-14
Also published as: FI941166A0; EP0636619A4; AU661337B2; HU9400731D0; EP0636619A1; CA2118907A1; CZ54694A3; AU2562792A; WO1993006096A1; RU2072997C1; US5563169A; HUT65937A; FI941166A

Abstract

Tricyklické heterocylické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo nižší alkoxyskupiny, atom halogenu nebo nižší halogenalkyl, R.sup.3.n. znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, R.sup.4.n. znamená substituovaný fenyl nebo naftyl, R.sup.5.n. znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, A znamená nižší alkylenovou skupinu, B znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená celé číslo 0 nebo 1. Uvedené látky jsou účinné jako inhibitory acyl-CoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT) a je možno je použít k léčení a profylaxi atherosklerosy.ŕ

Description

Tricyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález popisuje tricyklické heterocyklické sloučeniny, které mají výtečný účinek na inhibici acyl-CoA: cholesterolacyltransferázu, způsob výroby těchto látek a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Ateroskleróza je důležitou příčinou ischemické srdeční nedostatečnosti jako angíny, infarktu myokardu a podobně. Má se za to, že hlavní příčinou aterosklerózy je nahromadění cholesterolových esterů v pěnových buňkách, které jsou přítomné pod vrstvou endodermálních buněk krevních cév.

Inhibitory acyl-CoA: cholesterol acyltransferázy (dále označovaná jako ACAT) inhibují syntézu cholesterolových esterů v pěnových buňkách a snižují nahromadění cholesterolových esterů a proto inhibují vytváření a vývoj aterosklerózy, vyvolaný nahromaděním cholesterolových esterů.

Rovněž bylo stanoveno, že ateroskleróza je spojena s hypercholesterolemií. Cholesteroly v potravě jsou vstřebávány jako volný cholesterol slizničními buňkami střevního traktu, esterifikovány ACAT a pak vstupují do krve. Proto bude inhibitor ACAT také předcházet vzestupu cholesterolové koncentrace v krvi inhibici absorpce cholesterolu z potravy do krve.

Z tohoto důvodu jsou sloučeniny, které jsou účinné v inhibici ACAT, užitečné pro léčení a profylaxi aterosklerózy.

Tricyklické heterocyklické sloučeniny, které inhibují ACAT, jsou známé a například sloučenina, mající vzorec

byla popsána v japonské patentové Kokai přihlášce č. Hei 2-6457.

Přesto je stále ještě požadováno vyvinout terapeutické látky, které mají silnější účinky.

Podstata vynálezu

Syntéza řady tricyklických heterocyklických sloučenin ajejich farmakologická aktivita byla sledována mnoho let. Výsledkem bylo zjištění, že tricyklické heterocyklické sloučeniny, mající specifické substituenty, mají výtečnou účinnost při inhibici ACAT.

- 1 CZ 282084 B6

Podstatu vynálezu tvoří tricyklické heterocyklické sloučeniny s obecným vzorcem I

(I), kde

R¹ a R², stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, substituovaný 1 až 3 substituenty a popřípadě kondenzovaný s 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s obsahem 1 až 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl s alkylovou i alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioalkyl s alkylovou i thioalkylovou částí o l až 6 atomech uhlíku, aralkyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty' z dále uvedené skupiny substituentů A, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A, aralkyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován l až 3 substituenty ze skupiny substituentů A a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylthioskupiny s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku, arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny A a alkylthioskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, v níž alkoxy skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovým kruhem, popřípadě substituovaným l až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfinyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryisulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfonyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, atom halogenu, kyanoskupina a nitroskupina,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

B je atom kyslíku nebo síry, n znamená 0 nebo 1 a substituenty A znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.

V případě, že substituent fenylové nebo nafitylové skupiny, reprezentované R⁴ je aralkylová, aryloxylová, aralkyloxylová, arylthio-, arylsulfinylová, aralkylsulfinylová, arylsulfonylová nebo aralkylsulfonylová skupina, pojem arylový zbytek znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, takovou jako fenylovou, indanylovou nebo naftylovou, výhodně fenylovou skupinu. Fenylový kruh muže být popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty (výhodně jedním), uvedený substituent znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku (výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo alkoxylovou skupinu (výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo atom halogenu, zejména výhodně methylovou, ethylovou, methoxynebo ethoxyskupinu. atom fluoru nebo atom chloru.

V případě, že substituent fenylové nebo nafitylové skupiny, reprezentované R⁴ je alkenylová skupina, jde o alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například vinylovou, allylovou, methallylovou. 1-propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 2-isobutenylovou, 1-pentenylovou, 1-hexenylovou nebo 2-hexenylovou, výhodně alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, mnohem výhodněji jde o vinylovou, allylovou nebo 1-propenylovou skupinu.

Příklady uvedených halogenalkylových skupin zahrnují například fluormethylové, difluormethylové, trifluormethylové, chlormethylové, trichlormethylové, brommethylové, jodmethylové, 2-fluorethylové, 2,2,2-trifluorethylové, 2-chlorethylové, 2-bromethylové, 3-fluorpropylové, l-(fluormethyl)ethylové, 3-chlorpropylové, 4-fluorbutylové a 4-chlorbutylové skupiny, výhodně trifluormethylové a 2,2,2-trifluorethylové skupiny.

Příklady uvedených alkoxyalkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části zahrnují například methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové, isopropoxymethylové. butoxymethylové. isobutoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxymethylové, 3-methoxypropylové, 3-ethoxypropylové, 1 -ethoxymethylethylové, 4-ethoxybutylové, propoxymethylové, 2-propoxyethylové, 3-propoxypropylové, 4-propoxybutylové, isopropoxymethylové, 2-isopropoxyethylové, butoxymethylové, 2-butoxyethylové, 3-butoxypropylové a 4-butoxybutylové skupiny, výhodně methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové, butoxymethylové. isobutoxymethylové. 2-methoxyethylové a 3-methoxypropylové skupiny.

Příklady uvedených alkylthioalkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části zahrnují například methylthiomethylové, 2-methylthioethylové, 3-methylthiopropylové, 2-methylthio-1methylethylové. 4-methylthiobutylové, ethylthiomethylové, 2-ethylthioethylové, 3-ethylthiopropylové, 4-ethylthiobutylové, propylthiomethylové, 2-propylthiomethylové, 3-propylthiopropylové, 4-propylthiobutylové. isopropylthiomethylové, 2-isopropylthioethylové, butylthiomethylové, isobutylthiomethylové, 2-butylthioethylové, 3-butylthiopropylové a 4-butylthiobutylové skupiny, výhodně methylthiomethylové, 2-methylthioethylové, ethylthiomethylové, propylthiomethylové. isopropylthiomethylové, butylthiomethylové a isobutylthiomethylové skupiny.

Příklady uvedených aralkylových skupin zahrnují aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku, jako například benzylové. difenylmethylové, fenethylové, 3-fenylpropylové, 4-fenylbutylové. naftylmethylové a 2-naftylethylové skupiny, výhodně benzylové, fenethylové a 3-fenylpropylové skupiny.

Příklady alkylenových skupin, reprezentovaných A, zahrnují alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methylenovou, 1-methy [methylenovou, 1,1-dimethylmethylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, l-methylethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1butylmethylenovou a hexamethylenovou skupinu, výhodně alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mnohem výhodněji methylenové a 1-methylmethylenové skupiny.

R⁴ znamená výhodně fenylovou skupinu, mající 2 nebo 3 substituenty (zmíněné dva substituenty jsou vzájemně lokalizovány v poloze orto), nebo fenylovou skupinu, kondenzovanou s dihydrofurylovou nebo dihydrothienylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s l až 4 atomy uhlíku, mnohem výhodněji fenylovou skupinu, mající 2 nebo 3 substituenty (uvedené substituenty jsou vzájemně lokalizovány v poloze orto).

-3 CZ 282084 B6

Výhodné příklady substituentů, zahrnutých v R⁴, jsou: alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména trifluormethylové, 2-fluorethylové, 3-fluorpropylové, a 1(fluormethyl)ethylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé části), alkylthioalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé alkylové části), benzylové, 3fenylpropylové skupiny, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylthioskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu a nitroskupina, mnohem výhodněji jde o alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé části), alkylthioalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 atomy uhlíku, benzylthioskupiny, fenethylthioskupiny, 3-fenylpropylthioskupiny, methoxykarbonyl, methylsulfinylové a methansulfonylové skupiny, atom halogenu a nitroskupina, zejména jde o alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylové, ethylové, propylové a isopropylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (v každé části), zejména methoxymethylové, methoxyethoxymethylové a propoxymethylové skupiny, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl a propylthiomethyl, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména vinylové a allylové skupiny, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxylové, ethoxylové, propoxylové a isopropoxylové skupiny, aralkyloxyskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména benzyloxy- a fenethyloxyskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylthio-, ethylthio-, propylthio- a isopropylthioskupiny, fenylthio- a aralkylthioskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména benzylthio- a fenethylthioskupiny, atomy halogenu, zejména atom chloru, a nitroskupina, a nejvýhodněji ethylové, propylové, isopropylové, methoxymethylové, methylthiomethylové, methoxylové, ethoxylové, propoxylové, isopropoxylové, benzyloxylové, methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio- a fenylthioskupiny.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako optické isomery v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku. Vynález se vztahuje nejen na směsi isomerů, ale také na jednotlivé isomery.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých

1) R¹ a R² každý znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxy- nebo ethoxyskupinu, atom fluoru nebo chloru,

2) R¹ a R² každý znamená atom vodíku,

3) R³ znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

4) R³ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

5) R' znamená fenylovou skupinu, která má 2 nebo 3 substituenty a může být popřípadě kondenzován s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaným dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, 1 nebo 2, vzájemně v ortho-poloze a každý je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména trifluormethylová, 2-fluorethylová, 3-fluorpropylová nebo l-(fluormethyl)ethylová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylthioskupina se 7 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupina.

-4CZ 282084 B6

6) R⁴ znamená fenylovou skupinu, která má 2 nebo 3 substituenty a může popřípadě být kondenzována s alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaným dihydrofurylovým kruhem, uvedené dva substituenty jsou vzájemně lokalizovány v ortho-poloze a každý je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylthioskupina se 6 atomy uhlíku, benzylthioskupina, fenethylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina, methoxykarbonylová skupina, methylsulfinylová skupina nebo methansulfonylová skupina, atom halogenu nebo nitroskupina,

7) R⁴ znamená fenylovou skupinu, která má 2 nebo 3 substituenty, uvedené dva substituenty jsou vzájemně lokalizovány v ortho-poloze a každý je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části, zejména methoxymethylová, methoxyethylová, ethoxymethylová nebo ethoxyethylová skupina, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, zejména methylthiomethylová, methylthioethylová, ethylthiomethylová nebo ethylthioethylová skupina, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména vinylová nebo allylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxy-, ethoxy-, propoxynebo isopropoxyskupina, aralkyloxyskupina, zejména benzyloxy- nebo fenethyloxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylthio-, ethylthio-, propylthio- nebo isopropylthioskupina, fenylthio- nebo aralkylthioskupina se 7 až 9 atomy uhlíku, zejména benzylthio- nebo fenethylthioskupina, atom halogenu, zejména atom chloru nebo nitroskupina,

8) R’ znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

9) R⁵ znamená atom vodíku,

10) A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

11) A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,

12) B znamená atom kyslíku, a

13) n je 0.

Příklady sloučenin vzorce 1-1 a vzorce 1-2 jsou ilustrovány v tabulce 1 a 2.

(i-i),

(1-2)

-5CZ 282084 B6

Tabulka 1

„1	„3	_4	ς
R	R	R	R	A	n

1-	1	H	H	2,6-di-iPr-Ph	H	rw 2
1-	2	H	H	2,6-di-Et-Ph	H	CH 2
1-	3	H	H	2,6-di-Me-Ph	H	CH₂
1-	4	H	H	2-Et-6-iPr-Ph	H	CH 2
1-	5	H	H	2-Me-6-Pn-Ph	H	ch₂
1-	6	H	H	2-Et-6-Pn-Ph	H	CH₂
1-	7	H	H	2-Et-6-Bu-Ph	H	CH₂
1-	a	H	H	2-Et-6-Pr-Ph	H	ch₂
1-	9	H	H	2-Me-6-Pr-Ph	H	CH₂
1-	10	H	H	2-Me-6-Bu-Ph	H	CH L.r-₂
1-	11	H	H	2,6-di-Pr-Ph	H	CH₂
1-	12	H	H	2-Et-6-MeSCH₂-Ph	H	^CH2
1-	13	H	H	2-Et-6-EtSCH₂-Ph	H	^CH2
1-	14	H	H	2-Me-6-EtSCH₂-Ph	H	^CH2
1-	15	H	H	2-Me-6-MeSCH₂-Ph	H	^CH2
1-	16	H	H	2-iPr-6-MeSCH₂-Ph	H	ch₂
1-	17	H	H	2-iPr-6-EtSCH₂-Ph	H	ch₂
1-	18	H	H	2-Me-6-MeO-Ph	H	ch₂
1-	19	H	H	2-Me-6-BuO-Ph	H	^CH2
1-	20	H	H	2-Me-6-EtO-Ph	H	ch₂
1-	21	H	H	2-Me-6-PrO-Ph	H	ch₂
1-	22	H	H	2-Me-6-iPrO-Ph	H	^CH2
1-	23	H	H	2-Et-6-MeO-Ph	H	ch₂
1-	24	H	H	2-Et-6-EtO-Ph	H	^CH2
1-	25	H	H	2-Et-6-PrO-Ph	H	ch₂
1-	26	H	H	2-Et-6-iPrO-Ph	H	^CH2
1-	27	H	H	2-Et-6-BuO-Ph	H	ch₂
1-	28	H	H	2-Vin-6-MeO-Ph	H	^CH2

-6CZ 282084 B6

1-	29	Η	Η	2-Vin-6-EtO-Ph	H	ch₂
1-	30	Η	Η	2-Vin-6-iPrO-Ph	H	CH
1-	31	Η	Η	2-Vin-6-PrO-Ph	H	CH₂
1-	32	Η	Η	2-Vin-6-BuO-Ph	H	CH
1-	33	Η	Η	2,4,6-Cri-MeO-Ph	H	ch² ₂
1-	34	Η	Η	2-NO₂-6-PhCH₂O-Ph	H	CH
1-	35	Η	Η	2-NO₂-6-EC-Pil	H	CH₂
1-	36	Η	Η	2 -NO₂- 6 -Me-Ph	H	C’-f *2
1-	37	Η	Η	2-Me-6-PhO-Ph	H	CHN z
1-	38	Η	Η	2 -EC- 6 -PhO-Ph	H	C^M 2
1-	39	Η	Η	2-iBuc-6-iPrO-Ph	H	CH
1-	40	Η	Η	2 -iBuc- 6 -PrO-Ph	H	ch₂
1-	41	Η	Η	2 -iBuc- 6-Me-Ph	H	ch₂
1-'	42	Η	Η	2 -iBuc- 6 -EC-Ph	H	ch₂
1-	43	Η	Η	2-Vin-6-Me-Ph	H	^CH2
1-	44	Η	Η	2-Vin-6-Ec-Ph	H	ch₂
1-	45	Η	Η	2-Cl-6-CO₂Me-Ph	H	^CH2
1-	46	Η	Η	2,6-di-Cl-Ph	H	ch₂
1-	47	Η	Η	2-F-6-Cl-Ph	H	ch₂
1-	48	Η	Η	2,6-di-F-Ph	H	CH
1-	49	Η	Η	2-F-6-Me-Ph	H	ch₂
1-	50	Η	Η	2-F-6-EC-Ph	H	CH₂
1-	51	Η	Η	2-F-6-iPr-Ph	H	CH₂
1-	52	Η	Η	2-Cl-6-Me-Ph	H	^CH2
1-	53	Η	Η	2-Cl - 6 - EC- Ph.	H	^CH2
1-	54	Η ·	Η	2-Cl - 6-iPr-Ph	H	^CH2
1-	55	Η	Η	2-Cl-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-	56	Η	Η	2-Cl - 6-ECS-Ph	H	^CH2
1-	57	Η	Η	2-Cl-6-iPrS-Ph	H	ch₂
1-	53	Η	Η	2-Cl-6-PrS-Ph	H	ch₂
1-	59	Η	Η	2-Cl-6-iPnS-Ph	H	CH₂
1-	60	Η	Η	2-Cl-6-BuS-Ph	H	CH₂
1-	61	Η	Η	2-Cl-6-PhS-Ph	H	^CH2
1-	62	Η	Η	2-C1-6-(p-TolS)-Ph	H	ch₂

1-	63	Η	Η	2-C1-6-(p-MeOPhS)-Ph	H	^CH2
1-	64	Η	Η	2-C1-6-(o-ClPhS)-Ph	H	^CH2
1-	65	Η	Η	2-F-6-MeS-Ph	H	^Cíí2
1-	66	Η	Η	2-F-6-EtS-Ph	H	^CH2
1-	67	Η	Η	2-F-6-iPrS-Ph	H	^CH2
1-	68	Η	Η	2-F-6-PrS-Ph	E	^CH2
1-	69	Η	Η	2-F-6-BuS-Ph	H	^CH2
1-	70	Η	Η	2-F-S-iPnS-Ph	H	ch₂
1-	71	Η	Η	2 -F-6 -PhCH₂S-Ph	H	^CH2
1-	72	Η	Η	2-F-6-PhCH₂CH₂S-Ph	H	^CH2
1-	73	Η	Η	2-Cl-6-PhCH₂S-Ph	H	^CH2
1-	74	Η	Η	2-Cl-6-PhCH₂CH₂S-Ph	H	ch₂
1-	75	Η	Η	2-Cl-6-MeO-Ph	H	CH₂
1-'	76	Η	Η	2-Cl-6-EtO-Ph	H	^CH2
1-	77	Η	Η	2-Cl-6-iPrO-Ph	H	ch₂
1-	78	Η	Η	2-Cl - 6-PrO-Ph	H	ch₂
1-	79	Η	Η	2-F-6-MeO-Ph	H	^CH2
1-	80	Η	Η	2-F-6-EtO-Ph	H	ch₂
1-	81	Η	Η	2-F-6-iPrO-Ph	H	^CH2
1-	82	Η	Η	2-F-6-PrO-Ph	H	^CH2
1-	83	Η	Η	2-F-6-PnCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	84	Η	Η	2-Cl-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	85	Η	Η	2 -F-6 -PhO-Ph	H	^CH2
1-	86	Η	Η	2-Cl-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	87	Η	Η	2-Me-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	88	Η	Η	2-Et-6-PhO-Ph	H	^CH2
1-	89	Η	Η	2-Me-6-PhCH₂O-Ph	H	ch₂
1-	90	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	91	Η	Η	2-Pr-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	92	Η	Η	2-iPr-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	93	Η	Η	2-MeO-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	94	Η	Η	2-EtO-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2
1-	95	Η	Η	2,6-di-iPrO-Ph	H	^CH2
1-	96	Η	Η	2,6-di-EtO-Ph	H	^CH2

-8CZ 282084 B6

1- 97	Η	Η	2,6-di-MeO-Ph	H	^CH2	0
1- 98	Η	Η	2,6-di-iPr-Ph	H	CH(Me)	0
1- 99	Η	Η	2,6-di-Et-Ph	H	CH(Me)	0
1-100	Η	Η	2-Et-6-MeO-Ph	H	CH(Me)	0
1-101	Η	Η	2-Et-6-EtO-Ph	H	CH(Me)	0
1-102	Η	Η	2-Et-6-iPrO-Ph	H	CH(Me)	0
1-103	Η	W	2 -Et- 6 -PhO-Ph	H	CH(Me)	0
1-104	Η	Η	2-Et-6-PhCH O-Ph	H	CH(Me)	n
1-105	Η	Η	2-Et-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-106	Η	Η	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH(Me)	0
1-107	Η	Η	2-Et-6-iPrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-108	Η	Η	2-Et-6-PrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-109	Η	Η	2 -Et- 6-PhS-Ph	H	CH(Me)	0
1-110	Η	Η	2 -Et- 6 -PhCH₂S-Ph	H	CH(Me)	0
1-111	Η	Η	2-Me- 6 -iPrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-112	Η	Η	2-Me-6-EtS-Ph	H	CH(Me)	0
1-113	Η	Η	2-Me-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-114	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2	0
1-115	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	0
1-116	Η	Me	2-Et-6-MeO-Ph	H	^CH2	0
1-117	Η	Me	2-Et-6-EtO-Ph	H	^CH2	0
1-118	Η	Me	2-Et-6-iPrO-Ph	H	^CH2	0
1-119	Η	Me	2-Et-6-PhO-Ph	H	^CH2	0
1-120	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂O-Ph	H	^CH2	0
1-121	Η	Me	2-Et-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-122	Η	Me	2-Et-6-EtS-Ph	H	^CH2	0
1-123	Η	Me	2-Et-6-iPrS-Ph	H	ch₂	0
1-124	Η	Me	2-Et-6-PrS-Ph	H	^CH2	0
1-125	Η	Me	2-Et-6-PhS-Ph	H	ch₂	0
1-126	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂S-Ph	H	^CH2	0
1-127	Η	Me	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-128	Η	Me	2-Et-6-EtSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-129	Η	Me	2-Et-6-iPrSO₂-Ph	H	^CH2	0
1-130	Η	Me	2-Et-6-PrSO₂-Ph	H	^CH2	0

-9CZ 282084 B6

1-131	Η	Me	2-Et-6-PhCH₂SO₂-Ph	H	^CH2	0
1-132	Η	Me	2-Me-6-Et-Ph	H	CH_	0
1-133	Η	Η	2 -Et- 6-MeSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-134	Η	Η	2-Et-6-EtSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-135	Η	Η	2 -Et- 6 -iPrSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-136	Η	Η	2-Cl-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-137	Η	Η	2-Cl-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-139	Η	Τϊ	2-F-6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-139	Η	Η	2-r-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-140	Η	Η	2-F-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Et)	0
1-141	Η	Η	2-F-6-MeS-Ph	H	CH(Et)	0
1-142	Η	Η	2-F-6-EtS-Ph	H	CH(Et)	0
1-143	Η	Η	2-F-6-iPrS-Ph	H	CH(Et)	0
1-144	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	CH(Me)	0
1-145	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	CH(Me)	0
1-146	Η	Me	2 -Et- 6-MeS-Ph	H	CH(Me)	0
1-147	Η	Me	2-Et-6-MeSO₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-148	Η	Me	2-Et- 6-MeO-Ph	H	CH(Me)	0
1-149	Η	Me	2-Et-6-EtO-Ph	H	CH(Me)	0
1-150	Η	Me	2 -Et- 6 -iPrO-Ph	H	CH(Me)	0
1-151	Η	Me	2 -Et- 6 -PhCH₂O-Ph	H	CH(Me)	0
1-152	Η	Me	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH(Me)	0
1-153	Η	Me	2-Et-6-EtS0₂-Ph	H	CH(Me)	0
1-154	Η	Me	2 -Et- 6 -iPrS-Ph	H	CH(Me)	0
1-155	Η	Bu	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2	0
1-156	Η	Bu	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	0
1-157	Η	Bu	2-Et-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-158	Η	Bu	2-St-6-MeSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-159	Η	Pr	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	0
1-160	Η	Pr	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂	0
1-161	Η	Pr	2-Et-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-162	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	C(Me) ₂	0
1-163	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	C(Me) ₂	0
1-164	Η	H	2, 6-di-iPr-Ph	H	ch₂	1

- 10CZ 282084 B6

1-165	Η	Η	2,6-di-Et-Ph	H	^CK2	1
1-166	Η	Η	2-Et-6-MeS-Ph	H	^CH2	1
1-167	Η	Η	2 -Et- 6-MeSO₂-Ph	H	ch₂	1
1-168	Η	Η	2-Et-6-iPrO-Ph	H	^CH2	1
1-169	Η	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2
1-170	Η	Me	2,6-di-Et-Ph	H	^CH2	T_
1-171	Η	Me	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂	1
1-172	Η	Η	2-Et-o-MeS-Ph	H	ch₂	0
1-173	Η	Η	2-iPr-6-MeS-Ph	H	^2	0
1-174	Η	Η	2 -Pr-6-MeS-Ph	H	^CH2	0
1-175	Η	Η	2-Hu-6-MeS-Ph	H	ch₂	0
1-176	Η	Η	2-iPn-6-MeS-Ph	H	CH	0
1-177	Η	Η	2 -Et- 6-MeSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-173	Η	Η	2-Et-6-MeSO-Ph	H	ch₂	0
1-179	Η	Η	2-iPr-6-EtS-Ph	H	CH₂	0
1-180	Η	Η	2-iPr-6-StSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-131	Η	Η	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH₂	0
1-182	Η	Η	2-Et-6-EtSO₂-Ph	H	CH₂	0
1-183	Η	Η	2-Me-6-EtSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-184	Η	Η	2-Me-6-EtSO-Ph	H	ch₂	0
1-185	Η	Η	2 -Et- 6 -PhCH₂S-Ph	H	CH₂	0
1-186	Η	Η	2 -Et- 6 -PhCH₂SO₂-Ph	H	ch₂	0
1-187	Η	Η	2 -Et- 6 -PhS-Ph	H	ch₂	0
1-188	Η	Η	2-Et-6-PhSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-189	Η	Η	2-Et-6-PhCH₂CH₂S-Ph	H	ch₂	0
1-190	Η	Η	2 -Et- 6 -PhCH₂CH₂SO₂-Ph	H	ch₂	0
1-191	Η	Η	2-Me-6-PhCH₂S-Ph	H	CH₂	0
1-192	Η	Η	2-Me-6-PhCH₂SO₂-Ph	H	CH₂	0
1-193	Η	Η	2-MeOCH₂- 6-MeS-Ph	H	ch₂	0
1-194	Η	Η	2-MeOCH₂- 6 -MeSO₂-Ph	H	CH₂	0
1-195	Η	Η	2-MeOCH₂-6-EtS-Ph	H	^CH2	0
1-196	Η	Η	2-MeOCH₂- 6-EtSO₂-Ph	H	CH₂	0
1-197	Η	Η	2 -MeOCH₂- 6 -iPrSO₂-Ph	H	ch₂	0
1-198	Η	Η	2-MeOCH₂-6-iPrS-Ph	H	ch₂	0

- 11 CZ 282084 B6

1-199	Η	H	2-MeOCH₂-6-PhS-Ph	H	ch₂
1-200	Η	H	2-MeOCH₂- 6 -PhSO₂-Ph	H	CH
1-201	Η	H	2-EtOCH₂-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-202	Η	H	2 -EtOCH₂- 6-MeSO₂-Ph	H	ch₂
1-203	Η	H	2 -EtOCH₂- 6 -EtS-Ph	H	^CH2
1-204	1-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	^C2
1-205	2-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	^CH2
1-206	3 -MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂
1-207	4-MeO	H	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂
1-208	1-MeO	H	2 -Et- 6-MeS-Ph	H	ch₂
1-209	2-MeO	H	2-Et-6-MeS-Ph	H	_Ch₂
1-210	3-MeO	K	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-211	4-MeO	H	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂
1-212	2-MeO	H	2 -Et- 6-MeO-Ph	H	rw 2
1-213	2-MeO	H	2-Et-6-EtS-Ph	H	CH 2
1-214	2-MeO	H	2 -Et- 6 -iPrS-Ph	H	CH 2
1-215	H	H	2-EtOCH₂-6-EtSO₂-Ph	H	ch₂
1-216	H	Η	2 -EtOCH₂- 6 -PhS-Ph	H	ch₂
1-217	H	K	2 -EtOCH₂- 6 -PhSO₂-Ph	H	ch₂
1-218	H	H	2-MeOCH₂- 6 -PhCH₂S-Ph	.H	ch₂
1-219	H	H	2-MeOCH₂- 5 -PhCH₂SO₂-Ph	H	ch₂
1-220	H	Me	2-MeOCH₂- 6-MeS-Ph	H	CH 2
1-221	H	Me	2-MeOCH₂- 6-EtS-Ph	H	CH₂
1-222	H	Me	2-MeOCH₂- 6-MeSO₂-Ph	H	CH₂
1-223	H	H	2,6-di-MeS-Ph	H	^CH2
1-224	H	H	2,6-di-EtS-Ph	H	ch₂
1-225	H	H	2,6-di-MeSO₂-Ph	H	CH₂
1-226	H	H	2,6-di-Me-Bezf	H	CH₂
1-227	H	H	2,2,6-tri-Me-Bezf	H	^CH2
1-228	H	Me	2,6-di-Me-Bezf	H	^CH2
1-229	H	H	2-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2
1-230	H	H	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	ch₂
1-231	H	Me	2-Me-6-Et-Bezf	H	ch₂
1-232	H	Me	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	ch₂

- 12CZ 282084 B6

1-233	H	H	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	^CH2	1
1-234	H	H	2-Cl-6-CH₂0Me-Ph	H	ch₂	0
1-235	H	H	2-Cl-6-CH₂OPr-Ph	H	ch₂	0
1-236	H	H	2-Cl - 6-CH₂OEt-Ph	H	ch₂	0
1-237	H	H	2-Cl-6-CH₂0Bu-Ph	H	ch₂	0
1-238	H	H	2-Cl-6-CH₂0Pn-Ph	H	ch₂	0

Tabulka 2

	R¹	R³	R⁴	R⁵	A	n
2- 1	3-C1	H	2,6-di-iPr-Ph	H	CH₂	0
2- 2	3-C1	H	2,6-di-Et-Ph	H	ch₂	0
2- 3	H	H	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂	0
2- 4	H	H	2,6-di-Et-Ph	H	ch₂	0
2- 5	H	H	2-Et-6-MeS-Ph	H	ch₂	0
2- 6	H	H	2-Et-6-iPrO-Ph	H	ch₂	0
2- 7	H	H	2,6-di-Me-Bezf	H	ch₂	0
2- 8	H	H	2-Me-6-Et-Bezf	H	ch₂	0
2- 9	H	H	2,2-di-Me-6-Et-Bezf	H	ch₂	0
2-10	H	Me	2,6-di-iPr-Ph	H	ch₂	0
2-11	H	Me	2,6-di-Et-Ph	H	ch₂	0
2-12	H	H	2-Cl-6-MeOCH₂-Ph	H	ch₂	0
2-13	H	H	2-Cl-6-EtOCH₂-Ph	H	ch₂	0
2-14	H	H	2-SMe-6-MeOČH₂-Ph	H	ch₂	0

Ve svrchu uvedených tabulkách užité zkratky mají následující význam:

Bezf: 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl

Bu: butyl

But: butenyl

Et: ethyl

Me: methyl

Ph: phenyl

Pn: pentyl

Pr: propyl

Tol: tolyl

Vin: vinyl

Sloučeniny podle vynálezu mohou být snadno vyrobeny následujícím způsobem:

- 13 CZ 282084 B6

Metoda A

+ HNF^R⁵ (IH) (II)

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, Β a n mají svrchu uvedený význam.

Metoda A zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu.

Stupeň AI zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce I a může být uskutečněna tak, že se uvede do reakce karboxylová kyselina, mající obecný vzorec II, nebo její reaktivní derivát, s aminovou sloučeninou, mající obecný vzorec III. Postup je uskutečněn působením halogenidu kyseliny, směsného anhydridu kyseliny, aktivovaného esteru a kondenzačními reakcemi.

Použitím halogenidu kyseliny může být žádaná sloučenina vzorce I připravena tak, že se uvede do reakce karboxylová kyselina, mající vzorec II, s halogenačním činidlem k vytvoření halogenidu kyseliny a pak je produkt uveden do reakce se sloučeninou vzorce III v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady.

Příklady použitých kyselých halogenačních činidel zahrnují například thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforečný a thionylbromid, výhodně thionylchlorid a oxalylchlorid.

Příklady užitých zásad zahrnují například organické aminy, jako triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin aN,N-dimethylanilin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný a uhličitan draselný, výhodně organické aminy

Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu užitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují například uhlovodíky, jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, ethery, jako ether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako aceton, amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo amid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, výhodně uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a amidy a zejména halogenované uhlovodíky.

Reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách vzorce II a III, povaze užitého rozpouštědla a podobně, ale obě reakce sloučeniny vzorce II s halogenačním činidlem a výsledného halogenidu se sloučeninou III jsou obvykle uskutečněny při teplotě od -20 do 100 °C. Výhodně se reakce sloučeniny II s halogenačním činidlem uskuteční při teplotě od 0 do 30 °C a reakce výsledného halogenidu kyseliny se sloučeninou III při teplotě od 0 do 50 °C. Ačkoliv čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, obě reakce jsou úplné v průběhu období od 30 minut do 24 hodin. Výhodně se doba první reakce pohybuje od 1 do 10 hodin a následná reakce trvá od 1 do 20 hodin.

- 14CZ 282084 B6

S použitím metody směsného anhydridu kyseliny může být žádaná sloučenina I připravena tak, že se uvede do reakce sloučenina II s nižším alkylhalogenmravenčanem nebo di(nižší alky 1)kyanofosfátem k vytvoření směsného anhydridu kyseliny a pak se tento produkt uvede do reakce se sloučeninou III.

Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny je výhodně uskutečněna tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II s nižším alkylhalogenmravenčanem, jako ethylchlormravenčanem nebo isobutylchlormravenčanem di(nižší alkyljkyanofosfátu v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady. Zásady a inertní rozpouštědla, jež mají být užita, jsou stejná jako ta, užitá ve svrchu uvedené metodě halogenidu kyseliny.

Přesto, že reakční teplota závisí na výchozí sloučenině II, povaze rozpouštědla a podobně, je reakce obvykle uskutečněna při teplotě od -20 do 50 °C, (výhodně od 0 do 30 °C). Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale reakce je úplná obecně v průběhu období od 1 do 24 hodin.

Reakce směsného anhydridu kyseliny se sloučeninou III je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady.

Zásady a inertní rozpouštědla, jež mají být užita, jsou stejná jako ta, která byla užita svrchu při metodě s použitím halogenidu kyseliny.

Přestože reakční teplota závisí na výchozí sloučenině III, povaze rozpouštědla a podobně, je reakce obvykle uskutečněna při teplotě -20 °C do 100 °C (výhodně od 0 do teploty místnosti). Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale reakce je úplná obecně v průběhu období od 1 do 24 hodin.

Použitím metody aktivovaného esteru může být žádaná sloučenina I připravená tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II s činidlem pro přípravu aktivovaného esteru, například Nhydroxysloučeninou, jako je N-hydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazol, v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu, k vytvoření aktivovaného esteru a pak je uveden tento ester do reakce se sloučeninou III.

Reakce pro přípravu aktivovaného esteru je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle a užitá rozpouštědla jsou stejná jako ta, užitá svrchu v metodě halogenidu kyseliny.

Přestože reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách vzorců II a III, povaze rozpouštědla a podobně, je reakce pro přípravu aktivovaného esteru obvykle uskutečněna při teplotě -20 do 50 °C (výhodně od -10 do 30 °C) a reakce sloučeniny III s aktivovaným esterem při teplotě od -20 do 50 °C (výhodně od 0 do 30 °C). Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale obě reakce jsou obecně dokončeny v průběhu období od 1 do 24 hodin.

S použitím kondenzační reakční metody může být žádaná sloučenina vzorce I připravena tak, že se uvede do reakce přímo sloučenina vzorce II v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu, l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Tato reakce je uskutečněna jako svrchu popsaná reakce pro přípravu aktivovaného esteru.

Po dokončení reakce může být každá ze žádaných sloučenin získána z reakční směsi běžnými prostředky. Například jedna taková technika zahrnuje shromáždění precipitovaných krystalů filtrací, nebo přidáním vody, extrakcí s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, sušením organického extraktu, a oddestilováním rozpouštědla, aby nakonec žádaný produkt vznikl jako zbytek. Je-li třeba, může být získaná sloučenina běžnými prostředky čištěna, například rekrystalizací, chromatografií na sloupci a podobně.

- 15 CZ 282084 B6

Sloučenina I, ve které substituent, zahrnutý v definici R⁴, je nižší alkenyl, může být katalyticky redukována na sloučeninu, ve které uvedený substituent, zahrnutý v definici R⁴, je odpovídající alkylová skupina.

Katalytická redukce je uskutečněna tak, že se uvede do kontaktu odpovídající alkenylová sloučenina s vodíkem v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru.

Příklady používaných katalyzátorů zahrnují například palladium na aktivním uhlí, oxid platičitý, rhodium na oxidu hlinitém a ruthenium na aktivním uhlí, výhodně palladium na aktivním uhlí.

Užitý tlak vodíku se pohybuje od atmosférického tlaku po pětinásobek atmosférického tlaku, výhodný je atmosférický tlak.

Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá 15 nepříznivý účinek na reakci. Příklady užitých rozpouštědel zahrnují například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, a estery, jako ethylacetát, výhodně ethery.

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od 0 do 100 °C, výhodně od teploty místnosti do 20 50 °C. Čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, ale reakce je dokončena v průběhu období od 30 minut do 24 hodin, výhodně od 1 do 10 hodin.

Po ukončení reakce může být každá ze žádaných sloučenin z reakční směsi získána běžnými prostředky. Například jednu takovou metodu tvoří zředění reakční směsi inertním rozpouštědlem.

jako je dichlormethan. odstranění užitého katalyzátoru filtrací a pomocí celitu, oddestilováním rozpouštědla z filtrátu, zbytek po destilaci je žádaný produkt. Každá z vyrobených sloučenin může byt dále čištěna, je-li zapotřebí, takovými běžnými technikami jako je rekrystalizace nebo chromatografie na sloupci.

Sloučenina I, ve které substituent. zahrnutý v definici R⁴, je alkylthio- nebo arylthioskupina, může být oxidována, aby vznikla sloučenina, ve které substituent, zahrnutý v definici R⁴, je odpovídající sulfenylová nebo sulfonylová skupina.

Oxidace je uskutečněna tak, že se uvede do kontaktu odpovídající alkylthio-, arylthio- nebo 35 aralkylthiosioučenina s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru.

Příklady užitých oxidačních činidel zahrnují například peroxidy, jako je kyselina mchlorperbenzoová, kyselina perbenzoová, kyselina peroctová, peroxid vodíku nebo terc.butyl.

Příklady užitých katalyzátorů zahrnují acetylacetonát přechodného kovu, jako acetylacetonát vanadičitý nebo acety lacetonát molybdeničitý, výhodně acetylacetonát vanadičitý.

Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu užitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci. Příklady užitých rozpouštědel zahrnují například 45 alkoholy, jako methanol nebo ethanol. a halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, výhodně halogenované uhlovodíky.

Aby se z užitého peroxidu odstranily kyselé materiály, tato reakce může být rovněž uskutečněna v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo 50 jejich vodné roztoky.

V této reakci může být převážně získána odpovídající sulfenylová sloučenina užitím 1 až 1,5 mol oxidačního činidla na mol sloučeniny I a může být převážně získána odpovídající sulfonylová sloučenina použitím 2 až 3 mol oxidačního činidla na mol sloučeniny I.

- 16CZ 282084 B6

Reakce je obvykle uskutečněna při teplotě od -10 do 80 °C, výhodně od 0 do 30 °C. Přestože čas potřebný pro reakci závisí na reakční teplotě a podobně, reakce může být ukončena v období 30 minut až 10 hodin, výhodně 1 až 5 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina z této reakce z reakční směsi získána běžnými prostředky. Například reakční směs je zbavena nerozpustných materiálů, jsou-li přítomny, filtrací a rozpouštědlo je oddestilováno z filtrátu, aby vznikl žádaný produkt jako zbytek. Alternativně takto získaný zbytek je smíšen s vodou a s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, potom je extrakt sušen a rozpouštědlo je odpařeno, aby vznikla žádaná sloučenina. Vyrobená sloučenina může být dále čištěna, je-li třeba, takovými běžnými technikami, jako je rekrystalizace nebo chromatografie na sloupci.

Výchozí sloučeniny II, užité v metodě A, jsou buď známé nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby, například analogicky postupu, popsanému vYakugaku Zasshi, 77, 1145, 1957, aJ. Org. Chem., 21, 186, 1956.

Některé ze sloučenin II mohou být alternativně vyrobeny následujícími metodami.

Metoda B

stupeň B 1

----►

(Ha-3)

- 17CZ 282084 B6

stupeň B 2

----►

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R² a B mají svrchu uvedený význam, a R³a a R³b jsou stejné nebo různé a každý má stejný význam, jak je uvedeno pro R³ s výjimkou atomu vodíku za předpokladu, že počet atomů uhlíku v R³a a R³b v celku je nejvýš 6.

Metoda B zahrnuje přípravu sloučeniny II-1, která je sloučeninou vzorce II, ve které R³ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, A znamená methylenovou skupinu a n je 0, sloučeninu vzorce IIa-2, ve které R³ znamená atom vodíku, A znamená vzorec -CH(R³a)-, ve kterém R^Ja má svrchu uvedený význam, a n je 0, sloučeninu vzorce IIa-3, ve které R^J znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, A znamená vzorec -CH(R³a)-, ve kterém R³a má svrchu uvedený vyznám, a n je 0, a sloučeninu vzorce IIa-4, to je, ve které R³ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, A znamená vzorec -C(R³a)(R³b)-, ve které R³a a R^J _b mají svrchu uvedený význam a n je 0.

Stupeň Bl sestává z přípravy sloučenin vzorců II_a-l, II_a-2 a II_a-3 tak, že se uvede do reakce sloučenina, mající obecný vzorec II_a se zásadou (například hydridem alkalického kovu, jako je hydrid lithný nebo hydrid sodný) v inertním rozpouštědle, například etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C, výhodně od 0 do 30 °C po období od 10 minut do 3 hodin, výhodně 15 minut až 1 hodinu, k vytvoření soli alkalického kovu s kyselinou karboxylovou, tato sůl se uvede do reakce se zásadou (například amidem kovu, jako lithiumisopropylamidem, lithium bis(trimethylsilyl)amidem nebo bis(trimethylsilyl)amidem sodným), při teplotě od -60 do 50 °C, výhodně od -30 °C až do teploty místnosti, po období od 5 minut do 2 hodin, výhodně 10 minut až 1 hodinu, k vytvoření karbaniontu, a nakonec se uvede do reakce karbanion se sloučeninou obecného vzorce R³a-X (IV), kde R³a má svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu, při teplotě od -50 do 100 °C, výhodně od -50 °C do teploty místnosti, po období od 15 minut do 5 hodin, výhodně 30 minut až 3 hodin.

Stupeň B2 sestává z přípravy sloučeniny vzorce II_a-4, jako výchozí látka se užije sloučenina vzorce II_a a sloučenina obecného vzorce R³b - X (IVa), ve které R³b a X mají svrchu uvedený význam, místo sloučeniny IV. Reakce je uskutečněna podobným způsobem jako ve stupni Bl, uvedeném svrchu.

Výchozí sloučeniny III, užité v metodě A, jsou známé nebo mohou být snadno připraveny podle známých metod.

- 18CZ 282084 B6

Některé ze sloučenin III mohou být alternativně připraveny podle následujících metod.

Metoda C

Metoda D

R⁶a

stupeň C i

-----►

R⁶a

O-^^R⁷

(VI)

(Vil)

stupeň D 2

NO₂ (IX)

(X)

(I b)

- 19CZ 282084 B6

Ve svrchu uvedených vzorcích jsou R⁶ a R⁶ _a stejné nebo různé a každý má stejný význam jako R⁴, vyjímaje alkenylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, a nitroskupiny fenylových substituentů, zahrnutý ch v definici R⁴, R⁷ a R⁸, jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku (za předpokladu, že počet uhlíkových atomů skupiny vzorce -C(R⁷)=CHR⁸ celkem je od 2 do 6), R⁹, R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a R¹⁰ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

Metoda C zahrnuje přípravu sloučeniny III_a, která je sloučeninou vzorce III, ve které R⁴ znamená vzorec:

kde R⁶, R⁶ _a, R⁷ a R⁸ mají svrchu uvedený význam a

R⁵ znamená atom vodíku.

Stupeň Cl sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce VI tak, že se uvede do reakce sloučenina V se sloučeninou obecného vzorce

(XI) kde R⁸ má svrchu uvedený význam a

R¹³ znamená arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako fenylovou nebo naftylovou skupinu, při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně kolem teploty místnosti, po období od 30 min do 24 hodin, výhodně od 1 do 20 hodin.

Sloučenina XI může být připravena tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce

W 8 (R )₃ P-CHR (XI) se zásadou (například alkyl alkalického kovu, jako methyllithium, butyllithium nebo fenyllithium) v inertním rozpouštědle, například etherech, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od -20 do 50 °C, výhodně kolem teploty místnosti, po období od 30 minut do 10 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin.

Stupeň C2 zahrnuje přípravu sloučeniny III_a tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce VI s redukčním činidlem, například zinkem, železem, hliníkem, atd., v inertním rozpouštědle, například alkoholech, jako methanol nebo ethanol nebo vodný alkohol, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny octové, atd., nebo zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, atd., při teplotě od teploty místnosti do 200 °C, výhodně od 50 do 150 °C po období od 30 minut do 10 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin. Sloučenina III_a může být také připravena ze sloučeniny vzorce VI katalytickou redukcí a reakce je uskutečněna podobným způsobem, jako je způsob, odpovídající reakci v uvedené metodě A.

-20CZ 282084 B6

Metoda D zahrnuje přípravu sloučeniny vzorce Illb, která je sloučeninou vzorce III, ve které R⁴znamená vzorec

kde R⁹, R¹⁰, R¹¹, a R¹² mají svrchu uvedený význam a

R⁵ znamená atom vodíku.

Stupeň Dl tvoří příprava sloučeniny obecného vzorce VIII tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce

o ₇ ^(ΧΙΠ) kde R¹⁰, R¹¹, R¹² a X mají svrchu uvedený význam, v inertním rozpouštědle, například ketonu, jako aceton nebo methylethylketon, v přítomnosti zásady, například uhličitanu alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, při teplotě od 0 do 200 °C. výhodně od teploty místnosti do 100 °C, po období od 30 minut do 5 hodin, výhodně od 1 do 3 hodin. Výhodně je reakce uskutečněna v přítomnosti malého množství jodidu alkalického kovu, jako jodidu sodného nebo jodidu draselného.

Stupeň D2 sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce IX tak, že se podrobí sloučenina IX Clasisenovu přeskupení v inertním rozpouštědle, například difenyletheru, N,N-dimethylanilinu atd., po zahřátí na teplotu od 50 do 250 °C, výhodně od 100 do 200 °C, po období od 30 minut do 15 hodin, výhodně od 1 do 10 hodin.

Stupeň D3 sestává z přípravy sloučeniny obecného vzorce X tak, že se uvede do reakce sloučenina IX s kyselinou, například Lewisovými kyselinami, jako je fluorid boritý, etherát fluoridu boritého nebo chlorid hořečnatý, protonových kyselin, jako 47% kyselina bromovodíková, kyselina octová, v inertním rozpouštědle, například halogenovaných uhlovodících, jako je dichlormethan nebo chloroform, při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně kolem teploty místnosti, po období od 30 minut do 10 hodin, výhodně 1 až 5 hodin.

Stupeň D4 sestává z přípravy sloučeniny III_b redukcí sloučeniny X podobným způsobem, jako v uvedeném stupni Bl metody B.

V každém z těchto stupňů může být žádaná sloučenina získána z reakční směsi podle běžných způsobů. Příklad jedné z takových technik tvoří filtrace reakční směsi, jsou-li přítomny nerozpustné materiály, vlastní neutralizace, je-li reakční směs kyselá nebo zásaditá, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k takto získanému zbytku, extrakce s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, sušení organického extraktu, a nakonec oddestilováním rozpouštědla. Je-li třeba, produkty mohou být dále čištěny běžnými prostředky, například rekrystalizací, chromatografií na sloupci a pod.

-21 CZ 282084 B6

Účinek vynálezu

Jak může být vidět z následujícího zkušebního příkladu, sloučenina vzorce I podle vynálezu má výtečnou ACAT inhibující účinnost a vykazuje nízkou toxicitu. Souhlasně s tím je užitečná pro léčení a profylaxi aterosklerózy.

Zkušební příklad 1

ACAT inhibiční účinek

ACAT inhibiční účinnosti byly stanoveny podle zlepšené metody in vitro, popsané v A. C. Rose a další, (A. C. Rose a další, J. Biol. Chem., 259, 815 -819, 1984).

Podle postupu, popsaného v A. C. Rose a další, J. Biol. Chem., 257, 2453 - 2459, 1982, byly připraveny mikrosomy z krysích jater kmene Sprague-Dawley, hladovějících přes noc, aby se vytvořila enzymová frakce. K.0,15 M roztoku pufru s fosforečnanem draselným (pH 7,4), obsahujícího 100 pM/^l4C/oleoyl.CoA, 2 mM dithiothreitolu a 80 μΜ sérového albuminu skotu, bylo přidáno 60 až 100 mikrogramů mikrosomální frakce, a 5 mikrolitrů roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu (2,5 % objemově) bylo přidáno ke svrchu uvedenému roztoku fosfátového pufru, aby se objem doplnil na 200 mikrolitrů. Směs byla zahřáta na 37 °C po 4 minuty a pak byla enzymatická reakce zastavena přidáním 1 ml ethanolu za míchání. K reakční směsi byly přidány 2 ml hexanu. Po míchání byl odebrán 1 ml hexanového roztoku a rozpouštědlo bylo odpařeno v proudu dusíku. Cholesteryloleát, vzniklý z enzymatické reakce, byl oddělen chromatografií na tenké vrstvě přes silikagel s užitím 85 : 15 : l směsi hexanu, diethyletheru a kyseliny octové jako vyvíjejícího rozpouštědla. ACAT účinnost byla určena měřením radioaktivity a inhibiční rychlosti (%) byly vypočteny srovnáním kontrolní účinnosti s účinností zkoumané sloučeniny při daných koncentracích.

Sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 9, 10, 11, 16, 18-B a25 byly ohodnoceny jako látky, mající výtečnou inhibiční účinnost.

Pro léčení nebo profylaxi aterosklerózy jsou sloučeniny vzorce I aplikovány samotné nebo jako farmaceutické přípravky ve směsi s jedním nebo více nosiči, pomocnými látkami nebo ředidly. Mohou být aplikovány perorálně jako prášky, granule, tablety, kapsle atd., nebo parenterálně injekcí atd. Dávky se mění v závislosti na stavu nemocného a na způsobu podání, ale obecně mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány perorálně v jednotlivé dávce od 1 do 2000 mg, s výhodou 5 až 300 mg, nebo nitrožilně v jednotlivé dávce od 0,1 do 100 mg, zejména 0,5 až 50 mg jednou až třikrát denně.

Sloučeniny z příkladu 1, 3 a 10 obecného vzorce

-22CZ 282084 B6 byly zkoumány na svou účinnost při inhibici ACAT a jejich účinnost, vyjádřená jako IC₅₀, byla srovnávána s účinností známých sloučenin z příkladů 8 a 7 namítaného US 4 489 090 (sloučeniny 1 a 2) následujícího obecného vzorce

výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

sloučenina	IC₅₀ ng/ml	při 300 ng/ml
1	300	0%	R=H
2	300	1,6%	R=CH₂CH₃
příkl. 1	15	-	R^l=R²=isopropyl
příkl. 10	28	-	R'=ethyl, R²=isopropylthio
příkl. 3	45	-	R^l=ethyl, R²=methylthiomethyl

Tento vynález je podrobněji osvětlen v následujících příkladech a referenčních příkladech. Takové příklady nemají v žádném případě sloužit k omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava N-/2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Ku 2 ml roztoku 51 mg (0,21 mmol) kyseliny 2-(9H-xanthen-9-yl) octové v dichlormethanu bylo přidáno za chlazení ledem 0,1 ml (1,1 mmol) oxalyl chloridu a jedna kapka N,Ndimethylformamidu. Výsledná směs byla 3 hodiny míchána a poté zbavena rozpouštědla a přebytku reagence destilací za sníženého tlaku. Ku zbytku opět rozpuštěnému ve 2 ml dichlormethanu bylo za stálého chlazení ledem přidáno 93 mg (0,53 mmol) 2,6-bis(lmethylethyl)anilinu a 0,2 ml pyridinu a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla byl získaný zbytek přečištěn chromatografií na sloupci 15 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (30 : 0-1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 78 mg (92 %) žádané sloučeniny v krystalické formě.

T.t.: 231 - 232,5 °C (překrystalizováno z ethylacetátu).

IR spektrum (KBr) cm¹:

3253, 1651, 1517, 1481, 1457, 1259, 757.

-23 CZ 282084 B6

NMR spektrum (CDC1₃) - ppm:

1,05 (6H, d, J = 7 Hz), 2,77 (2H, septet, J = 7 Hz), 2,78 (2H, d, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz), 6,3 - 6,5 (1H, šir. s.), 6,8 - 7,5 (11H, m).

Příklad 2

Příprava N-(2,6-diethylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2,6-diethylanilinu místo 2,6-bis( 1 -methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 83%ním výtěžku.

T.t.: 228.5 -229.5 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹:

1646, 1523, 1481, 1261,753.

Příklad 3

Příprava N-(2-ethyl-6-methylthiomethylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-methylthiomethyl anilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 62%ním výtěžku.

T.t.: 122 - 123 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1648, 1514, 1480. 1458, 1258.

Příklad 4

Příprava N-(2-butoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-butoxy-6-vinylanilinu místo 2,6-bis( 1 -methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 64%ním výtěžku.

T.t.: 176- 177 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹:

1655,1533, 1481, 1260, 754.

Příklad 5

Příprava N-(2-methoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-methoxy-6-vinylanilinu (sloučenina, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladu 1), místo 2,6-bis(l-methylethyl) anilinu.

-24CZ 282084 B6

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 28%ním výtěžku.

T.t.: 230,5 -231 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1653,1528,1482.1262, 754.

Příklad 6

Příprava N-(2-isopropoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-isopropoxy-6-vinylanilinu místo 2,6-bis( 1 -methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 63%ním výtěžku.

T.t.: 171,5-172 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1654, 1530, 1481, 1260, 752.

Příklad 7

Příprava N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-bis( 1 -methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 82%ním výtěžku.

T.t.: 223 -224 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1655,1537,1261.1 136,755.

Příklad 8

Příprava N-(2-benzyloxy-6-nitrofenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-benzyloxy-6-nitroanilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 14%ním výtěžku.

T.t.: 200 - 200,5 °C.

IR spektrum (KBr) cm’¹:

1669, 1550, 1514. 1362, 1261.

Příklad 9

Příprava N-(2-ethyl-6-methylthiofenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

-25CZ 282084 B6

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-methylthioanilinu místo 2,6-bis( 1 -methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 63%ním výtěžku.

T.t.: 139- 140 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1649, 1516, 1481, 1457, 1258.

Příklad 10

Příprava N-(2-ethyl-6-isopropylthiofenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-isopropylanilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 89%ním výtěžku.

T.t.: 184,5 - 186 °C.

IR spektrum (nujol) cm'¹:

1648,1518, 1482, 1260,760.

Příklad 11

Příprava N-(2-ethyl-6-fenylthiofenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-ethyl-6-fenylthiofenyl anilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 69%ním výtěžku.

T.t.: 237-239 °C.

IR spektrum (nujol) cm’¹:

1648, 1518, 1482. 1260, 760.

Příklad 12

Příprava N-(2-methylthio-6-methoxymethylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-methylthio-6-methoxymethylanilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 40%ním výtěžku.

T.t.: 231 -232 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1649, 1519, 1481. 1261, 1114, 758.

-26CZ 282084 B6

Příklad 13

Příprava N-(2-chlor-6-methoxykarbonylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-chlor-6-methoxykarbonylanilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 26%ním výtěžku.

T.t.: 178 - 179 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1729,1665,1516,1481, 1292, 761.

Příklad 14

Příprava N-(6-ethyl-2,3-dihydro-2-methylbenz/b/furan-7-yl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 7-amino-6-ethyl-2,3-dihydro-2-methylbenz/b/furanu (sloučenina, jejíž příprava je popsána v referenčním příkladu 2), místo 2,6-bis( 1 -methylethyljanilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 62%ním výtěžku.

T.t.: 278-279 °C.

IR spektrum (nujol) cm'¹:

1653, 1540, 1378, 1262, 765.

Příklad 15

Příprava N-(6-methyl-2,3-dihydro-2-methylbenz/b/furan-7-yl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 7-amino-6-methyl-2,3dihydro-2-methylbenz/b/furanu místo 2,6-bis(l-methylethyljanilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 74%ním výtěžku.

T.t.: 290-291 °C.

IR spektrum (nujol) cm’¹:

1650, 1538, 1378, 1262, 760.

Příklad 16

Příprava N-/2,6-bis( 1 -methylethyl)fenyl/-2-(9H-xanthen-9-yl)propanamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-(9H-xanthen-9yl) propionové místo 2-(9H-xanthen-9-yl)octové kyseliny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 67%ním výtěžku.

T.t.: 209-211 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹:

-27CZ 282084 B6

1644, 1516, 1456, 1257, 757.

Příklad 17

Příprava N-(2,6-bis( 1 -methylethyl)fenyl/-2-(9H-xanthen-9-yl)hexanamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-(9H-xanthen-9yl) hexanové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 22%ním výtěžku.

T.t.: 188- 189 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1655, 1504, 1475,1250,751.

Příklad 18

Příprava N-/2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/-2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl)propanamidu (Sloučenina A) a

N-/2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/-2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl)acetamidu (Sloučenina B)

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití směsi kyseliny 2-(9-methyl9H-xanthen-9-yl)propionové, kyseliny 2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl) octové a 2-(9H-xanthen-9yl)propionové kyseliny (připravených v rámci referenčního příkladu 3), místo 2-(9H-xanthen-9yl) octové kyseliny.

Po přečištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:8) a dichlormethanu jako elučního činidla byly získány v nadpise uvedené sloučeniny:

Sloučenina A:

Výtěžek: 32 %.

T.t.: 140- 141 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹:

1659, 1501, 1474, 1456, 1246.

Sloučenina B:

Výtěžek: 37 %.

T.t.: 151 - 152 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1653, 1512, 1484, 1455, 1438, 1265.

V této reakci byla také získána v 10%ním výtěžku sloučenina, popsaná v příkladu 16.

Příklad 19

Příprava N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v přikladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2,6-dimethylanilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

-28CZ 282084 B6

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 75%ním výtěžku.

T.t.: 249-250 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1648,1526,1481, 1263, 755.

Příklad 20

Příprava N-/2,6-bis( 1 -methylethyl)fenyl/-2-methyl-2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl)propanamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-methyl-2-(9methyl-9H-xanthen-9-yl) propanové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny. Vzniklý chlorid příslušné kyseliny byl reagován s 2,6-bis(l-methylethyl)anilinem v 1,2-dichlorethanu po dobu 16 hodin za přítomnosti N,N-dimethyl-4-aminopyridinu (jeden ekvivalent) a 10 ekvivalentů pyridinu za stálého zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem a následovaného zpracováním podobným způsobem, který byl popsán v příkladu 1.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve 45%ním výtěžku.

T.t.: 182 - 183 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1644,1491, 1471, 1442, 1243.

Příklad 21

Příprava N-/2,6-bis( 1 -methylethyl)fenyl/-2-/(9H-xanthen-9-yl)thio/acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-/(9H)-xanthen-9yl)thio/octové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 51%ním výtěžku.

T.t.: 213-214 °C.

IR spektrum (nujol) cm’¹:

1655, 1518, 1380, 1258, 760.

Příklad 22

Příprava N-/2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/-2-(2-chlor-9H-thioxanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití kyseliny 2-/(9H-thioxanthen-9-yl)thio/octové místo 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 81%ním výtěžku.

T.t.: 224 - 225 °C.

IR spektrum (KBr) cm¹:

1650, 1531, 1464, 737.

-29CZ 282084 B6

Příklad 23

Příprava N-(2-ethyl-6-methoxyfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Roztok 258 mg (0,62 mmol) N-(2-methoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu v 54 ml tetrahydrofuranu byl intenzivně míchán při teplotě místnosti za přítomnosti 20 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí v proudu vodíku po dobu 10 hodin. Poté byla reakční směs odfiltrována pomocí celitu a katalyzátor byl promyt tetrahydrofuranem. Poté byly filtrát i k promytí použitý tetrahydrofuran spojeny a zahuštěny. Zbytek byl překrystalizován ze směsi dichlormethanu a hexanu.

Bylo získáno 99 mg (57 %) v nadpise uvedené sloučeniny v krystalické formě.

T.t.: 238-239 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1652, 1528, 1482, 1261,754.

NMR spektrum (CDC1₃) - ppm:

0,89 (2/3H, t, J = 7,5 Hz), 1,11 (7/3H, t, J = 7,5 Hz), 2,12 (4/9H, šir.), 2,31 (4/9H, šir. d, J = 7 Hz), 2,46 (14/9H, k, J = 7,5 Hz), 2,75 (14/9H, d, J = 7 Hz), 3,55 (2/3H, s), 3,68 (7/3H, s), 4,72 (1H, t, J = 7 Hz). 6,38 (2/9H, s), 6,46 (7/9H, s), 6,63 (2/9H, d, J = 8 Hz), 6,70 (7/9H, d, J = 8 Hz), 6,85 (7/9H, d, J = 8 Hz), 6,99 - 7,37 (51/7H, m), 7,39 (2H, d, J = 6 Hz).

Příklad 24

Příprava N-(2-ethyl-6-butoxyfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 23 byl analogicky reprodukován za použití N-(2-butoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu místo N-(2-methoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl) acetamidu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 92%ním výtěžku.

T.t.: 195 - 196 °C.

IR spektrum (KBr) cm’¹:

1650, 1529, 1481, 1461, 753.

Příklad 25

Příprava N-(2-ethyI-6-isopropoxyfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 23 byl analogicky reprodukován za použití N-(2-isopropoxy-6vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu místo N-(2-methoxy-6-vinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9yl)acetamidu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 57%ním výtěžku.

T.t.: 185 - 186 °C.

IR spektrum (KBr) cm'¹:

1653, 1528, 1480, 1260, 754.

-30CZ 282084 B6

Příklad 26

Příprava N-(2-ethyl-6-methylsulfonylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu (Sloučenina A) a N-(2-ethyl-6-methylsulfinylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu (Sloučenina B)

K suspenzi 100 mg (0,26 mmol) N-(2-ethyl-6-methylthiofenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu ve 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,56 ml IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté za stálého chlazení ledem 95 mg (0,39 mmol) 70%ní kyseliny m-chlorperbenzoové. Vzniklá směs byla za stálého chlazení ledem míchána po dobu 40 minut a poté naředěna etherem. Poté byla etherová vrstva promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci 10 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (12 : 1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 68 mg (63 %) methylsulfonylového derivátu (Sloučenina A).

Poté byl chromatografický sloupec dále eluován směsí dichlormethanu a ethylacetátu (1 : 2).

Bylo získáno 25 mg (24 %) methylsulfinylového derivátu (Sloučenina B).

Sloučenina A:

T.t.: 195 - 196 °C (překrystalováno ze směsi dichlormethanu a hexanu).

IR spektrum (KBr) cm’¹:

1650, 1535, 1481. 1457, 1314, 1261.

NMR spektrum (CDC1₃) - ppm:

1,18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2,53 (2H, k, J = 7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 2,85 (2H, d, J = 7 Hz), 4,71 (1H, t, J = 7 Hz), 7,05 (2H, t, J = 8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).

Sloučenina B:

IR spektrum (CHC1₃) cm’¹:

1665,1515,1480, 1485, 1255,1028.

NMR spektrum (CDC1₃) - ppm:

1,05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2,32 (2H, k, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,75 (1H, dd, J = 7,5, 15 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 6,5, 15 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 6,5, 7,5 Hz), 7,02 - 7,14 (4H, m), 7,20 - 7,38 (6H, m), 7,48 - 7,52 (1H, m), 8,09 (1H, šir. s).

Příklad 27

Příprava N-(2-chlor-6-methoxymethylfenyl)-2-(9H-xanthen-9-yl)acetamidu

Postup popsaný v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 2-chlor-6-methoxymethylanilinu místo 2,6-bis(l-methylethyl)anilinu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina v 49%ním výtěžku.

T.t.: 184 - 185 °C.

IR spektrum (KBr) cm’¹:

1651, 1522, 1480, 1455, 757.

-31 CZ 282084 B6

Referenční příklad 1

Příprava 2-methoxy-6-vinylanilinu

a) Příprava 2-methoxy-6-vinyl-l-nitrobenzenu

K. suspenzi 4,35 g (12,2 mmol) trifenylmethyl fosfonium bromidu ve 30 ml tetrahydrofuranu, vychlazené na minus 10 °C, bylo přidáno během 5 minut po kapkách 12,1 mmol roztoku 1,44 M butyllithia. Poté byla vzniklá směs míchána při 0 °C po dobu 40 minut a poté byl během 10 minut přidán po kapkách roztok 1.99 g (11,0 mmol) 3-methoxy-2-nitrobenzaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po samovolném vystoupení teploty reakční směsi na teplotu místnosti byla reakční směs 16 hodin míchána a poté nalita do vodného roztoku chloridu amonného. Po vytřepání etherem byl etherový extrakt promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (15-20 : 100) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,5 g (76 %) v nadpise uvedené sloučeniny.

T.t.: 55 - 56 °C (překrystalizováno ze směsi ethylacetátu a hexanu).

IR spektrum (nujol) cm'¹:

1576, 1528, 1373, 1280, 1065.

NMR spektrum (CDCfi) - ppm:

3.86 (3H, s), 5,45 (1H, dd, J = 2,11 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 2,18 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 11, 18 Hz), 6,88 - 7,55 (3H, m).

b) Příprava 2-methoxy-6-vinylanilinu

Směs 500 mg (2,8 mmol) sloučeniny, připravené v rámci referenčního příkladu l(a), 0,46 ml 20%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a 7 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Poté byla reakční směs zfiltrována pomocí celitu a nerozpustné složky byly promyty ethanolem. Filtrát i ethanol, použitý k promytí, byly spojeny a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl vytřepán směsí ethylacetátu a hexanu (2:1) a vody. Organická vrstva byla promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci 8 g silikagelu za použití dichlormethanu a hexanu (1 : 1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 366 mg (88 %) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

NMR spektrum (CDCfi) - ppm:

3,6 - 4,3 (2H, šir. s), 3,84 (3H, s), 5,1 - 5,3 (1H, m), 5,3 - 5,6 (1H, m), 5,7 - 5,8 (1H, m), 6,5 - 7,1 (3H, m).

Referenční příklad 2

Příprava 7-amino-6-ethyl-2,3-dihydro-2-methylbenz/b/furanu

a) Příprava 2-allyloxy-6-ethyl-l-nitrobenzenu

Směs, skládající se ze 3,15 g (18,2 mmol) 2-ethyl-6-hydroxy-l-nitrobenzenu, 4,44 g (36,7 mmol) allylbromidu, 2,70 g (19,5 mmol) uhličitanu draselného, 262 mg (1,75 mmol) jodidu sodného a 30 ml acetonu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení

-32CZ 282084 B6 byla reakční směs za účelem odstranění anorganických složek zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn a koncentrát byl přečištěn chromatografii na sloupci 150 g silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1 : 9) jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,68 g (98 %) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

IR spektrum (kapalina) cm'¹:

1612, 1582, 1530, 1372, 1280.

NMR spektrum (CDCI₃) - ppm:

1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H, k, J = 7 Hz), 4,52 - 4,65 (2H, m), 5,13 - 5,58 (2H, m), 5,72 6,34 (IH, m), 6,78 - 6,96 (2H, m), 7,21 - 7,49 (IH, m).

b) Příprava 3-allyi-6-ethyl-2-hydroxy-l-nitrobenzenu

Roztok 807 mg (3,88 mmol) v rámci referenčního příkladu 2(a) připravené sloučeniny ve 2 ml difenyletheru byl zahříván po dobu 5 hodin na 180 °C. Poté byla reakční směs ochlazena a zředěna etherem. Zředěná směs byla vytřepána s vodným 2N roztokem hydroxidu sodného a vodný výtřepek byl okyselen 2N kyselinou chlorovodíkovou a poté vytřepán etherem. Etherový výtřepek byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno.

Zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci 25 g silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (5 : 95) jako elučního činidla.

Bylo získáno 583 mg (73 %) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

IR spektrum (kapalina) cm'¹:

3350,1640,1607. 1588, 1543, 1420.

NMR spektrum (CDCF) - ppm:

1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,89 (2H, k, J= 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 6 Hz), 4,90 - 5,32 (2H, m), 5,68 6,36 (IH, m), 6,80 (IH, d, J = 8 Hz), 7,31 (IH, d, J = 8 Hz), 10,31 (IH, s).

c) Příprava 7-amino-6-ethyl-2,3-dihydro-2-methylbenz/b/furanu

Za stálého chlazení ledem bylo k roztoku 581 mg sloučeniny, připravené v rámci referenčního příkladu 2(b), v 6 ml dichlormethanu přidáno po kapkách 0,70 ml (5,6 mmol) etherátu trifluoridu boritého. Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakce byla poté přerušena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného a reakční směs byla vytřepána etherem. Po postupném promytí etherového extraktu 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného bylo rozpouštědlo oddestilováno. Zbytek (202 mg), obsahující kroužkům podobnou sloučeninu, byl rozpuštěn v methanolu a vzniklý roztok byl intenzivně míchán při teplotě místnosti za přítomnosti 27 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí v proudu vodíku po dobu 50 minut.

Poté byla reakční směs za pomoci celitu zfiltrována a katalyzátor byl promyt ethanolem. Filtrát i promývací činidlo byly spojeny a rozpouštědlo bylo oddestilováno.

Zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci 20 g silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1 : 4) jako elučního činidla.

Bylo získáno 129 mg (26 %) v nadpise uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.

-33 CZ 282084 B6

IR spektrum (kapalina) cm'¹:

3470, 3380, 1635, 1608, 1495, 928.

NMR spektrum (CDCI₃) - ppm:

1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6 Hz), 2,48 (2H, k, J = 7 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 8,15 Hz). 3,25 (1H, dd, J = 8, 15 Hz), 2,9 - 4,0 (2H, šir. s), 4,90 (1H, tk, J = 8, 6 Hz), 6,59 (2H, s).

Referenční příklad 3

Příprava kyseliny 2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl)propionové (Sloučenina A), kyseliny 2-(9-methyl-9H-xanthen-9-yl)octové (Sloučenina B), a kyseliny 2-(9H-xanthen-9-yl)propionové (Sloučenina C).

K suspenzi 55 mg (1,26 mmol) hydridu sodného (předem promytého hexanem) v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 316 mg (3,13 mmol) diisopropylaminu a ktéto směsi byl přidán po kapkách roztok 300 mg (1,25 mmol) 2-(9H-xanthen-9-yl) octové kyseliny ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení této operace byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut a poté ochlazena na minus 15 °C. Poté bylo přidáno 1,2 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia a za stálého chlazení na -15 °C byla tato směs míchána po dobu 15 minut. Poté byl k reakční směsi přidán po kapkách během 10 minut roztok 531 mg methyljodidu ve 2 ml tetrahydrofuranu a za stálého chlazení na -15 °C byla směs míchána po dobu 1 hodiny. Poté byla ledem chlazená reakce přerušena přidáním zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla vytřepána dichlormethanem. Vodná vrstva byla po oddělení okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a poté dvakrát vytřepána etherem.

Spojené etherové výtřepky byly postupně promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno.

Byla získána směs v nadpise uvedených sloučenin A, B a C, která byla bez dalšího čištění použita v další následující reakci.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I (I), kde

R¹ a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech, uhlíku,

-34CZ 282084 B6

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, substituovaný 1 až 3 substituenty a popřípadě kondenzovaný s 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s obsahem 1 až 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl s alkylovou i alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioalkyl s alkylovou i thioalkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty z dále uvedené skupiny substituentů A, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A, aralkyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylthioskupinu s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku, arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny A a alkylthioskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, v níž alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovým kruhem, popřípadě substituovaným 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfinyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfonyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, atom halogenu, kyanoskupina a nitroskupina,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

B je atom kyslíku nebo síry, n znamená 0 nebo 1 a substituenty A znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
2. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R¹ a R² znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
3. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R¹ a R² znamenají atomy vodíku.
4. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R³ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
5. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R³ znamená atom vodíku nebo methyl.

-35CZ 282084 Β6
6. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž jeden nebo dva z uvedených substituentů jsou uloženy v poloze ortho navzájem a volí se ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl nebo l-(fluormethyl)ethyl, dále může substituentem být alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 atomech uhlíku, aralkyloxyskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 7 až 10 atomech uhlíku, alkyIsulfíny 1 nebo alkylsulfonyl vždy o I až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupinu.
7. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese 2 nebo 3 substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, dva z uvedených substituentů se nacházejí navzájem v poloze ortho a znamenají alkyl ol až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aralky loxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu ol až 4 atomech uhlíku, ary lthioskupinu o 6 atomech uhlíku, benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu,

3-fenylpropylthioskupinu, methoxykarbonyl, methylsulfinyl nebo methansulfonyl, atom halogenu nebo nitroskupinu.
8. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R⁴ znamená fenyl, který nese 2 nebo 3 substituenty, z nichž dva jsou uloženy navzájem v poloze ortho a mohou znamenat alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl nebo ethoxyethyl, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl nebo ethylthioethyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště vinyl nebo allyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo isopropoxyskupinu, aralkyloxyskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylthio-, ethylthio-, propylthio- nebo isopropylthioskupinu, dále fenylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzylthioskupinu nebo fenethylthioskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo nitroskupinu.
9. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R⁵ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
10. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž R³ znamená atom vodíku.
11. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
12. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku.

-36CZ 282084 B6
13. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž B znamená atom kyslíku.
14. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž n = 0.
15. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R¹ a R² znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R³ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž jeden nebo dva uvedené substituenty jsou uloženy navzájem v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště trifluormethyl, 2fluorethyl, 3-fluorpropyl nebo l-(fluormethyl)ethyl, dále alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupinu o 6 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R⁵ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
16. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R¹ a R² znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R³ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž dva z uvedených substituentů jsou uloženy navzájem v poloze ortho a každý z nich znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 atomech uhlíku, benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu, 3-fenylpropylthioskupinu, methoxykarbonyl, methylsulfinyl nebo methansulfonyl, atom halogenu nebo nitroskupinu,

-37CZ 282084 B6

R⁵ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
17. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R¹ a R² znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R³ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty, přičemž dva z těchto substituentů jsou uloženy navzájem v poloze ortho a každý z nich znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl nebo methoxyethyl, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl nebo ethylthioethyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště vinyl nebo allyl, alkoxyskupinu, zvláště methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo isopropoxyskupinu, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, zvláště benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylthio-, ethylthio-, propylthio- nebo isopropylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzylthioskupinu nebo fenethylthioskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo nitroskupinu,

R⁵ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
18. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R¹ a R² znamenaj í atomy vodíku,

R³ znamená atom vodíku nebo methyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým nebo dihydrothienylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž jeden nebo dva z uvedených substituentů jsou navzájem uloženy v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště trifluormethyl, 2fluorethyl, 3-fluorpropyl nebo l-(fluormethyl)ethyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupinu o 6 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku.

-38CZ 282084 B6 alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R⁵ znamená atom vodíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
19. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R^l a R² znamenají atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku nebo ethyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tri substituenty a je popřípadě kondenzována s dihydrofurylovým kruhem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž dva z uvedených substituentů jsou navzájem uloženy v poloze ortho a znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 7 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 atomech uhlíku, benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu, 3-fenylpropylthioskupinu, methoxykarbonyl, methylsulfinyl, methansulfonyl, atom halogenu nebo nitroskupinu,

R’ znamená atom vodíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku a n znamená 0.
20. Tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v nichž

R¹ a R² znamenají atomy vodíku,

R³ znamená atom vodíku nebo methyl,

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která nese dva nebo tři substituenty, přičemž dva z těchto substituentů jsou navzájem uloženy v poloze ortho a každý z nich znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, zvláště methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl nebo ethoxyethyl, alkylthioalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, zvláště methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl nebo ethylthioethyl, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště vinyl nebo allyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu, aralkyloxyskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu,

-39CZ 282084 B6 alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu nebo isopropylthioskupinu, dále fenylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu o 7 až 9 atomech uhlíku, zvláště benzylthioskupinu nebo fenethylthioskupinu, atom halogenu, zvláště chloru nebo nitroskupinu,

R⁵ znamená atom vodíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku,

B znamená atom kyslíku, a n znamená 0.
21. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
22. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 15 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
23. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 16 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
24. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
25. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 18 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
26. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 19 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
27. Farmaceutický prostředek k léčení aterosklerózy, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 20 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
28. Profylaktický prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.

-40CZ 282084 B6
29. Profylaktícký prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 15 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
30. Profylaktícký prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 16 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
31. Profylaktícký prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
32. Profylaktícký prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické heterocyklické sloučeniny podle nároku 18 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
33. Profylaktícký prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 19 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
34. Profylaktícký prostředek proti ateroskleróze, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické sloučeniny podle nároku 20 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo nosným prostředím.
35. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při využití postupu s použitím halogenidu kyseliny, směsného anhydridu nebo aktivovaného esteru podle následujícího reakčního schématu

-41 CZ 282084 B6 kde

R¹ a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, substituovaný 1 až 3 substituenty a popřípadě kondenzovaný s 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s obsahem 1 až 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl s alkylovou i alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioalkyl s alkylovou i thioalkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty z dále uvedené skupiny substituentů A, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A, aralkyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylthioskupina s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku, arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny A a alkylthioskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovým kruhem, popřípadě substituovaným 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfinyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfonyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, atom halogenu, kyanoskupina a nitroskupina,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

B je atom kyslíku nebo síry, n znamená 0 nebo 1 a substituenty A znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
36. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při použití halogenidu kyseliny podle následujícího reakčního schématu

-42CZ 282084 B6 kde

R¹ a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, substituovaný 1 až 3 substituenty a popřípadě kondenzovaný s 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s obsahem 1 až 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl s alkylovou i alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioalkyl s alkylovou i thioalkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty z dále uvedené skupiny substituentů A, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A, aralkyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylthioskupina s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku, ary lová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny A a alkylthioskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovým kruhem, popřípadě substituovaným 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfinyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfonyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, atom halogenu, kyanoskupina a nitroskupina,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

B je atom kyslíku nebo síry, n znamená 0 nebo 1 a

-43 CZ 282084 B6 substituenty A znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
37. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při použití směsného anhydridu kyselin podle následujícího reakčního schématu kde

R¹ a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, substituovaný 1 až 3 substituenty a popřípadě kondenzovaný s 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s obsahem 1 až 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl s alkylovou i alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioalkyl s alkylovou i thioalkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty z dále uvedené skupiny substituentů A, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A, aralkyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylthioskupina s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku, arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny A a alkylthioskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovým kruhem, popřípadě substituovaným 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfinyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfonyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, atom halogenu, kyanoskupina a nitroskupina,

-44CZ 282084 B6

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

B je atom kyslíku nebo síry, n znamená 0 nebo 1 a substituenty A znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
38. Způsob výroby tricyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce II při použití aktivovaného esteru podle následujícího reakčního schématu kde

R¹ a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁴ znamená fenyl nebo naftyl, substituovaný 1 až 3 substituenty a popřípadě kondenzovaný s 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou s obsahem 1 až 2 heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl s alkylovou i alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioalkyl s alkylovou i thioalkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty z dále uvedené skupiny substituentů A, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aryloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A, aralkyloxyskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů A a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupina o 6 až 10 atomech uhlíku, v níž je arylový kruh popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylthioskupina s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku, arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny A a alkylthioskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfínyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfinyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovým kruhem, popřípadě substituovaným 1 až

-45CZ 282084 B6

3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfinyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfonyl o 6 až 10 atomech uhlíku s arylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny A, aralkylsulfonyl s arylovou částí o 6 až 10 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny A, atom halogenu, kyanoskupina a nitroskupina,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

B je atom kyslíku nebo síry, n znamená 0 nebo 1 a substituenty A znamenají alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.