CZ365392A3 - Sulfonimidamide derivative, process for preparing thereof and a pharmaceutical preparation in which it is contained - Google Patents

Description

jeho přípravy a farmaceutický

Derivát sulfonimidamidu, způsob prostřdek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká určitých nových sulfonimidamidů a jejich použiti jakožto antineoplastických činidel.

Dosavadní stav techniky

Rakovina je vedoucí příčinou úmrtí ve Spojených státech amerických. Americká společnost American Cancer Society uvádi, že v roce 1988 zemřelo se Spojených státech na rakovinu 494000 lidi. Běžným způsobem léčeni rakoviny je chemoterapie. Použití chemoterapie není však zvláště úspěšné při ošetřováni pevných nádorů. Je proto velmi třeba vyvinout nová léčiva, která by byla účinná při zábraně růstu nádorů..

Nyní byla objevena nová skupina sulfonimidamidů, která je účinná při inhibici růstu pevných nádorů.

Určité diarylsulfonylmočoviny jsou popsány jakožto účinné látky proti nádorům. Jsou popsány v amerických patentových‘spisech číslo 4 845128 (Harper a kol., 1989) a 5 116874 (Poore, 1992). Zatím všechny takové účinné látky patři do skupiny sulfonylmočovin, přičemž v této patentové literatuře není ani zmínka o sulfonimidamidečh.

Byly popsány určité sulfonimidamidy. Johnson a kol., Journal of Organic Chemistry, 44, str. 2055 (1979), popisuje přípravu určitých takových sloučenin. Jednou z těchto sloučenin je N-butylN'-(p-toluensulfonimidoyl)močovina (sloučenina čislo 16), o níž se uvádi, že je neúčinná při antidiabetických zkouškách. O účinnosti takových sloučenin při inhibici růstu neoplasmů není zmínky.

V americkém patentovém spise· číslo 4 665506 (Hillemann, 1989) se popisuje velký počet aryl a heteroarylsulfonimidamidů jakožto herbicidně účinných látek a/nebo látek k regulaci růstu rostlin. Avšak sloučeniny podle vynálezu ani v tomto patentovém spise nejsou zmíněny.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou deriváty sulfonimidamidu obecného vzorce , * (1)

- S = N - 2 kde znamená R^l skupinu obecného vzorce

kde znamená

A, B a C na sobě nezávisle atom vodíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů A, B, nebo C má jiný význam než atom vodíku, atom chloru,, bromu nebo jodu, methylovou nebo ethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

-C(O)R» kde znamená R« atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

-<CH₂)_nORb kde znamená η 1 až 4 a R^b atom vodíku, nebo -C(O)Rc kde znamená Rc alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

A a B nebo B a C spolu dohromady skupinu obecného vzorce -(ČH₂)_q kde znamehá q 3 nebo 4, nebo obecného vzorce -(CH₂)»O(CH₂)_b kde znamená m O nebo 1 a b 1, 2 nebo 3, za podmínky, že b znamená 2 nebo 3 jestliže m znamená O

R2

R3

Z nebo vzorce

-O-(CH₂)_n-Okde znamená η 1 nebo 2 a C nebo A atom vodíku nebo methylovou skupinu a D atom vodíku, chloru, bromu, jodu, methylovou nebo ethylovou skupinu a atom vodíku, alkylovou skupinu s l až 8 atomy uhlíku za podmínky že případná isopropylová skupina není větvena v poloze a, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nOH, kde znamená η 1 až 5,

-(CH₂)_pC₆H₅, kde znamená p 1 až 3 nebo

-C(O)R<*, kde znamená R^d atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo methylovou skupinu a skupinu obecného vzorce 2 H*

- c - y kde znamená

R« atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-C(O)R« , kde znamená R» atom vdolku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Rs skupinu obecného vzorce

kde znamená X atom chloru, bromu, jodu neo methylovou skupinu, a jeho tautomery a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jednotlivé výrazy mají následující význam.

Alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku se mini alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, přidemž váak případná isopropylová skupina neni větvena na atomu uhliku a, přičemž se příkladně uvádi skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová,

3-methylpentylová, n-heptylová a 3-ethylpentylová skupina. Atom uhlíku σ je například 3-ethylpentenyl.Atom uhlíku a je prvním uhlíkovým atomem v alkylovém řetězci, například methylenový podíl v ethylové skupině. Výrazem alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku se vždy míní skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová. Výrazem alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku.

Alkenylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku se v vždy míní nenasycená alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 3 až 8 atomy uhlíku za podmínky jednoduché vazby mezi atomy uhlíku a a pa za podmínky, že 1-methylethenová skupina není rozvětvena na atomu uhlíku a. Jako takové skupiny se příkladně uvádějí skupina 1-propenylová, 1-methyl-l-propenylová, 1-butenylová, 1-hexenylová a 2-methylpropenylová skupina.

Sloudeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde A a B spolu dohromady ve významu R¹ znamenají skupinu obecného vzorce -<CH2)_q- , kde znamená q číslo 3 a C a D znamenají vždy atom vodíku, mají následující strukturu

Jestliže B a C dohromady znamenají skupinu obecného vzorce -(CH₂).O(CH₂)b, kde m znamená 1, b 2 a A a D vždy atom vodíku, má sloučenina obecného vzorce I následující struktury

Jestliže A a B dohromady znamenají skupinu obecného vzorce -O(CH2)_n-O-, a C a D znamená atom vodíku, má sloučenina obecného vzorce I následující strukturu, jestliže n znamená 2

Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1 kde znamená R¹

kde znamená A a C na sobi nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, B atom chloru, bromu, methylovou skupinu, skupinu vzorce -CH₂OH, -C(O)H, CH₂OC(O)CH₃ nebo -CH₂CH₃ nebo A a B spolu dohromady skupinu vzorce -<CH₂)₃- a C atom vodíku nebo methylovou skupinu; R² alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo skupinu vzorce CH₃C(O); R³ atom vodíku; R« atom vodiku nebo methylovou skupinu a R³ skupinu parachlorfenylovou, parabromfenylovou nebo paramethylfenylovou skupinu.

Jakožto především výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se uvádějí: N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-4-methylbenzensulfonimidamid, H- [ [ (4-chlorfenyl)amino)karbonyl]-N'-4-dimethyl-benzensulfonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl) ami no] kar bo nyl]-N'ethyl-4-methylbenzensulfonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-N'-(1-methylethyl)-4-methylbenzensulfonimidamid, N-[[(4chlorfenyl )amino)karbony 1)-N'-butyl-4-methylbenzensulfonimidamid, N- [ [(4-chlorfenyl) ami no ) karbony 1 ]-N' -ace ty l-N 'methy 1-4-methy lbenzensul fonimidamid,· N-methyl-N- [ [ (4-chlorfenyl)amino]karbony 1) -4methylbenzensulfonimidamid, N-[[(4-bromfenyl)amino]karbony1]-4methylbenzensulfonimidamid, N-[ [(4-chlorfenyl)amino]karbony1]-4ethylbenzensulfonimidamid, N-[ [(4-chlorfenyl)amino]karbony1)-3,4dimethylbenzensulfonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony1]N'—butyl—4—methylbenzensulfonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-3,4,5-tri-methylbenzensulfonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-4-acetoxymethylbenzensulfonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl )amino]karbony13-4-(hydroxymethyl)benzensulfonimidamid, N-[[(4chlorfenyl)amino]karbonyl]-4-formylbenzensulfonimidamid, N-[£(4— chlorfenyl)amino]karbonyl]-5-indanylsulfonimidamid a N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-N'-methyl-5-indanylsulfonimidamid.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se označují jakožto sulfonimidamidy. Jde o sloučeniny s atomem síry, který je kovalentně vázaný k atomu uhliku, kyslíku a ke dvěma atomům dusíku. Tato struktura má obecný vzorec 1

- S:

r (1) a zahrnuje rovněž tautomery.

Formálně vazba mezi sirou a jedním z atomů dusíku je dvojnou vazbou, zatímco druhá je vazbou jednoduchou. Možné tautomery jsou vyjádřeny jako A a B

- s «

r /

ir \

ΒΓ

B

Johnson a kol., J. Org CHem., 44 str. 2056 uvádí, že tautomerni formy A a B mohou být v rychlé rovnováze, pokud je atom vodíku na jednom ze dvou atomů dusíku. Každá z těchto struktur umožňuje dva racemické diastereoisomery na základě relativní polohy podilu vázaného na dusík s dvojnou vazbou, například A¹ a A?

Ί , * /

R - S - Ν * \

Ν’ κ^1/Ζ * /

S - Ν’ \

Ν' .

\ 2

Α¹

Všech 8 možných stereoisomerů spadá do rozsahu vynálezu včetně racemických směsi a každého v podstatě čistého stereoiso— meru.

Jak je doloženo v příkladech, NMR spektroskopie sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 naznačuje, že existují především ve formě tautomeru B.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1, kde znamená R2 skupinu C(O)R^d a R³ atom vodíku, jsou dostatečně kyselé k vytvářeni solí se silnými nebo se slabými zásadami. Vynález se také týká farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které soli mohou vytvářet. Jiné sloučeniny obecného vzorce 1 mají slabě kyselou povahu a mohou vytvářet soli toliko se silně zásaditými sloučeninami. Jakožto příklady zásad, které mohou být užitečnými pro vytváření farmaceuticky vhodných soli se uvádějí aminy, zásady alkalických kovů a kovů alkalických zemin a kvarterni amoňiové zásady.

Jakožto hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin pro vytvářeni solí se uvádějí hydroxid lithný, sodný, draselný, hořečnatý nebo vápenatý a zvláště hydroxid sodný a draselný.

Jakožto příklady aminů, vhodných pro vytvářeni soli, se příkladně uvádějí primární, sekundární a terciární alifatické a aromatické aminy, například methylamin, ethylamiin, propylamin, isopropyl amin, čtyři isomerni butylaminy, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin,pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimethylamin, triethylamin, tripropylámin, chinuklidin, pyridin, chinolin a i-chinolin, zvláště pak ethylamin, propylamin, diethylamin nebo triethylamin, především však diethanolamin.

Jakožto příklady kvarternich amoniových zásad se obecně uvádějí kationty halogenamoniových solí, například tetramethylaβ moniový kationt, trimethylbenzylamoniový kationt, triethylbenzylamoniový kationt, tetraethylamoniový kationt nebo trimethylethylamoniový kationt, především však amoniový kationt.

Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 se mohou připravovat podle reakčního schéma, popsaného v americkém patentovém spise číslo 4 666506 (Hi11emann,1987) a v článku Johnson a kol., The Journal of Organic Chemistry, 44,str. 2055 až 2060, 1979. S výhodou se postupuje podle reakčního schéma 1 a

2. Sulfinylchlorid obecného vzorce 2 se může běžné připravit způsobem, popsaným v Organic Synthese Collection, svazek IV, str. 937 (1963).

Sulfinylchlorid se s výhodou nechává reagovat s kyanátem stříbrným za vzniku isokyanátu obecného vzorce 3 (RiS(O)NCO), jak popisuje Jáhnchen a kol., 39 Z. Chem., 9, 1969, str. 305. Rerakce se může provádět v rozpouštědle, jako je například diethylether, dioxan a tetrahydrofuran, při teplotě přibližně O až 25 ’C za použiti přibližně 1,0 až 1,5 ekvivalentů kyanátu stříbrného, do kterého se přidává, zpravidla po kapkách, roztok sulfinylchloridu v rozpouštědle, například v diethyletheru nebo v alkanu. Michá se při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin. Pevný chlorid stříbrný se odfiltruje, čímž se ziská roztok isokyanátu vzorce 3, který se uvádí do styku s akrylaminem za vzniku meziporoduktu obecného vzorce 4.

Symbol [O] se týká oxidační reakce, přičemž výhodnými oxidanty jsou chlor, SO2CI2 nebo N-chlorbenzotriazol, jak popisuje Rees a kol., Journal of the Chemical Society (C), 1474 (1969), nebo t-butylchlornan (Johnson a kol, viz shora).

Meziprodukt obecného vzorce 4 se uvádí do styku s oxidačním prostředkem, zpravidla s jeho 1,0 až 1,2 ekvivalenty, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether nebo chlorovaný uhlovodík, s výhodou tetrahydrofuran. Produkt se pak přidá po kapkách do nadbytku aminu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I jakožto reakčního produktu. Neziprodukt obecného vzorce 4 se také může připravovat způsobem podle schéma 2 o sobě známými způsoby.

- 9 Schéma 1

O ji

FVS-CI

AgOCN

O

II

R¹ - SNCO 3

R⁴

HN-

//

[O] hnr²r³

kde

se týká sloučenin vzorce

N

R² R³

R¹— S=N—c —:

jejich tautomery

O R⁴

Chéma 2

1. [O]

2. [HNR²R³]

Příprava sloučenin obecného vzorce 1, kde znamená Z skupinu obecného vzorce

C(O)-N-(R5)C(O)R* je příkladně znázorněna v reakčnim chéma 3. Sloučenina obecného vzorce 1 podle schéma 2 nebo 3 se acyluje za vzniku žádaného produktu. Tato acylace se může provádět uváděním do styku substrátu 1 s přibližně 2,5 ekvivalenty zásady, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti katalytického množství acylačního katalyzátoru, jako je 4—dimethyiaminopyridin. Typické acylačni činidlo, v oboru známé, jako je halogenid kyseliny obecného vzorce RdC(O)Cl, jak je ukázáno na schéma 3, nebo anhydrid kyseliny, se přidává zpravidla v množství přibližně 1,0 až 2,5 ekvivalentů.

Schéma 3

Výchozí látky a meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravovat shora uvedenými způsoby nebo jinými způsoby z literatury známými. Odkazy na určité způsoby, popsané v literatuře jsou uvedeny v jednotlivých příkladech.

Následující příklady praktického provedeni blíže objasňují nové sloučeniny podle vynálezu, přičemž však nejsou míněny jako jakékoliv omezení.

Používané výrazy a zkratky mají o sobě známý význam, pokud není jinak uvedeno. Například THI' znamená tetrahydrofuran, EE diethylether, ·Ο stupně Celsia, N” normální nebo normalitu, mM milimol, g gram, ml” mililitr, M molární, NMR nukleární magnetickou resonanci,,m.s. hmototou spektroskopii, EtOAc ethylacetát, HOAc kyselinu octovou, DMSO diraethylsulfoxid, MeOH methanol, EtOH ethanol.

V tabulce I se uvádi struktura sloučenin, připravených způsobem podle příkladů. Odkazy na literaturu s bližšími informacemi o jednotlivých postupech jsou uvedeny v příkladech a na konci příkladové části. Pokud není jinak uvedeno, znamená Z ve vzorci 1 skupinu obecného vuorce C(O)NR*R5 kde znamená R< atom vodíku a RS p-chlofenylovou skupinu.

Tabulka I*

Příklad číslo	R1	R2	R3
.2	D-tolvl	H	H
3	o-tolvl	ch3	H
4	D-tolvl	c2h5	H
5	D-tolvl	n-C3H7	Ή
6	o-tolvl	Í-C3H7	H
7	D-tolvl	II-C4H9	H
8	D-tolvl	Í-C4H9	H
9	D-tolvl	n-C6Hi2	H
10	D-tolvl	C2H4OH	H
11	D-tolvl	C3H7OH	H
12	D-tolvl	CH2CSH5	H
13	D-tolvl	(CH2)2C6H5	H
14	D-tolvl	c6h5	H
15	D-tolvl	acetvl	H
16	D-tolvl	acetvl	ch3
17 (a)	D-tolvl	acetvl
18	o-tolvl	ch3	ch3
20 (b)	D-tolvl	H	H
22 (c)	D-tolvl	H	H
24 (d)	D-tolvl	H	H
27	D-Cl-ř envl	H	H

Příklad číslo	R1	R2	R3
30	o-Br- f envl	H	H
33	p- (C2Hs)f enyl	H	H
36	3,4-(CH3)2-f envl	K	H
39	3,5 - (CH3) 2~f íenyl	H	H
45	3,4,5-(CH3)3- f. envl	H	H
49	p-(CH2OAc) fenyl	H	H
50	p-(CH2OH) fenyl	H	H
51	o-(CHO) fenvl	H	H
54	5-indanvl	H	H
55	5-indanvl	ch3	H
61	4-C1-3,5-(CH3) 2 - fenvl	H	H
62	3,4-( CH3) 2 f enyl	ch3	Jí
63	3,4-(CH3)2£ enyl	acetyi	CH 3
64	D-tolvl	ch2-ch=ch2	H
65 (b)	p-tolvl	ch3	H

* Pokud není jinak uvedeno, znamená'R⁴ atonr vodíku: a · <p? p-chlorfenylovou skupinu (a) Z je. -C(O)-N(R^s)R^a kde: R^a Je acetyi, (b) R⁴ je methyl (c) R⁵ je p-bromo fenvl (d) R⁵ je p-methyl fenyl

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad 1

N-(4-methylbenzensulfinyl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina [(p-CHsCbHi)S(O)NHC(O)NH(p-ClC_hH₄)]

Do suché tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml, vybavené míchadlem, málevkou a přívodem dusíku, se vnese kyanát stříbrný (20,8 g, 138,6 mmol) a 70 mi suchého diethyletheru. Směs se ochladí na teplotu O ’C a nálevkou se dávkuje roztoku surového p-toluensulfinylchloridu i (16,95 g, 97,05 mmol) v 70 ml suchého diethyletheru. Sul finylchloridový roztok se přidá po kapkách do kyanátové směsi za intenzivnihi míchání v průběhu 30 minut za udržování teploty O ’C. Po odstraněni chladicí lázně se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, suspendovaný chlorid stříbrný se odstraní a žlutý sulfinylisokyanátový roztok se převede do suché třlhrdlé baňky o obsahu jeden litr. Po kapkách se přidá roztok p-chlorani1 inu (11,2 g, 87,8 mmol) ve 200 ml suchého diethyletheru do ledově chladného sulfinylisokyanátového roztoku v průběhu 15 minut. V průběhu této doby se produkt vysráží jakožto bílá hustá látka. Ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se přes noc,, získaná pevná látka se oddělí filtraci a promyje se jedním litrem diethyletheru. Suší se ve vakuu při teplotě 40 ’C, čimž se získá 20,93 g (77 % teorie) produktu ve formě bílé až světle purpurové pevné látky o teplotě tání 163 až 164 ’C.

Rf (10/1,EtOAc/HOAc) = 0,63; ¹H NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2,38 (s, 3H, CH3), 7,33 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-S) , 7,417,46 (m, 4H, Ar-fí), 7,63 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-fí), 8,83 (s, IH, záměny s D2O, nh) a · 9,56 (s, IH, záměny s D20, SONS); ¹³C NMR (75 MHz, d6-DMS0) 9 21,3, 120,8, 125.2, 127,0, 129.2, 130,2, 137.9, 141,6,

142,0 a. 153,2; IR(KBr) 3274, 3158, 1698, 1603, 1544,

1492, 1426, 1398, 1307, 1290, 1247, 1207, 1178, 1096,

1024, 1011, 901 a 824 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e 308,310 (M⁺) .

Analýza pro Ci«Ηι₃C11N2O2S1 vypočteno nalezeno

C 54,46 C 54,34

H 4,24 H 4,32

N 9,07 N 8,91

Přiklad 2

N-[[(4-Chlorfenyl)amino]karbony1]-4-methylsulfonimidamid [(p-CH₃C_t.H₄)S(O) (NH₂ )NC(O)NH(p-ClC.H₄ )]

Produkt podle přikladu 1 (1,85 g, 6,0 mmol) se suspenduje v 50 ml suchého tetrahydrofuranu v porostředi dusíku a zpracuje se najednou N-chlorbenzotriazolem? (968 mg, 6,3 mmol). Směs se stane homogenní a zežloutne po 10 minutách a pak se michá dalších 25 minut. Roztok se přidá po kapkách v průběhu 10 minut do 25 ml amoniaku při teplotě -78 ^eC. Michá se 215 minut, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 50 ml vody. Získaná suspenze bílé, pevné látky se dále míchá po dobu 15 minut, načež se oddělí filtrací, promyje se vodou (20 ml) a diethyletherem (50 ml). Suší se ve vakuu přes noc při teplotě 50 *C, čímž se ziská 1,43 g (74 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 172 ’C.

Rf(l/9, Me0H/ČHCl3)= 0,48; NMR (300 MHz, d6-DMS0) 9 2,36 (s, 3H, CH3), 7,18 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H) , 7,37 (d, 2H, J=8_;0 Hz, Ar-fí), 7,45-7,48 (m,

4H, 2H záměny s D2O, 2Ar-H + NH2)< 7,76 (d, 2H,

J=8,2 Hz, Ar-fi) a.· 9,24 (s, IH, záměny s D2O,

NH); ¹³C NMR (75 MHz, dg-DMSO) 9 21,4, 119,9, 125,2,

127,0, 128,6, 129,6, 140,2, 141,0, 142,8 a 157,2;

. IR(KBr) 3429, 3401, 3279, 3056, 1651, 1618, 1591, 1521,

1494, 1400, 1312, 1273, 1222, 1175, 1114, 1093, 1011,

952, 910, 830, 815, 778, 701 a 686 cm“¹; UV(EtOH)

X_max(e) 205,2(34293), 254,4(29327) nm; FDMS (DMSO) m/e 323,325 '(M⁺) *.

Analýza pro Ci ₄Hi ₄C1 iN^Sí vypočteno C 51,93 H 4,36 ‘ N 12,98 nalezeno C 51,67 H 4,47 N 12,68

Přiklad 3

N-[[(4-Chlorfenyl)amino]karbonyl]-N'-4-dimethylsulfonimidamid [ (p-CH₃C_bH₄ )S (O) (NHCH₃)NC(O)NH(p-ClC_bH₄) ]

Do plamenem vysušené tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml se vnese 200 ml suchého tetrahydrofuranu a produkt podle přikladu 1 (6,48 g, 21,0 mmol). Ve formě jedné dávky se přidá N-chlorbenzotriazo1 - (3,39 g, 22,07 mmol) a v micháni se pokračuje po dobu dalších 25 minut. Ziskaný roztok se přidá po kapkách do 100 ml methylaminu při teplotě -78 *C v průběhu 10 minut. Chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu tři hodin. Reakční roztok se zkoncentruje ve vakuu a ziskaný zbytek se rozpustí ve 350 ml ethylacetátu a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 100 mi) vodou (1 x 100 ml) a solankou (1 x 50 ml). Vysuši se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se ziská pěna (10 g). Triturováním s teplým toluenem (120 ml) a následným ochlazením se získá bílý krystalický produkt, který se oddělí filtrací, propláchne se mrazivým toluenem (20 ml) a vakuově se vysuši, čimž se ziská 3,89 g (55 % teorie) produktu o tepiotě tání 79 až 81 ’C.

Rf(l/9,

MeOH/ CHCl3)= 0,69; ^ΧΗ NMR (300 MHz, d6~DMS0) 3 2,37 (S,

3H, CH3), 2,40 (d, 3H, J=4, 9 Hz, NCH3)< 7,20 (d, 2H,

J=8,8 Hz, Ar-fl) , 7,40 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-H) , 7,47 (d krytí NH, 3H, j=8,8 Hz, 1H záměny s D20, Ar-H + NH), 7,72 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-H) a 9,33 (s, 1H, záměny s D20, NH) ; ¹³C NMR (75 MHz, dg-DMSO) 3

21,4, 28,1, 120,0, 125,4, 127,7, 128,6, 130,0, 136,3,

140,0, 143,4 a 156,8; IR(KBr) 3357, 1630, 1592, 1526,

1399, 1278, 1232, 1121, 1090, 1082, 1011, 927, 829, 774 a 687 cm'¹; UV(EtOH) Amax(e) 204,6(37504),

254,6(27729) nm; FDMS (DMSO) m/e 337, 339 (M⁺).

Analýza pro Cj 5H1 t,Cl iN₃O?Si vypočteno C 53,33 H 4,77 N 12,44 nalezeno C 53,09. H 4,72 N 12,26

Přiklad 4 [ (p-CHsCfcHí )S(0) (NHCH2CH3 )NC(0)NH(p-ClCt,H4 ) ]

Postupuje se podle přikladu 3 za použiti produktu podle přikladu 1 (6,17 g, 20,0 mmol), N-chlorbenzotriazo1u? (3,23 g,

21,0 mmol) a ethylaminu (13 ml) při teplotě 5 Až 10 ’C. Surový produkt se chromatografuje za použití Prep 500 (oxid křemičitý, systém to 1uen/ethylacetát), a si1ikagelovou bleskovou chro — matografií (toluen/ethylacetát), čimž se získá surový produkt, který se a překrystaluje ze systému ethylether/hexan, čimž se získá 3,3 g (47 % teorie) surového produktu ve formě bilé pevné látky. Analýzou produktu ziskány následující hodnoty:

t.t.=134,5-136°C; Rf(EtOAc)» 0,64; NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 0,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3CH2), 2,37 (s, 3H, CH3). 2,76-2,84 (m, 2H, CH3CH2) · 7,21 (d, 2H,

J=8,8 Hz, Ar-fí) , 7_χ39 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-fík, 7,48 (d,

2H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7.59 (s, IH, . záměny s D2O,

NHL· 7,74 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fí) a; 9,29 (s, IH, zaměňuje s · D2O, Nfí); IR(KBr) 3282, 3242, 2979, 1644,

1593, 1530, 1400,- 1275, 1227, 1134 a. 1108 cirT¹;

UV(ECOH) X_max(e) 204,4 (38437) a. 254,8(29281) nm; FDMS (DMSO) m/e 351, 353 (M⁺) .

Analýza pro Ci₆Hj_eCliN₃O₂S1 vypočteno C 54,62 H 5,16 N 11,94 nalezeno C 54,39 H 5,21 N 11,65

Příklad 5 [(p-CH₃C_fcH₄ )S(O) ( NHCH ?CH ? CH 3 ) NC (O)NH (p-Cl C í.H₄ )]

Postupuje se podle příkladu 3 za použiti produktu podle příkladu 1 (12,4 g, 40,2 mmol), N-chlorbenzotriazolu^ (6,7 g, 44,0 mmol) a N-propylaminu (9 ml, 110 mmol) při teplotě O ’C. Surový produkt (16,3 g) se čisti za použiti Prep 500 (systém tolu19 en/ethylacetát), chromatografuje se a překrystaluje se z 50 ml systému ethylether/ethylacetát), čímž se získá 4,04 g (27 % teorie) surového produktu ve formě bílé pevné látky.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

*·*·. =118-119,.5°C; Rf(l/1, EtOAc/hexan )= 0,62; NMR (300

MHz, dg-DMSO) 9 0,7-0.8 (m, 3H, CH2CH2CH3), 1^35-1,42 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2.37 (s, 3H, Cfi3), 2,68-2,74 (m, 2H,

CH2CH2CH3), 7.20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,38 (d, 2H,

J=8,l Hz, Ar-H), 7,48 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H) , 7,61 (m,

1H, 'záměny a d₂O, nh> a;. 9,29 (bs, 1H, záměny s

D₂o, NH); IR(KBr) 3298, 3252, 2974, 1644, 1593,

1532, 1399, 1230, 1137, 1003, 836 a-. 681 cm^-1; UV(EtOH) ^-max(s) 206.0(33591) a. 254,8 (29371) nm; FDMS (DMSO)

Analýza pro C,?H_2OC1iNjOjSj ^{m/e 365}' 367(M⁺).

vypočteno C 55,81 H 5,51 N 11,49 nalezeno C 55,96 H 5,64 N 11,21

Přiklad 6 [(p-CH₃C₆H₄)S(O)(NHCH(CH₃)2)NC(O)NH(ρ-CÍC_bH₄)]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle příkladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,0 g, 16,9 mmol) a 2-propylaminu (50 ml). Silikagelovou bleskovou chromatografií (za použiti systému ethylacetát/hexan) se získá 4,87 g (82 % teorie) produktu ve formě žluté pěny. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. =144-146°C; Rf(l/1, EtOAc/hexan )= 0,66; ^ΣΗ NMR (300 MHz, dg-DMSO) 9 0,90 (d, 3H, J=6,5 Hz, CHCH3), 1,03 (d, 3H, J=6,5 Hz, CHCH3), 2,36 (s, 3H, Cfi3) , 3,203,40 (m,..lH, CHCH3) , 7,20 (d, 2H, J=8,9 Hz, Ar-H), 7,38 (d, 2H, J=8_;2 Hz, Ar-H), 7,48 (a, 2H, J=8,9 Hz, Ar-H), 7,63 (d, 1H, J=7,7 Hz, záměny s D2O, CHNH), 7,77 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-H) a . 9,24 (s, 1H, záměny s. D2O, NH); IR(KBr) 3285, 2975, 1636, 1593, 1494, 1398,

1272, 1231, 1112, 1089, 1011 a.... 829 cnT¹; UV(EtOH) X_nax(e) 203..8(39333) a. 254^4 (28704) nm; FDMS (DMSO) m/e 365, 367 (M⁺).

Analýza pro C₂₇H_2OC1_tN₃O₂Si vypočteno C 55,81 H 5,51 N 11,48 nalezeno C 55,94 H 5,54 N 11,20

Přiklad 7 [(p-CH₃C₆H4)S(O)(NHCH₂CH_?CH_?CH₃)NC(O)NH(p-ClC6H₄)]

Postupuje se podle příkladu 3 za použiti produktu podle příkladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,0 g, 16,9 mmol) a N-butylaminu (50 ml). Si1ikagelovou bleskovou chromatografii (_2a použití systému ethylacetát/hexan) se získá 5,45 g (88 % teorie) produktu ve formě pěny.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t»t,=103-105°C; Rf(l/1, EtOAc/hexan )= 0,83; -*·Η NMR (300 MHZ, d6-DMSO) 9 0,76 (t, 3H, J=7,3 Hz, CH2CH3), 1,15-ΐζ27 (m, 2H, CS2CH3), 1,27-1,40 (m, 2H, Cfí2CH2), 2,36 (s, 3H, Cfi3), 2,60-2,80 (m, 2H, CH2Cfí2NH), 7,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-fí), 7,38 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fí), 7,48 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar-fí), 7,60 (t, 1H, J=5,8 Hz, záměny s D2O, CH2NH) , 7_}74 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fí) a. 9,30 (s, 1H, záměny s D2O, Nfí); IR(KBr) 3283, 2959, 1637, 1593, 1526, 1399, 1232, 1090, 812 a.: 684 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e) 204,6(37357) a. 254,0(28514) nm; FDMS(DMSO) m/e 379, 381 (M⁺).

Analýza pro Ci_eH_??C1_tN₃O₂S/ vypočteno C 56,91 H 5,84 N 11,06 nalezeno C 56,87 H 5,92 N 10,98

Příklad 8 ((p-CH₃C₆H₄)S(0)(NHCH₂CH(CH₃)₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄))

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle přikladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,0 g, 16,9 mmol) a isobutylaminu (50 ml). Silikagelovou bleskovou chromatografii (za použiti systému ethylacetát/hexan) se získá 4,87 g (88 % teorie) produktu ve formě pěny.

Analýzou produktu získány nésledujici hodnoty:

ť.t.=60-62°C; Rf (ÉtOAc)= 0_;72; •'•H NMR (300 MHz, d6-DMS0) 3 0,77 (d, 3H, J=6,5 Hz, CHCH3), 0,78 (d, 3H, j=6,5 Hz, CHCH3), 1,52-1,70 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,36 (s,

3H, Cfí3), 2,40-2,57 (m, 2H, CH2NH), 7,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H) , 7,38 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ar-H). 7,48 (d, 2H, j=8.8 Hz, Ar-H), 7,66 (t, 1H, J=6,l Hz, záměny a D2O, CH2NH), 7,74 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-H) a. 9,30 (s,

1H, exchanges with D2O, NH) ; IR(KBr) 3286, 2960, 2872,

1636, 1593, 1524, 1494, 1398, 1274, 1232 a. ' 1122 cm ¹;

UV(EtOH) X_max(e). 204,2 (39301) a. 254.4 (28525) nm;

FDMS(DMSO) m/e 379, 381 (M⁺).

Analýza pro Ci₈H₂₂C1iN₃O₂Si vypočteno C 56,91 H 5,84 nalezeno C 56,96 H 5,88

N 11,06 N 10,85

Přiklad 9 [(p-CH₃C₆H₄)S(O) (NH(CH₂) ₅CH₃)NC(O)NH(p-ClC_ť)H₄)]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle přikladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,4 g, 20,3 mmol) a n-hexalaminu (40 mi). Silikagelovou bleskovou chromatografii (za použiti systému ethylacetát/hexan) se získá 3,0 g (45 % teorie) produktu ve formě bezbarvých krystalů.

Analýzou produktu ziskány následující hodnoty:

t.t.=92-93°C; Rf(2/3, EtOAc/hexan )= 0,.76,- ^ΤΗ NMR (300 MHz, Č6-DMSO) d 0,78 (t, 3H, J=7,l Hz, CH2CH3).

1,03-1,25 (m, 6H, (CH2)3CH3), 1,25-1.43 (m, 2H,

CH2C22CH2), 2,36 (s, 3H, CH3)> 2,65-2,80 (m, 2H,

CH2CH2NH) ', 7,20 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar-H) , 7,38 (d, 2H, j=8,0 Hz, Ar-H). 7,48 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar-H). 7.60 (bs,

1H, záměny s _i D2O, CH2NH). 7,74 (d, 2H, J=8,0 Hz,

Ar-fí) a. . 9,29 (s, 1H, záměny s D2O, NH);

IR(CHCl3) 3420, 2932, 1634, 1590, 1510, 1395, 1302,

1277, 1122 a. 1092 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e) 207,4(22570) a. . 254,4(24999) nm; FDMS(DMSO) m/e 407, 409 (M⁺) .

Analýza pro C₂ oH₂ eCl j N₃O->S 1 vypočteno C 58,88 H 6,42 N 10,30 nalezeno C 58,99 H 6,58 N 10,13

Příklad 10 [ (p—CH₃C₆H« )S (O) (NHCH₂CH₂OH)NC(O)NH(p-ClCí,H4 )]

Postupuje se podle přikladu 3 za použiti produktu podle příkladu 1 (3,08 g, 10,0 mmol), N-chlorbenzotriazo1u^ (1,54 g,'

10,0 mmol) a ethanolaminu (1,95 ml, 32,3 mmol), čímž se získá 6.0 g pěny. Čištěním silikageiovou bleskovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) a překrystalováním z toluenu se získá 1,48 g (40 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=112,5-114°C; Rf(EtOAc)= 0,43; ÍH NMR (300 MHz, dgDMSO) 9 2,79-2,88 (m, 2H, Cfí2N) , 3,32 (s, 3H, Ar-Cfí3),

3,35-3,41 (m,. 2H, Cfí₂OH), 4,70 (t, 1H, J=5,5 Hz, záměny s ' D2O, CH20fí), 7,21 (d,.. 2H, J=8,8 Hz, ArH) . 7,40 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-H), 7,48 (d, 2H, J=8,8 Hz,

Ar-H), 7,65 (t, 1H, J=5,9 Hz, záměny s D2O,

CH2NH), 7,75 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-H) a:.- 9,33 (s, 1H,

záměny s d₂o, nh)_; ir(chci₃, 1634, 1591, 1510, 1398, 1305, 1274, 1230, 1123, 1092, 1047 a 830 cm’!· UV(EtOH) X_max(e) 204(38740), 223(16076), 255(2*541), 311,8(629) nm; FDMS(DMSO) m/e 367, 369 (m⁺) .

Analýza pro Ci_bHi7CI_TNnO»Si vypočteno C 52,39 nalezeno C 52,19

H 4,67 H 4,86

N 11,45 N 11,43

Přiklad 11 ((p-CH₃C₆H₄)S(O)(NHCHzCHzCH^OHlNCÍONHÍp-ClCsHí))

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle přikladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,4 g, 20,3 mmol) a n-propanoi aminu (2 ml). Silikageiovou bleskovou chromatografií (za použiti systému ethylacetát/dichlormethan) se získá 1,8 g (29 % teorie) produktu ve formě pěny.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. =47-48°C; Rf(4/5/1, EtOAc/hexan /MeOH)=

0,48; 1h NMR (300 MHz, de-DMSO) 3 1,45-1,58 (m, 2H,

CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, CH3),. 2,70-2,83 (m, 2H,

CH2CH2NH), 3,34-3,40 (m, 2H, CH2CH2OH) , 4,43 (t, 1H, záměny 8 D₂O, J= 5.1 Hz, CH2OH), 7,20 (d, 2H,

J=8,8 Hz, Ar-H), 7,39 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ar-H), 7,48 (d,

2H, J=8.8 Hz, Ar-fi),-7,57 (bs, 1H, záměny s ' * D₂O,

CH2NH) , 7,74 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fi), a 9,30 (s, 1H, exchanges with D₂O, NH) ; IR(CHCl3) 3420, 3020, 1636,

1591, 1509, 1397, 1303, 1275, 1123 a: 1091 cm¹;

UV(EtOH) X_max(e) 204,0(38517) a

FDMS(DMSO) m/e 381, 383 (M⁺).

Analýza pro Οχ7H20CIiN₃O₃Si vypočteno C 53,47 H 5,28 nalezeno C 53,16 H 5,33

254.2(27947) nm;

N 11,00 N 11,06

Přiklad 12 [ (p-CHsCfeH* ) S (O) (NHCHzChHs )NC(O)NH(p-ClCt.H4 )]

Postupuje se podle příkladu 3 za použití produktu podle přikladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,4 g, 20,3 mmol) a benzylaminu (40 mi). Si1ikage1ovou bleskovou chromatogra— fii (za použiti systému ethylacetát/hexan a ethylacetát/dichlormethan) se získá 2,9 g (43 % teorie) produktu ve formě pěny. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. = 49-51°C; Rf(2/3, EtOAc/hexan )= 0,65; ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2,37 (s, 3H, Cfi3) / 3,99 (s, 1H,

ArCE2NH) · 4,02 (s, lH, ArC22NH), 7,18-7_?30 (m, 7H, Ar2), 7,38 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fi), 7,49 (d, 2H, J=8,8 Hz,

Ar-fi) , 7,76 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fi), 8,21 (t, 1H, J=5,0 Hz, záměny s D2O, CH2NE), a. 9,36 (s, 1H, záměny s D2O, NE); IR(KBr) 3282, 1635, 1593, 1494,

1455, 1399, 1306, 1272, 1231 a. 1122 cm'¹; UV(EtOH)

X_max(e) 208.2(28851) a. 253,6(28726) nm; FDMS(DMSO) m/e 413, 415 (M⁺).

Analýza pro C-iH₂-CliNjO-Si vypočteno C 60,.94 H 4,87 N 10,15 nalezeno C 61,12 H 4,80 N 10,87

Příklad 13 [(p-CH₃C_frH4 )S(O) (NHCH ?CH?C ř.H5 )NC (O)NH(p-Cl C _bH4 ) ]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle příkladu 1 (5,0 g, 16,2 mmol), t-butylchlornanu (2,4 g, 20,3 mmol) a fenethylaminu (45 ml). Krystalizaci z ethylacetátu a vakuovým sušením při teplotě 40 *C se získá 2,8 g (40 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=79-80°C; Rf(30/70, EtOAc/hexan )= 0,44; ^ΤΗ NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2,36 (s, 3H, Cfi3)- 2,67 (t, 2H,

J=7_;5 Hz, CH2C22AT), 2,90-3,05 (m, 2H, Cfi2NH), 7,10-7,30 (m, 7H, Ar-fí) , 7,36 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-fí), 7,47 (d,

2H, J=8,8 Hz, Ar-fí), 7,69 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-fí, krytí 1H, které zaměňuje s D20, Nfí), a. 9,33 (s, 1H, záměny S D20, Nfí); IR(CHCl3) 3420, 3028, 3012, 1635, 1510; 1395, 1277, 1227, 1206 a 1092 cm¹; UV(EtOH) X_max(e) 204,8(44173) a· . 254,4 (28180) nm; FDMS(DMSO) m/e 427, 429 (M⁺).

Analýza pro C? ?C1 iN ;O?5;

vypočteno C 61,75 H 5,18 N 9,82 nalezeno C 62,00 H 5,33 N 9,88

Příklad 14 ((P-CH3C6H4 )S(O) (NHCíHí. )ΝΟ(Ο)ΝΗ(ρ-01ΟκΗ₄ )]

Postupuje se podle přikladu 3 za použiti produktu podle příkladu 1 (6,2 g, 20 mmol), N-chlorbenzotriazolu? (3,2 g, 21 mmol) a anilinu (2,0 g, 21 mmol), čimž se ziská surový produkt ve formě pěny (10,6 g) . Siiikagelovou bleskovou chromatografií (za použití 1/9 systému metnano1/chloroform) a následnou krystalizaci ze 75 ml teplého toluenu se ziská 4.8 g (59 % teorie) produktu ve formě bilé pevné látky.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=160-161,5°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0,77; NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2,32 (s, 3H, Cfí3) , 7,00-7,26 (m, 7H,

Ar-fí), 7.35 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ar-fí), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz,'Ar-fí), 7,75 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ar-fí), 9,46 (bs, 1H, záměny s D2O, Nfí) a 10,30 (bs, 1H, 'záměny s with D2O, Nfí); 13C NMR (75 MHz, dg-DMSO) 3 21,3, 120,2,

121.1, 124,5, 125,7, 127,7, 128,8, 129,5, 130,0, 136,9, '

137,9, 139,9, 143,8 a . 156,2; IR(KBr) 3353, 3166, 1637,

1590, 1495, 1398, 1287, 1214, 1124 a.... 685 cm¹;

UV(EtOH) X_max(e) 205,8(44356), 255,2(34798) nm;

FDMS(DMSO) m/e 399, 401 (M⁺).

Analýza pro C vypočteno C nalezeno C

H·, íCl ,N-.O;S;

60,07 H 4,54 60,13 H 4,53

N 10,51 N 10,26

Přiklad 15 [(p-CH₃C«H*)S(0)(NHC(O)CH,)NC(O)NH(p-CiC.H₄)]

Postupuje se podle příkladu 16 za použití produktu podle příkladu 2 (2,07 g, 6,4 mmol), Et₃N (1,75 ml, 12,8 mmol) a DMAP (5,0 mg) a acetanhydridu (0,70 ml, 7,5 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Překrystalováním ze systému ethylacetát/hexan a vakuovým sušením při teplotě 50 ^eC se získá 2,0 g (85,5 % teorie) produktu. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t= 168,5-170°C; Rf(19/1 CH2Cl2/MeOH)= 0,08; ^LH NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 1,93 (s, 3H, COC23) , 2,38 (s,

3H, Ar-C23), 7,26 (d, 2H, J=8,3 Hz, Ar-fí), 7,42 (d, 2H,

J=8,2 Hz, Ar-H), 7_Z54 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-g) , 7,89 (d,

2H, J=8,3 Hz, Ar-g), 9,53 (s, IH, záměny s D2O,

Ng) a 12,06 (bs, IH, záměny-s D20, . iR(KBr)

3321, 3053, 2851, 1590.5, 1706, 1638, 1594, 1534, 1283,

1138-,-827 a.’ 692 cm'¹; UV(EtOH) X_max(e) 204.2(37771) and 256,8(29683) nm_; FDMS(DMSO) m/e 365, 367 (M⁺) .

Analýza pro Ο_{: e},H_{3 6}C1 iN _?O₃S·, vypočteno C 52,53 H 4,41 N 11,49 nalezeno C 52,49 H 4,49 N 11,20

Přiklad 16 [ (p-CH₃C,H₄ )S(O) (N(CH₃C(O)CH, )NC (O)NH(p-ClC a.Hj ) ]

Připraví se suspenze produktu podle přikladu 3 (5,1 g, 15,1 mmol), ve 120 mi dichlormethanu, Do této suspenze se přidá Et₃N (4,2 ml, 30 mmoi) a DMAP (30 mg, 0,25 mmol) a po kapkách cetanhydrid (1,62 ml, 16,7 mmol). Získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny, směs se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1

- 27 se χ 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml), vysuš! (síranem sodným), zfiltruje se a odpař! se, čímž se získá 5,9 g bilé pevné látky. Silikagelovou bleskovou chromatografií (za použití systému 2/3 ethylacetát/hexan) a krystalizaci ze systému ethylacetát/hexan se ziská 2,6 g (45 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty;

t.t.sl50-151°C; Rf(l/1 EtOAc/hexan )= 0.40; ^ΣΗ NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2.21 (S, 3H, Ar-C£3), 2.41 (s,

3H, OAc), 3j28 (s, 3H, N-CH3), 7,28 (d, 2H, J=8_;7 Hz,

Ar-fí) , 7,45 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-H), 7,54 (d, 2H, J=8,7 Hz, Ar-H), 7,98 (d, 2H, J=8,l Hz, Ar-H) a 9.74 (s, 1H, zónrěny s ^D2°- ^Nfí) ' I*(CHCl3) 3450, 1702, 1664,

1590, 1510, 1399, 1268 a . 1121 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e) 204,8(41076) a 259,0(24346) nm; FDMS(DMSO) m/e 379,

381 (M⁺).

Analýza pro Ci7H1«CliN₃O₅S1 vypočteno C 53,75 H 4,78 N 11,06 nalezeno C 53,84 H 4,95 N 11,05

Příklad 17 [ (p-CHjC ι,Ηλ ) S (O) (N (CH3C (O)CH₃ ) NC (O) N [C (OCH3 ] (p-ClC_bH₄)]

Postupuje se způsobem podle příkladu 16 za použití produktu podle přikladu 3 (3,38 g, 10 mmol), Et₃N (7,0 ml, 50 mmol), DMAP (100 mg, 0,8 mmol) a acetanhydridu (3,4 ml, 35 mmol) v 75 ml dichlormethanu. Získaný roztok se michá po dobu 48 hodin, směs se zpracuje jako podle příkladu 16, čimž se ziská 3,06 g žluté pevné látky. Překrystalovánim ze systému (3/7) ethylacetát/hexan se ziská 2,33 g (55 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky. Analýzou produktu získány následující hodnoty;

t.t.=138-139°C; Rf(l/1 EtOAc/hexan )= 0,27; NMR (300 MHz, CDCI3) 3 2.30 (s, 3H, Ar-CH3), 2.,41 (s, 3H, OAc) , 2,67 (s, 3H, OAc), 3,28 (s, 3H, N-CH3), 7,17-7.22 (m,

4H, Ar-H)/ 7,34 (d, 2H, J=8_Z4 Hz, Ar-H) a 7,45 (d, 2H, J=8_Z6 Hz, Ar-H); IR(CHCl3) 1702, 1492, 1371, 1256, 1149,

1093, 1015 a. 926 cm“1; UV(EtOH) Kmax(e) 203,4 (36566)
,. 223,6(23490) a. 423 (M+). Analýza pro CijH;oCÍíN	238.6(20158) ?O4S ·	nm; FDMS(DMSO) m/e 421,
vypočteno C 54,09	H 4,78	N 9,96
nalezeno C 54,31	H 4,90	N 9,91

Příklad 18 ( (p-CH₃C_t.H₄ )S(O) (NH(CH₃ ) ? ) NC (O) NH(p-CI CH* ) ]

Postupuje se podle příkladu 2 za použití produktu podl přikladu 1 (6,2 g, 20 mmol), N-chlorbenzotriazo1u 2 (3,2 g, 2 nunol) a dimethylaminu (10 ml, 151 mmol) při teplotě -20 *C. Překrystal ováním z teplého toluenu se získá 4,2 g (59 % teorie) pro duktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=183-184°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0,80; ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2,39 (s, 3H, CH3)/ 2,66 (s, 6H, 2023),

7,23 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar-H). 7,44 (d, 2H, J=8₇2 Hz, ΑγΗ), 7,51 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar-H), 7,72 (d, 2H, J=8,2 Hz,

Ar-H) a. 9,50 (bs, 1H, záměny s ^D2°' ^H) IR(KBr)

3285, 1630, 1536, 1284, 1127 5 958 cm“¹; UV(EtOH)

Ámax(e) 205.0(37973), 255,0(28328) run; FDMS(DMSO) m/e 351, 353 (M⁺).

Analýza pro Οϊ ₆Hj ₈C1 ,.NjO₂Sj vypočteno C .54,62 H 5,16 N 11,94 nalezeno C 54,40 H 4,97 N 11,77

Přiklad 19

N- (4-methy 1 benzensul f i ny 1 )—N ' -methy 1 -N ¹ - (4-chl or f eny 1 )močovi na [ ( p-CH 3 CH 4 ) S (O ) NHC (O)N(CH 3)( p-C i CH 4 ) )

Postupuje se podle příkladu 1 za použití p-to1uensulfinylchloridu^ ( 100 mmol), kyanátu stříbrného (18,7 g, 125 mmol) a N-methyl-p-chlorani1 inu (12,1 ml, 100 mmol), čimž se po vakuovém vysušeni při teplotě 25 *C ziská 18,8 g (58 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=119-121°C; ^XH NMR(300 MHz, dg-DMSO) 9 2_y 3 4 (s, 3H,

Ar-CH3), 3,19 (s, 3H, N-CH3), 7,28-7,45 (m, 6H, Ar-H),

7,52 (d, 2H, J= 8,1 Hz, Ar-fí) a 9,78 (s, 1H, N-fí);

IR(KBr) 3429, 2982, 2738, 1654, 1494, 1444, 1154, 1090,

1055, 1037 a : 835 cm¹; FDMS(DMSO) m/e 322, 324 (M⁺) .

Analýza pro Cj5H1₅C11N-O-S_T vypočteno C 55,81 H 4,68 N 8,68 nalezeno C 55,61 H 4,86 N 8,60

Přiklad 20 [ (p-CHsCtH* )S (O) (NH₃ )NC(O)N(CH₃) (P-CIC..H4) 3

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle příkladu 19 (5,0 g, 15,5 mmol), N-chlorbenzotriazolu ² (2,38 g,

15,5 mmol) a amoniaku (ÍO ml). Si1ikagelovou bleskovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) a následným překrystalováním ze systému dichlormethan/hexan se ziská 2,8 g (54 % teorie) produktu Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t..=150-l61,5°C; Rf (EtOAc)= 0.55; !h NMR (300 MHz,dg-DMSO) 9 2,35 (s, 3H, Cfí3) , 3,17 (s, 3H, N-Cfí3) , 7.22-7,45 (m, 8 Η, 2H · záměny s ^D2°' Ar-fí+Nfí2) a 7,68 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-H); IR(KBr) 3316, 3163, 3038,

1614, 1493, 1423, 1361, 1255, 1205, 1034 and 1014 cm¹;

UV(EtOH) X_max(e) 203,6(31100) a. 233.6(16412) nm;

FDMS(DMSO) m/e 337, 339 (M⁺).

Analýza pro C₎5Hi_t.CliN,O?Si vypočteno nalezeno

Přiklad 21

C 53,33 C 53,04

H 4,79 H 4,80

N 12,43 N 12,41

N- (4-methy1benzeneulfi ny1)-N'-(4-bromfeny1)močovina [ (p-CH3C _tH4 ) S (O)NHC (01 NH(p-BrC..H ) ]

Postupuje se podle přikladu 1 za použiti p-to1uensulfinylchloridu* (8,6 g, 49,2 mmol), kyanátu stříbrného (9,6 g, 64 mmol) a 4-bromani1 inu (10,2 ml, 59 mmol), čímž se po vysušení získá 15,8 g (91 % teorie) bilého produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t .= 142-143°C; Rf{10/10/2, EtOAc/EE/HOAc)= 0_?75; -H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2/35 (s, 3H, CH3) , 7^,34-7,44 (m,

6H, Ar-fí) , 7,60 (d, 2H, J=7,8 Hz, Ar-fí) , 8,80 (s, 1H, záměny s d₂0, nh) a 9,52 (s, 1H, záměny s D₂o, NH); IR(KBr) 3271, 3157, 3063, 1700, 1603, 1543,

1490, 1427, 1306, 1033, 902, 806 a. 523 cnT¹;

FDMS(DMSO) m/e 352,354 (M⁺) .

Analýza'pro Ci4H1₃BriN^O^S] vypočteno C 47,60 H 3,71 N 7,93 nalezeno ’ C 47,85 H 3,69 N 7,94

Příklad 22 [ (p-CH 3C_t,H4 )S (O) (NH?)NNC (O)NH(p-BrC _t.H4 ) ]

Postupuje se podle příkladu 2 za použití produktu podle příkladu 21 (7,0 g, 19,8 mmol), t-butylchlornanu (2,6 ml, 22 mmol) a amoniaku (1OO ml).Izo1 ováná pevná látka (6,9 g) se překrystaluje z 600 ml toluenu, čímž se získá 4,05 g (55 % teorie) produktu. ' *

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t .t,-171-173°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0,43; NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2,36 (s, 3H, Cfí₃) , 7,32-7.46 (m, 8H, 2H záměny s D₂O, 6Ar-fí + Ng₂), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz, Ar-fí) a. 9,25 (s, 1H, záměny s D₂O, Nfí); IR(KBr) .3397, 3242, 1650, 1522, 1393.8, 1270, 1236, 1125, 934, 815 a 533 cm!; UV(EtOH) X_max(_e) 256.8(29225)/ 204,8(34856) nm; FDMS(DMSO) m/e 367,369 (M⁺).

Analýza pro vypočteno nalezeno

C j {H i 4 BriN i O'S’

C 45,66 H 3,83 C 45,69 H 3,82

Přiklad 23

N 11,41 N 11,50 .na

N-(4-Methylbenzensui finyl)-Ν'-(4-methylfenyl)močoví 1 [ (p-CH₃C _oH₄ ) S (O) NHC (O) NH(p-CH_?C,.Hλ ) ]

Postupuje se podle příkladu 1 za použiti p-toluensulfinyl(200 mmol), kyanátu stříbrného (35,9 g, 240 mmol) 200 mmol), čimž se po překrystalování chloridu* a p-anisidinu (21,4 g, z methanolu a vakuovém vysušeni při g (19 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t.t, 149-151°C; NMR(300 MHz, dg-DMSO) 3 2.22 (s, 3H,

Ar-Cfí₃), 2.38 (s, 3H, Ar-Cfí₃), 7,08 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fí), 7,.28 (d, 2H, J= 8,2 Hz, Ar-fí), 7,42 (d, 2H, J=

8,0 Hz, Ar-fí) , 7,62 (d, 2H, J= 8,0 Hz, Ar-fí), 8,57 (s,

1H, záměny s d₂0, N-fí) a 9,41 (s, 1H, záměny

S D₂O, N-fí) ; IR(KBr) 3335, 3155, 1702, 1602, 1537, 1426, 1181, 1052, 1014, 910 a 807 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e 288 (M⁺).

teplotě 25 °C získá 11,0

Analýza pro Ci ₅Hi _ř.N?O?Si vypočteno C 62,48 H 5,59 N 9,71 nalezeno C 62,47 H 5,62 N 9,45

Příklad 24 [ (p-CH,C₆H₄ )S(O) (NH; )NC (O)NH(p-CH3Cř.H* )]

Postupuje se podle příkladu 2 za použití produktu nedle příkladu 23 (2,88 σ, 10,0 mmol), N-chlorbenzotriazoiu - (1,53 g,

10,0 mmol) a amoniaku (5 ml). Překrystalováním z methanolu a vakuovým vysušenim při teplotě 45 ’C se získá 2,09 g (69 % teorie) produktu.

Analýzou produktu ziskány následujici hodnoty:

(s, 1H, záměny s D20. NH) · IR(KBr) 3425, 3285, 3046, 1618, 1523, 1404, 1320, 1271, 1220, 1111, 951 a 821 cm^-·'-; UV(EtOH) X_max(e) 207^0 (28634) a

248^6(24243) nm; FDMS (DMSO) m/e 303 (M⁺) .

Analýza pro C15H17N3O2S1 vypočteno C 59,39 H 5,65 N 13,85 nalezeno C 59,27 H 5,63 N 13,93

Přiklad 25 p-Chlorfeny1šulfinylehlorid t(p-ClC₆H«)S(O)Cl) p-Chlorfenylsulřinylchlorid se připravuje ve kvantitativním výtěžku z 4-chlorthiofeno1u způsobem, který popsal Hermann^ za použiti toluenu jakožto rozpouštědla. Surový sulfinylchlorid mé následující fyzikální vlastnosti:

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-H) a 7,58 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-H)

Příklad 26

N-(4-Chlorbenzensúlfinyl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina [(p-ClC₆H₄)S(O)NHC(O)NH(p-ClC,H₄)]

Postupuje se podle přikladu 1 za použiti produktu podle příkladu 25 (53,3 mmol), kyanátu stříbrného (12,33 g, 82,8 mmol) a p-chloranilinu (6,26 g,49,l mmol), čímž se s methanolem a vysušení ziská 2,46 g (14 % teorie) Analýzou produktu získány následující hodnoty:

po triturování produktu.

t.t.145-146°C; ^ΧΗ NMR(300 MHz, dg-DMSO) 3 7,34 (d, 2H, ’ J=8.8 Hz, Ar-2), 7.45 (d, 2H, J= 8.8 Hz, Ar-H), 7.68 (d,

2H, J=8.5 Hz, Ar-H), 7.77 (d, 2H, J= 8,5 Hz, Ar-H), 8.91 (s, 1H, N-H), 9.79 (s, 1H, N-H); IR(CHCl3) 3680, 3590, 2960, 1700, 1604, 1410, 1250 a. 1034 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e 328, 330, 332 (M⁺).

Analýza pro Ci₃HjnCl vypočteno C 47,43 H 3,06 nalezeno C 47,48 H 3,13

N 8,51 N 8,40

Příklad 27 [(p-ClC₆H₄)S(O)(NH_?)NC(O)NH(p-ClC_bH₄)]

Postupuje se podle příkladu 2 za použití produktu podle přikladu 26 (2,46 g, 7,4 mmol), t-butylchlornanu (1,03 ml, 8,6 mmol) a amoniaku (50 ml), čímž se získá 1,48 g (58 % teorie) produktu. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t_.=164-165°C; Rf (1/1, EtOAc/hexan )= 0,47; 1h NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz, Ar-H), 7,45 (d,

2H, J=7^8 Hz, Ar-2), 7^.61 (s, 2H, záměny s D2O,

NH2), 7,66 (d, 2H, J=7,8 Hz, Ar-H), 7,88 (d, 2H, J=8,4 Hz, Ar-H) a 9,31 (s, 1H, záměny s D2O, N-H) ;

IR(KBr) 3426, 3280, 3031, 1621, 1510, 1401, 1271, 1239,

1222, 1097 a 830 cm-l; UV(EtOH) X_max(e) 204,0(37404),

253,0(27588) nm; FDMS(DMSO) m/e 344, 346, 348 (M⁺).

Analýza pro Cχ3H1 1 Ci;N3Ο2S_: vypočteno C 45,36 H 3,22 N 12.21 nalezeno C 45,64 H 3,43 N 11,92

Příklad 2β p-Bromfeny1 sulfinylchlorid [(p-BrCfcHí)S(O)C1] p-Bromfeny1 sulfinylchlorid se připravuje ve kvantitativním výtěžku z 4-bromthio feno 1u způsobem podle přikladu 25 za použiti toluenu jakožto rozpouštědla. Surový sulfiny1chlorid má následující fyzikální vlastnosti:

iH NMR (300 MHz, CDC1₃) 6 7,75 (s, 4H, Ar-H)

Přiklad 29

N-(4-Brombenzensulfinyl)-N’-(4-chlorfenyl )močovina [(p-BrCř.Hí )S(O)NHC(O)NH(p-ClC,H. )]

Postupuje se podle přikladu 1 za použití produktu podle přikladu 28 (56,0 mmol), kyanátu stříbrného (9,25 g, 61,7 mmol) a p-chloranilinu (7,16 g, 56,1 mmol), čímž se získá 15,6 g (75 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. 176-178°C; *H NMR'(300 MHz, dg-DMSO) 9 7,34 (d, 2H, J= 8 Hz, Ar-H), 7,46 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-fí), 7,69 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-fí), 7,82 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-fí), 8,90 (s, IH, záměny s

D20, N-fí) a 9..78 (s, IH, * záměny s D2O, N-fí) ; IR(XBr) 3276, 3159, 1703, 1604, 1541, 1493, 1422, 1387, 1306, 1244, 1204, 1177, 1089, 1036, 1006 a. 824 cm<; FDMS(DMSO) m/e 374, 376, 378 (M⁺) .

Analýza pro vypočteno nalezeno

Ci ₃HioBriCliNzO₂Sj C 41,78 H 2,70

C 41,82 H 2,67

N 7,50 N 7,33

Příklad 30 [(p-BrCfcHí)S(O)(NH₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) ]

Postupuje se podle přikladu 2 za použiti produktu podle příkladu 29 (5,0 g, 13,4 mmol), t-butyichlornanu (2,0 ml, 14,7 mmol) a amoniaku (50 ml), čímž se ziská po překrystalování z ethanolu 2,47 g (48 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t.t.=173-175°C; Rf(l/2, EtOAc/hexan )= 0.64; NMR (300

MHz, dg-DMSO) 9 7,18 (d, 2H, J= 8,9 Hz, Ar-H), 7,45 (d,

2H, J=8,9 Hz, Ar-H) , 7,61 (s, 2H, záměny· s D2O,

NE2), 7,80 (s, 4H, Ar-H)' a. 9,30 (s, IH, záměny s

D2O, n-Η); IR(KBr) 3401, 3242, 1649, 1592, 1574, 1522,

1399, 1267, 1235, 1009 a. 833 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e)

204,8(41062), 251,8(30480) nm; FDMS(DMSO) m/e 387, 389,

391 (M⁺).

Analýza pro Ci 3H1 i BriCl1N3O2S; vypočteno C 40,17 H 2,85 nalezeno C 40,34 H 2,79

N 10,81 N 10,60

Přiklad 31 p-Ethylbenzensulfinylchlorid [ (p—(CH3CH2)CfcH₄)S(O)C1] p-Ethylbenzensulfinylchlorid se připravuje způsobem, který popsal Hermanna za použití 4-ethylthiofenolu. Produkt má následující fyzikální vlastnosti:

iH NMR (300 MHz, CDC15) & 1,31 (t, 3H, J=7,6 Hz, CH₃CH_?), 2,7 (q, 2H, J=7,6 Hz, CH3CH7), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) a 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H)

Příklad 32

N-(4-Ethylbenzensulfinyl)-N'-(4-chlorfeny 1)močovina [ (p-(CHaCH; )C a.H₄ ) S (O) NHC(O)NH(p-ClC t.H₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 1 za použití produktu podle přikladu 31 (9,2 g, 54 mmol), kyanátu stříbrného (11,0 g, 73,0 mmol) a p-chloráni 1 i nu (8,2 g, 64,0 mmol), čímž se získá 15,1 g (81 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t. t.= 134-135°C; Rf(10/10/2, EtOAc/EE/AcOH)= 0_;76; Ih NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3CH2) . 2.67 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH3CH2)' ⁷,.32 (d, 2H, j = 8.8 Hz', Ar-fi), 7,43-7,47 ( překrytí dublety , 4H, At-h/, 7.66 (d, 2H, J= 8,2 Hz, Ar-fí) , 8,80 (bs, IH, záměny s D20, NH)

IH, záměny s

9,55 (bs

D2O, NU); IR(KBr) 3260, 3193, 2969, 2934, 1669, 1608, 1551, 1495, 1430, 1308, 1094, 1029, 832 a. 653 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e 322, 324 (M⁺).

Analýza pro Cj _sHj .«Cl .Nr-O.S, vypočteno C 55,81 H 4,68 nalezeno C 56,02 H 4,76

N 8,68 N 8,74

Přiklad 33 [(P-(CH₃CH: )C₆H₄ )S(O)NHC(O)NH(p-ClC_t.H₄) J

Postupuje se podle příkladu 2 za použití produktu podle příkladu 32 (9,7 g, 31,0 mmol), t-buty1chlornanu (4,7 ml, 39,0 mmol) a amoniaku (50 ml), čimž se po překrystalování z toluenu (1250 ml) získá 5,88 g (58 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=168-169°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0.41; ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 1,16 (t, 3H, J = 7_y 6 Hz, CH3CH2),

2,65 (q, 2H, J = 7,6 Hz, CH3CH2), 7,18 (d, 2.H, J=8,.3 Hz, Ar-H), 7.39-7^.48 ( překrytí dublety bs, 6H, 2H záměny s D2O, Ar-a + N£2 1. 7_z. 80 (d,

2H, J=8, 8 Hz, Ar-H) a' 9,26 (s, IH, záměny s D2O,

ΝΉ); IR(KBr) 3389, 3258, 1647, 1591, 1524, 1493, 1399,

1234,, 1124, 934 a. 832 cm'¹; UV(EtOH) X_max(e)

205,2(32135) a 254,6(28176) nm; FDMS (DMSO) m/e 337,

339 (M⁺).

Analýza pro C!₆C1,N?O_?S1 vypočteno C 53,33 H 4,77 N 12,44 nalezeno C 53,47 H 5.00 N 12,43

Přiklad 34

3,4-Dimethylbenzensulfinylchlorid [ ( 3,4-(CH₃) _:C ,.Hí )S(O)C1)

3,4-Dimethylbenzensulfinylchlorid se připravuje ve kvantitativním výtěžku způsobem podle příkladu 25 z 3,4-dimethy1thiofenolu za použiti toluenu jakožto rozpouštědla. Surový oranžový produkt má následující fyzikální vlastnosti:

1H NMR (300 MHz, CDCl₃) 6 2,34 (s. 6H, 2 CH₃), 7,37 (d, 1H, J=7,9 Hz, Ar-H), 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-H) a 7,67 (s, 1H, Ar-H)

Přiklad 35

N-(3,4-Dimethylbenzensulfinyl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina [ (3,4-(CH?. ) ; )C e,H₃ ) S (O)NHC (0)NH(p-ClC_f,H4 ) ]

Postupuje se podle příkladu 1 za použití produktu podle přikladu 34 (6,6 g, 34,7 mmol), kyanátu stříbrného (6,8 g, 45,0 mmol) a p-chlorani1 inu (4,9 qr, 38,0 mmol), čímž se získá 9,14 g (8 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t,= 129-130°C; Rf(10/10/2, EtOAc/EE/AcOH) = 0,75; ^H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2,29 (s, 3H, CS3), 2,30 (s, 3H,

CH3), 7.32-7,51 (m, 7H, Ar-fi), 8_;81 (s, 1H, záměny s D2O, Nfi) a 9,52 (s, 1H, zánrěny s D2O, Nfi) ; IR(KBr) 3427, 3319, 3209, 1712, 1701, 1602, 1550, 1492, 1444, 1052, 832 a 661 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e 322,324 (M⁺).

Analýza pro

O,5H15CI.N;O?S_a vypočteno nalezeno

C 55,81 C 55,53

H 4,68 H 4,67

N 8,68 N 8,52

Příklad 36 [(3,4—(CH*)? ) C,. Η : ) S ( O) (NH - )NC (O > NH( p-Cl C,. H.-, ) )

Postupuje se podle přikladu 35 (9,14 g, 28,3 mmol) a amoniaku (50 ml), duktu.. Po překrystalování teorie) produktu ve formě Analýzou produktu ziskány přikladu 2 za použití produktu mmol), t-butyichlornanu (4,22 mi, čímž se získá 8,02 g (84 Sfeteorie) z toluenu (500 ml) ziská 6,14 g biié pevné látky.

následující hodnoty:

podle

35,4 pro(64 %

t.tr=150-151°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0.46; ¹H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2.27 (s, 3H, CH3), 2,28 (s, 3H, CH3), 7.18 (d, 2H, J=8_?8 Hz, Ar-fí), 7,32 (d, 2H, J=8.0 Hz, Arfí), 7.42 (s, 2H, záměny 8 D2O, Nfí2), 7,47 (d, 2H, j=8,8 Hz, Ar-fí), 7,60 (d, 2H, J=8_;0 Hz, Ar-fí), 7,65 (s, IH, Ar-fí) a. 9,22 (s, IH, záměny s D2O, Nfí) ;

IR(KBr) 3299, 3189, 1629, 1589, 1523, 1399, 1279, 1232, 1126, 953, 770 a 573 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e)

207,0(34756) a. 254,8 (29008) nm; FDMS(DMSO) m/e 337, 339 (M⁺).

Analýza pro Ci 5H1 _e.Cl iN₃O?Si vypočteno C 53,33 H 4,77 N 12,44 nalezeno . C 53,58 H 4,87 N 12,22

Přiklad 37

N-(3,5-Dimethylbenzensulfenyl)-N'-(4-chiorfenyl )močovína [ (3,5-(CH₃ ) 2 )CaH?, )SNHC(O)NHÍp-ClC..H_; ) 1

Postupuje se podle příkladu 1 za použití 3,5-dimethylsulfenylchloridu (13,9 g, 80,7 mmol),[(připraveného z 3,5-dimethy1thiofenolu způsobem, který popsal Harpp, Friedlander a Smith*, a z kyanátu stříbrného (16 g, 107 mmol)) a p-chloráni 1 i nu (12,4 g 97,2 mmol), čímž se získá 10,8 g (46 % teorie) produktu. Silikagelovou bleskovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se ziská 1,92 g (8 % teorie) produktu.

Analýzou produktu ziskány následující hodnoty:

t.t=180-181°C; Rf(l/9 MeOH/CHCl3)= 0,74; NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2,22 (s, 6H, 2CH3), 6_y79 (s, 1H, Ar-fí) , 6_y80 (s, 2H, Ar-fí), 7^29 (d, 2H, J=8,8Hz, Ar-H), 7^,48 (d, 2H, J=8,8Hz, Ar-H), 8.15 (s, 1H, záměny s D2O, NH) a: 9:11 (s, 1H, záměny s D2O, NH); IR(KBr) 3268,

1641, 1602, 1551, 1462, 1089, 834 a 681 cm'¹; FDMSÍDMSO) m/e 306,308 (M⁺).

Analýza pro CisHtjCÍiN-OiS:

vypočteno C 58,72 H 4,93 N 9,13 nalezeno C 58,45 H 5,13 N 9,19

Příklad 38

N-(3,5-Dimethylbenzensulfinyi)-N'-(4-chlorfenyl)močovina [(3,5-(CH5)’ )C,H₃ )S(O)NHC(O)NH(p-ClC,.H₄ ) J

Roztok produktu podle příkladu 37 (2,53 g, 8,7 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu s ochladí na teplotu O *C. Po kapkách se přidá kyselina peroxyoctová (32%, 1,6 ml, 8,6 mmol). Za dvě hodiny se přidá další kyselina peroxyoctová (0,2 ml, 1,07 mmol) k ukončení oxidace. Po zředěni směsi 150 ml vody a míchání po dobu 30 minut, se pevná látka získá odfiltrováním a propláchne se ÍOO ml vody, čímž se získá po usušení 2,16 g (81 % teorie) produktu. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=114-115°C; Rf(l/9 MeOH/ CHCl3)= 0,55; ^H NMR (300

MHz, dg-DMSO) 3 2j35 (S, 6H, Ar-H), 8_;83 (s, 1H, záměny 1H, záměny s D2O, NH); 1609, 1550, 1492, 1402, 1136, FDMS(DMSO) m/e 322,. 324 (M⁺) .

2CH3), 7^23-7^46 (m, 7H, s D2O, NH) a: 9.58 (s, IR(KBr) 3427, 3313, 1654, 1041, 821 a. 503 cm^-^·;

Analýza pro C₂5H15Cl.N„OjS1 vypočteno C 55.81 H 4,68

N 8,68 nalezeno C 55,56 H 4,65 N 8,53

Přiklad 39 [(3,5-(CH₃) ₂ )C_ť.H_? )S(0) (NH- )NC (O)NH(p-ClC_fcH₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 2 za použití produktu podle příkladu 38 (2,16 g, 7,04 mmol), t-butylchlornanu (1,1 ml, 9,22 mmol) a amoniaku (50 mi), čímž se ziská 1,82 g (76 %teorie) produktu .

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=176-177°C; Rf(l/9 MeOH/CHCl3)= 0,3; ^H NMR (300 MHz, d6-DMS0) 3 2,33 (s, 6H, 2CH3b 7,18-7.23 (m, 3H, Ar-fí),

7,40-7,55 (overlapping m, 6H, 2H záměny s ρ₂Ο, ^4Ar-fi ⁺ N22) a. 9,23 (s, 1H, záměny s D2O, NH) ;

IR(KBr) 3303, 3197, 1624, 1519, 1398, 1279, 1232, 1130,

761 a · 679 cm'1; UV(EtOH) X_max(e) 254,4 (23141,2) a.

206,4(33094.0) nm; FDMS(DMSO) m/e 337, 339(M⁺).

Analýza pro Ci «Hi *.C1 iN₃O,;S·, vypočteno C 53,33 H 4,77 N 12,43 nalezeno C 53,06 H 4,67 N 12,23

Přiklad 40

O-(3,4,5-Trimethylfenyl)-N,N-óimethy1thi okarbamát [(3,4,5-(CH₃)3C0H2)OC(S)N(CH=)-]

Do suché tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 1000 ml, vybavené mechanickým michadlem, teploměrem málevkou a přívodem dusíku, se vnese 3,4,5-trimethylfeno 1 (35,8 g, 0,26 mmol) a 200 ml dimethylformamidu. Kontinuálně po dávkách se přidává hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 11,60 g, přibližně 0,29 mol) za intenzivního míchaní v průběhu 20 minut. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut v prostředí dusíku. Do natřiumtrimethylfeno 1átové směsi se po kapkách přidá N,N-dimethyithiokarbamoylchlorid (39,0 g, 0,3 mol), .rozpuštěný v 30 ml dimethylformamidu, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 60 '0. Když je toto přidávání ukončeno, udržuje se reakční směs zahříváním na teplotě 90 ’C po dobu 40 minut a pak se ochladí na teplotu místnosti. Zředi se 300 ml chladné vody, roztok se vlije do 350 ml vodného roztoku hydroxidu draselného, krátce se míchá a vloží se do lednice na dobu dvou hodin. Vytvořená pevná látka se oddělí filtraci, promyje se 200 ml vody a rozpustí se v diethyletheru (500 mi). Organická fáze se promyje vodou (1 x 100 ml), solankou (1 x 100 ml) a vysuš! se (síranem hořečnatým). Filtrací a odpařením se získá 62 g surového produktu. Překrystalováním ze 100 ml methanolu se získá 35,8 g produktu (61 % teorie) ve formě světle žluté pevné látky. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

(3/7, EtOAc/hexan )= 0,45; ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 3 2,16 (s, 3H, Cfí3), 2,30 (s, 6H, 2CH3)·

3,33 a. 3.46 (s, 6H, NCH3) a. 6,74 (s, 2H, Ar-H);

IR(CHCl3) 2983, 2871, 1535, 1479, 1398, 1304, 1276,

1217, 1179, 1121, 1026, 924 a. 867 cm“¹; UV(EtOH) ^max(^e) 205,4(25402) a 250,8(14013) nm; FDMS(DMSO) m/e 223 (M⁺).

Analýza pro. Ci ;Ηι 7N1 OiS ·.

vypočteno C 64,54 H 7,67 N 6,27 nalezeno C 64,77 H 7,87 N 6,33

Příklad 41

S-(3,4,5-Trimethylfenyl)-N,N-dimethy1thi okarbamát [ ( 3,4,5—(CH5 ) 3CH? ) SC ( S )N (CH? ) 7 ]

Produkt podle přikladu 40 (27,40 g, 0,12 mol) se zahříváním v prostředí dusíku udržuje na teplotě 290 ‘C. Přeskupováni produktu se obvykle monitoruje chromatografií v tenké vrstvě (systém 30 % ethylacetátu v hexanu) a je obvykle ukončeno po 4 hodinách. Malý vzorek se čisti silikagelovou bleskovou chromatografií (systém 3/7 ethylacetát/hexan) a překrystaluje se ze systému ethyletherhexan, čimž se získá analyticky čistý vzorek.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

ť.t.= S0-81°C; Rf (3/7, EtOAc/hexan )= 0,25; l-H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,18 (s, 3H, CH3) , 2,29 (s, 6H, 2CH3),

3_;07 (bs, 6H, NCfí3) a 7.16 (s, 2H, Ar-H); IR(CHCl3)

3011, 2932, 1655, 1474, 1367, 1261 a. 1099 cm¹;

UV(EtOH) X_max(e) 212.4(23432) nm; FDMS(MeOH) m/e 223 (M+).

Analýza pro C1.-H17N1.O1S1 vypočteno C 64,54 H 7,67 N 6,27 nalezeno C 64,79 H 7,71 N 6,10

Přiklad 42

3,4,5-Trimethyi thiofenol [(3,4,5-(CH_s) ₃C.;,H_?)SH]

Surový produkt podle přikladu 41 (30,0 g, 0,13 mol) se rozpustí ve 350 mi methanolu a 30 ml vody. Přidá se hydroxid draselný (35 g, 0,6 mol) a směs se pak zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tři hodin. Po ochlazení a odstranění methanolu ve vakuu se zbytek zředí vodou (500 ml) a promyje se diethyl etherem (3 x 100 ml). Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaři se, čímž se získá 16,4 g oranžového oleje. Vakuovou destilací se získá produkt ve formě čirého oleje.

Analýzou produktu ziskány následující hodnoty:

t.v.=68-70°C ( 3,33* Ps); Rf (3/7, EtOAc/hexan )= 0,63;

!h NMR (300 MHz, CDCI3) 3 2,13 (s, 3H, CH3) , 2_Z25 (s,

6H, 2CH3) > 3,33 (s, 1H, záměny s' D2O, Sfí) a: 6,97 (s, 2H, Ar-H); IR(CHCl3) 3010, 2978, 1589, 1475, 1444,

1379, 1196, 886 a 853 cm^-1; UV(EtOH) k_max(e)

212.0(23084) a 240,8(7803) nm; EIMS(MeOH) m/e 152 (M⁺), 137, 119, 91. ......

Analýza pro CcHhSj vypočteno C 70,99 H 7,94 nalezeno C 70,89 H 8,08

7· «-»<

Přiklad 43

3,4,5-Trimethylbenzensulfinylchlorid [(3,4,5-(CH<.) íC,H_?)S(O)C1]

3,4,5-Trimethy1benzensulfinylchlorid se připraví způsobem, který popsal Hermann- za použiti 3,4,5-trimethylthiofenolu (10 g, 66 mmo1)

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

1H NMR (300 MHz, CDC1,) 6 2,28 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 6H, 2 CH₃) a 7,52 (s, 2H, Ar-H)

Příklad 44

N-(3,4,5-Trimethylbenzensulfinyl)-N'-(4-chlorfenyi)močovína [(3,4,5-(CH;)3)CfcH₂)S(0)NHC(0)NH(p-ClC> H₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 1 za použiti produktu podle přikladu 43 (13,3 g, 65,7 mmol), kyanátu stříbrného (12,8 g, 85,4 mmol) a p-chloráni 1 inu (9,2 g, 72,0 mmol), čímž se získá 9,01 g (41 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=144-145°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0,66; ^ΣΗ NMR (300 MHz, d6-DMS0) 9 2.18 (s, 3H, Cfí3), 2,31 (s, 6H,

2Cfí3), 7.33 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-fí), 7,36 (s, 2H, Ar-fí),

7,43 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-fí), 8,81 (bs, 1H, záměny s D20, Nfí) a 9.50 (s, 1H, záměny s D20, Nfí) ;

IR(KBr) 3427, 3314, 1655, 1586, 1492, 1470, 1133, 821 a. 618 cm'¹; FDMS(DMSO) m/e 336, 338 (M⁺).

Analýza pro Οχ,Hi₇C1.N₂O₂S vypočteno C 57,05' H 5,09 N 8,31 nalezeno C 56,75 H 5,20 N 8,65

Přiklad 45 [(3,4,5-(CH₃ ) ? )C„H₇ )S(O) (NH_? )NCfO)NHfp-ClC,Hú ) ]

Postupuje se podle přikladu 2 za použiti produktu podle přikladu 44 (8,8 g, 26,0 mmol), t-butylchlornanu (4,1 ml, 34,0 mmol) a amoniaku (50 ml), čimž se získá po překrystalování z toluenu (1200 ml) 5,50 g (60 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=173-174°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0.52; ^ΣΗ NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2,17 (s, 3H, CH3)- 2,29 (s, 6H,

2CH3)' 7_;18 (d, 2H, J=8,8Hz, Ar-H), 7,37 (s, 2H, záměny s D₂0, NH2), 7,46 (d, 2H, J=8,8Hz, Ar-H) .

7.51 (s, 2H, Ar-H) a - 9,21 (s, 1H, záměny s ' D₂0,

NH); IR(KBr) 3309, 3205, 1626, 1595, 1495, 1398, 1232,

1127, 821 a. 576 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e) 206,8(43619)

a. ‘ 254, 6(29602) nm; FDMS(DMSO) m/e 351, 353 (M⁺) .

Analýza pro Ci₆Ηι_sCiiN_?O.?Si vypočteno C 54,62 H 5,16 N 11,94 nalezeno C 54,83 H 5,22 N 11,70

Příklad 46

4-(Acetoxymethyl)fenyldisulfid [(p-(CH₂OC(O)CH₃)C₆H₄)S)₂]

Roztok 4-(hydroxymethyifenyldisulfidu5 (2,65 g, 9,52 mmol) v dichlormethanu (75 ml) se zpracovává katalytickým množstvím DMAP v prostředí dusíku, pak Et,N (4,0 ml, 28,6 mmol) a acetanhydridem (2,24 mi, 23,8 mmol). Za jednu hodinu se reakční směs promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, solankou a usuší se (síranem sodným). Zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt, který se spojí s podobně připravenou dávkou surového produktu (z 1,27 g, 4,56 mmol 4-(hydroxymethyl)fenyldisul fidu) a čistí se si 1ikage1ovou bleskovou chromatografií (systém diethylether/hexan) , čímž se získá 4,45 g (87 % teorie) produktu. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

ť»t_.= 52-54°C; Rf (EtOAc) = 0.69 ; ÚH NMR (300 MHz, CDCI3) d 2,11 (s, 3H, COCH3), 5,08 (s, 2H, ArCfí2~OAc), 7,31 (d,

2H, J=8,2 Hz, Ar-fí) a. 7,50 (d, 2H, J=8,3 Hz, Ar-fí);

IR(CHCl3) 3028, 3013, 1735, 1494, 1380, 1362, 1231,

1210, 1028 a. 1015 cm^-1; FDMS (DMSO) 362 (M⁺) .

Analýza proCisHieO-S; vypočteno C 59,65 H 5,01 nalezeno C 59,90 H 5,08

Příklad 47 [(p-(CH₂OC(O)CH₃)C_fcH₄)S(O)Cl]

Připravuje se z produktu podle příkladu 46 způsobem, který popsal Hermann⁴. Tento surový sulfinylchlorid má následující fyzikální vlastnosti.

IR (film) 1750 a 1160 cm~1; iH NMR (300 MHz, CDC1₃) 6 2,16 (s, 3H, COCHj), 5,21 (s, 2H, ArCH₂-OAc), 7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) a 7,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Ar-H)

Příklad 48 t(p-(CH₂OC) (O)CH₃)C₆H₄ )S (O) NHC (O)NH(p-ClC t.H₄ )]

Postupuje.se podle přikladu 1 za použiti produktu podle příkladu 47 (22,9 mmol), kyanátu stříbrného (5,46 g, 36,4 mmol) a p-chloráni 1 inu (2,92 g, 22,9 mmol), čimž se ziská po vakuovém vysušeni při teplotě 25 ‘C g 6,15 g (41 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=131-133°C; ÚH NMR(300 MHz, d6-DMSO) 3 2,07 (s, 3H,

C0-Cfí3), 5,16 (s, 2H, ArCfí2-OAc), 7,34 (d, 2H, J=8, 8 Hz,

Ar-fí), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz, Ar-fí), 7,59 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ar-fí), 7,75 (d, 2H, J= 8,1 Hz, Ar-fí), 8,.84 (s, 1H, záměny s D20, N-fí) a. 9,67 (s, 1H, záměny s

D2O, N-fí); IR (KBr) 32-64, 3195, 3130, 1746, 1689, 1668,

1609/ 1551, 1495, 1481, 1245, 1225, 1094, 1067, 1028 a.

1010 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e 366, 368(M⁺).

Analýza pro C_3bHijCl.N_?O₄Si vypočteno C 52,39 nalezeno C 50,29

H 4,12 N 7,64 H 4,17 N 7,79

Přiklad 49 [(p-(CH?OC) (O)CH₃ )C,H₄ )S(0) (NH? )NC(O)NH(p-ClC.,H₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 2 za použití produktu podle přikladu 48 (2,9 g, 7,92 mmol), N-chlorbenzotriazo1u? (1,22 g,

7,92 mmol) a amoniaku (nadbytku), čímž se získá 2,84 g (94 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t»t.=170-172°C; Rf (30/19/1, Toluen /THF/HOAc, )= 0,50; Ifí

NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2,08 (S, 3H, CO-CH3). 5,,14 (s, 2H, Ar-C22OAc), 7,19 (d, 2H, J= 8,8 Hz, Ar-H), 7,47 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H). 7.53-7.56 (s krytí d, 3H, 2H záměny s D2O, Ar-H a. NH2). ⁷ „.87 (<*, 2H, J=8,4

Hz, Ar-H) a IR(KBr) 3429,

9,28 (s, 1H, záměny s D20, N-H) ; 3347, 3139, 3062, 1740, 1618, 1590, 1530, 1401, 1315,. 1272, 1225, 1105 a. 834 cm^-1; UV(EtOH) X_max(e) 204.8(33680), 253,6(28027) nm; FDMS(DMSO) m/e 382,384 (M+).

Analýza pro C vypočteno C nalezeno C tHí í.C1 ₃N₃O₄Si

50,33 H 4,22

50,40 H 4,18

N 11,00 N 10,70

Přiklad 50 [ (p-(CH?OH)C,.H₄ )S (O) (NH? )NC(O)NH(p-Cl C,.H₄ ) ]

Suspenze produktu podle příkladu 49 (2,95 g, 7,74 mmol) ve vodném methanolu se zpracovává .pevným uhličitanem draselným (1,06 g, 7,7 mmol) za krátkého zahřátí k rozpuštění reakčnich složek a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Vzniklý roztok se odpaří za získání vodného roztoku, zředí se solankou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 1OO ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší se (síranem sodným) a odpaří se, čímž se ziská 1,52 g surového produktu. Původní vodná vrstva se nasytí pevným chloridem sodným a extrahuje se systémem tetrahydrofuran—

- 47 ethyl acetát (1/2, 3 >: 150 ml). Po vysušení (síranem sodným) a odpaření se získá dalších 1,15 g produktu. Spojené surové produkty (2,67 g) se překrystalují ze systému tetrahydrofuran/hexan, čímž se získá 2,19 g (83 %) produktu po vysušeni ve vakuové pícce při teplotě 60 'C v průběhu 20 hodin.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t. t. = 165-167°C; Rf{30/19/l, Toluen /THF/HOAc, )= 0,26;

NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3 4,56 (d, 2H, J=5,3 Hz, Ar-CH2~

OH), 5.37 (t, IH, j=5,6 Hz, záměny s _D2o, CH2-0H),

7,19 (d, 2H, 8.8 Hz, Ar-H), 7,45-7,50 ( overlapping m,

6H, 2H exchanges with D2O, Ar-H +NH2b 7,85 (d, 2H, 8,2 Hz, Ar-g) 3 9,25 (s, IH, záměny s D20, N-H);

IR(KBr) 3327, 1625, 1593, 1531, 1494, 1400, 1311, 1266,

1224, 1110, 1011, 959, 828 a' 782 cm¹; UV(EtOH) ^max(e) 204, 6(34167), 253, 6(28365) niti; FDMS(DMSO) m/e 340,342 (M⁺) Analýza pro Cn₄H:₄C13N1O3S1 vypočteno C 49,49 H 4,15 N 12,37 nalezeno C 49,24 H 4,01 N 12,07

Příklad 51 [ (p-(C (O)H)C _t.H₄ ) S (O).(NH; )NC (O)NH(p-Cl Cč,H₄ ) ]

Roztok produktu podle příkladu 50 (2,88 g, 8,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se zpracovává oxidem manganičitým (7,4 g, 84,8 mmol) v prostředí dusíku při teplotě mistnmosti po dobu 18 hodin. Přidá se další oxid manganičitý (5,4 g, 62 mmol) a v mícháni se pokračuje po dobu 48,6 hodin. Reakční směs se zfiltruje vrstvou silikagelu (xetrahydrofuran) a filtrát se po odpaření čistí si1ikageiovou bleskovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan), čímž se po vakuovém sušení při teplotě 45 ’C získá 1,40 g (49 % teorie) žádaného produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=í37-140°C; Rf (30/19/1, Toluen ./THF/HOAc, )= 0,48; ¹H

NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 7_;19 (d, 2H, 8.8 Hz, Ar-H) <

7,45 ( d, 2H, AT-H)< 7,72 (s, 2H, záměny s D2O,

NH2), 8,09 (s, 4H, Ar-H) > 9,35 (s, IH, záměny s

D2O, N-H) a 10,07 (s, IH, CHO); IR(KBr) 3428, 3284,

3118, 3038, 1709, 1616, 1591, 1522, 1400, 1271, 1241,

1223, 1106, 958, 823 a 774 cm¹; UV(EtOH) X_max(e)

208.0(20473), 252,4(29659) nm; FDMS(DMSO) m/e 337,339 (M⁺) .

Analýza pro C-. <Hi ₂Cl iN _?O*S·..

vypočteno C 49,78 H 3,58 N 12,44 nalezeno C 50.07 H 3,67 N 12,16

Příklad 52

Sodná sůl indansulfi nové kyseliny [ (5-indanyl)S(O)O~Na⁺]

Indansulfony1chiorid⁷ (10,8 g, 50 nunol) v 75 ml acetonu se zpracovává 10 minut roztokem sestávajícím z hydrogensiřičitanu sodného (12,6 g, 1OO mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (8,4 g, 1OO mmol) ve 150 mi vody. Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku (60 ’C) po dobu jedné hodiny, přičemž se stane homogenní. Ochlazená reakční směs se promyje dichlormethanem (1 x 100 mi). Vodná vrstva se odpaří k suchu ve vakuu, čimž se získá pevný zbytek, který se extrahuje methanolem (1 x 300 mi). Tento extrakt se zfiltruje a odpaří na objem přibližně 50 ml. Produkt se vysráží přidáním 200 ml diethyletheru. Zfiltrováním a vakuovým sušením se získá 10,1 g (99 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

!h NMR .(300 MHz, D2O) 9 2,05 (m, 2H, Cfí2), 2,88 (m, 4H,

2Cfí2), ⁷/4 (m, 2H, 2Ar-fí) a. 7.5 (s, 1H, Ar-fí); FABMS (D20) m/e 227(M⁺), 205(M+H-Na)⁺.

Přiklad 53

N—(Indansulfinyl)—N(4-chlorfenyl)močovina [(5-indanyl)S(O)NHC(O)NH(p-C1CaH₄)]

Postupuje se podle přikladu 1 za použiti indansul finyíchl oridu (4,2 g, 21,1 mmol), [připraveného z produktu podle přikladl 52 (6,1 g, 29,9 mmol) a thionylchioridu (15 ml, 206 mmol)]:, kyanátu stříbrného (4,4 g, 29,6 mmol) a p-chlorani1 inu (3,5 o, 27,f +··?* i r. ·\ 1i »» <

mmol), čímž se získá 4,48 g (45 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. =140-142°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0,68; ^ΧΗ NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9 2.02-2,1 (m, 2H, Cfí2)- 2,89-2,94 (m, 4H,

2Cfí2), 7,32-7,49 (m, 6H, Ar-fí), 7.60 (s, IH, Ar-fí), 8,82 (s, IH, záměny s D2O, NH) a 9,53 (s, IH, exchanges with D2O, Nfí) ; IR(KBr) 3425, 3313, 1655, 1547,

1492, 1401, 1089, 820 a 589 cm^-1; FDMS (DMSO) m/e 334, 336(M⁺).

Analýza pro Ci„Hi?C1N-O7S1 vypočteno C 57,40 H 4,52 N 8,37 nalezeno C 57,27 H 4,62 N 8,10

Přiklad 54 [(5-indanyl )S(O) (NH? )NC(O)NH(p-ClCe.H₄) ]

Postupuje se podle přikladu 2 za použití produktu podle přikladu 53 (6,7 g, 20,00 mmol), N-chlorbenzotriazolu* (3,30 g

21,5 mmol) a amoniaku (1OO ml), čimž se získá 5,89 g produktu ve formě třislově zbarvené pevné látky. Po promyti 125 ml absolutního ethanolu a vakuovém vysušení se získá 5,0 g (71 % teorie) produktu .

Analýzou produktu získány následujicí hodnoty:

t.t.,=175-176°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0,66; NMR (300 MHz, dg-DMSO) 9 1,95-2,1 (m, 2H, Cfí2), 2,87-2,93 (m, 4H,

2Cfí2), 7,18 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-fí), 7,37-7,49 (m, 5K,

2H záměny s D2O, 3Ar-fí +Nfí2), 7.65 (d, IH, J=7,9 Hz, Ar-fí), 7,73 (s, IH, Ar-fí) a. 9,23 (bs, IH, exchanges with D2O, Nfí); IR(KBr) 3292, 3182, 2962, 1622,

1589, 1520, 1310, 1281, 1233, 1127, 956, 829 a.. 775 cirT

1; UV(EtOH) λ^χίβ) 206,2(38823), 255,0(25277) nm;

FDMS(DMSO) m/e 349, 351 (M⁺).

Analýza pro C11H1_frCl1N3O?S?

vypočteno C 54,93 H 4,61 N 12,01 nalezeno C 55,13 H 4,59 N 12,09

Přiklad 55 [(5-indanyí)S(O)(NHCH3)NC(O)NHfp-ClC,H₁)]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle příkladu 53 (3,3 g, 10,00 mmol), N-chlorbenzotriazo 1 u2 (1,60 g

10,5 mmol) a methyiaminu (30 ml), čímž se získá 4,2 g pěny. Šili kagelovou bleskovou chromatografií (systém 1/19 methano1/chloro form) a překrystalovánim ze 20ml toluenu se získá 5,0 g (71 % teo rie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t.t.=131-133°C; Rf(l/9, MeOH/CHCl3)= 0.74; NMR (300

MHz, dg-DMSO) 3 1,95-2,1 (m, 2H, Cfí2), 2,42 (s, 3H,

CH₃), 2,87-2,93 (m, 4H, 2CH2) > 7,18 (d, 2H, J=8,8 Hz,

Ar-H) , 7,37-7,49 (m, 4H, 1H záměny s _D2o, 3Ar-H +

NH), 7.65 (d, 1H, J=7,9 Hz, Ar-H), 7.73 (s, 1H, Ar-H) a. 9,31 (bs, 1H, záměny s D20, NH); IR(KBr) 3332,

3185, 1621, 1516, 1399, 1307, 1229, 1092, 1050, 935, 816 a 774 cm-1; UV(EtOH) X_max(e) 206,0(45381),

254,2(29481) nm'; FABMS.(DMSO) m/e 364, 366 (M⁺).

Analýza pro Ci7HisCliN₃O:Sx vypočteno C 56,12 H 4,98 N 11,55 nalezeno C 56,03 H 5,01 N 11,32

Příklad 56

O-(4-Chlor-3,5-dimethylfenyl)-N,N-dimethylthi okarbamát [(4-C1-3,5-(CH₃) ₂C,.Hz )OC(S)N(CH₃ ) : ] • O-(4-Chlor-3,5-dimethylfenyl)-N,N-dimethyl thiokarbamát se připraví v 83¾ výtěžku z 15,7 g (100 mmol) 4-chlor-3,5-dimethy1fenolu za použití způsobu, který, popsal Goralski a Burk®. Překrystalování m ze systému diethylether/hexan se získá analyticky čistý produkt.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t,=125-126°C; Rf(3/7 EtOAc/hexan )= 0.42; NMR (300 MHz, CDC1₃) 3 2,39 (s, 6H, 2Cfi₃), 3.33( s, 3H, NCfi₃), 3,46 ( s, 3H, NCfi₃), 6,82 (s, 2H, Ar-fi); IR(KBr) 2987, 1538, 1468, 1399, 1311, 1277, 1213, 1155, 1054 a 868

cm-1; UV(EtOH) Xmax(e) 251.2	(13933) a.	204,2 (30099)
nm; FDMS(DMSO) m/e 243, 245	(M+) .

Analýza pro C]	1H1 4CI :.N;O,.S,.
vypočteno C	54,20 H 5,79	N	5,75
nalezeno C	54,45 H 6,00	N	5,86

Příklad 57

S-(4-Chlor-3,5-dimethylfenyl)-N,N-dimethyl thiokarbamét [(4—Cl-3,5-(CH;)-C.H;)SC(O)N(CH₃)?]

Postupuje se podle přikladu 41 za použiti O-(4-chlor3,5-dimethylfenyl)-N,N-dimethyithiokarbamátu (18 g, 74 mmol) a za zahřívání při teplotě 210 ’C po dobu 7 hodin. Malý vzorek se čisti silikagelovou chromatografií (za použití systému 3/7 ethylacetát/hexan, čimž se získá analyticky čistý vzorek ve formě žluté pevné- látky.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.=99-100°C; Rf(3/7 EtOAc/hexan ', = 0.28; 1h NMR (300

MHz, CDC1₃) 3 2,39 (s, 6Η, 2Cfi₃), 3,07( bs, 6H, 2NCfi₃),

7.23 (s, 2H, Ar-fi); IR(CHC1₃) 3012, 1657, 1465, 1368,

1262, 1101 a 1052 cm“!; UV(EtOH) X_max(e) 248,0 (8002) a 207,8 (30759) nm; FDMS(DMSO) m/e 243, 245 (M⁺).

Analýza pro Ct1H1aCLiN^OiSi vypočteno C 54,20 H 5.79 N 5,75 nalezeno C 54,47 H 5,86 N 6,02

Přiklad 58

4-Chlor-3,5-dimethylthiofenol [ (4-C1-3,5 —(CH<)?C.H:)SHj

Postupuje se podle přikladu 42 za použiti surového S-(4chlor-3,5-dimethyifenyl)-N,N-dimexhylthiokarbamátu a ziská se hnědý olej, který vakuovou destilací poskytuje 8,9 g (72 % teorie) produktu ve formě světle žlutého oleje.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t.v,=7Q-72°C ( 3,33 Pa); Rf(l/9 EtOAc/hexan )= 0,44; !h

NMR (300 MHz, CDC1₃) 3 2,34 (s, 6H, 2CH₃), 3,38( s, 1H,

SH) , 7,02 (s, 2H, Ar-H); IR(CHC1₃) 3010, 2985, 2928 1577, 1465, 1210, 1138, 1049 a. 854 cm¹; UV(EtOH)

Ámax(e) 247,4 (7613) a. 208,2 (15887) nm; FDMS(DMSO) m/e 342, 344 (2M⁺).

Analýza pro CaHoCijSi vypočteno C 55,65 H 5,25 nalezeno C 55,49 H 5,32

Přiklad 59

4-Chlor-3,5-dimethylbenzensulfinylchlorid [ (4-C1 —3,5-(CH?, ) _?C_bH₂ )S(O)Cl )

4-Chlor-3,5-dimethylbenzensulfinylchlorid se připravuje ve kvantitativním výtěžku ve formě světle žlutého oleje z produktu podle příkladu 58 způsobem podle přikladu 34.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

iH NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 6H, 2 CH₃), 7,61 (s, 2H, Ar-H)

Příklad 60

4-(Chlor-3,5-dimethylbenzensulfinyl)-N'-(4-chlorfeny1)močovina [(4-C1-3,5—(CH3)_:C₆H;)S(O)NHC(O)NH(p-ClC_bH₄) ]

Postupuje se podle příkladu 1 za použití produktu podle přikladu 59 (9,4 g, 42,0 mmo1), kyanátu stříbrného (7,9 g, 53,0 mmol) a p-chloráni 1 inu (5,8 g, 45,0 mmol), čímž se ziská 9,5 g (63 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t.151-152°C; Rf (10/10/2 NMR(300 MHz, dg-DMSO) d 2 J=8,9 Hz, Ar-fí), 7,45 (d, 2H, Ar-fí), 8,88 (s, 1H, 9.72 (s, 1H, záměny s 3056, 2812, 1674, 1527 a 356, 357, 358 (M⁺) .

EtOAc/EE/AcOH)= 0.82;¹H 42 (s, 6H, 2Cfí3), 7,33 (d, 2H, 2H, J=8.9 Hz, Ar-fí), 7,59 (s, záměny s D₂0, N-fí ) &

D₂O, N-fí); IR(KBr) 3366,

1049 cm^-1; FDMS(DMSO) m/e

Analýza pro

Ci ₅Hi ₄C1 ;N;O;Si vypočteno nalezeno

C 50,43 C 50,66

H 3,95 H 4,21

N 7,84 N 7,61

Přiklad 61 [ (4-C1-3,5-(CHí ) ;Cř,H? ) S (O) (NH?)NC(O)NH(p-ClC*H₄)]

Postupuje se podle příkladu 2 za použití produktu podle přikladu 60 (8,9 g, 25,0 mmol), t-butylchiornanu (3,7 ml, 31,0 mmol) a amoniaku (50 ml), čimž se po překrystalování z toluenu ziská 5,24 g (56 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. 177-178°C; Rf (9/1 CHCl3/MeOH)= 0_>52;¹H NMR(300 MHz, dg-DMSO) 3 2,39 (s, 6H, 2Cfí₃), 7.18 (d, 2H, J=8.,9 Hz, Ar-fí), 7,45 (d, 2H, J=8,9 Hz, Ar-fí), 7,52 (s, 2H, Árii), 7.70 (s, 2H, záměny a D₂O, Nfí₂) a 9.23 (s, 1H, záměny s _D2o, Nfí) _; iR(KBr) 3307, 3201, 1630, 1592, 1525, 1401, 1275, 1232, 1125, 1048, 958 a. 875 cm 1; UV(EtOH) X_max(e) 253.0 (28581) and 206_y4 (49071) nm; FDMS (DMSO) m/e 371, -373 (M⁺) .

Analýza pro C vypočteno C nalezeno C

5H15CI2N3O? S1 48,40 H 4,06

48,61 H 4,19

N 11,29 N 11,34

Příklad 62 [ ( 3,4-(CH ₃ ) ;C t.H ? ) S (O) (NHCH₃ )NC(O)NH(p-Cl Cí.H₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle příkladu 35 (11,3 g, 35,0 mmol), t-butylchlornanu (5,22 ml, 43,7 mmol) a methylaminu (40 ml), čímž se získá 11,3 g (92 % teorie) produktu.

Analýzou produktu získány následující hodnoty: t.t. 76-79°C; Rf (9/1 CHCl₃/MeOH) = 0.64;¹H NMR(300 MHz, dg-DMSO) 9 2_Z29 (s, 6H, 2CH3). 2.40 (d, 3H, J= 5 Hz,

NCH3), 3_?58 (m, 1 H, záměny s D20 , HNCH₃), 7,20 (d, 2H, J=8.9 Hz, Ar-H), 7,36 (d, IH, J= 8 Hz, Ar-H),

7.42-7.58 (m, 4H, Ar-H), 7.61 (s, IH, Ar-H) a 9,30 (s, IH, záměny s D2O, N-H); IR(KBr) 3250, 1631,

1591, 1493, Í397, 1271, 1236, 1009 a. 830cm“I;

UV(EtOH) X_max(e) 254.2 (27145) a. 205.4 (38773) run;

FDMS(DMSO) m/e 351, 353 (M⁺).

Analýza pro Cj_tHi_aClíN₃O_:Si vypočteno C 54,62 H 5,16 N 11,94 nalezeno C 54,64 H 5,37 N 11,72

Přiklad 63 [ (3,4-(CH3) :C<,H₃ )S(O) (N(CH3 )C(O)CH₃ )NC(O)NH(p-ClC₆H₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 16 za použití produktu podle přikladu 62 (5,3 g, 15,0 mmol), £t-_;N (4,2 mi, 30,0 mmol), SMAP (20 mg, 0,2 mmol) a Ac?O (1,8 mi, 18 mmol), čímž se získá po tri— turování s diethyletherem 3,3 g (55 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky.

Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. 147-149°C; Rf (1/1 EtOAc/hexan ) = 0.33,-¼ NMR(300 MHz, -dg-DMSOJ 9 2.22 (s, 3H, CH3) , 2.31 (s, 3H, CH₃), '

3,26 (s, 3H, CH₃), 3.31 (s, 3H, CH₃), 7,20 (d, 2H, J=8,S Hz, Ar-H). 7,36 (d, IH, J= 8 Hz, Ar-H), 7.42-7,58 (m,

4H, Ar-H). 7.61 (s, IH, Ar-H) a · 9_;27 (s, IH, záměny s D2O, NH) ; IR(KBr) 3304, 1709, 1643,

1537, 1399, 1239, 1088 a . 850 cm'¹; UV(EtOH) X_max(e)

244,6 (21307) and 205,4 (43504) nm; FDMS(DMSO) m/e 393,

395 (M⁺)Analýza pro Ci₉H_:oCl1N3O3S;

vypočteno C 54,89 H 5.12 N 10,67 nalezeno C 54,88 H 5,16 N 10,38

Příklad 64 [(p-CH₃C_frH₄)S(O)(NHCH;CH=CH?)NC(O)NH(p-ClC_fcH₄) ]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle přikladu 1 (9,3 g, 30,0 mmol), t-butylchlornanu (4,5 ml, 37,5 mmol) a allylaminu (50 ml). Překrystalováním z diethyletheru se získá 4,6 g (42 % teorie) produktu ve formě bílé p^.vné látky. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t. 115-116°C; Rf (9/1 CHCl3/MeOH) = 0,75; NMR (300 MHz, dg-DMSO) 3 2.37 (s, 3H, CH3), 3,44(m, 2H,

CH2CH=CH2), 5.03 (dd, 1 H, J=l, 10 Hz, -CH2CH=CH2) , 5,15 (dd, 1 H, J=l, 17 Hz, -CH₂CH=CíÍ2) . 5.68 (m, 1 H,

-CH₂CH=CH₂) , 7.20 (d, 2Η, J=8,9 Hz, Ar-H), 7,38 (d, 1H,

J= 8 Hz, Ar-H), 7,48 (d, 1H, J= 8,9 Hz, Ar-H), 7.75 (d,

1H, J= 8 Hz·, Ar-H), 7,85 (m, 1H, záměny s _D2o, NH) and 9-33 (s, 1H, záměny s D2O, NH) ; iR(KBr) 3356,

3206, 1641, 1591, 1524, 1398, 1299, 1234, 925 a 815 cm'¹; UV(EtOH) X_max(e) 254,2 (28961) a 204,6 (36847) nm; FDMS (MeOH) m/e 363, 365 (M⁺).

Analýza pro CnHi ₃C1 1N5O7S1 vypočteno C 56,12 H 4,99 N 11,55 nalezeno C 56,01 H 5,00 N 11,47

Příklad 65 ( (p-CH 3C t,H ₄ ) S (O) (NHCH 3 ) NC (O) N ( CH 3 ) (p-Cl C t,H₄ ) ]

Postupuje se podle přikladu 3 za použití produktu podle přikladu 19 (6,45 g, 20,0 mmol), t-butylchlornanu (2,4 ml, 20,0 mmol) a methylaminu (50 mi). Překrystalováním z toluenu se získá

4,56 g (65 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky. Analýzou produktu získány následující hodnoty:

t.t,=119-120®C; Rf (EtOAc)= 0_;53; ^H NMR (300 MHz, d6-DMS0) 3 2.31 (d, 3H, J=4_;7 Hz, N-CH3), 2_;36 (s, 3H, Cfi3) , 3,18 (s, 3H, N-CH3), 7_;29-7_;38 (m, 7 Η, 1H záměny s _D2₀, Ar-fi+Nfi) and 7,61 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ar-fi); IR(KBr) 3151, 1589, 1494, 1435, 1360, 1314, 1295, 1252, 1198, 1071 a· 1010 cm“¹; UV(EtOH) X_max(e)

203,8(32668) a. 235,4(17590) nm; FDMS(DMSO) m/e 351,

353 (M⁺).

Analýza pro Ci*Hi$011N<O;Si vypočteno C 54,62 H 5,16 N 11,94 nalezeno C 54,41 H 5,09 N 11,90

Literatura:

1) Kurzer, F., Pro. Svn.. Coll. Vol. IV, 1963,

937.

2) Rees, C. W., Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C).

1969, 1474.

3) Herrmann, R., Youn, J-H, Svnthesis, 1987, 72.

4) Harpp, D. N., Friedlander, 3. T., Smith, R.

A., Svnth. Comm.. 1979, 181.

5) Young, R. N., Gauthier, J. Y., Coombs, w.,

Tetrahedron Letters. 1984, 1753; Griece,

	R., Owen,	L. N., J.	Chem,	Soc.. 1963. 1947.
6.	Herrmann, R., Youn, 1986, 27(13), 1493.	J-H.,	Tetrahedron Lett. .
7)	Tao, E. V 254,577.	., Aikens,		ur. Pat. Aool.. EP
8)	Goralski,	Christian	T. a:	3urk, George A. , jjL.

Chem’ Eno/ Data., 1975, 20(4), 443.

Vynález se rovněž týká způsobu ošetřováni citlivých neoplasm savců, při kterém se podává savcům, potřebujícím takové ošetření, účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jeji farmaceuticky vhodné soli.

získány z organizace National štěpy lidského trak*niku se

Institute. HXGC3 a VRC5 od organizace Dr. P.J.

Sloučeniny obecného vzorce 1 vykázaly účinnost proti transplantovaným nádorům myši in vivo. Sloučeniny zkoušeny ne. C-H myších majících 6C3HED iymphcsarkc me, známý tské jako i ymphí iar c: rr.a Sardnerův (GLS) & v případě nejrůznějších štěpů lidského tumoru v případě CD1 r.u/nu myši, včetně CX-l.. LX-1, HXGC3 a VRC5.

6C3HED 1ymphosarcoma se získá od organizace Divisicn cf Cancer Treatroent, National Cancer Institute, Turner Bank, spravovaně organizaci E.G. a G. Mason Research (Worcester Massachusetts).CX-1 karcinome lidského trskčníku a štěpy karcinome lidských plic Cancer získají

Houghtcn, St. Ju-Se Childern'3 Ho3pitai v Memphi3 (viz Br. J. Cancer 37, str. 213, 1973). První pasáž nádoru se uskladňuje v kapalném dusíku za použití standardních technik. Transplantovaný nádor se opětovně ustavuj? z nádorová banky každých 5 měsíců nebo podle potřeby Nádor se udržuje sériovými průchody dvaktrát týdně v nyši C3H.

Pří proceduře se nádor odstraňuje z pasáže zvířat a rozkrájí se na 1 až 3 mm tlustá čtvsrečkové fragmenty za sterilních podmínek. Kousky nádoru sa hodnotí se zřetelem na sterilitu za použití antibiotickěh.o prostředí 1 a mozko srdeční infuze (Difco, Detroit, Michigan).Příjemcová myš se vyholí a kousek nádoru se implantuje subkutánně dc pomocné oblasti trokarem. Chemoterapie se začne den pc implantaci nádoru v případě 6C3HED a za 7 dni pc přenesení štěpu (nebo jiná zpoždění je uvedeno v tabulce 2). Zkoušená sloučenina ee smísí s 2,5 % Emulphcrv EL62O společnosti GAF Corporation (1 : 40 zředěni v solance). Potrava a voda se podávají podle libosti. Droga ss podává orálně v 0,5 mi 2,5¾ Emuiphoru (pokud není jinak uvedeno). Nádor se měří denně po úkon čeném podáváni ve dvou směrech (šířka a délka) za použití automatického .Či s 1 iccvého caiipperu připojeného na mikrokomputer. Přibližná hmotno.a ^? nádoru os port-ypoíitává 22 použití následujícího Invesc. New Drugs, &, str. 241,

1990], (hmotnost nádoru v mg) = (šířka v mm)- x (délka v mm)/2.

Nakonec se ošetři kontrolní skupina stejného počtu myší stejným objemem pouze 2,5% Emuiphoru. Stanovuje se procentová ínί ΊΚ-- ..

- 58 hibice odečtením středního poměru rozměru nádoru zkušební skupiny se zřetelem na kontrolni skupinu od jedné a násobením výsledku stem.

Výsledky několika zkoušek myší majících 5C3HED iymphosarcoma (nebo jiný nádor) při podáváni určité sloučeniny jsou uverdeny v tabuice 2. V tabulce 2 ve sloupci 1 je Číslo použité sloučeniny, ve sioupci 2 je velikost dávky v mg/kg, ve sloupci 3 je procentová inhibice růstu nádoru, ve sloupci 4 je počet uhynulých myši se zřetelem na celkový počet zvířat ve skupině, ve sloupci 5 je způsob podávání sloučeniny a ve sloupci 6 rozpis dávek. Protokol, používaný pro jiné nádory je stejný jako pro 6C3HED lyphosarcoma.

- 59 Tabulka 2

1	2	3
2	300.00	98
	150*00	92
	25,00	52
	12,50	36
	800,00	99
	400.00	99
	200,00	98
	100,00	96
	50,00	95
	300.00	82
	150.00	74
	1200.00	100
	600.00	99
	300.00	95
	150.00	93
	75.00	76
	(c) 500.00	TOX
	(c) 250.00	68
	(d) 300,00	66
	(d) 100.00	5 1
2 (cop’t)	(d) 30.00	28
	(d) 10.00	1 8
	(d) 3.00	24

4	5	6
6/10	IP	DX8
1/10	IP
1/10	IV
0/10	IV
1/10 0/10 0/10 0/10 0/10		BID X 8
0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10		DX8
9/9 2/9		BID X 14; (b-1)
5/10 0/10 0/10 0/10 0/10		BID X 14; (b-2)

·- 60 -

2	3	4	5	6
200.00	100	0/10		BIDX8
100,00	99	0/10
50.00	91	0/10
25.00	82	0/10
1230	58	0/10
300.00	99	0/10		DX8
150.00	93	1/10
1200,00	TOX	10/10
600.00	100	4/10
300.00	99	0/10
150.00	96	1/10
75.00	81	0/10
(d) 300.00	TOX	8/8		BID X 10
(d) 150.00	TOX	8/8
300.00	1 8	0/10	IP	DX8
150.00	1 0	0/10	IP
300.00	96	0/10		BID X 8
150.00	87	0/10
300.00	44	0/10	IP	DX8
150.00	34	0/10	IP
300.00	69	0/10
.150.00 .	64	0/10
150.00	93	0/10		BID X 8
75.00	86	0/10
37.50	60	0/10
18-75	18	0/10
300.00	99	2/10
150.00	99	2/10

7	150,00 75.00 37.50 18.^75	88 69 45 21	0/10 0/10 0/10 0/10	BÍD X 10
	(e) 50.00	0	0/10	BID X 10
8	150.00	97	0/9	BIDX8
	75.00	85	0/10
	37.50	60	0/10
	18,75	29	0/10
	300,00	TOX	10/10
	150.00	98	4/10
	100.00	51	0/10	DX8
	50,00	31	0/10
	25.00	28	0/10
9	300,00	79	2/10	BID X 8
	150.00	65	0/10
10	300.00	60	0/10	DX8
	150,00	40	0/10
1 1	300,00	89	2/10	BID X 8
	150.00	65	0/10
12	300,00	87	1/10	BID X 8
	150.00	7 3	0/9
13	300.00	48	0/10	BID X 8
	150,00	39	0/10
14	300,00	38	3/10 IP	DX8
	150,00	1	2/10 IP
	300.00	5	0/10
	15OÍ0O	0	0/10

1	2	3	4	5	6
15	300.00	ΤΌΧ	10/10	ΙΡ	DX8
	150.00	0	0/10	ΙΡ
	300,00	84	0/10		BIDX8
	150Í00	0	0/10
	300,00	44	0/10		D X 8
	150.00	23	0/10
1 6	300,00	99	1/10		BIDX8
	150,00	98	1/10
17	300,00	96	0/10		BIDX8
	150,00	83	0/10
1 8	600,00	99	6/8	ΙΡ	DX8
	300..00	93	4/8	ΙΡ
	300.00	63	0/10
	150.00	45	0/10
20	300,00	93	0/10		BEDX8
	150.00	83	0/10
22	300.00	100	3/10		ΒΠ5 X 8
	150,00	100	0/10
24 .	300.00	52	0/10	ΙΡ	DX8
	150.00	3 ί	0/10	ΙΡ
	300,00	40	0/10
	150.00	1 0	0/10
27	200.00	ΤΟΧ	10/10		BIDX8
	100.00	100	9/10
	100,00	94	0/10
	50.00	80	0/10
	25.00	39	0/10

300.00	TOX	10/10
150;,00	99	3/10
150,00	89	1/10
75.00	67	0/10
37/50	42	1/10
18*75	1 9	1/10
9.00	4	0/10
50.00	55	0/10
300,00	100	8/10
150.00 Z	100	8/10
100.00	99	0/10
50.00	98	1/10
25*00	91	2/10
12.50	60	0/9
6,25	36	0/10
100.00	100	3/10	IP
50.00	99	0/10	IP
25Í00	99	0/10	IP
12*50	88	0/10	IP
4,00	97	0/10	IP
2.00	75	0/10	IP
1 '00	43	0/10	IP
0*50	29	0/10	IP
0.25	1 6	0/10	IP
50.00	100	6/10	IP
25 ’00	100	2/10	IP
12.50	98	1/10	IP
6.25	93	0/10	IP
3.’l25	74	0/10	IP

BID X 8

BIDX8

Days 1,3,5,7

BID X 8

DX8

		- 64
2	3	4	5	6
300,00	TOX	10/10		BIDX8
150)00	99	6/10
100.00	TOX	8/8
50.00	100	7/8
25.00	100	2/8
12.50	100	5/8
6.25	100	2/8
(f) 30.00	9	0/10	IP	D X 10
(f) 15,00	0	0/10	IP
(f) 7,50	0	0/10	IP
(f) 3.75	0	0/10	IP
(g) 30.00	TOX	10/10	IP
(g) 15.00	74	6/10	IP
(g) 7.50	69	0/10	IP
(g) 3,75	38	1/10	IP
(h) 30.00	72	0/10	IP
(h) 15.00	42	0/10	IP
(h) 7.50	1	0/10	IP
(h) 3.75	26	0/10	IP
(i) 30.00	26	0/10	IP
(i) 15.00	6	0/10	IP
(i) 7.50	14	0/10	IP
(i) 3.75	5	0/10	IP
(j) 30.00 ’	23	4/10	IP	D X 10, (b-I
0) 15,00	32	1/10	IP
(j) 7,50	10	0/10	I.P
(j) 3,75	4	0/10	IP
(k) 30.00	TOX	10/10	IP	D X 10
(k) 15,00	3	0/10	IP
(k) 7.50	0	0/10	IP
(k) 3,75	0	0/10	IP
(1) 30.00	1 2	9/10	IP
(1) 15'00	13	1/10	IP
(1) 7.50	17	0/10	IP
(I) 3.75	6	0/10	IP
(c) 60.00	TOX	10/10	IP
(c) 30.00	46	6/10	IP
(c) 15.00	24	0/10	IP
(c) 7,50	1	0/10	IP
(m) 30,00	34	0/10	IP
(m) 15,00	32	0/10 ·	IP
(m) 7,50	6	0/10	IP

2	3	4
(d) 30.00	TOX	10/10	IP
(d) 15,00	18	1/10	IP
(d) 7.50	1	0/10	IP
(d) 3/75	16	0/10	IP
(n) 30,00	38	1/10	IP
(n) 15.00	47	0/10	IP
(n) 7.50	1 9	0/10	IP
(n) 3,75	10	0/10	IP
(o) 30,00	12	4/10	IP
(o) 15,00	0	0/10	IP
(o) 7,50	0	0/10	IP
(o) 3,75	5	0/10	IP
(e) 60.00	TOX	10/10	IP
(e) 30.00	44	4/10	IP
(e) 15.00	0	0/10	IP
(e) 7,50	0	1/10	IP
(e) 20,00	45	2/9
(e) 10,00	10	0/10
(e) 5,00	0	0/10
(p) 30.00	97	3/10	IP
(p) 15.00	88	4/10	IP
(P) 7.50	63	1/10	IP
(P) 3,75	3 5	0/10	IP
200.00	77	0/10
100,00	44	0/10

D X 10; (b-2)

D X 10; (b-3)

D X 10

D X 10; (b-2)

D X 10

BIDX8

2	3	4	5
300.00	100	3/10
150.00 J	100	2/10
150.00	99	2/10
75.00	99	1/10
37.50	99	2/10
18.75	95	0/10
9.37	78	0/10
(d) 300,00	31	0/10
(d) 150.00	40	0/9
300.00	TOX	10/10	IP
150,00	99	8/10	IP
50,00	63	1/10	IP
25,00	36	0/10	IP
12,50	29	0/10	IP
300.00	100	3/10
150.00	99	0/10
75,00	96	0/10
50.00	87	0/10
25.00	64	0/10

dní 1,3,5,7 dní 1,4,7.10; (b-2)

DX8

BIDX8

- 6? -

2	3	4	5	ó
40.00	86	1/10	IP	BID X 8
20,00	72	0/10	IP
10,00	49	0/10	IP
5.00	34	0/10	IP
300.00	100	9/10	IP
150,00	99	0/10	IP
75.00	96	0/10	IP
300.00	99	1/10	IP	DX8
150.,00	93	0/10	IP
300.00	100	9/10		BID X 8
150.00	100	2/10
75.00	99	2/10
(c) 150.00	23	2/9		BID X 10
(c) 75.00	46	0/9
(c) 40.00	71	1/10	IP 0.6ML	BID X 14
(c) 20,00	33	0/10	IP 0.6ML
(c) 10.00	3 1	0/10	IP 0.6ML
(c) 5.00	6	0/10	IP 0.6ML IP 0.6ML
(d) 300.00	34	0/10		D X 10; (b-2)
(d) 150,00	32	0/10
(e) 300,00	5 9	0/10		D X 10
(e) 150.00	27	0/10

1	2	3	4	5	6
5 1	300.00	99	9/10	IP	DX8
	150.00	80	0/10	IP
54	100.00	70	0/10	IP	BH) X 8
	50.00	44	0/10	IP
	25.00	30	0/10	IP
	12.50	6	0/10	IP
	300.00	94	3/10	IP	DX8
	150.00	86	1/10	IP
	25.00	19	0/10	IV
	12.50 ✓	3	0/10	IV
	300.00	33	0/10		BIDX8
	150,00	22	0/10
	300.00	39	0/10		DX8
	150.00	39	0/10
	600.00	34	0/10
	300.00	12	0/10
	150,00	1 6	0/10
55	150.00	75	1/10		BED X 8
	75.,00	70	0/10
6 1	300..00	TOX	10/10	IP	DX8
	150,00	72	2/10	IP
	300,00	0	0/10		BIDX8
	150,00	0	0/10
62	50.00	99	2/10		DX8
	25.00	98	0/10
63	50.00	95	0/10		D X 8
	25.00	79	0/10
64	300,00	43	0/10	IP	DX8
	150.00	22	0/10	IP
	300.00	45	0/10		BIDX8
	150.00 .	22	0/10
6 5	300.00	97	0/10		BID X 8
	150,00	91	0/10

6¾. (a) cesta podání, pokud není jinak uvedeno: sloučenin?. re podává orálně sondou

IP intraperítoneaine 0,5 mi (zředěno jako v případě orální dávky

IV intraver.ozní. 0,25 nu ^zředěno 10% DMSO. 20% Sr.ulpborem EL-620, 70 % 0,9% vodného roztoku chloridu sodného) (b) Rozpis dávkovaní

DX der.ně po uvedený počet dní

BIDX dvakrát denně od 3 hodin po uvedený počt dni

(dny)	po implan	taoi neoplasmu
(b-1)	dávkování	zaiiá jeno	14 dní	PO	implantací	neoplasmu
(b-2)	dávkování	zahájeno	7 dni	po	implantaci	necpiasrau
(b-3)	dávkováni	zahájeno	5 dni	po	implantaci	necpi asmu

(c)	nádor	typu	HC-l
(d)	nádor	typu	LXl
(e)	nádor	typu	VRC5
(f)	nádor	typu	B-16
(s)	nádor	typu	C3H adenokarcin pr3u
(h)	nádor	typu	CA-755 acenokarcinoma
(i)	T*á.í3c X*	ty?u	adenckarcxnoma 2ó tračníku
(3)	nádor	typu	CX-i
(k)	nádor	typu	SLC2
(1)	nádor	typu	GC3
(m)	nádor	typu	Lewis kare inoma plic
(n)	nádor	typu	M-5 karcinoma vaječnikú
(k)	nácc r	typu	MX-1
(1)	nádor	typu	X5553 plasma buněčný myeioma

Sloučeniny ifcecr.éh: vzorce 1 jsou anti necpiastíckými činidly a vynález se také tyká ošetřovaní citlivých necplasmů, Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště užitečné při ošetřováni pevných nádorů včetně karcinomů například válečníků, plic, pankreas, prostaty. iečvin. prsu, konečníku, meiancma, hlavy a krku a sarkomu nap řikiad Kaposi sarkomu a rhabdcmyosarkcmu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou pdávat samostatně nebo ve směsích, s výhodou orálně a zpravidla ve formě farmaceutického prostředku. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou používat v kombinaci s jinými chemoterapeutickými činidly. Farmaceutické prostředky, obsahujíci sioučninu obecného vzorce 1 podle vynalezu jakožto účinnou látku, se připravují o sobě známým způsobem ve farmaceutickém průmyslu a obsahuji alespoň jednu účinnou iátku.

Farmaceutické prostředky pc-die vynálezu obsahují jakožto účinnou 'ářku určitou sloučeninu obecného vzorce 1 spolu 3 farmaceuticky vhoným nosičem. ředidlem nebo sxcipientem. Vynález se dále týká způsobu ošetřování citlivých neopiasů za použiti těcnto farmaceutických prostředků, obsahujících jakožto účinnou iátku sloučeninu obecného vzorce 1.

Pro výrobu farmaceutických prostředků, podle vynálezu a v případě že takové f?rmace”tíck* prostředky obsahují další sloučeniny obecného vzorce 1, se účir.é látky zpravidla misí s excipientem. zředí se exci pi ent*m n-^abo se uzavíradí dc nosiče, kte— pevný < -rt rý může mit formu kapsli, 'sáčků, papíru nebo jiného obalu, Jestliže excipient slouží jakožto ředidlo, může to být pevný nebo kapalný materiál. který působí jakožto p nebo prostředí pro účinnou iátku, Farmaceutický prcet.řdek může mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtveřečků, sáčků, elixíru, po 1 osuspenzi, emulzi, roztoků, sirupů nebo v kapalném prostředí i. masti, aerosolů íjakožto přvr.á látka obsahujících hmotnostně například až 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapsli, čípků, sterilních vstřikovat©lných roztoků a sterilních baleným prášků.

Při přípravě taxových prostředků může být nutné mlít účinnou iátku k získám vhodné velikosti částic před spojením s ostatními složkami. Jestliže je účinná sloučenina v podstatě nerozpustná.

- ·»ο mele se zpravidla na velikost části menši než přibližně 2CC· mesh (průměr ok síta 75 mikrometrů). Pokud je účinné: látk?. v podstatě ve vodě rozpustná, upravuje se velikost části: mletím, ne '^r podstatě rovnoměrně rozptýleni v prostředku, napřiklnd r·.?. velikost částic přibližně 40 msh (průměr ok síta 425 mikrometrů).

Jakožto vhodné příklady eoooipientů se uvádějí luktoza, dextroza, sacharoza, sorbitoi, mannitol, škroby, ρ·. 1 yvinyl pyrro 1 i don, celulizu, vedu, sirup u methyl co lvidza. Farmaceutické prostředky mohou dále přídavně obsahovat mazadla, jako je mastek, stearát hořečnatý a minerální olej, smáčedla, emuigátory, suspsnzačni prostředky, konzervační přísady, například propylhydroooyoenzoáty, sladidla nebo ochucovaci činidla.

Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby účinnou látku uvolňovaly ihned, po prodlouženou dobu nebo odložezpůsoby z obor:

'BXiTlC S M^-’“ ně po podaní nemocnému o sebě známými tické prostředky se s výhodou formulují na jednotkovou dávkovači formu, přičemž každá dávka zpravidla obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, výhodněji 25 až 300 mg účinné látky. Výrazem jednotková forma se mini fyzikálně oddělené jednotky vhodné jakožto dávky po lidi a pro jiné savce, přičemž každa jednotka obsahuje předem-stanovené množství účinné' látky k dosaženi žádaného terapeutického působeni, spolu s farmaceuticky vhodným excipíentem.

Účinné Sloučeniny jsou účinnými v Širokém oboru dávkování. Například je denní dávka zpravidla přibližně 0,5 až přibližně 1200

J c· -r-' 4ř> . ^ ’· ' i r Λ ’r z

- r * - * ♦·*· * * - * * *— mg/kg těiesné hnmotnesti. Při ošetřováni hodná dávka přibližně 1 až přibližně 50 mg/kg v jedné nebo v rozdělených dávkách. Avšak množství podávené sloučeniny vždy stanovuje lékař áf zřetelem na ošetřovaný případ, přičemž se bere v uvahu podávaná sloučenina, cesta podaní, věk, hmotnost ?, odezva ošetřovaného a závažnost pecisntových symptomu. Udávané velikosti dávky proto nejsou míněny jako jakékoliv :msz;ni vynálezu.

hés.edujíci příklady formulaci obsahuji jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce 1 podle vynálezu. Příklady jsou však míněny jako objasnění vynálezu a nikoliv jako jeho jakéko1iv omezeni.

Farmacetvtický prc-střecek 1

Tvíde želat i neví kapete ε i c ž e k:

sloučenina podle přikladu 2 škrob stesrát hořečnatý s? připravují za použití těcht

-^Mno ž štvi (mg/kaps

250

W w

Shoř® uvedené ^e'Ižk - » tvrdých želatinových kapslí vfd navzájem promísí a plní so d< v množsoví 550 mg na kapsli.

Farmacetutický prostředek 2

Tablety se připravuji za použití těchto složek:

Množství (mg/tableta) sloučenina podle přikladu 3 250 mikrokrystaiická celulóza 400 koloidní oxid křemičitý 10 kyselina stearová 5

Shora uvedené složky se navzájem promísí a slisují se na formu tablet vždy o hmotnosti 565 mg.

Farmacetutxcký prostředek 3

Suchý práškový inhaíovateiný prostředekek se připrav’.·-? ??. použití těchzo složek:

Množství, procenta hmotnostní sloučenina podle příkladu 4 5 laktoza 95

Účinná latka se misí s iaktozou a směs se pini do zařízeni k i nha1aci praš ku.

Farmacetutický proszředek 4

Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, za použití těchto složek:

škrob mikrokrystaiická celulóza polyvínylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) sa připravuji

50,O mg

45,0 mg

35,0 mg

4,0 mg

5 πιπΟ . 5 mg 1 . Ο mg

150,0 mg

dem vedené sítem No. 30 me3h U.S. (průměr ok 600 mikrometrů), načež se přidá ke granulím a ty 39 po promísení lisují na tabletovaoím stroji, čimž se získají tablety vždy o hmotnosti 150 mg.

Farmacetutický prostředek 5

Kapsle, obsahujici vždy 30 mg účinné látky, se připravují za použiti těchto složek:

sloučenina podle příkladu 17 Škrob stearét hořečnatý celkem

Množství (mg/kapsle) 80

109

190

Účiná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se navzájem promísí,vedou sítem No. 20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapsli vždy v množství 190 mg na kapsi í.

Farmacetutický prostředek 6

Čípky, opbsahujíci vždy 225 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:

sloučenina podie přikladu 16 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg

Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v nasycené mastné kyselině.

- 73 50,00 mg 4,00 mg

50,OO mg 1,75 mc

Farmacotutický pr;rtř2irn 7

Suspenze. obsahující vidy 50 tne účinné látky na 5 ml, se připravuj núsl:dujícím způsobem: sloučenina pódia přikladu 20 xanthanová klovalina n••atříumkarhuxymethyiceiuióza (11 %) m i kro hryz; ta i i ck& celuioza (89 %; onchar o:s benzoát šcdr.y ochucovaci i átka barvivo čištěná voda do

q.v.

g.v. 5 ml

Účinná látka, sacharcza a xantanevá klovatina se smísí, vedou se sítem No. 16 mesh U.S. (průměr ok 1180 mikrometrů) a pronáší se 3 předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a karbcxymethyi celulózy ve vodě. Netriumbenzcát, ochucovaci přísada a barvivo, zředěné trochou vody, se přidají za micháni. pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení žádaného objemu.

Farmaceuticky prostředek 3

Kapsle, obsahující- vždy 150 mg účinné látky, se připravují ?a použiti těchto složek:

sloučenin?, podle příkladu 33 škrob stearét hořečra*$ celkem

Kn o i s tví (mg/ka ps i e) 150 407

560

Učiná látka, celulóza, škrob a stear&t hořečnatý se navzájem promisí,vedcu ritem N-. 20 merk U.S. <průměr ok 850 mikrometrů) a plní se do tvrdých íelatincvýoh kapslí vždy v množství 560 mg na kaos1 i.

Pr *?.rn^v

Nové deriváty sulfonimidamidu jsou účinnými pretinádorovými činí dl v.

í	X				CZ-'	Š
í ·* 1 O	I—}	co ί	r-	σ’	3 cr.	E
: co			x	a		n* '
l—	• -	> ;	—	s	_ -r- .	4
m < -<	m	σ i	U3		zc	i
	Γ*4	j	bo			š
	-<	I

Claims (8)

1. •J i: R r.

   kde R¹ í kde

   A,

   Derivát sul f oni mi d.šmi du ciarněhc ••'zorce 1

   C

   H !

   *1

   4¼

   X‘ \ «ί- ^x *· Λ znamená kupinu obecního vzorce

   A \___
2. 2 —: \ 'i \\ // 5

   A~\

   C D znamená a Z na sobě nezávisle atom vodíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů A, 5, nebo C má jiný význam než atom vodí ku. atom chloru, bromu nebo jodu, methylovou nebo ethylovou skutinu. skuninu obecného vzorce

   -C(O',R* kde znamená R« atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

   -(CH;)-OR* kde znamená η 1 až 4 a R^fc atom vodíku, nebo -C(O)Pkde znamená R = alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

   B nebo B a C spolu dohromady skupinu obecného vzorce -(CH;)kde znamená q 3 nebo 4, nebo obecného vzorce -(CH- )_nO('CH; )>

   kde znamená m O nebo 1 a b 1, 2 nebo 3, za podmínky, že b znamená 2 nebo 3 jestliže m znamená O

   Rí

   Z nebo v::r:ž

   -o-< :h.

   kdo znamená ft 1 nebo 2 a C n*.bo A nó:m vodík o r.eo: mexhviovcu 3kupi.nu 5 O atom vodíku. ;h!:ru, arénu, jodu, methylovou nebo ethyl·ovou skupinu a atom vodíku, alkylovou skupinu » 1 až 6 aocrny uhiíku :a podmínky že případná Í3opropyicvá skupina není vat véna v poloze z.. alkenylovou skupinu se 3 až S atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

   -(CH.lnOK, kde znamená η 1 až 5, (CH.)_řC_eH:, kde znamena p 1 až 3 nebo

   -C(O)R-, kde znamená R^á atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhiíku, atom vodíku nebe methylovou skupinu a skupinu obecného vzorce .4 r«r

   - C - X kde znamená PA atom vodíku, obecného vzorce

   -CíOjRa . kde znamená Rs atom vdolku nebo aikyiovou skupinu s 1 až o atomy uhlíku,

   R^? skupinu obecného vzorce methyl o v: ·_ skupinu nebo skupinu kde xnamené

   V...

   X atom chloru, skupínu, bromu, jodu nebo methylovou a jeho tsutemery a jejich farmaceuticky vhodné soii.

   2. ’ Derivát sv.i fonimičamidu podle nároku 1 obecného vnerr·-' i ze s·: uberu zahrnujícího N- [ i(4-chlcrfeny ilamino)fcarbonyl]-^-methy1 benzensui ťc nimidamid , N- [ [ (. 4-chiorfeny I) ami no ] karbony i ]-N'-é-dimethyl-benzensulfonimidamid, N-[[(4-chiorfenyi)amino]karbony1]-N'ethyl-4-methy1benzensui ionimidamid, N-[[(4-chlcrfenyl)amino J kar76 bonyl]-Ν‘-(1-methyl ethyl)-4-methylbenzensulfonímidamíd. N-[[(4chlorfsny! lamino]knrbcnyl ] -N ' -butyl-4-methylbenzen3ul fonimidamid, N- ([ (4-chlorfenyllamino]karbony 1} -N' -acetyl-N-methyl-4-m?';hylbenzensulfonimidamid, N-methyl-H-[[ (4-chlorfenyl)amino]karbony1]-4methylbenzensulfonimidamid, methylbenzensulfonimi íami i, ethvlbenzensulfonimidamid.

   N- [ [ (4-bromfenyl)amino]karbony1]-4N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony1]-4N-[ [ (4-chlorfenyl)amino]karbony!]-N‘(2-methy!;propyl'4-methyilbenzensuifonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl )amino]karbonyl]-4-chiorbenzensuifonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl ) amino]karbonyl]-3,4-dimethyibenzensulfonimidamid, N-[[(4chlorfenyl)amino]karbonyl]-3,4,5-trimethylbenzensulfonimidamid.

   N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony!J-4-acetoxymethylbenzensui fonimidamid, N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony1]-4-(hydroxymethylIbenzensu! fonimidamid., N-[[(4-chlorfenyl)amino]karbony1]-4-formylbenzensul f oni mí de.mid, N- [ [ (4-chlorfenyl) amino] kar bonyl J -5-indanyisul fonimidamid, N-[[(4-chlorfenyllamino]karbony1]-N'-methyl-5-indanylsulfonimidamid a N-[[(4-chiorfenyi)amino]karbonyl]-N‘-methyl-3,4-dimethylbenzensuifonimidamid nebo jejich tautomer nebo jejích farmaceuticky vhodnou sůl.
3. 3. Způsob přípravy derivátu sulfonimidamidu obecného vzorce 1 .kde znamená

   R¹ skuuinu obecného vzorce kde znamená

   A, B a C na sobě nezávisle atom vodíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů A, 3, nebo C mé jiný význam než atom vodíku, atom chloru, bromu nebo jodu, methylovou nebo ethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

   -C(O)R^a kde znamená R* atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

   -(CH; ),,OR* kde znamená η 1 ?.ž 4 a R* atom vodíku, nebo -C(O)Rkde znamená R« alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

   A a S nebo B a C spolu dohromady skupinu obecného vzorce

   -(CH;)= kde znamená q 3 nebo 4, nebo obecného vzorce -ÍCH;)_aO(CH;)>

   kde znamená m O nebo 1 a b 1, 2 nebe 3, za podmínky, že b znamená 2 nebo 3 jestliže m znamená O nebo vzorce

   -O-(CH:)_n-Okde znamená η 1 nebo 2 a C nebo A atom vodíku nebo methylovou skupinu a D atom vodíku, chloru, bromu, jodu, methylovou nebo ethylovou skupinu a

   R^; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku za podmínky že případná isopropylevá skupina není větvena v poloze a, alkenylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

   -(CH;) ._iOH, kde znamená η 1 až 5,

   -(CH.;_?C„H;, kde znamená p 1 až 3 nebo

   -C(O)Rs, kde znamená R= atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R = atom vodíku nebo methylovou

   2 skupinu obecného vzorce r

   M

   SKupmu a

   R⁴ kde znamená

   R‘ atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

   -C(O)R^; , kde znamená R¹ atom vdolku nebo alkyiovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

   R¹ skupinu obecného vzorce i« v»*·,·“»-1 *« nr »· λτ-γπ i >

   - •’θ /7 č 1? Ρ ί Π ^π b* C Γ * h* ’ Γ'- τ ·.“· γ

   V η

   ?j * <ϊχ* * 2» se sloučeninou obecného vzcrce

   Í;KR^:R· v přítomnosti oxidačního činidla.
4. 4. Způsob poaie nároku. 5, vyznačující se tiro, ie se oxídačni prostředek volí z? souboru zahrnujícího chlor, Nchlcrbenzotriazo1, z-butylohiornan a sulturylchiorid.
5. 5. Způsob příprav derivátu sulťonimidamidu obecného vzorce ,Λ- X c « c i a · ·> -pS kde zr.u:r.^;;u Ri Sk ,p Z.;-.·.

   c D kde znamená

   A, B a C na sobě nezávisle axom vodíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolu A, B. nebo C má jiný význam než atom vodíku, atom chioru, bromu nebo jodu, methylovou nebo ethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

   -C(O)R~

   -ÍCH;)_rCR^b kde znamená η 1 až 4 a R^r atom vodíku, nebo

   --CiČóR' kde znamená Rí aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

   A a 3 nebo B a C spolu dohromady skupinu obecného vzorce -(CH;), kde znamená q 3 nebo 4, nebo obecného vzorce -'CH;)«O(CH,)i kde znamená m O nebo l a b 1, 2 nebo 3, za podmínky, že b znamená 2 nebo 3 jestliže m znamená O nebo vzorce -O-(CH_: )_r,-Okde znamená η 1 nebo 2 a C nebo A atom vodíku nebo methylovou skupinu a D atcm vodíku, chloru, bromu, jodu, methylovou nebo ethylovou skupinu a

   Β» atom vodíku R- atom vodíku Rs atom vodíku X atom chloru. v y z r '.ač ují c i čenina obecného vzorce

   ih 1 í ku tím, Se se nechává reagovat sloupl .z> / -V »

   kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s haiogenidem kyseliny obecného vzorce

   - - f V-,

   - eo 0

   M

   R⁸ - C - Cl katalyzátoru.

   X ,* -í 4 J ·* U Ί x 3 - x účinkem k leče v přítomnosti katalytického množství acylačniho
6. 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5. vyzná tím, že se následné provede zmýdeinění.
7. 7. Farmaceutický prostředek s antineopiastickým nádorových onemocnění, vyznačující se tim, že obsahuje jako účinnou látku derivát suifonimidamidu podle nároku 1 a 2 spolu s alespoň jednou látkou ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, excipient a ředidlo.
8. 8. Použití derivátu suifonimidamidu podie nároku 1 a 2 jakožto antineoplastického činidla.