CZ375596A3

CZ375596A3 - Ternary combination for treating hiv

Info

Publication number: CZ375596A3
Application number: CZ963755A
Authority: CZ
Inventors: Paulus Aloysius Maria Stoffels; Koenraad Jozef Lodewij Andries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1997-04-16
Also published as: NO965556L; ZA955471B; MX9700044A; OA10341A; WO1996001110A3; AU2924895A; CN1091599C; BR9508201A; HUT77720A; DE69527066D1; ATE218867T1; IL114415A0; TW401303B; PL317891A1; AU693911B2; JPH09507858A; AP9600896A0; HU9603627D0; CA2193489A1; EP0768881A2

Description

Oblast technikv

Vynález se týká ternární terapeutické kombinace pro léčení infekcí vyvolaných virem humánní imunodeficience (HIV) a zejména pro léčení AIDS a komplexu ARC.

Dosavadní stav techniky

Je tomu již 13 let, co se syndrom získané imunodeficience (AIDS) dostal do lékařského a obecného povědomí, jakožto fatální choroba imunitního systému. U více než tří milionů lidí se projevil plně rozvinutý AIDS a většina z nich již zemřela. Zodpovědné odhady pravděpodobného počtu případů infekce HIV do roku 2000 leží v rozmezí od 40 do více než 110 milionů.

V současné době je obecně akceptováno, že etiologickým činidlem AIDS a komplexu ARC je virus humánní imunodeficience (HIV). Nejenže se má obecně za to, že HIV je primární příčinou AIDS, nýbrž je i zřejmé, že samotná infekce HIV způsobí obvykle v průběhu času hlubokou imunitní dysfunkci s lethálními důsledky pro pacienta. Díky pozornosti veřejnosti se AIDS stal jednou z nejintenzivněji studovaných chorob a HIV se stal nej intenzivněji studovaným virem v historii. Přes všechno toto vědecké úsilí stále ještě neexistuje účinná možnost vyléčení ani uspokojivá léčba této choroby ohrožující samotný život.

Mechanismus účinku všech protivirových léčiv, která byla v USA schválena pro léčení infekce HIV, tj. 3’-azido3'-deoxythymidinu (AZT), dideoxycitidinu (ddC) a dideoxyino2 sinu (ddl), spočívá v interferenci s reversní transkripcí. HIV však vykazuje vysoký stupeň mutace a v průběhu několika měsíců se v těle objeví variantní reversní transkriptasy, které jsou schopny produkovat virovou DNA i za přítomnosti těchto inhibitorů reversní transkriptasy. Jinými slovy, HIV se stává resistentním vůči těmto léčivům. Tato resistence, stejně tak jako toxicita inhibitorů reversní transkriptasy nukleosidového typu vysvětluje, proč je užitek dosažený pomocí léčiv, jako je AZT, pouze dočasný.

Pro překonání tohoto problému s resistencí byla navržena konvergentní ternární terapie (convergent triple therapy). Jedna studie ukázala, že kombinace zidovudine, dideoxyinosine a jednoho jiného léčiva (nevirapine nebo pyridinone) poskytla in vitro virové izoláty nekompatibilní s replikací HIV (Chow Y-K et al., Nátuře, sv. 361 (1993)). Výsledky těchto experimentů jsou však nesprávné, poněvadž byly v inhibitoru reversní transkriptasy v neživotaschopném viru objeveny také nezamýšlené mutace (Chow Y-K et al., Nátuře, sv. 364 (1993)).

V WO 93/23021 jsou popsány terapeutické kombinace pro léčení infekcí HIV zahrnující zidovudine a činidlo sloužící pro zvýšení protivirové účinnosti zidovudine proti populacím HIV, které jsou vůči zidovudine jinak resistentní. Tato patentová přihláška ukazuje, že viry resistentní vůči zidovudine je možno znovu sensitizovat vůči zidovudine tím, že se tyto viry vystaví in vitro působení chloro-TIBO (9chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl )-5imidazo[4,5,i-jk]benzodiazepin-2(lH)-thionu) nebo FTC ((-)2’,3'-dideoxy-5-fluor-3’-thiacytidinu) a lamivudine.

V EP-A-0 513 917 jsou popsány binární kombinace lamivudine a inhibitoru replikace HIV. Tato patentová přihláška zahrnuje in vitro data ukazující, že za použití kombinací lamivudine spolu s zidovudine, dideoxyinosine,

Ro 31-8539 (N'-benzy_tl-3[4a(S) ,8a(S)-3(S)-(terc.butylkarbamoyl) dekahydroisochinolin-2-yl ]-2(R) -hydroxypropyl ]-N(chinolin-2-ylkarbamoyl)-L-asparaginamidem) nebo TIBO ((+) - (S) -4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo[4,5,l-jk] (l,4)-benzodiazepin-2(lH)-thionem) se dostavuje určitá synergická účinnosti proti HIV.

Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout kombinaci kompatibilních činidel vykazující účinnost proti infekci HIV in vivo, která by také byla tolerovatelná pacienty infikovanými HIV. Pod označením kompatibilní se rozumí, že jedno činidlo (dále označované názvem složka) nebude působit negativně na farmakokinetický profil jiného činidla.

Podstata vynálezu

S překvapením se nyní zjistilo, že ternární kombinace zahrnující zidovudine, lamivudine a loviride vykazuje synergickou účinnost při důležitých klinických testech s náhradními markéry (Surrogate Markér Test), tj. při testech zahrnujících stanovení počtu buněk CD4 a antigenů p24. Navíc je tato kombinace dobře tolerována pacienty a její složky jsou vzájemně kompatibilní. Co je ještě více překvapující, klinická situace pacientů, kterým se podává tato ternární kombinace, se dramaticky zlepšuje.

Složky ternární kombinace podle vynálezu jsou dobře známé v tomto oboru.

Zidovudine, jehož chemický název je 3*-azido-3'deoxythymidin (AZT), jev současné době dobře zaveden j ako užitečné chemoterapeutické činidlo pro léčení infekcí HIV. Zidovudine se také používá při léčení pacientů vykazujících asymptomatickou infekci HIV nebo pacientů, kteří jsou pozitivní na výskyt anti-HIV protilátek. Zidovudine je například možno připravit způsobem popsaným v US patentu č.

724 232.

Lamivudine, jehož chemický název je (-)-2’,3'dideoxy-3'-thiacytidin (3TC), byl popsán v EP 0 382 526. Lamivudine je protivirový nukleotidový analog, který místo * cukerného zbytku obsahuje oxathiolanový zbytek.

> Loviride, jehož chemický název je (±)-a-[(2-acetyl5-methylfenyl )amino]-2,6-dichlorbenzenacetamid, byl popsán v EP-A-0 538 301. Loviride je protivirový nenukleosidový inhibitor reversní transkriptasy typu a-anilinofenylacetamidu (a-APA).

Jak již bylo uvedeno výše, s překvapením se nyní zjistilo, že kombinace těchto tří složek vykazuje pozoruhodnou synergickou anti-HIV účinnosti in vivo.

Prvním pozoruhodným znakem je, že po podání této kombinace se medián počtu buněk CD4 zvýší téměř o 60 % nad základní hladinu a po dobu alespoň 5 měsíců zůstane na úrovni o 25 % vyšší než je základní hladina (základní hladinu představuje počet buněk CD4 na začátku léčení).

Počet buněk CD4 u pacientů, kterým jsou podávány zavedená léčiva proti HIV, jako je zidovudine nebo lamivudine, normálně vykazuje asi 20% zvýšení a poté znovu pokles. Také pacienti, kterým je podávána binární kombinace zidovudine a loviride, vykazují jen zvýšení počtu buněk CD4 o asi 30 %, přičemž po několika týdnech opět následuje pokles.

Počet buněk CD4 představuje důležitý biolékařský parametr; jedná se o tzv. náhradní markér (tento markér nemá nic společného s markéry, které jsou přítomny v buněčné membráně) pro stanovení stavu imunitního systému pacienta infikovaného HIV. Tento parametr také umožňuje předvídat klinický stav pacienta. Na buněčné membráně a uvnitř buněčné membrány T-lymfocytů existuje několik markérů. Tyto markéry, kterými jsou většinou glykoproteiny, umožňují identifikaci T-lymfocytů. Pro většinu těchto markérů byly připraveny monoklonální protilátky, umožňující detekci buněk s těmito markéry pomocí moderních biolékařských technik. Monoklonální protilátka 0KT4 rozpoznává T-pomocné buňky/indu- » cerové buňky. Podle nomenklatury Clusters of Differentiation (CD) se markér rozpoznávaný protilátkou OKT4 označuje ¹ jako markér CD4. Buňky obsahující tento markér jsou potom označovány názvem buňky CD4. T-Lymfocyty s markéry CD4 jsou také označovány názvem buňky T4. Počet buněk CD4 je důležitý, poněvadž buňky CD4 a zejména buňky T4 jsou infikovány a poškozeny HIV. Obal HlV-virionu (virové částice HIV) nese virový protein (spike), který se může těsně vázat k výše popsaným markérům CD4. Tato vlastnost činí buňky nesoucí CD4 náchylnými k infekci HIV. Když se virový protein (spike) virionu připojí k buňce nesoucí CD4, dojde k fúzi membrány viru a buňky. Jádro viru a jeho obsah jsou potom přeneseny dovnitř buňky. Když virion HIV vstoupí do buňky, dojde ke složitému sledu jevů, který má, je-li dokončen, za následek vypuštění nových virových částic z infikované buňky. V průběhu infekce HIV jsou různými cytopatickými mechanismy buňky CD4 postupně usmrcovány nebo ničeny. Ztráta buněk CD4 představuje první fázi rozsáhlého poškození imunitního systému. Proto je počet buněk CD4 důležitý parametrem pro stav imunitního systému.

>

Dalším náhradním markérem, kterého se používá pro určování stádia infekce, je měření množství antigenu p24.

Antigen p24 je jádrový protein virionu HIV. Měřením množství antigenu p24 v plasmě je tedy možno získat odhad zatížení virem, tj. odhad počtu virů přítomných v těle.

Jediným skutečným markérem je však u pacienta samozřejmě jeho klinický stav a jeho subjektivní pocit. Přestože tento parametr se velmi obtížně kvantifikuje, výsledky uvedené dále dostatečně přesvědčivě dokumentují účinnost toho to vynálezu.

Jako příklady virových infekcí a souvisejících klinických stavů, které je možno léčit, nebo kterým je možno předcházet za použití vynálezu, je možno uvést humánní retrovirové infekce, jako je HIV, například HIV-1 nebo HIV-2 a infekce vyvolané lymfotropickým virem humánních T-buněk (HTLV), například HTLV-I nebo HTLV-II. Kombinace podle vynálezu je obzvláště užitečná při léčení AIDS a saouvisejícíchpříbuzných klinických chorob, jako je komplex ARC, progresivní generálizované lymfadenopatie (PGL) a neurologických chorob, vykazujících souvislost s AIDS, jako je roztroušená sklerosa. Kombinace podle vynálezu může být obzvláště vhodná pro léčení asymptomatických infekcí, primárních infekcí nebo chorob vyvolaných nebo spojených s HIV.

Jednotlivé složky kombinace podle vynálezu je možno podávat současně, souběžně nebo postupně.

Sloučeniny používané podle vynálezu je možno podávat pacientům běžným způsobem. Jak již bylo uvedeno výše, složky kombinace podle vynálezu je možno podávat současně (například ve formě jednotného farmaceutického prostředku) nebo odděleně (například ve formě oddělených farmaceutických prostředků). Obecně lze kombinace podle vynálezu podávat topicky, orálně, rektálně nebo parenterálně (například intravenosně, subkutánně nebo intramuskulárně). Způsob podávání se může měnit například v závislosti na závažnosti choroby, kterou je léčený pacient postižen.

Vhodné dávky složek kombinace podle vynálezu leží v rozmezí od 0,5 do 12.0 mg/kg/den, přednostně v rozmezí od 1 do 90 a zvláště pak od 3 do 20 mg/kg/den. Požadovaná dávka se přednostně podává ve formě dvou, tří, čtyř, pěti, šesti nebo více dílčích dávek v příslušných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky je možno podávat v podobě jednotkových dávkovačích forem obsahujících například celkem 10 až 1500 mg, přednostně 20 až 1000 a zvláště přednostně 50 až 700 mg složky, vztaženo na jednotkovou dávkovači formu.

Přednostní dávkovači režim zahrnuje podávání 200 mg zidovudine t.i.d., 300 mg lamivudine b.i.d. a 100 mg loviride t.i.d.

Hmotnostní poměr každé z dvojic složek ternární kombinace přijímané denně může ležet v rozmezí od 1 : 10 od 10 : 1. Zajímavější hmotnostní poměr každé z těchto dvojic leží v rozmezí od 1 : 2 do 2 : 1.

Hmotnostní poměr zidovudine/lamivudine/loviride je přednostně 1 : 1 : 0,5.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. V těchto příkladech se vyhodnocuje účinnost kombinace podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Ternární kombinace zidovudine (200 mg t.i.d.), lamivudine (300 mg b.i.d. a loviride 100 mg t.i.d.) byla podrobena srovnávacímu zkoušení s binární kombinaci zidovudine (200 mg t.i.d.) a loviride (100 mg t.i.d.) za použití studie typu open case-control. Do zkoušky bylo zahrnuto pacientů infikovaných HIV-1, kteří byli pozitivní při zkoušce na antigen p24 (zjištěné hodnoty byly považovány za základní hladinu tohoto antigenu). Obě kombinace byly dobře tolerovány. Vážné abnormality vyvolané léčivem a ohrožující bezpečnost nebyly pozorovány. Také nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce mezi lamivudine a zidovudine nebo loviride.

v

Při zkoušce léčení byl porovnáván medián počtu CD4 (v % hodnoty základní hladiny) ve skupině pacientů léčených ternární kombinací a ve skupině pacientů léčených binární kombinací. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Také bylo určováno mnlžství antigenů p24 (v % hodnoty základní hladiny) ve skupině pacientů léčených ternární kombinací a ve skupině pacientů léčených binární kombinací. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Klinické vyhodnocení

Léčení za použití ternární kombinace se podrobilo 10 pacientů. 20týdenní léčení bylo dokončeno u 9 z nich. Jeden pacient ze studie odpadl, poněvadž byl mezitím postižen infekcí.

Klinický stav pacientů, kterým byla podávána ternární kombinace podle vynálezu, se zlepšil u 7 z 10 pacientů. Po léčení se několik pacientů se symptomy ARC ve

I špatném klinickém stavu na základní hladině cítilo klinicky velmi dobře; tito pacienti začali znovu pracovat a cestovat. U dvou dalších pacientů zůstal klinický stav stabilní.

Tabulka 1
	t Počet CD4	(% hodnoty základní hladiny)
	ternární kombinace	binární kombinace
začátek léčení	100	%	100 %
1. měsíc	153	%	132 %
2. měsíc	143	%	93 %
3. měsíc	148	%	95 %
4. měsíc	144	%	96 %
	T a b u 1	k a 2

Množství antigenu p24, % základní hladiny ternární kombinace binární kombinace

začátek léčení	100 %	100 %
1. měsíc	22 %	56 %
2. měsíc	18 %	72 %
3. měsíc	33 %	79 %
4. měsíc	57 %	79 %

*
<
	->
⁶⁰ 2 Q	co
^Z >	><
o o σ
	to-
< ¹o	en

a o

oc oc

Claims

NTOVÉ NÁROKY zahrnující zidovudine, lamivudine a podle nároku 1, kde hmotnostní poměr

PATE i

1. Kombinace loviride.
2. Kombinace zidovudine : lamivudine : loviride je přibližně 1 : 1 : 0,5.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu účinné množství zidovudine, lamivudine a loviride.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr zidovudine : lamivudine : loviride je přibližně 1 : 1 : 0,5.
5. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se farmaceuticky vhodný nosič homogenně smísí se zidovudine, lamivudine a loviride.
6. Použití kombinace podle nároku 1 jako léčiva.
7. Použití kombinace podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení pacientů postižených infekcí HIV.
8. Použití podle nároku 6 nebo 7, při němž se složky podávají současně. /
9. Použití podle nároku 6 nebo 7, při němž se složky podávají souběžně.
10. Použití podle nároku 6 nebo 7, při němž se složky podávají následně.