TW202146395A - ６－（氟烷基）－３，４－二氫－２ｈ－哌喃－５－羧酸酯衍生物、及該衍生物之製造方法、以及２－（氟烷基）菸鹼酸酯衍生物之製造方法、及２－（氟烷基）菸鹼酸衍生物之製造方法 - Google Patents

６－（氟烷基）－３，４－二氫－２ｈ－哌喃－５－羧酸酯衍生物、及該衍生物之製造方法、以及２－（氟烷基）菸鹼酸酯衍生物之製造方法、及２－（氟烷基）菸鹼酸衍生物之製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種特定之式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物、及其製造方法、以及製造特定之式（5）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之方法、及製造上述2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之中間物之方法，上述製造特定之式（5）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之方法之特徵在於：使上述6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使上述6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對上述6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應。

Description

6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物、及該衍生物之製造方法、以及2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法、及2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法
本發明係關於一種可用作農藥之製造中間物之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物及其等之製造方法。 又，本發明係關於一種可用作農藥之製造中間物之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法及2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法。
此前已知有2-(氟烷基)菸鹼醯胺衍生物可用作農業園藝領域中之殺菌劑，且已知2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物為其等之製造中間物（專利文獻1～5）。
而作為2-(氟烷基)菸鹼酸酯之製造方法，已知於專利文獻5、專利文獻6、非專利文獻1中，可藉由使4位氟取代之乙醯乙酸酯與由N,N-二烷基甲醯胺製備之Vilsmeier試劑、及烷基(乙烯基)醚反應後，與氨等氮源試劑反應而製造。
又，據專利文獻7及非專利文獻2、非專利文獻3記載，藉由使2-鹵代菸鹼酸酯與三氟甲烷或氟化烷基有機金屬化合物等反應，可合成2-(氟烷基)菸鹼酸酯。
又，據專利文獻8及非專利文獻4記載，藉由使菸鹼酸酯與氟化烷基亞磺酸反應，可合成2-(氟烷基)菸鹼酸酯。
又，據非專利文獻5記載，藉由使4位被氟化之胺基丁烯酸酯與丙烯醛反應，可合成2-(氟烷基)菸鹼酸酯。
又，作為2-(氟烷基)菸鹼酸之製造方法，已知於專利文獻9中，藉由使4位氟取代之乙醯乙酸酯與由N,N-二烷基甲醯胺製備之Vilsmeier試劑、及烷基(乙烯基)醚反應後，與氨等氮源試劑反應而獲得2-(氟烷基)菸鹼酸酯，然後進行水解，藉此可製造2-(氟烷基)菸鹼酸。
又，非專利文獻6中記載有6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物之類似化合物之製造方法，但並無有關如本發明所示6位上取代有氟烷基之化合物之合成的例示。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2006/097490號 專利文獻2：國際公開第2017/042142號 專利文獻3：國際公開第2016/131739號 專利文獻4：國際公開第2014/095675號 專利文獻5：國際公開第2015/197530號 專利文獻6：國際公開第2009/054742號 專利文獻7：美國專利申請公開第2015/0284341號說明書 專利文獻8：國際公開第2013/082028號 專利文獻9：國際公開第2019/224174號 非專利文獻
非專利文獻1：Organic Letters、10卷、9號、1835～1837頁、2008年 非專利文獻2：Journal of Organic Chemistry，78卷、22號、11126-11146頁、2013年 非專利文獻3：Organic Letters、16號、6卷、1744-1747頁、2014年 非專利文獻4：Journal of the American Chemical Society、134卷、3號、1494-1497頁、2012年 非專利文獻5：Synthesis、16號，2751-2757頁、2005年 非專利文獻6：1616584124749_0、23卷、17號、1789-1792頁、1982年
[發明所欲解決之課題]
本發明之目的在於提供一種可用作農藥之製造中間物之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物、及簡便且高效率地製造該酯化合物之製造方法。 又，本發明之目的在於提供一種由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等簡便且高效率地製造可用作農藥之製造中間物之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物的製造方法。 又，本發明之目的在於提供一種經由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等及2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物而簡便且高效率地製造2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，上述2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物在農業園藝領域之殺菌劑等之製造中為重要之中間物。 [解決課題之技術手段]
本發明人為了解決上述課題而進行潛心研究，發現6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物及該衍生物之製造方法、以及經由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等而簡便且高效率地製造2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物等之方法等，從而完成本發明。
即，本發明人等發現可藉由以下構成來解決上述課題。
[1] 一種6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，其係以下述式（3）表示，
Figure 02_image001
（式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子）。
[2] 如[1]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，其中，R3 為C1 -C6 烷基（R2 及R3 可相同，亦可不同），X為氧原子，Rf 為三氟甲基、或二氟甲基。
[3] 一種[1]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物之製造方法，其特徵在於： 使下述式（1）
Figure 02_image003
（式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基） 所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯（2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester）衍生物與下述式（2）
Figure 02_image005
（式中，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子） 所表示之乙烯化合物反應。
[4] 一種2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，其特徵在於： 使[1]或[2]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使[1]或[2]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對[1]或[2]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
Figure 02_image007
（式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物，使所獲得之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物水解，而獲得下述式（5）
Figure 02_image009
（式中，Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
[5] 如[4]中記載之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，其中，使上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼反應後，與銨化合物或氨反應。
[6] 一種2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法，其特徵在於： 使[1]或[2]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使[1]或[2]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對[1]或[2]中記載之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
Figure 02_image011
（式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物。
[7] 如[6]中記載之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法，其中，使上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼反應後，與銨化合物或氨反應。
[8] 一種2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，其特徵在於： 使下述式（1）
Figure 02_image013
（式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基） 所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物與下述式（2）
Figure 02_image015
（式中，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子） 所表示之乙烯化合物反應，獲得下述式（3）
Figure 02_image017
（式中，R1 、R2 、R3 、Rf 及X表示與上述相同之含義） 所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
Figure 02_image019
（式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物，使所獲得之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物水解，獲得下述式（5）
Figure 02_image021
（式中，Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
[9] 一種2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法，其特徵在於： 使下述式（1）
Figure 02_image023
（式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基） 所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物與下述式（2）
Figure 02_image025
（式中，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子） 所表示之乙烯化合物反應，獲得下述式（3）
Figure 02_image027
（式中，R1 、R2 、R3 、Rf 及X表示與上述相同之含義） 所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應，或者利用酸或路易斯酸對該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
Figure 02_image029
（式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物。
[10] 如[8]或[9]中記載之製造方法，其中，R3 為C1 -C6 烷基（R2 及R3 可相同，亦可不同），X為氧原子，Rf 為三氟甲基、或二氟甲基。
[11] 如[4]～[10]中任一項中記載之製造方法，其中，上述鹼為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。 [12] 如[4]～[11]中任一項中記載之製造方法，其中，上述銨化合物為氯化銨、乙酸銨、胺甲酸銨、碳酸銨、磷酸銨、硫酸銨、甲酸銨。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可用作農藥之製造中間物之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物、及簡便且高效率地製造該酯化合物之製造方法。 又，根據本發明，可提供一種由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等簡便且高效率地製造可用作農藥之製造中間物之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法。 又，根據本發明，可提供一種經由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等及2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物而簡便且高效率地製造2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，上述2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物在農業園藝領域之殺菌劑等之製造中為重要之中間物。
對本發明之下述式（3）
Figure 02_image031
所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（以下亦稱為6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3））進行詳細說明。
式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子。
作為R1 或R2 所表示之C1 -C6 烷基，可為直鏈或支鏈，可例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、第三戊基、新戊基、正己基等，就可容易地製造等理由而言，較佳者可例示甲基或乙基等，更佳為乙基。 R1 及R2 可相同，亦可不同。
作為R3 所表示之C1 -C8 烷基，可為直鏈或支鏈，可例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、第三戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等，較佳為C1 -C6 烷基，更佳者可例示乙基、正丙基、正丁基、異丁基等。
作為R3 所表示之可經取代之苯基，可例示：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基等，較佳者可例示苯基。
作為R3 所表示之可經取代之C3 -C6 環烷基，可例示：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基等，較佳者可例示環己基。
R3 較佳為C1 -C6 烷基。
作為Rf 所表示之經氟原子取代之C1 -C4 烷基，可例示：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基、七氟異丙基、九氟正丁基、九氟第二丁基、九氟異丁基、九氟第三丁基等，就可期待較高之農藥活性之方面而言，較佳者可例示二氟甲基、三氟甲基等。
X表示氧原子或硫原子，較佳為氧原子。
繼而，對以下步驟-1所示之本發明之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）之製造方法進行詳細說明。
Figure 02_image033
（式中，R1 、R2 、R3 、Rf 及X表示與上述相同之含義，較佳例亦相同）
步驟-1中之反應-1係藉由使式（1）所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（以下亦稱為氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（1））與式（2）所表示之乙烯化合物反應來製造6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）之步驟。 式（1）所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物及式（2）所表示之乙烯化合物是公知的，可使用市售品。又，氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（1）亦可按照實驗化學講座、Organic Syntheses等中記載之公知方法，利用能夠獲取之試劑而容易地製造。 於本反應中，藉由相對於氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（1）使用0.1～30當量之乙烯化合物（2）來進行反應，可獲得目標物。關於乙烯化合物（2）之當量，藉由使用1當量以上，可產率良好地獲得目標物。
本反應於無溶劑下及溶劑存在下皆可進行。作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成損害之溶劑即可使用，可使用：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴系溶劑；戊烷、己烷、辛烷等脂肪族烴系溶劑；二乙醚、二異丙醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 110111141-A0304-12-0059-1
烷等醚系溶劑；丙酮、甲基乙基酮、環己酮等酮系溶劑；氯仿、二氯甲烷等鹵素系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇系溶劑；二甲基亞碸、水或其等之混合溶劑。為了產率良好地獲得目標物，較佳為甲苯、二甲苯。
又，藉由在0～200℃之反應溫度之範圍內進行反應，可獲得目標物。雖有時取決於供進行反應之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（1）及乙烯化合物（2）、或反應中所使用之溶劑之沸點溫度，但藉由在20～150℃之反應溫度之範圍內進行反應，可產率良好地獲得目標物。
於本反應中，亦可使作為式（2）所表示之乙烯化合物之穩定劑的鹼性化合物共存。鹼性化合物可使用1種或2種以上。作為上述鹼性化合物，並無特別限定，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣等鹼（土類）金屬氫氧化物；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣等鹼（土類）金屬碳酸鹽；乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、乙酸鎂、乙酸鈣等鹼（土類）金屬羧酸鹽；碳酸銨、胺甲酸銨等銨鹽；三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、N,N-二異丙基乙基胺、1-甲基吡咯啶、1-甲基哌啶、1-乙基哌啶、4-甲基
Figure 110111141-A0304-12-0020-6
啉、吡啶、甲吡啶、N,N-二甲基-對甲苯胺、二甲吡啶、喹啉、異喹啉、三甲吡啶等胺類等。該等化合物較佳為以0.0001～5%之濃度存在於反應溶液中。
其中，作為較佳之鹼性化合物，可列舉鹼（土類）金屬氫氧化物、胺類。作為尤佳之鹼性化合物，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺。
關於本反應中添加化合物之順序，於氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（1）中添加乙烯化合物（2）、或於乙烯化合物（2）中添加氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物（1）皆可。
反應結束後，可藉由通常之後處理操作來獲得目標物，但只要需要，則亦可藉由蒸餾或管柱層析法等進行純化。
對本發明之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）（下述式（5）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物）之製造方法進行詳細說明。 作為較佳之一態樣，對以下步驟-2所示之下述式（5）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法進行說明。
[步驟-2]
Figure 02_image035
（式中，R1 、R2 、R3 、Rf 及X表示與上述相同之含義，較佳例亦相同）
步驟-2中之反應-1係使式（1）所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物與式（2）所表示之乙烯化合物反應而獲得式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物的反應。所獲得之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）亦可視需要進行單離，但亦可不進行單離而用於反應-2中。
步驟-2中之反應-2係使6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）與銨化合物或氨反應、或者使6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）進行處理後使其與銨化合物或氨反應而獲得式（4）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（以下亦稱為2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4））之反應。所獲得之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）亦可視需要進行單離，但亦可不進行單離而用於反應-3中。
步驟-2中之反應-3係藉由使2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）水解而製造式（5）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（以下亦稱為2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5））之步驟。
步驟-2中之反應-1係與上述步驟-1中之反應-1相同。
反應結束後，可藉由通常之後處理操作來獲得目標物，雖可不進行單離而用於反應-2中，但只要需要，則亦可藉由蒸餾或管柱層析法等進行單離。
步驟2中之反應-2係使反應-1中製備之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）（反應-1中進行了單離者、反應-1中不進行單離者皆可）與銨化合物或氨反應、或者使反應-1中製備之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對反應-1中製備之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）進行處理後使其與銨化合物或氨反應而製備式（4）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之反應。
作為可用於反應-2中之鹼，可使用：氫化鈉、氫化鉀、胺化鋰、胺化鈉、二異丙胺鋰（LDA）、丁基鋰、第三丁基鋰、三甲基矽基鋰、六甲基二矽胺化鋰（lithium hexamethyldisilazide）、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲硫醇鈉、乙硫醇鈉、1-丙硫醇鈉、2-丙硫醇鈉、1-丁硫醇鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁硫醇鉀、第三丁硫醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬鹼；二甲胺、二乙胺、N-乙基甲基胺、二丙胺、N-乙基異丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、吡咯啶、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、
Figure 110111141-A0304-12-0020-6
啉、二苄胺、N-甲基苯胺等有機鹼等，為了產率良好地獲得目標物，較佳為使用甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
關於反應-2中所使用之鹼，藉由相對於6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）而使用0.1～20當量，可獲得目標物，藉由使用0.5～5當量，可產率良好地獲得目標物。
作為可用於反應-2中之銨化合物，可使用苯甲酸銨、氯化銨、胺甲酸銨、甲酸銨、碳酸銨、草酸銨、乙酸銨、碳酸氫銨、硫氰酸銨、碘化銨、磷酸銨、磷酸二銨、硫酸銨等銨鹽。 又，作為氨，亦可使用氨水或氨氣。 為了產率良好地獲得目標物，較佳為使用氯化銨、乙酸銨、胺甲酸銨、碳酸銨、磷酸銨、硫酸銨、甲酸銨、或氨作為銨化合物或氨。藉由相對於6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）而使用0.5～20當量之銨化合物或氨，可獲得目標物，藉由使用1～10當量，可產率良好地獲得目標物。
又，作為可用於反應-2中之酸或路易斯酸，可使用：氯化氫、溴化氫、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、氟磺酸、氯磺酸、過氯酸、三氟化硼、氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫、氯化鐵、溴化鐵、乙基二氯化鋁、溴化銅（II）等。為了產率良好地獲得目標物，較佳為使用氯化氫、甲磺酸、氯化鋅、溴化銅（II）。藉由相對於6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）而使用0.1～20當量之酸或路易斯酸，可獲得目標物，藉由使用0.5～5當量，可產率良好地獲得目標物。
反應-2於無溶劑下及溶劑存在下皆可進行。作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成損害之溶劑即可使用，可使用：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴系溶劑；戊烷、己烷、辛烷等脂肪族烴系溶劑；二乙醚、二異丙醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 110111141-A0304-12-0059-1
烷等醚系溶劑；丙酮、甲基乙基酮、環己酮等酮系溶劑；氯仿、二氯甲烷等鹵素系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙二醇等醇系溶劑；二甲基亞碸、水或其等之混合溶劑。為了產率良好地獲得目標物，較佳為使用甲醇、乙醇、2-丙醇、或第三丁醇等醇系溶劑、苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴系溶劑。
又，關於反應-2，藉由在0～200℃之反應溫度之範圍內進行反應，可獲得目標物，藉由在20～160℃之範圍內進行反應，可進一步產率良好地獲得目標物。 於反應-2中，作為添加供進行反應之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）及試劑（鹼、銨化合物或氨）之順序，可列舉如下方法：於鹼與銨化合物或氨之共存下添加6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）；於6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）中添加鹼與銨化合物或氨；於6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）中添加鹼後，利用銨化合物或氨進行處理；於鹼中添加6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）後，利用銨化合物或氨進行處理。 於反應-2中，作為較佳之一態樣，可列舉：使6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼反應後，與銨化合物或氨反應。
反應結束後，可藉由通常之後處理操作來獲得目標物，雖可不進行單離而用於反應-3中，但只要需要，則亦可藉由蒸餾或管柱層析法等進行單離。
步驟2中之反應-3係藉由使反應-2中製備之式（4）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（反應-2中進行了單離者、反應-2中不進行單離者皆可）水解而製備2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）之反應。 反應-3較佳為於鹼與水之存在下進行反應，作為可使用之鹼，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鋰等，為了產率良好地獲得目標物，較佳為使用氫氧化鈉、氫氧化鉀。
關於反應-3中所使用之鹼，藉由相對於2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）而使用0.1～20當量，可獲得目標物，藉由使用1～3當量，可產率良好地獲得目標物。
反應-3較佳為於溶劑存在下進行反應，作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成損害之溶劑即可使用，可使用：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴系溶劑；戊烷、己烷、辛烷等脂肪族烴系溶劑；二乙醚、二異丙醚、環戊基甲基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 110111141-A0304-12-0059-1
烷等醚系溶劑；丙酮、甲基乙基酮、環己酮等酮系溶劑；氯仿、二氯甲烷等鹵素系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙二醇等醇系溶劑；二甲基亞碸、水或其等之混合溶劑。為了產率良好地獲得目標物，較佳為使用甲醇、乙醇、2-丙醇、或第三丁醇等醇系溶劑。於反應系為二相系之情形時，使用溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、碘化四丁基銨等所謂相間轉移觸媒時，可產率良好地獲得目標物。
又，關於反應-3，藉由在0～200℃之反應溫度之範圍內進行反應，可獲得目標物，藉由在0～160℃之範圍內進行反應，可進一步產率良好地獲得目標物。於反應-3（水解反應）中，2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）於反應結束後成為金屬鹽，因此，藉由在反應液中添加鹽酸或硫酸等酸，可製成目標之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）。又，可藉由通常之後處理操作來獲得目標物，但只要需要，則亦可藉由再結晶或管柱層析法等進行純化。
根據上述步驟-2，可簡便且高效率地製造在農業園藝領域之殺菌劑等之製造中為重要之中間物的2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）。
又，作為較佳之一態樣，對以下所示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）之製造方法進行說明。 上述製造方法 係一種2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法（方法1），其特徵在於：使上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得上述式（4）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物，使所獲得之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物水解，而獲得上述式（5）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。 方法1係藉由上述步驟-2中之反應-2及反應-3而獲得2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物（5）之製造方法。反應-2及反應-3分別如上所述。
又，對本發明之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）之製造方法進行詳細說明。 作為較佳之一態樣，可列舉2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法（方法2），該方法之特徵在於：使上述6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）與銨化合物或氨反應、或者使上述6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對上述6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物（3）進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得上述式（4）所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物。 方法2係藉由上述步驟-2中之反應-2而獲得2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）之製造方法。反應-2如上所述。
又，作為較佳之一態樣，可列舉藉由上述步驟-2中之反應-1及反應-2而獲得2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物（4）之製造方法。反應-1及反應-2分別如上所述。
再者，將式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物之代表例彙總至下述表1中進行例示，但並不限定於該等化合物。該等化合物亦包含作為異構物之混合物。於以下記載中參照化合物編號。
表中，「Me」表示甲基，「Et」表示乙基，「nPr」表示正丙基，「iPr」表示異丙基，「nBu」表示正丁基，「sBu」表示第二丁基，「iBu」表示異丁基，「tBu」表示第三丁基，「nPen」表示正戊基，「nHex」表示正己基，「cHex」表示環己基，「nOct」表示正辛基，「Ph」表示苯基。
[表1-1]
表1.
Figure 02_image037
No. Rf R1 R2 R3 X
1-1 CH2 F Et Et Et O
1-2 CH2 F Et Et nPr O
1-3 CH2 F Et Et iPr O
1-4 CH2 F Et Et nBu O
1-5 CH2 F Et Et iBu O
1-6 CHF2 Me Me Me O
1-7 CHF2 Me Me Et O
1-8 CHF2 Me Me nPr O
1-9 CHF2 Me Me iPr O
1-10 CHF2 Me Me nBu O
1-11 CHF2 Me Me iBu O
1-12 CHF2 Me Et Me O
1-13 CHF2 Me Et Et O
1-14 CHF2 Me Et nPr O
1-15 CHF2 Me Et iPr O
1-16 CHF2 Me Et nBu O
1-17 CHF2 Me Et iBu O
1-18 CHF2 Et Me Me O
1-19 CHF2 Et Me Et O
1-20 CHF2 Et Me nPr O
1-21 CHF2 Et Me iPr O
1-22 CHF2 Et Me nBu O
1-23 CHF2 Et Me iBu O
1-24 CHF2 Et Et Me O
1-25 CHF2 Et Et Et O
1-26 CHF2 Et Et nPr O
1-27 CHF2 Et Et iPr O
1-28 CHF2 Et Et nBu O
1-29 CHF2 Et Et iBu O
1-30 CHF2 Et Et nPen O
1-31 CHF2 Et Et nHex O
1-32 CHF2 Et Et nOct O
1-33 CHF2 Et Et Ph O
1-34 CHF2 Et Et cHex O
[表1-2]
No. Rf R1 R2 R3 X
1-35 CHF2 Et nPr Me O
1-36 CHF2 Et nPr Et O
1-37 CHF2 Et nPr nPr O
1-38 CHF2 Et nPr iPr O
1-39 CHF2 Et nPr nBu O
1-40 CHF2 Et nPr iBu O
1-41 CHF2 Et iPr Me O
1-42 CHF2 Et iPr Et O
1-43 CHF2 Et iPr nPr O
1-44 CHF2 Et iPr iPr O
1-45 CHF2 Et iPr nBu O
1-46 CHF2 Et iPr iBu O
1-47 CHF2 Et nBu Me O
1-48 CHF2 Et nBu Et O
1-49 CHF2 Et nBu nPr O
1-50 CHF2 Et nBu iPr O
1-51 CHF2 Et nBu nBu O
1-52 CHF2 Et nBu iBu O
1-53 CHF2 Et nPen Me O
1-54 CHF2 Et nPen Et O
1-55 CHF2 Et nPen nPr O
1-56 CHF2 Et nPen iPr O
1-57 CHF2 Et nPen nBu O
1-58 CHF2 Et nPen iBu O
1-59 CHF2 Et Et Me S
1-60 CHF2 Et Et Et S
1-61 CHF2 Et Et nPr S
1-62 CHF2 Et Et iPr S
1-63 CHF2 Et Et nBu S
1-64 CHF2 Et Et nPen S
1-65 CHF2 Et Et nHex S
1-66 CHF2 Et Et Ph S
1-67 CHF2 Et Et cHex S
1-68 CHF2 nPr Et Et O
1-69 CHF2 nPr Et nPr O
1-70 CHF2 nPr Et iPr O
1-71 CHF2 nPr Et nBu O
1-72 CHF2 iPr Et Et O
1-73 CHF2 iPr Et nPr O
[表1-3]
No. Rf R1 R2 R3 X
1-74 CHF2 iPr Et iPr O
1-75 CHF2 iPr Et nBu O
1-76 CHF2 nBu Et Et O
1-77 CHF2 nBu Et nPr O
1-78 CHF2 nBu Et iPr O
1-79 CHF2 nBu Et nBu O
1-80 CHF2 iBu Et Et O
1-81 CHF2 iBu Et nPr O
1-82 CHF2 iBu Et iPr O
1-83 CHF2 iBu Et nBu O
1-84 CHF2 sBu Et Et O
1-85 CHF2 sBu Et nPr O
1-86 CHF2 sBu Et iPr O
1-87 CHF2 sBu Et nBu O
1-88 CHF2 tBu Et Et O
1-89 CHF2 iBu Et nPr O
1-90 CHF2 iBu Et iPr O
1-91 CHF2 iBu Et nBu O
1-92 CHF2 nPen Et Et O
1-93 CHF2 nPen Et nPr O
1-94 CHF2 nPen Et iPr O
1-95 CHF2 nPen Et nBu O
1-96 CHF2 nHex Et Et O
1-97 CHF2 nHex Et nPr O
1-98 CHF2 nHex Et iPr O
1-99 CHF2 nHex Et nBu O
1-100 CF3 Me Me Me O
1-101 CF3 Me Me Et O
1-102 CF3 Me Me nPr O
1-103 CF3 Me Me iPr O
1-104 CF3 Me Me nBu O
1-105 CF3 Me Me iBu O
1-106 CF3 Me Et Me O
1-107 CF3 Me Et Et O
1-108 CF3 Me Et nPr O
1-109 CF3 Me Et iPr O
1-110 CF3 Me Et nBu O
1-111 CF3 Me Et iBu O
1-112 CF3 Et Me Me O
[表1-4]
No. Rf R1 R2 R3 X
1-113 CF3 Et Me Et O
1-114 CF3 Et Me nPr O
1-115 CF3 Et Me iPr O
1-116 CF3 Et Me nBu O
1-117 CF3 Et Me iBu O
1-118 CF3 Et Et Me O
1-119 CF3 Et Et Et O
1-120 CF3 Et Et nPr O
1-121 CF3 Et Et iPr O
1-122 CF3 Et Et nBu O
1-123 CF3 Et Et iBu O
1-124 CF3 Et Et nPen O
1-125 CF3 Et Et nHex O
1-126 CF3 Et Et nOct O
1-127 CF3 Et Et Ph O
1-128 CF3 Et Et cHex O
1-129 CF3 Et nPr Me O
1-130 CF3 Et nPr Et O
1-131 CF3 Et nPr nPr O
1-132 CF3 Et nPr iPr O
1-133 CF3 Et nPr nBu O
1-134 CF3 Et nPr iBu O
1-135 CF3 Et iPr Me O
1-136 CF3 Et iPr Et O
1-137 CF3 Et iPr nPr O
1-138 CF3 Et iPr iPr O
1-139 CF3 Et iPr nBu O
1-140 CF3 Et iPr iBu O
1-141 CF3 Et nBu Me O
1-142 CF3 Et nBu Et O
1-143 CF3 Et nBu nPr O
1-144 CF3 Et nBu iPr O
1-145 CF3 Et nBu nBu O
1-146 CF3 Et nBu iBu O
1-147 CF3 Et nPen Me O
1-148 CF3 Et nPen Et O
1-149 CF3 Et nPen nPr O
1-150 CF3 Et nPen iPr O
1-151 CF3 Et nPen nBu O
[表1-5]
No. Rf R1 R2 R3 X
1-152 CF3 Et nPen iBu O
1-153 CF3 Et Et Me S
1-154 CF3 Et Et Et S
1-155 CF3 Et Et nPr S
1-156 CF3 Et Et iPr S
1-157 CF3 Et Et nBu S
1-158 CF3 Et Et nPen S
1-159 CF3 Et Et nHex S
1-160 CF3 Et Et Ph S
1-161 CF3 Et Et cHex S
1-162 CF3 nPr Et Et O
1-163 CF3 nPr Et nPr O
1-164 CF3 nPr Et iPr O
1-165 CF3 nPr Et nBu O
1-166 CF3 iPr Et Et O
1-167 CF3 iPr Et nPr O
1-168 CF3 iPr Et iPr O
1-169 CF3 iPr Et nBu O
1-170 CF3 nBu Et Et O
1-171 CF3 nBu Et nPr O
1-172 CF3 nBu Et iPr O
1-173 CF3 nBu Et nBu O
1-174 CF3 iBu Et Et O
1-175 CF3 iBu Et nPr O
1-176 CF3 iBu Et iPr O
1-177 CF3 iBu Et nBu O
1-178 CF3 sBu Et Et O
1-179 CF3 sBu Et nPr O
1-180 CF3 sBu Et iPr O
1-181 CF3 sBu Et nBu O
1-182 CF3 tBu Et Et O
1-183 CF3 iBu Et nPr O
1-184 CF3 iBu Et iPr O
1-185 CF3 iBu Et nBu O
1-186 CF3 nPen Et Et O
1-187 CF3 nPen Et nPr O
1-188 CF3 nPen Et iPr O
1-189 CF3 nPen Et nBu O
1-190 CF3 nHex Et Et O
[表1-6]
No. Rf R1 R2 R3 X
1-191 CF3 nHex Et nPr O
1-192 CF3 nHex Et iPr O
1-193 CF3 nHex Et nBu O
1-194 C2 F5 Et Et Et O
1-195 C2 F5 Et Et nPr O
1-196 C2 F5 Et Et iPr O
1-197 C2 F5 Et Et nBu O
1-198 C2 F5 Et Et iBu O
1-199 C3 F7 Et Et Et O
1-200 C3 F7 Et Et nPr O
1-201 C3 F7 Et Et iPr O
1-202 C3 F7 Et Et nBu O
1-203 C3 F7 Et Et iBu O
1-204 CF(CF3 )2 Et Et Et O
1-205 CF(CF3 )2 Et Et nPr O
1-206 CF(CF3 )2 Et Et iPr O
1-207 CF(CF3 )2 Et Et nBu O
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1-209 C4 F9 Et Et Et O
1-210 C4 F9 Et Et nPr O
1-211 C4 F9 Et Et iPr O
1-212 C4 F9 Et Et nBu O
1-213 C4 F9 Et Et iBu O
1-214 CF2 CF(CF3 )2 Et Et Et O
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1-216 CF2 CF(CF3 )2 Et Et iPr O
1-217 CF2 CF(CF3 )2 Et Et nBu O
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1-219 C(CF3 )3 Et Et Et O
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實施例
繼而，列舉實施例，具體地對本發明進行說明，但本發明之範圍並不限定於其等。
[實施例1] （1）4-乙氧基-2-丙氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-120） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，12.5 mmol）中添加丙基(乙烯基)醚（2.20 g，25.0 mmol），於65℃攪拌2小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得無色油狀之標記化合物（產量3.00 g、產率75%）。
[實施例2] （2）4-乙氧基-2-異丁氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-123） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，12.5 mmol）中添加異丁基(乙烯基)醚（2.50 g，25.0 mmol），於83℃攪拌7個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得無色油狀之標記化合物（產量3.00 g、產率71%）。
[實施例3] （3）4-乙氧基-2-辛氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-126） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，12.5 mmol）中添加辛基(乙烯基)醚（2.90 g，18.7 mmol），於177℃攪拌6個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量2.10 g、產率43%）。
[實施例4] （4）2-(環己氧基)-4-乙氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-128） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，12.5 mmol）中添加環己基(乙烯基)醚（3.20 g，25.0 mmol），於152℃攪拌6個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量4.20 g、產率92%）。
[實施例5] （5）4-乙氧基-2-苯硫基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-160） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，12.5 mmol）中添加苯基(乙烯基)硫化物（3.40 g，25.0 mmol），於78℃攪拌6個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量2.10 g、產率45%）。
[實施例6] （6）4-乙氧基-2-乙硫基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-154） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，12.5 mmol）中添加乙基(乙烯基)硫化物（2.20 g，25.0 mmol），於91℃攪拌3個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量3.50 g、產率84%）。
[實施例7] （7）6-(二氟甲基)-2,4-二乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-25） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（1.00 g，4.50 mmol）中添加乙基乙烯基醚（649 mg，9.00 mmol），於50℃攪拌8小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮，獲得黃色油狀之標記化合物（產量1.20 g、產率91%）。
[實施例8] （8）6-(二氟甲基)-4-乙氧基-2-丙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-26） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，13.5 mmol）中添加丙基(乙烯基)醚（2.30 g，27.0 mmol），於65℃攪拌2個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量3.70 g、產率88%）。
[實施例9] （9）2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-28） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（500 g，2.30 mol）中添加丁基(乙烯基)醚（271 g，2.70 mol），於94℃攪拌1個半小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮，獲得黃色油狀之標記化合物（產量747 g、產率100%）。
[實施例10] （10）6-(二氟甲基)-4-乙氧基-2-異丁氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-29） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，13.5 mmol）中添加異丁基(乙烯基)醚（2.70 g，27.0 mmol），於83℃攪拌5小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得無色油狀之標記化合物（產量4.10 g、產率94%）。
[實施例11] （11）6-(二氟甲基)-4-乙氧基-2-辛氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-32） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，13.5 mmol）中添加辛基(乙烯基)醚（3.20 g，20.3 mmol），於160℃攪拌5小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量4.20 g、產率82%）。
[實施例12] （12）2-(環己氧基)-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-34） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，13.5 mmol）中添加環己基(乙烯基)醚（3.40 g，27.0 mmol），於152℃攪拌5小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量4.10 g、產率88%）。
[實施例13] （13）6-(二氟甲基)-4-乙氧基-2-苯硫基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-66） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，13.5 mmol）中添加苯基(乙烯基)硫化物（3.70 g，27.0 mmol），於78℃攪拌8小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量2.20 g、產率46%）。
[實施例14] （14）6-(二氟甲基)-4-乙氧基-2-乙硫基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-60） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（3.00 g，13.5 mmol）中添加乙基(乙烯基)硫化物（2.40 g，27.0 mmol），於91℃攪拌3小時。將所獲得之反應溶液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：5）對所獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量3.30 g、產率80%）。
[實施例15] （15）2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-28） 於2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（146 g，657 mmol）中添加甲苯（75 mL）並加熱至110℃。將丁基乙烯基醚（73.9 g，723 mmol，純度98%）歷時30分鐘滴加至反應溶液中，於110℃攪拌6小時。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：9）對將反應溶液於減壓下濃縮而獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量191 g、產率90%）。
[實施例16] （16）2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-28） 將於丁基乙烯基醚（75.9 g，743 mmol，純度98%）中添加甲苯（75.0 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時30分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（150 g，675 mmol），於110℃攪拌6小時。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：9）對將反應溶液於減壓下濃縮而獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量216 g、產率99%）。
[實施例17] （17）2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯之合成（No.1-28） 將丁基乙烯基醚（75.9 g，743 mmol，純度98%）加熱至94℃，歷時90分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（150 g，675 mmol），於90～94℃攪拌2小時。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷＝1：9）對將反應溶液於減壓下濃縮而獲得之粗產物進行純化，獲得黃色油狀之標記化合物（產量212 g、產率97%）。
[實施例18] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（1.00 g，3.10 mmol）中添加乙酸銨（478 mg，6.21 mmol）、20%乙醇鈉乙醇溶液（1.58 g，4.65 mmol），於78℃攪拌2小時。藉由TLC（Thin-Layer Chromatography）確認反應結束後，於反應溶液中添加乙酸乙酯、水，利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量370 mg、產率60%）。1 HNMR光譜（CDCl3 ） σ: 8.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz),7.43 (1H, t, J = 54.2 Hz),4.45 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz).
[實施例19] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（1.00 g，3.10 mmol）中添加乙酸銨（837 mg，10.9 mmol），於160℃攪拌9小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯、水，利用飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量300 mg、產率48%）。
[實施例20] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（500 mg，1.70 mmol）中添加哌啶（604 mg，8.50 mmol）、乙酸銨（458 mg，5.95 mmol），於90℃加熱回流8小時。添加水（5.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量180 mg、產率53%）。
[實施例21] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於丁基乙烯基醚（10.6 g，104 mmol，純度98%）中添加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（21.0 g，94.5 mmol），於25℃攪拌3小時後，於90℃攪拌3小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（30.1 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（30.1 g）之粗產物中添加乙酸銨（9.97 g，123 mmol，純度95%）、20%乙醇鈉乙醇溶液（35.4 g，104 mmol）、乙醇（20.0 mL），於加熱回流下進行4小時反應。放置冷卻至25℃後，添加水（20.0 ml），藉由冰浴進行冷卻並滴加48%氫氧化鈉水溶液（15.8 g，189 mmol）。然後，於25℃攪拌1小時，將反應溶液減壓濃縮。於所獲得之反應溶液中添加甲苯（30.0 mL）來進行洗淨，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（29.5 g，284 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（30.0 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量10.0 g、產率61%）。1 HNMR光譜（DMSO-d6 ） σ: 8.85 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 54.2 Hz).
[實施例22] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於丁基乙烯基醚（10.6 g，104 mmol，純度98%）中添加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（21.0 g，94.5 mmol），於25℃攪拌3小時後，於90℃攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（30.1 g）之粗產物。 於另外製備之乙酸銨（9.97 g，123 mmol，純度95%）、20%乙醇鈉乙醇溶液（35.4 g，104 mmol）、乙醇（20.0 mL）之混合溶液中添加上述所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（30.1 g）之粗產物，於加熱回流下進行4小時反應。放置冷卻至25℃後，添加水（20.0 ml），藉由冰浴進行冷卻並滴加48%氫氧化鈉水溶液（15.8 g，189 mmol）。然後，於25℃攪拌1小時，將反應溶液減壓濃縮。於所獲得之反應溶液中添加甲苯（30.0 mL）來進行洗淨，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（29.5 g，284 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（30.0 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量7.90 g、產率48%）。
[實施例23] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於丁基乙烯基醚（10.6 g，104 mmol，純度98%）中添加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（21.0 g，94.5 mmol），於25℃攪拌3小時後，於90℃攪拌3小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（30.1 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（30.1 g）之粗產物中添加乙酸銨（9.97 g，123 mmol，純度95%）、20%乙醇鈉乙醇溶液（35.4 g，104 mmol）、乙醇（20.0 mL），於加熱回流下進行4小時反應。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（35.0 mL）、乙酸乙酯（35.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量12.9 g、產率68%）。
[實施例24] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol），於25℃攪拌1小時後，添加使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。然後，於反應溶液中添加水（1.00 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（1.58 g，18.9 mmol），於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（3.00 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（2.95 g，28.4 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（3.00 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量1.25 g、產率76%）。
[實施例25] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物。 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol）中添加上述所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物，於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。然後，於反應溶液中添加水（1.00 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（1.58 g，18.9 mmol），於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（3.00 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（2.95 g，28.4 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（3.00 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量1.14 g、產率70%）。
[實施例26] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.00 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.00 g）之粗產物中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。然後，於反應溶液中添加水（1.00 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（1.58 g，18.9 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（3.00 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（2.95 g，28.4 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（3.00 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量1.16 g、產率71%）。
[實施例27] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.03 g）之粗產物。 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol）中添加上述所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.03 g）之粗產物，於25℃攪拌1小時後，添加使乙酸銨（997 mg，12.3 mol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。然後，於反應溶液中添加水（1.00 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（1.58 g，18.9 mmol），於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（3.00 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（2.95 g，28.4 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（3.00 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量1.21 g、產率74%）。
[實施例28] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol），於25℃攪拌1小時。然後，添加使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量1.30 g、產率68%）。
[實施例29] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物。 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol）中添加上述所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.04 g）之粗產物，於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量1.50 g、產率79%）。
[實施例30] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.03 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.03 g）之粗產物中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量1.49 g、產率78%）。
[實施例31] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 將於丁基乙烯基醚（1.06 g，10.4 mmol，純度98%）中添加甲苯（1.00 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時5分鐘滴加2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（2.10 g，9.45 mmol），於110℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.03 g）之粗產物。 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.54 g，10.4 mmol）中添加上述所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.03 g）之粗產物，於25℃攪拌1小時後，添加使乙酸銨（997 mg，12.3 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量1.46 g、產率77%）。
[實施例32] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（29.1 g，90.3 mmol）中添加乙酸銨（9.52 g，117 mmol，純度95%）、20%乙醇鈉乙醇溶液（33.8 g，99.3 mmol）、乙醇（20.0 mL），於加熱回流下進行4小時反應。放置冷卻至25℃後，添加水（20.0 ml），藉由冰浴進行冷卻並滴加48%氫氧化鈉水溶液（15.0 g，181 mmol）。然後，於25℃攪拌1小時，將反應溶液於減壓下濃縮。添加甲苯（30.0 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（28.2 g，271 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（30.0 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量10.3 g、產率66%）。
[實施例33] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（29.1 g，90.3 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（33.8 g，99.3 mmol），於25℃攪拌1小時後，添加使乙酸銨（9.52 g，117 mmol，純度95%）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌7小時。然後，於反應溶液中添加水（10.0 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（15.0 g，181 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（30.0 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃將35%鹽酸（28.2 g，270 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（30.0 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量12.4 g、產率79%）。
[實施例34] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.48 g，10.2 mmol）中添加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.00 g，9.31 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（982 mg，12.1 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。然後，於反應溶液中添加水（1.00 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（1.55 g，18.6 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（3.00 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（2.91 g，27.9 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（1.00 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量1.27 g、產率79%）。
[實施例35] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（148 g，459 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（171 g，503 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（48.1 g，593 mmol，純度95%）溶解於水（150 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌3小時。然後，藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（76.0 g，912 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（100 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（141 g，135 mol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（150 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量66.8 g、產率82%）。
[實施例36] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.38 g，9.93 mmol）中添加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（2.91 g，9.03 mmol），於25℃攪拌1小時。然後，添加使乙酸銨（952 mg，11.7 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。然後，於反應溶液中添加水（1.00 mL），藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（1.50 g，18.1 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（3.00 mL）進行分液後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（2.82 g，27.1 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（1.00 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量1.25 g、產率80%）。
[實施例37] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.0 g，31.0 mmol）中添加乙醇（10.0 mL）所得之反應溶液中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（18.5 g，54.3 mmol），於25℃攪拌1小時。然後，添加使乙酸銨（8.81 g，109 mmol，純度95%）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（10.0 mL）、乙酸乙酯（30.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量4.37 g、產率70%）。
[實施例38] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於20%乙醇鈉乙醇溶液（11.6 g，34.1 mmol）中添加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.0 g，31.0 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（3.27 g，40.3 mmol，純度95%）溶解於水（2.50 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（17.5 mL）、乙酸乙酯（17.5 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量5.28 g、產率85%）。
[實施例39] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.0 g，31.0 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（11.6 g，34.1 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（3.27 g，40.3 mmol，純度95%）溶解於水（2.50 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（17.5 mL）、乙酸乙酯（17.5 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量5.47 g、產率88%）。
[實施例40] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於20%乙醇鈉乙醇溶液（3.48 g，10.2 mmol）中添加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（3.00 g，9.31 mmol），於25℃攪拌1小時。然後，添加使乙酸銨（982 mg，12.1 mmol，純度95%）溶解於水（1.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。藉由TLC確認原料消失後，添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（5.00 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量1.54 g、產率82%）。
[實施例41] 2-三氟甲基菸鹼酸之合成 於2-丁氧基-6-(三氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（52.2 g，153 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（57.5 g，169 mmol），於25℃攪拌1.5小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（16.2 g，200 mmol，純度95%）溶解於水（50.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌3小時。然後，藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（25.7 g，308 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加甲苯（40.0 mL）、水（50.0 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（49.0 g，470 mmol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（50.0 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量14.5 g、產率47%）。1 HNMR光譜（DMSO-d6 ） σ: 8.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz).
[實施例42] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於氫氧化鉀（2.24 g，34.1 mmol，純度85.5%）中添加乙醇（10.0 mL），於45℃攪拌並使其溶解後，冷卻至25℃，添加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.0 g，31.0 mmol），於25℃攪拌2小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（3.27 g，40.3 mmol，純度95%）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量4.18 g、產率67%）。
[實施例43] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於氫氧化鈉（1.37 g，34.1 mmol）中添加乙醇（10.0 mL），於45℃攪拌並使其溶解後，添加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.0 g，31.0 mmol），於25℃攪拌2小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（3.27 g，40.3 mmol，純度95%）溶解於水（5.00 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量3.60 g、產率58%）。
[實施例44] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.1 g，31.2 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（11.7 g，34.4 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使碳酸銨（6.50 g，20.3 mmol，純度30%）溶解於水（30.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌6小時。然後，於反應溶液中添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量5.11 g、產率81%）。
[實施例45] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.1 g，31.2 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（11.4 g，33.4 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使硫酸銨（2.61 g，19.8 mmol）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌4小時。然後，於反應溶液中添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量4.88 g、產率80%）。
[實施例46] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.1 g，31.2 mmol）中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（11.6 g，34.1 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使氯化銨（2.17 g，40.3 mmol）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌4小時。然後，於反應溶液中添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量3.01 g、產率48%）。
[實施例47] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於乙醇鈉（2.45 g，34.1 mmol，純度95%）中加入甲苯（10.6 mL），於25℃攪拌10分鐘。歷時5分鐘滴加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（10.0 g，31.0 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（3.27 g，40.3 mmol，純度95%）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌5小時後，於120℃加熱回流2小時。添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（10.0 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（10.0 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量5.23 g、產率88%）。
[實施例48] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於乙醇鈉（36.7 g，512 mmol，純度95%）中在0℃添加甲苯（138 g），歷時30分鐘滴加2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（150 g，465 mmol），於25℃攪拌1小時後，添加至另外製備之使乙酸銨（49.1 g，605 mmol，純度95%）溶解於水（150 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌3小時後，於120℃加熱回流1小時。於110℃添加在48%氫氧化鈉水溶液（58.1 g，698 mmol）中添加溴化四丁基銨（7.66 g，23.3 mmol，純度98%）與水（70.0 mL）所得之水溶液後，加熱回流6小時。去除反應溶液之有機層，將甲苯（100 mL）添加至水層來進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並於25～40℃添加35%鹽酸（148 g，1442 mmol）。將析出之固體過濾，用水（100 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量56.3 g、產率68%）。
[實施例49] 2-三氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(三氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（9.80 g，28.8 mmol）中歷時5分鐘在21～24℃之範圍內滴加20%乙醇鈉乙醇溶液（10.8 g，31.7 mmol）後，於40℃攪拌3小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（3.00 g，37.8 mmol，純度95%）溶解於水（10.0 mL）中所得之水溶液，於30℃攪拌3小時後，於78℃攪拌3小時。於減壓下濃縮而將乙醇蒸餾去除後，添加水（80.0 mL）、乙酸乙酯（80.0 mL）並進行萃取，利用硫酸鈉對有機層進行乾燥，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量3.90 g、產率61%）。1 HNMR光譜（CDCl3 ） σ: 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.6 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz).
[實施例50] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（1.10 g，3.35 mmol）中添加乙醇（1.00 mL）、甲磺酸（322 mg，3.35 mmol），於50℃進行2小時反應。將反應溶液放置冷卻至25℃後，添加乙酸銨（905 mg，11.7 mmol），於25℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（5.00 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（3.00 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量350 mg、產率52%）。
[實施例51] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（1.11 g，3.45 mmol）中添加乙醇（1.00 mL）、35%鹽酸（359 mg，3.45 mmol），於50℃進行2小時反應。將反應溶液放置冷卻至25℃後，添加乙酸銨（930 mg，12.1 mmol），於25℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（5.00 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（3.00 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量273 mg、產率39%）。
[實施例52] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（1.05 g，3.19 mmol）中添加乙醇（1.00 mL）、氯化鋅（130 mg，0.96 mmol），於50℃進行2小時反應。將反應溶液放置冷卻至25℃後，添加乙酸銨（860 mg，11.2 mmol），於25℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（5.00 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（3.00 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量280 mg、產率35%）。
[實施例53] 2-二氟甲基菸鹼酸乙酯之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（1.05 g，3.20 mmol）中添加乙醇（1.00 mL）、溴化銅（II）（716 mg，3.20 mmol），於50℃進行2小時反應。將反應溶液放置冷卻至25℃後，添加乙酸銨（864 mg，11.2 mmol），於25℃攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（3.00 mL）、乙酸乙酯（5.00 mL）並進行萃取，利用飽和鹽水（3.00 mL）將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷＝1/3）對濃縮物進行純化，獲得橙色透明液體之標記化合物（產量163 mg、產率25%）。
[實施例54] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（2.00 g，6.21 mmol）中添加乙醇（2.00 mL）、甲磺酸（596 mg，6.21 mmol），於50℃進行2小時反應。將反應溶液放置冷卻至25℃後，添加乙酸銨（1.67 g，21.7 mmol），於50℃攪拌4小時。然後，藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（2.59 g，31.0 mmol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（5 mL）、甲苯（5 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（3.88 g，37.2 mol）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（5 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量310 mg，產率29%）。
將基於上述合成例及上述製造方法所製造的本發明之式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物化合物之1 HNMR光譜（CDCl3 ）σ（ppm）值及性狀等示於表2。1 HNMR資料係藉由JNM-ECS400光譜儀（日本電子股份有限公司製造）而測定。
[表2]
化合物編號 1 HNMR光譜（CDCl3 ） σ ppm: 形狀
1-25 7.13 (0.8H, t, 54.2 Hz), 7.09 (0.2H, t, 54.2 Hz), 5.36 (0.8H, t, J = 2.8Hz), 5.16 (0.2H, dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.2 Hz), 4.35 - 4.06 (3H, m), 3.96 - 3.88 (1H, m), 3.75 - 3.59 (2H, m), 3.55 - 3.46 (1H, m), 2.39 - 2.34 (1H, m), 1.95 (1H, ddd, J1 = 15.1 Hz, J2 = 5.9 Hz, J3 = 3.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) 黃色油狀
1-26 7.14 (0.7H, t, 54.2 Hz), 7.09 (0.3H, 54.2 Hz), 5.34 (0.7H, t, J = 3.0 Hz), 5.14(0.3H, dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.40 - 4.15 (3H, m), 4.05 - 3.99 (0.3H, m), 3.90 - 3.84 (0.7H, m), 3.70 - 3.45 (3H, m), 2.36 (0.7H, dt, J1 = 14.8 Hz, J2 = 2.6 Hz), 2.21 (0.3 H, dt, J1 = 14.0 Hz, J2 = 2.4 Hz) 1.92 (0.7H, ddd, J1 = 14.5 Hz, J2 = 5.7 Hz, J3 = 3.3 Hz), 1.78 - 1.71 (0.3H, m), 1.71 - 1.52 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 - 1.17 (3H, m), 0.96 (0.9H, t, J = 7.2 Hz), 0.91 (2.1H, t, J = 7.2 Hz) 黃色油狀
1-28 7.14 (0.7H, t, J = 54.2 Hz), 7.08 (0.3H, t, J = 54.2 Hz), 5.33 (0.7H, t, J = 2.6 Hz), 5.14 (0.3H, dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.35 - 4.15 (3H, m), 4.02 (0.3H, dt, J1 = 9.6 Hz, J2 = 6.6 Hz), 3.87 (0.7H, dt, J1 = 10.0 Hz, J2 = 6.6 Hz), 3.70 - 3.60 (1H, m), 3.57 - 3.44 (2H, m), 2.36 (0.7H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.7 Hz), 2.21 (0.3H, dt, J1 = 14.0 Hz, J2 = 2.5 Hz), 1.92 (0.7H, ddd, J1 = 14.5 Hz, J2 = 5.7 Hz, J3 = 3.3 Hz), 1.77 - 1.70 (0.3H, m), 1.63 - 1.50 (2H, m), 1.43 - 1.34 (2H, m), 1.44 - 1.30 (3H, m), 1.22 - 1.17 (3H, m), 0.96 - 0.89 (3H, m) 黃色油狀
1-29 7.14 (0.7H, t, 54.2 Hz), 7.08 (0.3H, t, 54.2 Hz), 5.32 (0.7H, t, J = 2.6 Hz), 5.13 (0.3H, dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.31 - 4.15 (3H, m), 3.80 (0.3H, dd, J1 = 9.4 Hz, J2 = 6.6 Hz), 3.68 - 3.61 (1.7H, m), 3.57 - 3.44 (1H, m), 3.38 (0.3H, dd, J1 = 9.4Hz, J2 = 7.0Hz), 3.27 (0.7H, dd, J1 = 9.8Hz, J2 = 7.0 Hz), 2.37 (0.7H, dt, J1 = 14.8 Hz, J2 = 2.6 Hz), 2.21 (0.3H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.5 Hz), 1.96 - 1.83 (1.7H, m), 1.78 - 1.71 (0.3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.18 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.94 (1.8H, dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 6.6 Hz), 0.89 (4.2H, dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 5.2Hz) 無色油狀
1-32 7.14 (0.7H, t, 54.2 Hz), 7.08 (0.3H, t, 54.2 Hz), 5.31 (0.7H, t, J = 3.0 Hz), 5.12 (0.3H, dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.40 - 4.32 (1H, m), 4.31 - 4.10 (2H, m), 3.94 - 3.90 (0.3H, m), 3.81 - 3.77 (0.7H, m), 3.70 - 3.35 (3H, m), 2.36 (0.7H, dt, J1 = 14.8 Hz, J2 = 2.5 Hz), 2.22 - 2.17 (0.3H, m), 1.90 (0.7H, ddd, J1 = 15.0 Hz, J2 = 5.6 Hz, J3 = 3.4 Hz), 1.78 -1.71 (0.3H, m), 1.34 - 1.15 (15H, m), 0.92 - 0.84 (6H, m) 黃色油狀
1-34 7.12 (0.6H, t, J = 54.2 Hz), 7.08 (0.4H, t, 54.2 Hz), 5.44 (0.6H, t, J = 3.2 Hz), 5.28 (0.4H, dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.39 - 4.36 (1H, m), 4.32 - 4.15 (2H, m), 3.82 - 3.60 (2H, m), 3.57 - 3.44(1H, m), 2.30 (0.6H, dt, J1 = 14.8 Hz, J2 = 3.4 Hz), 2.17 (0.4H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.5 Hz), 1.98 - 1.83 (1H, m), 1.78 - 1.66 (2H, m), 1.56 - 1.35 (4H, m) 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 - 1.21 (4H, m), 1.20 (1.2H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (1.8H, t, J = 7.0 Hz) 黃色油狀
1-60 7.18 (0.9H, t, 54.2 Hz), 7.09 (0.1H, t, 54.2 Hz), 5.77 (0.9H, d, J = 4.8 Hz), 5.29 (0.1H, dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.36 - 4.10 (3H, m), 3.71 - 3.63 (1H, m), 3.56 - 3.47 (1H, m), 2.77 - 2.68 (2H, m), 2.42 (1H, dt, J1 = 14.8 Hz, J2 = 1.9 Hz), 2.15 (1H, dt, J1 = 16.0 Hz, J2 = 5.1 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.8 Hz) 黃色油狀
1-66 7.59 - 7.56 (2H, m), 7.37 - 7.24 (3H, m), 6.87 (1H, t, 54.2 Hz), 5.87 - 5.85 (1H, m), 4.45 - 4.19 (3H, m), 3.78 - 3.71 (1H, m), 3.59 - 3.53 (1H, m), 2.61 (1H, dt, J1 = 15.2 Hz, J2 = 1.9 Hz), 2.22 - 2.16 (1H, m), 1.34 (3H, td, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz) 黃色油狀
1-120 5.27 (0.7H, t, 3.4 Hz), 5.09 (0.3H, dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.42 - 4.37 (1H, m), 4.33 - 4.18 (2H, m), 3.94 - 3.88 (0.3H, m), 3.80 - 3.74 (0.7H, m), 3.68 - 3.42 (3H, m), 2.30 (0.7H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 3.7 Hz), 2.19 (0.3H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.6 Hz), 2.05 (0.7H, ddd, 1 = 14.4 Hz, J2 = 6.4 Hz, J3 = 3.2 Hz), 1.86 - 1.79 (0.3H, m), 1.71 - 1.54 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 - 1.15 (3H, m), 0.97 - 0.90 (3H, m) 無色油狀
1-123 5.25 (0.8H, t, J = 3.4 Hz), 5.07 (0.2H, dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.43 - 4.37 (1H, m), 4.32 - 4.18 (2H, m), 3.72 (0.2H, dd, J1 = 9.4 Hz, J2 = 6.6 Hz), 3.66 - 3.56 (1.8H, m), 3.52 - 3.41 (1H, m), 3.36 (0.2H, dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.29 (0.8H, dd, J1 = 9.4 Hz, J2 = 6.6 Hz), 2.31 (0.8H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 3.7 Hz), 2.21 - 2.26 (0.2H, m), 2.03 (0.8H, ddd, J1 = 14.3 Hz, J2 = 6.3 Hz, J3 = 3.1 Hz), 1.95 - 1.80 (1.2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.93 (1.2H, dd, J1 = 6.6 Hz, J2 = 2.2 Hz), 0.90 (4.8H, dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 1.6 Hz) 無色油狀
1-126 5.25 (0.6H, t, J = 3.4 Hz), 5.07 (0.4H, dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.43 - 4.37 (1H, m), 4.31 - 4.18 (2H, m), 3.87 - 3.83 (0.4H, m), 3.73 - 3.69 (0.6H, m), 3.67 - 3.57 (1H, m), 3.52 - 3.37 (2H, m), 2.30 (0.6H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 3.4 Hz), 2.21 - 2.14 (0.4H, m), 2.05 - 1.99 (0.6H, m), 1.86 - 1.79 (0.4H, m), 1.46 - 1.26 (12H, m), 1.16 (3H, dt, J1 = 12.0 Hz, J2 = 7.1 Hz), 0.92 - 0.83 (6H, m) 黃色油狀
1-128 5.36 (0.5H, dd, J1 = 4.6 Hz, J2 = 3.0 Hz), 5.22 (0.5H, dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.44 - 4.42 (1H, m), 4.31 - 4.18 (2H, m), 3.77 - 3.58 (2H, m), 3.52 - 3.42 (1H, m), 2.27 - 2.04 (1H, m), 1.98 - 1.69 (4H, m), 1.56 - 1.35 (3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 - 1.20 (4H, m), 1.17 (3H, q, J = 6.8 Hz) 黃色油狀
1-154 5.70 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.37 - 4.10 (3H, m), 3.68 - 3.61 (1H, m), 3.52 - 3.42 (1H, m), 2.73 - 2.66 (2H, m), 2.40 (1H, dt, J1 = 14.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 2.18 (1H, dt, J1 = 15.2 Hz, J2 = 5.0 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) 黃色油狀
1-160 7.54 - 7.51 (2H, m), 7.37 - 7.28 (3H, m), 5.81 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.39 - 4.20 (3H, m), 3.75 - 3.68 (1H, m), 3.55 - 3.48 (1H, m), 2.57 (1H, dt, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.1 Hz), 2.25 - 2.12 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz) 黃色油狀
[參考例1] 2-二氟甲基菸鹼酸之合成 於4,4-二氟乙醯乙酸乙酯（100 g，586 mmol，純度97%）中添加原甲酸三乙酯（177 g，1.17 mol，純度98%）、乙酸酐（123 g，1.17 mol，純度97%），於110℃攪拌3小時。將反應溶液於減壓下濃縮，獲得2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（136 g）之粗產物。將於丁基乙烯基醚（67.6 g，662 mmol，純度98%）中添加甲苯（50.0 mL）所得之反應溶液加熱至110℃，歷時15分鐘滴加上述所獲得之2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（136 g）之粗產物，於110℃攪拌5小時。將反應溶液於減壓下濃縮而獲得2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（187 g）之粗產物。 於所獲得之2-丁氧基-6-(二氟甲基)-4-乙氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸乙酯（187 g）之粗產物中添加20%乙醇鈉乙醇溶液（217 g，639 mmol），於25℃攪拌1小時。將該反應溶液添加至另外製備之使乙酸銨（61.3 g，755 mmol，純度95%）溶解於水（43.0 mL）中所得之水溶液，於25℃攪拌4小時。然後，藉由冰浴進行冷卻並於10～30℃添加48%氫氧化鈉水溶液（96.8 g，1.16 mol）後，於25℃攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，添加水（300 mL）、甲苯（100 mL）進行洗淨後，藉由冰浴進行冷卻並將35%鹽酸（182 g，1.74 mol，35%）添加至水層。將析出之固體過濾，用水（300 mL）洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得白色固體之標記化合物（產量76.0 g、產率76%）。 [產業上之可利用性]
根據本發明，可提供一種簡便且高效率地製造可用作農藥之製造中間物之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物及該酯化合物之製造方法。 又，根據本發明，可提供一種由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等簡便且高效率地製造可用作農藥之製造中間物之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法。 又，根據本發明，可提供一種經由6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物等及2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物而簡便且高效率地製造2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，上述2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物在農業園藝領域之殺菌劑等之製造中為重要之中間物。
參照特定之實施態樣詳細地對本發明進行了說明，但對於該行業者顯而易見的是，可不脫離本發明之精神與範圍而進行各種變更及修正。 本申請案係基於2020年3月27日提出申請之日本專利申請案（特願2020-057804）、2020年3月27日提出申請之日本專利申請案（特願2020-057805）、2020年11月25日提出申請之日本專利申請案（特願2020-195023）、及2020年11月25日提出申請之日本專利申請案（特願2020-195024）者，其內容作為參照併入本文中。
無
無

Claims (12)

  1. 一種6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，其係以下述式（3）表示，
    Figure 03_image039
    （式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子）。
  2. 如請求項1之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，其中，R3 為C1 -C6 烷基（R2 及R3 可相同，亦可不同），X為氧原子，Rf 為三氟甲基、或二氟甲基。
  3. 一種請求項1之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物之製造方法，其使下述式（1）
    Figure 03_image041
    （式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基） 所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯（2-(alkoxymethylidene)-β-ketoester）衍生物與下述式（2）
    Figure 03_image043
    （式中，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子） 所表示之乙烯化合物反應。
  4. 一種2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，其使請求項1或2之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使請求項1或2之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對請求項1或2之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
    Figure 03_image045
    （式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物，使所獲得之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物水解，而獲得下述式（5）
    Figure 03_image047
    （式中，Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
  5. 如請求項4之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，其中，使上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼反應後，與銨化合物或氨反應。
  6. 一種2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法，其 使請求項1或2之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使請求項1或2之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對請求項1或2之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
    Figure 03_image049
    （式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物。
  7. 如請求項6之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法，其中，使上述式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼反應後，與銨化合物或氨反應。
  8. 一種2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之製造方法，其 使下述式（1）
    Figure 03_image051
    （式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基） 所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物與下述式（2）
    Figure 03_image053
    （式中，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子） 所表示之乙烯化合物反應，獲得下述式（3）
    Figure 03_image055
    （式中，R1 、R2 、R3 、Rf 及X表示與上述相同之含義） 所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
    Figure 03_image057
    （式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物，使所獲得之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物水解，而獲得下述式（5）
    Figure 03_image059
    （式中，Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
  9. 一種2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物之製造方法，其 使下述式（1）
    Figure 03_image061
    （式中，R1 、R2 表示C1 -C6 烷基，Rf 表示經氟原子取代之C1 -C4 烷基） 所表示之氟化之2-(烷氧基亞甲基)-β-酮酯衍生物與下述式（2）
    Figure 03_image063
    （式中，R3 表示C1 -C8 烷基、可經取代之苯基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代）、可經取代之C3 -C6 環烷基（該基可被選自由鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基所組成之群中之相同或不同之基單取代或多取代），X表示氧原子或硫原子） 所表示之乙烯化合物反應，獲得下述式（3）
    Figure 03_image065
    （式中，R1 、R2 、R3 、Rf 及X表示與上述相同之含義） 所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物，使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與銨化合物或氨反應、或者使該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物與鹼及銨化合物或氨反應、或者利用酸或路易斯酸對該式（3）所表示之6-(氟烷基)-3,4-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯衍生物進行處理後使其與銨化合物或氨反應，獲得下述式（4）
    Figure 03_image067
    （式中，R1 及Rf 表示與上述相同之含義） 所表示之2-(氟烷基)菸鹼酸酯衍生物。
  10. 如請求項8或9之製造方法，其中，R3 為C1 -C6 烷基（R2 及R3 可相同，亦可不同），X為氧原子，Rf 為三氟甲基、或二氟甲基。
  11. 如請求項4至10中任一項之製造方法，其中，上述鹼為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
  12. 如請求項4至11中任一項之製造方法，其中，上述銨化合物為氯化銨、乙酸銨、胺甲酸銨、碳酸銨、磷酸銨、硫酸銨、甲酸銨。
TW110111141A 2020-03-27 2021-03-26 ６－（氟烷基）－３，４－二氫－２ｈ－哌喃－５－羧酸酯衍生物、及該衍生物之製造方法、以及２－（氟烷基）菸鹼酸酯衍生物之製造方法、及２－（氟烷基）菸鹼酸衍生物之製造方法 TW202146395A (zh)

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GB8531638D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Chemical compounds
GB8605413D0 (en) * 1986-03-05 1986-04-09 Ici Plc Chemical compounds
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AR101820A1 (es) * 2014-06-25 2017-01-18 Bayer Cropscience Ag Difluorometil-indanil-carboxamidas nicotínicas
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