HUT65746A - Process for producing sulfonimidamide derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A találmány tárgyát bizonyos uj szulfonimidamidok, továbbá ezeknek a neoplazmaellenes (daganatellenes) alkalmazása képezik.

Az Egyesült Államokban a rák az egyik vezető halálozási ok. Az Amerikai Rákellenes Társaság jelentése szerint 1988-ban az Egyesült Államokban körülbelül 494.000 ember halt meg rákban. A rák kezelésének egyik általános módja abban áll, hogy kemoterápiás hatóanyagokat alkalmaznak. A kemoterápiás szerek alkalmazása az úgynevezett szolid tumorok (daganatok) kezelésében nem volt különösebben sikeres. Ezért nagy szükség van olyan uj gyógyszerekre, amelyek hatékonyan gátolják az ilyen tumorok növekedését.

Azt találtuk, hogy a szulfonimidamidok egy uj csoportja hatékonyan gátolja a szolid tumorok növekedését.

Leírták, hogy bizonyos diaril-szulfonil-karbamid-származékok hatékony daganatellenes szerek: 4,845,128 (Harper és munkatársai, 1989) és 5,116,874 (Poore, 1992) számú amerikai szabadalmi leírások. E korábbi közlések mind szulfonil-karbamid-származékokra irányulnak, és nem sugallják és nem Írják le a jelen találmány szerinti szulfonimidamidokat.

Bizonyos szulfonimidamidokról már korábban is tettek említést. Johnson és munkatársai /Journal of Organic Chemistry, 44 , 2055. (1979)/ leírják bizonyos ilyen vegyületek előállítását. Az egyik ilyen vegyületről, az N-butil-N'- (p-toluol-szulfonimidoil)-karbamidról (16. sizámu vegyület) megadják, hogy a cukorbajellenes szűrővizsgálatban nem volt hatásos. A közlemény nem írja le a jelen találmány szerinti • · · · t ?

- 3 vegyületeket, sem ezeknek alkalmazását a daganatok növekedésének gátlására.

A 4,666,506 számú amerikai szabadalmi leírás (Hillemann, 1987) nagyszámú olyan aril- és heteroaril-szulfonimidamidot ismertet, amelyeket herbicid és/vagy a növények növekedését szabályozó készítmények hatóanyagaiként lehet használni. E közlés nem sugallja és nem Írja le a jelen találmány szerinti vegyületeket.

A jelen találmány tárgyát egyrészt az (1) általános képletű vegyületek képezik, ahol az (1) általános képletben

R¹ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

A, B és C jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy A, B és C közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő;

klóratom, brómatom vagy jódatom; vagy metilcsoport vagy etilcsoport;

-C(0)R^a általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom vágy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

^^CH2^n^0R^ általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, és

R jelentése hidrogéantom vagy

-C(0)R általános képletű csoport, ahol

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

A és B együttes jelentése vagy B és C együttes jelentése: -(CH„) - általános képletű csoport, ahol z q q jelentése 3 vagy 4; vagy ”^^CH2^b általános képletű csoport, ahol m jelentése O vagy 1, és b jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogyha m jelentése 0, akkor b jelentése 2 vagy 3, vagy

-0-(CH₂) -0- általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és ugyanakkor C vagy A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

D jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, jódatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az alkilcsoport alfa-helyzetében - az izopropilcsoportot kivéve - nincs elágazás,

3-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, -(0Η₂)_ηθ^Η általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5,

-(CH₂)pCgH[. általános képletű csoport, ahol p jelentése 1, 2 vagy 3, vagy

-C(0)R^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ·♦ · ·

- 5 Z jelentése (b) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -C(O)R^a általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

r5 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol

X jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy metilcsoport.

A találmány tárgyát képezik továbbá az (1) általános képletű vegyületek tautomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói.

A jelen leírásban használt kifejezések jelentése az alábbi.

Az 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl, amelyeknek alfa-szénatomján - az izopropilcsoportot kivéve - nincs elágazás, ilyenek például, de nem kizárólag a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, 3-metil-pentil-csoport, n-heptil-csoport, 3-etil-pentil-csoport és más, hasonlók. Az alfa-szénatom az alkillánc első szénatomja, például az etilcsoport metiléncsoportja. Az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés metilcsoportot, etilcsoportot, n-propil-csoportot vagy izopropilcsoportot jelöl. Az 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó

szénláncu, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelent.

A 3-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu, telítetlen, 3-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl, azzal a megkötéssel, hogy az alfa- és béta-szénatom között egyszeres kötés van, továbbá azzal a megkötéssel, hogy - az 1-metil-etenil-csoport kivételével - az alfa-szénatomon nincs elágazás. Ilyen csoportok például az 1-propenil-csoport, 1-metil-l-propenil-csoport, 1-butenil-csoport, 1-hexenil-csoport és más, hasonlók.

A jelen találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben az ló részét képező

ahol q jelentése 3, és ugyanakkor

C és D jelentése egyaránt hidrogénatom, a (d) képletű szerkezeti elemet tartalmazzák.

Abban az esetben, ha

B és C együttes jelentése -(CH₂)^0(CH₂)^~ általános képletű csoport, ahol m jelentése 1, és b jelentése 2, és ugyanakkor

A és D jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor a szóbanforgó vegyületek az (e) vagy (f) képletű szerkezeti elemeket tartalmazzák.

- 7 Ha viszont

A és B együttes jelentése -O(CH₂) -0- általános képletű csoport, és

C és D jelentése hidrogénatom, továbbá n jelentése 2, akkor a vegyület a (g) képletű szerkezeti elemet tartalmazza.

Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (1) általános képletű vegyületek, ahol r! jelentése (h) általános képletű csoport, ahol

A és C jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

B jelentése klóratom, brómatom, metilcsoport, hidroxi-metil-csoport, formilcsoport, acetoxi-metil-csoport vagy etilcsoport; vagy pedig

A és B együttes jelentése -(CH₂)₂~ képletű csoport, és ugyanakkor

C jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidrogénatom vagy acetilcsoport;

R jelentése hidrogénatom;

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

R^ jelentése p-klór-fenil-csoport, p-bróm-fenil-csoport vagy p-metil-fenil-csoport.

Még előnyösebbek például az alábbi (1) általános képletű vegyületek:

··· · • ··«· • · · «

Ν—// (4-klór-fenil) -amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N',4-dimetil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-etil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-izopropil-4-metil-benzol-szülfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-butil-4-metil-benzol-szülfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-acetil-N'-metil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-metil-N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-bróm-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-éti1-benzol-szülfonimidamid ,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4-dimetil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-butil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4,5-trimetil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(acetoxi-metil)-benzol-szülfonimidamid, ♦ ♦ • <

- 9 N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(hidroxi-metil)-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-formil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-5-indanil-szulfonimidamid, és

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-metil-5-indanil-szulfonimidamid.

E leírásban a jelen találmány szerinti vegyületeket szulfonimidamidoknak nevezzük. Ez a név olyan vegyületeket jelöl, amelyekben egy kénatom kovalens kötéssel kapcsolódik egy szénatomhoz, egy oxigénatomhoz és két nitrogénatomhoz. Ezt a szerkezetet képviseli az (1) általános képlet, és e képlet magában foglalja ennek tautomerjeit is.

Formálisan a kénatom és az egyik nitrogénatom közötti kötés kettőskötés, és ugyanakkor a kénatom és a másik nitrogénatom közötti kötés egyszeres kötés. A lehetséges tautomer szerkezeteket az (A) és (B) általános képletek szemléltetik .

Johnson és munkatársai /J. Org. Chem., 4 4, 2056.

(1979)/ leírták, hogy ha a két nitrogénatom bármelyikéhez egy hidrogénatom kapcsolódik, akkor az (A) és (B) általános képletű tautomer formák gyors egyensúlyban lehetnek. Mindkét ilyen szerkezeti izomer kétféle racém diasztereoizomer formájában létezhet, attól függően, hogy milyen a relatív térhelyzete a kettőskötéssel kapcsolódó nitrogénatomhoz kötött csoportnak, ilyen izomerek például az (a!) és az (A2) általános ♦ * » 4 Λ képletű vegyületek. A jelen találmány, oltalmi köre kiterjed mind a nyolc lehetséges sztereoizomerre, továbbá a racém keverékekre és valamennyi, lényegében tiszta sztereoizomerre is.

Amint ezt a példák bemutatják, a jelen találmány szerinti vegyületek az ¹H-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint főleg a fenti (B) általános képletű tautomer formájában léteznek.

Azon (1) általános képletű vegyületek, ahol jelentése C(O)R^U általános képletű csoport, és

jelentése hidrogénatom, kellő mértékben savas jellegűek ahhoz, hogy erős és gyenge bázisokkal sókat képezzenek. A találmány oltalmi köre kiterjed mindazon (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is, amelyek sókat tudnak képezni. Az (1) általános képletű vegyületek más képviselői viszont gyengén savas jellegűek, és ennek megfelelően csak erősen bázikus anyagokkal képesek sókat adni. A gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas bázisok például az aminok, az alkálifémekből és alkáli-földfémekből leszármaztatható bázisok, továbbá a kvaterner ammónium-bázisok.

A sóképzés szempontjából előnyös alkálifém-hidroxidok és alkálifém-hidroxidok például a lítium, nátrium, kálium, magnézium és kalcium, és különösen a nátrium és kálium hidroxidj a.

A sóképzés szempontjából alkalmas aminok például a primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, mint

« · • · ♦ • · · · · •·* · * · például a metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, a 4 izomer butil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dietanol-amin, dipropil-amin, diizopropil-amin, di-n-butil-amin, pirrolidin, piperidin, morfolin, trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, kinuklidin, piridin, kinolin és izokinolin, és különösen az etil-amin, propil-amin, dietil-amin és a trietil-amin, de legkülönösebben az izopropil-amin és a dietanol-amin.

A kvaterner ammónium-bázisok általában az ammónium-halogenid sók kationjai, például a tetrametil-ammónium-kation, trimetil-benzil-ammónium-kation, trietil-benzil-ammónium-kation, tetraetil-ammónium-kation és a trimetil-etil-ammónium-kation, de ugyanígy maga az ammónium-kation is.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására. A jelen találmány szerinti vegyületeket a 4,666,506 számú (Hillemann, 1987) amerikai szabadalmi leírásban, továbbá a Johnson és munkatársai közleményében of Organic Chemistry, 44,

2055 - 2060. (1979) reakcióvázlatok szerint állíthatjuk elő, a fenti két közlés teljes szövegére itt utalunk. Az előnyös reakcióutakat az A- és B-reakcióvázlat szemlélteti, ahol az (lb) általános képlet az (le) általános képletű vegyületeket és ezek tautomerjeit jelenti. A (2) általános képletű szulfinil-kloridokat kényelmesen előállíthatjuk az Organic Syntheses Collective Volume IV, 937 (1963) alatti közlemény szerint, e közlemény teljes szövegére itt utalunk.

·»« · .· · » ·.

·♦ ·♦ ·

A szulfinil-kloridot előnyösen Jahnchen és munkatársai módszere szerint /Z. Chem., J), 305. (1969)/ egy ezüst-cianáttal reagáltatjuk, és igy a (3) általános képletű izocianáthoz jutunk, az említett közlemény teljes szövegére itt utalunk. A reakciót valamely oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban és más, hasonlókban, általában az ezüst-cianát körülbelül 1,0 - 1,5 egyenértéknyi menynyiségével, O°C és 25°C közötti hőmérsékleten, általában úgy végezzük, hogy a szulfinil-kloridnak valamely oldószerrel, például dietil-éterrel vagy egy alkánnal készült oldatát cseppenként adagoljuk. A reakcióelegyet körülbelül 1 óra és 24 óra közötti ideig keverjük, majd a szilárd ezüst-kloridot kiszűrjük, és igy a (3) általános képletű izocianát oldatához jutunk. Ezt az oldatot ezután egy aril-aminnal reagáltatjuk, és igy a (4) általános képletű köztiterméket kapjuk.

A /0/ jelkép oxidációs reakcióra utal, ahol az előnyös oxidálószerek például az elemi klór, szulfuril-klorid és az N-klór-benzotriazol, amint ezt Rees és munkatársai leírták /Journal of the Chemical Society (C) , 1969 , 1474/, vagy például a tercier-butil-hipoklorit (lásd Johnson és munkatársai fent idézett közleményét), mindkét említett közlemény teljes szövegére itt utalunk.

A (4) általános képletű köztiterméket ezután valamely előnyös oxidálószerrel, mégpedig általában annak 1,0 - 1,2 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük, egy alkalmas oldószerben, például egy éterben vagy klórozott szénhidrogénben, és előnyösen tetrahidrofuránban. Az igy kapott anyagot azután fölös aminhoz csepegtetjük, ekkor az (la) általános képletű vegyületet kapjuk. A (4) általános képletű köztiterméket önmagában ismert módszerekkel, a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon is előállíthatjuk.

A C-reakcióvázlattal olyan (1) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetjük, ahol

Z jelentése C(Ο)-N(R^)C(0)R^a általános képletű csoport.

E célból valamely, az A- vagy B-reakcióvázlattal szemléltetett utón előállított (la) általános képletű vegyületet acilezünk, és igy jutunk a kívánt termékhez. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy az (la) általános képletű vegyületet valamely oldószerben, például diklór-metánban, egy acilező katalizátor, mint például 4-dimetil-amino-piridin katalitikus mennyisége jelenlétében, körülbelül 2,5 egyenértéknyi menynyiségü bázis, például trietil-amin jelenlétében visszük reakcióba. Valamely szokásos, önmagában ismert, tipikus acilezőszert, például egy savhalogenidet /a C-reakcióvázlatban R^CÍOJCI általános képlettel jelölt reagenst/ vagy egy savanhidridet alkalmazunk, és e reagenst általában körülbelül 1,0 - 2,5 egyenértéknyi mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez.

A jelen találmány szerinti vegyületek előállítása során használt kiindulási vegyületek és köztitermékek a kereskedelemben kaphatók, vagy egyszerűen előállithatók a fentiekben ismertetett, vagy más, az irodalomból ismert módszerekkel. Az egyes irodalmi eljárásokra a példákban utalunk.

- 14 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban alkalmazott rövidítések mindegyike megfelel a szakmában szokásosan alkalmazott rövidítéseknek.

Az 1. táblázatban bemutatjuk az alábbi példákban leirt módon előállított vegyületek szerkezetét. Ha külön másképp nem adjuk meg, akkor az (1) általános képletű vegyületekben

5

Z jelentése C(O)NR R általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, és

R jelentése p-klór-fenil-csoport.

- 15 1. TÁBLÁZAT

Példa 1

Xx száma

2.	p-tolil
3.	p-tolil
4.	p-tolil
5.	p-tolil
6.	p-tolil
7 .	p-tolil
8.	p-tolil
9.	p-tolil
10.	p-tolil
11.	p-tolil
12.	p-tolil
13.	p-tolil
14.	p-tolil
15.	p-tolil
16.	p-tolil

17.^(a>

p-tolil

H	H
ch3	H
C2H5	H
n-C3H7	H
i-C3H?	H
n-C4H9	H
i-C4H 9	H
n_C6H12	H
c2h4oh	H
C3H?OH	H
CH2C6H5	H
(Οη 2)2Ο6 Η5	H
C6H5	H
acetil	H
acetil	ch3
acetil	CH 3

1. TÁBLÁZAT (folytatás)

18.	p-tolil	ch3	ch3
20. <b)	p-tolil	H	H
22.(c)	p-tolil	H	H
24.(d)	p-tolil	H	H
27.	p-Cl-fenil	H	H

30.	p-Br-fen.il	H	H
33.	p—(C2H5)-fenil	H	H
36.	3,4-(CH3)2~fenil	H	H
39.	3,5-(CH3)2-fenil	H	H
45.	3,4,5-(CH^)3~fenil	H	H
49.	p—(CH20Ac)-fenil	H	H
50.	p—(CH20H)-fenil	H	H
51.	p—(CHO)-fenil	H	H
54.	5-indanil	H	H
55.	5-indanil	ch3	H

- 17 1. TÁBLÁZAT (folytatás)

61.	4-Cl-3,5-(CH3)2~fenil	H	H
62.	3,4-(CH^)2“feni1	ch3	H
63.	3,4-(CH3)2-fenil	acetil	ch3
64 .	p-tolil	ch2-ch=ch2	H
65.(b>	p-tolil	ch3	H

(a)	= Z	jelentése	—C(0)-N(R^)Ra általános képletű
		csoport,	ahol
		Ra jelentése acetilcsoport.
(b)	= R4	jelentése	metilcsoport.
(c)	= R5	jelentése	p-bróm-fenil-csoport.
(d)	= R5	jelentése	p-metil-fenil-csoport.

I. példa

N-(4-Metil-benzol-szulfinil)-Ν' -(4-klór-fenil)-karbamid /(p-CH₃CgH₄)S(O)NHC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

Egy megszáritott, 250 ml térfogatú, háromnyaku gömblombikot felszerelünk mechanikus keverővei, adagolótölcsérrel és nitrogén bevezetésére szolgáló csővel. A lombikba bemérünk 20,8 g (138,6 mmól) ezüst-cianátot és 70 ml vízmentes dietil-étert. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, és az adagolótölcsérbe bemérjük 16,95 g (97,05 mmól) nyers p-toluoi-szulfinil-klorid /Kurzer F., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 937. (1963)/ 70 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát;

a szulfinil-klorid oldatát erélyes keverés közben, 30 perc alatt, a hőmérsékletet 0°C-on tartva csepegtetjük hozzá a cianátot tartalmazó elegyhez. Utána a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szuszpendált ezüst-kloridot kiszűrjük, és a szulfinil-izocianát sárgaszinü oldatát áttöltjük egy megszáritott, 1 1 térfogatú, háromnyaku lombikba. A szulfinil-izocianát jeges fürdőben lehűtött oldatához 15 perc alatt hozzácsepegtetjük

II, 2 g (87,8 mmól) p-klór-anilin 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Ezalatt a termék sűrű, fehérszinü, szilárd csapadék formájában kiválik az elegyből. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és éjszakán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 1 1 dietil-éterrel kimossuk. A kapott anyagot 4 órán át csökkentett nyomáson, 40°C hőmérsékleten szárítva fehér és halvány biborszin közötti szinü, szilárd anyag formájában 20,93 g (hozam: 77 %) terméket kapunk, op.: 163 - 164°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és ecetsav : 1 arányú elegyében futtatva: 0,63.

'’H-NM.R-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta:

2,38 (s, 3H, CH₃), 7,33 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H),

7,41 - 7,46 (m, 4H, Ar-H), 7,63 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar-H), 8,83 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) és 9,56 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, SONH).

1^C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO-dg), delta:

21,3,	120,8,	125,2,	127,0,	129,	2, 130,2, 137,
141,6,	142,0	és 153	,2.
IR-spektrum (KBr)	: 3274,	3158,	1698,	1603,	1544, 1492,
	1426,	1398,	1307 ,	1290,	1247, 1207,
	1178,	1096,	1024,	1011,	901 és 824 cm

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 308, 310 (M⁺).

Analízis a C^^H^₃C1N₂O₂S képlet alapján:

számított: C: 54,46, H: 4,24, N: 9,07;

talált: C: 54,34, H: 4,32, N: 8,91.

2. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C_gH₄)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

1,85 g (6,0 mmól), az 1. példa szerinti vegyüle- tet nitrogén atmoszférában 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és egyszerre hozzáadunk 968 mg (6,3 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W. , Storr, R. C. , J. Chem.

Soc. (C) , 1969, 1474/. 10 perces keverés során az elegy homogénné válik és megsárgul, a keverést további 25 percen át folytatjuk. Az igy kapott oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 25 ml, -78°C hőmérsékleten tartott ammóniához. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk. Az igy kapott, fehérszinü, szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót 15 percig keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml vízzel és 50 ml dietil-éterrel kimossuk. A kapott anyagot éjszakán át csökkentett nyomáson, 50°C hőmérsékleten szárítva fehérszinü, szilárd anyag formájában 1,43 g (hozam: 74 %) terméket kapunk, op.: 171 - 172°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,48.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,36 (s, 3H, CH₃), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,45 - 7,48 (m, 4H, 2H, D₂0-val lecserélhető, 2Ar-H + NH₂), 7,76 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H) és 9,24 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) .

C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO-dg), delta: 21,4, 119,9, 125,2, 127,0, 128,6, 129,6, 140,2, 141,0, 142,8 és 157,2.

IR-spektrum (KBr): 3429, 3401, 3279, 3056, 1651, 1618,

1591, 1521, 1494, 1400, 1312, 1273, 1222, • ·

- 21 1175, 1114, 1093, 1011, 952, 910, 830, 815,

778, 701 és 686 cm^-1.

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 205,2 (34293), IUclX

254,4 (29327) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 323, 325 (M⁺) .

Analízis a *0₄H₃₄C1N₃O2S képlet alapján: számított: C: 51,93, H: 4,36, N: 12,98;

talált: C: 51,67, H: 4,47, N: 12,68.

3. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N',4-dimetil-benzol—szulfonimidamid / (p-CH₃C₆H₄)S(O)(NHCH₃)NC(O ) NH (ρ-ΟΙΟθΗ^ ) képletű vegyület/

Egy nyilt lánggal megszáritott, 500 ml térfogatú, háromnyaku gömblombikba bemérünk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 6,48 g (21,0 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 3,39 g (22,07 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W. , Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/, és az elegyet további 25 percig keverjük. A kapott oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 100 ml, -78°C hőmérsékleten tartott metil-aminhoz. Utána a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 350 ml etil-acetátban. Az oldatot egyszer 100 ml 1 normál sósavval, utána egyszer 100 ml vízzel, és végül egyszer 50 ml

- 22 • *

telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás, majd a száritószer kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 10 g habos anyagot kapunk. Ezt 120 ml meleg toluollal eldörzsölve, majd az elegyet lehűtve fehérszinü, kristályos terméket kapunk, amelyet kiszűrünk, 20 ml jégbehütött toluollal mosunk, és csökkentett nyomáson megszáritunk. Ily módon 3,89 g (hozam: 55 %) terméket kapunk, op,: 79 - 81°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,69.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta:

2,37 (s, 3H,	CH	3J '	2,40 (d,	3H,	J = 4,9 Hz,
NCH.), 7,20	(d,	2H,	J = 8,8	Hz ,	Ar-H), 7,40
—J
(d, 2H, J =	8,1	Hz ,	Ar-H),	7,47	(d, NH-t takarja,
3H, J = 8,8	Hz ,	1H,	D20-val	lecserélhető,

Ar-H + NH), 7,72 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) és

9,33 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

'^C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO-dg), delta:	, 128,6, 130,0,
21,4, 28,1, 120,0,	125,4, 127,7
136,3, 140,0,	143,4	és 156,8.
IR-spektrum (KBr): 3357,	1630,	1592, 1526,	1399, 1278, 1232,
1121,	1090,	1082, 1011,	927, 829, 774 és
6 87 cm	-1

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 204,6 (37504),

254,6 (27729) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 337, 339 (M⁺).

• «

- 23 Analízis a C^-H^gCllS^O^ képlet alapján:

számított: C: 53,33, H: 4,77, N: 12,44;

talált: C: 53,09, H: 4,72, N: 12,26.

4. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-etil-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)(NHCH₂CH₃)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és

6,17 g (20,0 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 3,23 g (21,0 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W., Storr, R. C.,

J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 13 ml etil-amint használunk

- 10°C hőmérsékleten. A nyersterméket egy Prep 500 készüléken, egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. A kapott anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon, flash-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. így 4,0 g nyersterméket kapunk. Ezt dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositva fehérszínű, szilárd anyag formájában 3,3 g (hozam: 47 %) terméket kapunk.

E termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 134,5 - 136°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetátban futtatva:

0,64.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d^), delta: 0,98 (t, 3H,

J = 7,2 Hz, CH₃CH₂), 2,37 (s, 3H, CH₃), 2,76 - 2,84 (m, 2H, CH₃CH₂), 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz,

Ar-H),	7,39	(d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar-H),	7,48	(d,
2H, J =	8,8	Hz, Ar-H), 7,59 (s, 1H, D2	0-val	le-
cserélhető,	NH), 7,74 (d, 2H, J = 8,2	Hz, Ar	-H)
és 9,29	(s,	1H, D20-val lecserélhető,	NH) .
IR-spektrum (KBr):	3282	, 3242, 2979, 1644, 1593,	1530,
	1400	, 1275, 1227, 1134 és 1108	-1 cm
UV-spektrum (EtOH)	lambda (epszilon): 204,4 (38437) max	és

254,8 (29281) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 351, 353 (M⁺).

Analízis a Ο^Η^ΟΙΝ,^Ο^ képlet alapján:
számított: C:	54,62, H:	5,16,	N:	11,94;
talált: C:	54,39, H:	5,21,	N:	11,65.

5. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(n-propil)-4-metil

-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)(NHCH₂CH₂CH₃)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület /

- 25 A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és

12,4 g (40,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 6,7 g (44 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W. , Storr, R. C. ,

J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 9 ml 110 mmól n-propil-amint használunk 0°C hőmérsékleten. A nyersterméket (16,3 g) egy Prep 500 készüléken kromatográfálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. A kapott anyagot dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyéből (50 ml) átkristályositva fehérszinü, szilárd anyag formájában 4,04 g (hozam: 27 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 118 - 119,5°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 1 arányú elegyében futtatva: 0,62.

⁴H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 0,7 - 0,8 (m,

3H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 - 1,42 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃),

2,37 (s, 3H, CH3)	, 2,68 - 2,74	(m, 2H,
CH2CH2CH3), 7,20	(d, 2H, J = 8,	8 Hz, Ar-H),
7,38 (d, 2H, J =	8,1 Hz, Ar-H),	7,48 (d, 2H,
J = 8,8 Hz, Ar-H)	, 7,61 (m, 1H,	D20-val lecse-

rélhető, NH) és 9,29 (bs, hető, NH).	1H, D	20-val lecserél
IR-spektrum (KBr): 3298, 3252, 2974,	1644 ,	1593, 1532,
1399, 1230, 1137,	1003 ,	836 és
, -1
681 cm

- 26 UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 206,0 (33591) és

254,8 (29371) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 365, 367 (M⁺).

Analízis a	cin3o2s	képlet alapján:
számított: C:	55,81,	H:	5,51, N:	11,49;
talált: C:	55,96,	H:	5,64, N:	11,21.

6. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-izopropil-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C_gH₄)S(O)(NHCH(CH₃)₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és

5,0 g (16,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 2,0 ml (16,9 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml izopropil-amint használunk. A kapott anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon sárgaszinü, habos anyag formájában 4,87 g (hozam: 82 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 144 - 146°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,66.

⁴H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 0,90 (d,

3H,

J = 6,5	Hz, CHCH3), 1,03	(d, 3H, J =	6,5	Hz,
chch3),	2,36 (s, 3H, CH3	), 3,20 - 3,	40
(m, 1H,	CHCH3), 7,20 (d,	2H, J = 8,9	Hz,	Ar-H)
7,38 (d,	2H, J = 8,2 Hz,	Ar-H), 7,48	(d,	2H,
J = 8,9	Hz, Ar-H), 7,63	(d, 1H, J =	7,7	Hz ,
D20-val	lecserélhető, CHNH), 7,77 (d	, 2H	r
J = 8,2	Hz, Ar-H) és 9,24 (s, 1H, D2	0-va	1 le-

f

IR-spektrum (KBr): 3285,	2975,	1636,	1593,
1272 ,	1231,	1112,	1089,
829 cm	-1

1011 és

1494, 1398,

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 203,8 (39333) és

254,4 (28704) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 365, 367 (M⁺).

Analízis a ^c^7^H2o^CdN3^O2^S képlet alapján:

számított: C: 55,81, H: 5,51, N: 11,48;

talált: C: 55,94, H: 5,54, N: 11,20.

7. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-butil-4-metil-benzol

-szulfonimidamid

- 28 /(p-CH₃C₆H₄)S(0KNHCH₂CH₂CH₂CH₃)NC(0)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (16,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 2,0 ml (16,9 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml n-butil-amint használunk. A kapott anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 5,45 g (hozam: 88 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 103 - 1O5°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,83.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d^), delta: 0,76 (t, 3H,

J = 7,3 Hz, CH₂CH₃), 1,15 - 1,27 (m, 2H, CH₂CH₃),

1,27 - 1,40 (m, 2H, , 2,36 (s, 3H, 0¾) ,

2,60 - 2,80 (m, 2H, CH₂CH₂NH), 7,20 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H),

7,48 (d, 2H, J = 8,8	Hz ,	Ar-H), 7,60	(t, 1H,
J = 5,8 Hz, D20-val	lecserélhető, CH2	NH), 7,74
(d, 2H, J = 8,2 Hz,	Ar-H)	és 9,30 (s,	1H, D20-val
lecserélhető, NH).
IR-spektrum (KBr): 3283, 2959,	1637 ,	1593, 1526,	1399, 1232,
	684	-1
1090, 812 és	cm

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 204,6 (37357) és

254,0 (28514) nm.

- 29 Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 379, 381 (M⁺).

Analízis a ^C ₃8^H22^C1N3°2^S képlet alapján:

számított: C: 56,91, H: 5,84, N: 11,06;

talált: C: 56,87, H: 5,92, N: 10,98.

8. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-izobutil-4-metil-benzol-szulfonimidamid / (p-CHgCgH^) S (O)(NHCH₂CH(CH₃) ₂)NC(0)NH(p-ClCgH^) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (16,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 2,0 ml (16,9 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml izobutil-amint használunk. A kapott anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 4,87 g (hozam: 88 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 60 - 62°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás értéke etil-acetátban futtatva:

0, 72.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 0,77 (d, 3H,

J =	6,5	Hz, CHCH3),	0,78 (d, 3H, J = 6,5	Hz ,
CHCH	3} '	1,52 - 1,70	(m, 1H, CH(CH ), 2	,36
(s,	3H,	cl3), 2,40 -	• 2,57 (m, 2H, CH2NH)	z

·♦ ·

- 30 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,38 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,66 (t, 1H, J = 6,1 Hz, D₂0-val lecserélhető, CH₂NH), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) és 9,30 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) .

IR-spektrum (KBr): 3286, 2960, 2872, 1636, 1593, 1524, 1494,

1398, 1274, 1232 és 1122 cm¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 204,2 (39301) és

254,4 (28525) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 379, 381 (M⁺).

Analízis a ^cjg^H22^C‘'’^N3^C)2^S képlet alapján:

számított: C: 56,91, H: 5,84, N: 11,06;

talált: C: 56,96, H: 5,88, N: 10,85.

9. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(n-hexil)-4-metil-benzol-szülfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)/NH(CH₂)₅CH₃/NC(Ο)NH(ρ-ΟΙΟθΗ^ képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (16,2 ml), az 1. példa szerinti vegyületet,

2,4 ml (20,3 mmől) tercier-butil-hipokloritot és 40 ml n-hexil-amint használunk. A kapott anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 3,0 g (hozam: 45 %) terméket kapunk.

- 31 Op.: 92 - 93°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R_f-értéke etil-acetát és hexán : 3 arányú elegyében futtatva: 0,76.

^Η-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg) , delta: 0,78 (t, 3H,

J - 7,1 Hz, CH₂CH₃), 1,03 - 1,25 (m, 6H, (CH₂)₃CH₃), 1,25 - 1,43 (m, 2H, ch₂ch₂ch₂),

2,36 (s, 3H, CH₃), 2,65 - 2,80 (m, 2H,

CH₂CH₂NH), 7,20 (d, 2H, J = 8,6

Hz, Ar-H)

7,38 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Ar-H),

7,48 (d,

2H,

J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,60 (bs, 1H, D₂0-val lecserélhető, CH₂NH) , 7,74 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Ar-H) és 9,29 (s, 1H,

IR-spektrum (CHCl^): 3420,

1302,

1277, 1122 és

2932, 1634, 1590, 1510, 1395,

1092 cm^_1.

UV-spektrum (EtOH) lambda max (epszilon):

207,4 (22570) és

254,4 (24999) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

407, 409 (M⁺) .

Analízis a ,ClN_o0„S

26 32 képlet alapján:

számított:

C:. 58,88 ,

H: 6,42, N:

10,30;

talált:

C: 58,99

H: 6,58, N:

10,13.

10. példa /

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(2-hidroxi-etil)-4-metil-benzol-szulfonimidamid / (p-CH₃CgH₄) S (O)(NHCH₂CH₂OH)NC (Ο) NH (p-ClC^) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 3,08 g (10,0 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet,

1,54 g (10,0 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W., Storr, R. C., J. Chem. Soc (C), 1969, 1474/ és 1,95 ml (32,3 mmól) etanol-amint használunk. így 6,0 g habos anyagot kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ezután az anyagot toluolból átkristályositva 1,48 g (hozam: 40 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 112,5 - 114°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetátban futtatva: 0,43.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta: 2,79 - 2,88 (m, 2H, CH₂N), 3,32 (s, 3H, Ar-CH₃), 3,35 - 3,41 (m, 2H, CH₂0H), 4,70 (t, 1H, J = 5,5 Hz, D₂0-val

lecserélhető, CH2OH), 7,21	(d,	2H,	J = 8	,8	Hz ,
Ar-H), 7,40 (d, 2H, J = 8,1	Hz ,	Ar	-Η) , 7	,48	(d, 2H,
J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,65 (t,	1H,	J :	= 5,9	Hz ,	D20-val
lecserélhető, CH2NH), 7,75	(d,	2H,	J = 8	,1	Hz, Ar-H)

és 9,33 (s, 1H, D₂O-val lecserélhető

IR-spektrum (CHC1₃): 1634, 1591,

1230, 1123,

1510, 1398, 1305, 1274,

1092, 1047 és 830 cm

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon): 204 (38740), 223 (16076), 255 (28541), 311,8 (629) nm.

Térdeszorpciós	tömegspektrum (DMSO)	m/e:	367 , 3
Analízis a C., 16	h17cin3o3s	képlet alapján:
számított:	C: 52,39,	H: 4,67,	N:	11/45;
talált:	C: 52,19,	H: 4,86,	N:	11,43.

11. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(3-hidroxi-propil)-4-meti1-benzol-szulfonimidamid / (p-CH₃C_gH₄) S (O)(NHCH₂CH₂CH₂OH)NC (O)NH (p-ClCgl·^) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (16,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 2,4 ml (20,3 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 20 ml n-propanol-amint használunk. A kapott anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 1,8 g (hozam: 29 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 47 - 48°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát, hexán és metanol 4:5:1 arányú elegyében futtatva: 0,48.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 1,45 - 1,58 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2,37 (s, 3H, CH₃), 2,70 - 2,83 (m, 2H, CH₂CH₂NH), 3,34 - 3,40

(m, 2H, CH2	CH2OH), 4,43	(t,	1H,	D20-val le-
cserélhető,	J = 5,1 Hz,	ch2	OH) ,	7,20 (d, 2H
J = 8,8 Hz,	Ar-H), 7,39	(d,	2H,	J = 8,1 Hz,
Ar-H), 7,48	(d, 2H, J =	8,8	Hz ,	Ar-H), 7,57

(bs, 1H, D₂0-val lecserélhető, CH₂NH), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) és 9,30 (s, 1H,

D₂0-val lecserélhető,

NH) .

IR-spektrum (CHC1₃): 3420,

3020,

1303,

1275,

1636, 1591, 1509, 1397,

1091 cm 1.

1123 és

UV-spektrum (EtOH) lambda max (epszilon):

204,0 (38517) és

254,2 (27947) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

381, 383 (M⁺).

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 53,47, H: 5,28, N: 11,00;

talált: C: 53,16, H: 5,33, N: 11,06.

12. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-benzil-4-metil-benzol-szülfonimidamid / (p-CH₃CgH₄) S (0) (NHCH₂CgH₅) NC (0) NH (ρ-ΠΟθΗ^ képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (16,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet,

2,4 ml (20,3 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 40 ml benzil-amint használunk. A kapott anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán, valamint etil-acetát és diklór-metán elegyeit használjuk. Ily módon habos anyag formájában 2,9 g (hozam: 43 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 49 - 51°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 3 arányú elegyében futtatva: 0,65.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta:

2,37	(s ,	3H, CH3), 3,99 (s,	1H,	ArCH2NH),
4,02	(s,	1H, ArCH^NH) , 7,18	- 7	,30 (m, 7H
Ar-H)	, 7	,38 (d, 2H, J = 8,2	Hz ,	Ar-H),
7,49	(d,	2H, J = 8,8 Hz, Ar-	-H) ,	7,76

(d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 8,21 (t, 1H,

J = 5,0 Hz, D₂0-val lecserélhető, CH₂NH) és

9,36 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3282, 1635, 1593, 1494, 1455, 1399, 1306, 1272, 1231 és 1122 cm¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 208,2 (28851) és

253,6 (28726) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 413, 415 (M⁺).

- 37 Analízis a C₂^H^ClN-jO^ képlet alapján:

számított:

talált:

C: 60,94, H: 4,87, N: 10,15;

C: 61,12, H: 4,80, N: 9,87.

13. példa

N—//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(2-fenil-etil)-4-metil-benzol-szülfonimidamid /(p-CH₃CgH₄)S(0)(NHCH₂CH₂C₆H₅)NC(Ο)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (16,2 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet,

2,4 ml (20,3 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 45 ml 2-fenil-etil-amint használunk. A kapott anyagot etil-acetátból kristályosítjuk, majd csökkentett nyomáson, 40°C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 2,8 g (hozam: 40 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op. : 79 - 80°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 70 arányú elegyében futtatva: 0,44.

'’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,36 (s, 3H,

CH₃), 2,67 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH₂CH₂Ar),

2,90 - 3,05 (m, 2H, CH₂NH), 7,10 - 7,30 (m, 7H,

Ar-H), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,69 (d, 2H,

J = 8,1 Hz, Ar-H, lH-t elfedve, amely D₂O-val lecserélhető, NH) _} 4$ 3)¾¾ (*$, bjO-voü Xtajc-Velkcio/MK)IR-spektrum (CHCy): 3420, 3028, 3012, 1635, 1510, 1395,

1277, 1227, 1206 és 1092 cm^-1.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon) : 204,8 (44173) és

254,4 (28180) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 427, 429 (M⁺) .

Analízis a C^H^ClNyy képlet alapján:

számított: C: 61,75, H: 5,18, N: 9,82;

talált: C: 62,00, H: 5,33, N: 9,88.

14. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-fenil-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)(NHCgH₅)NC(0)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 6,2 g (20 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 3,2 g (21 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W. , Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 2,0 g (21 mmól) anilint használunk. így 10,6 g habos nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 1 : 9 arányú elegyét használjuk. Ezután a kapott anyagot 75 ml meleg toluolból átkristályositjuk, ily módon fehérszinü, szilárd anyag formájában 4,8 g (hozam: 59 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 160 - 161,5°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,77.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,32 (s, 3H, CH₃),

7,00 - 7,26 (m, 7H, Ar-H), 7,35 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz,

Ar-H), 7,75 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 9,46 (bs, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) és 10,30 (bs, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

l^c-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO-dg), delta:

21,3, 120,2,	121,1,	124,5, 125,7, 127,7, 128,8,
129,5, 130,0,	136,9	, 137,9, 139,9, 143,8 és
156,2.
IR-spektrum (KBr): 3353,	3166,	1637, 1590, 1495, 1398,
1287 ,	1214,	1124 és 685 cm .

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 205,8 (44356),

255,2 (34798) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 399, 401 (M⁺).

Analízis a 0„_ΗΊ o z(J io	cin3o2s	képlet alapján:
számított: C:	60,07,	H: 4,54, N:	10,51;
talált: C:	60,13,	H: 4,53, N:	10,26.

15. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-acetil-4-metil-benzol-szülfonimidamid /(p-CH₃C₅H₄)S(0)(NHC(O)CH₃)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 16. példában leirt módszer szerint járunk el, és 2,07 g (6,4 mmól), a 2. példa szerinti vegyületet 50 ml diklór-metánban, 1,75 ml (12,8 mmól) trietil-amin és 5,0 mg

4-dimetil-amino-piridin jelenlétében 0,70 ml (7,5 mmól) ecetsav-anhidriddel reagáltatunk. A kapott anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, majd 50°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon 2,0 g (hozam:

85,5 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 168,5 - 170°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke diklór-metán és metanol 19 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,08.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMS0-d_r), delta: 1,93 (s, 3H,

Ό

COCH₃), 2,38 (s, 3H, Ar-CH₃), 7,26 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,42 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H),

7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,89 (d, 2H,

J = 8,3 Hz, Ar-H), 9,53 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető

NH) és 12,06 (bs, 1H, D 0-val lecserélhető, NH)· — 2 .

IR-spektrum	(KBr):	3321,	3053, 2851,	1590,5, 1706, 1638,
		1594,	1534, 1283,	1138, 827	és 692 cm
UV-spektrum	(EtOH)	lambda	(epszilon): 204,2 max	(37771) és

256,8 (29683) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 365, 367 (M⁺).

Analízis a C^gH^gClN^O^S képlet alapján:

számított: C: 52,53, H: 4,41, N: 11,49;

talált: C: 52,49, H: 4,49, N: 11,20.

16. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-acetil-N'-metil-4-metil-benzol-szulfonimidamid / (p-CH₃C₆H₄)S(0) (N(CH₃)C(0)CH₃)NC(0)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

5,1 g (15,1 mmól), a 3. példa szerinti vegyületet

120 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 4,2 ml (30 mmól) trietil-amint és 30 mg (0,25 mmól)

4-dimetil-amino-piridint, majd ezután hozzácsepegtetünk

1,62 ml (16,7 mmól) ecetsav-anhidridet. Ennek hatására oldatot kapunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd egyszer 50 ml 1 normál, vizes sósavval, utána egyszer 50 ml vízzel, és végül egyszer 50 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszorítjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az igy kapott, 5,4 g tömegű, fehérszinü, szilárd anyagot először szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2 : 3 arányú elegyét használjuk. Ezután a kapott anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 2,6 g (hozam: 45 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 150 - 151°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás

Rf-értéke etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,40.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,21 (s,

3H,

Ar-CH^), 2,41 (s, 3H, OAc), 3,28 (s,

3H, n-ch₃),

7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar-H), (d,

2H,

J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,54 (d, 2H,

Ar-H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz,

J = 8,7 Hz,

Ar-H) és 9,74

IR-spektrum (CHCl-j) : 3450, 1702, 1664, 1590, 1510, 1399, 1268 és 1121 cm^-1.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 204,8 (41076) és 259,0 (24346) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 379, 381 (M⁺).

Analízis a gClN^O^S képlet alapján:

számított: C: 53,75, H: 4,78, N: 11,06;

talált: C: 53,84, H: 4,95. N: 11,05.

17. példa

N-//N-Acetil-N-(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-acetil-Ν' -metil-4-metil-benzol-szulfonimidamid / (p-CH₃C₆H₄) S (O) (N(CH₃)C(O)CH₃)NC(O)N/C(O)CH₃/ (p-ClC^) képletű vegyület/

A 16. példában leirt módszer szerint járunk el, és 3,38 g (10 mmól), a 3. példa szerinti vegyületet 75 ml diklór-metánban 7 ml (50 mmól) trietil-amin és 100 mg (0,8 mmól) 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében 3,4 ml (35 mmól) ecetsav-anhidriddel reagáltatunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd a 16. példában leirt módon dolgozzuk fel. Az igy kapott, 3,06 g tömegű, sárgaszinü, szilárd anyagot etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyéből (100 ml) átkristályositva fehérszinü, szilárd anyag formájában 2,33 g (hozam: 55 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 138 - 139°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R_f-értéke etil-acetát és hexán : 1 arányú elegyében futtatva: 0,27.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMS0-d_g), delta: 2,30 (s, 3H,

Ar-CH₃), 2,41 (s, 3H, OAc), 2,67 (s, 3H, OAc),

3,28 (s, 3H, N-CH₃), 7,17 - 7,22 (m, 4H, Ar-H),

7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar-H) és 7,45 (d, 2H,

J = 8,6 Hz, Ar-H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1702, 1492, 1371, 1256, 1149, 1093, 1015 és 926 cm ⁴.

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 203,4 (36566),

ITlclX

223,6 (23490) és 238,6 (20158) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 421, 423 (M⁺).

Analízis a Ο^θϊ^θΟΙΝβΟ^ képlet alapján:

számított: C: 54,09, H: 4,78, N: 9,96;

talált: C: 54,31, H: 4,90, N: 9,91.

18. példa

N—//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N',N'-dimetil-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)(N(CH₃)₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 6,2 g (20 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 3,2 g (21 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W. , Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 10 ml (151 mmól) dimetil-amint használunk -20°C hőmérsékleten. A kapott anyagot 100 ml meleg toluolból átkristályositva 4,2 g (hozam: 59 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 183 - 184°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,80.

H-NMR—spektrum	(300 MHz, DMSO-dg), delta:
2,39	(s, 3H, CH3), 2,66 (s, 6H,	2CH3),
7,23	(d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H),	7,44
(d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,51	(d, 2H,
J = 8	,8 Hz, Ar-H), 7,72 (d, 2H,	J = 8,2 Hz,
Ar-H)	és 9,50 (bs, 1H, D20-vál	lecserélhető

ΝΗ) .

IR-spektrum (KBr): 3285, 1630, 1536, 1284, 1127 és

958 cm 1.

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon):

max

205,0 (37973) ,

255,0 (28328) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 351, 353 (M⁺) .

Analízis a C₃gH₃gClN₃O₂S képlet alapján:

számított:

talált:

C: 54,62, H: 5,16, N: 11,94;

C: 54,40, H: 4,97, N: 11,77.

19. példa

N-(4-Meti1-benzol-szülfinil)-N¹-metil-N'-(4-klór-fenil)

-karbamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)NHC(0)N(CH₃)(p-ClCgH^ képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 100 mmól p-toluol-szulfinil-kloridot /Kurzer, F., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 937 (1963)/, 18,7 g (125 mmól) ezüst-cianátot és 12,1 ml (100 mmól) N-metil-p-klór-anilint használunk. A kapott anyagot csökkentett nyomáson, 25°C hőmérsékleten megszáritva 18,9 g (hozam: 58 %) terméket kapunk .

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op. : 119 - 121°C.

1H-NMR-spektrum (3	00 MHz, DMSO-	dg), delta:	2,34	(s, 3H,
Ar-CH3)	, 3,19 (s, 3H	, N-CH3), 7,	,28 -	7,45
(m, 6H,	Ar-H), 7,52	(d, 2H, J =	8,1	Hz, Ar-H)
és 9,78	(S, 1H, N-H)	•
IR-spektrum (KBr):	3429, 2982,	2738, 1654,	1494	, 1444, 1154
	1090, 1055,	1037 és 835	-1 cm

Térdeszorpciós	tömegspektrum (DMSO)	m/e:	322,
Analízis a C,c 1 3	h15cin2o2s	képlet alapján:
számított:	C: 55,81,	H: 4,68,	N:	8,68;
talált:	C: 55,61,	H: 4,86,	N:	8,60.

20. példa

N-//N-Metil-N-(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid / (p-CH₃C₆H₄) S (0) (NH₂)NC (O)N(CH ) (p-ClCgH^ képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (15,5 mmól), a 19. példa szerinti vegyületet, 2,38 g (15,5 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W., Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 10 ml ammóniát használunk. A kapott anyagot először szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk, majd diklór-metán és hexán elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 2,80 g (hozam: 54 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 160 - 161,5°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetátban futtatva: 0,55.

H-NMR-spektrum	(300 MHz, DMSO-dA, delta: 0	2,35	(s, 3H, CH3),
3,17	(s, 3H, N-CH3), 7,22 - 7,45	(m,	8H,
2H, D	20-val lecserélhető, Ar-H +	NH2)	és
7,68	(d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H).

IR-spektrum (KBr): 3316, 3163, 3038, 1614, 1493^1361,

1255, 1205, 1034 és 1014 cm^-1.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 203,6 (31100) és

233,6 (16412) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

337, 339 (M⁺) .

Analízis a C₃₃H₃gClN₃O₂S képlet alapján:

számított: C: 53,33, H: 4,79, N: 12,43;

talált: C: 53,04, H: 4,80, N: 12,41.

21. példa

N-(4-Metil-benzol-szulfinil)-N' - (4-bróm-fenil)-karbamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)NHC(0)NH(p-BrC_gH₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 8,6 g (49,2 mmól) p-toluol-szulfinil-kloridot /Kurzer, F.,

Org. Synth., Coll. Vol. IV., 937 (1963)/, 9,6 g (64 mmól) ezüst-cianátot és 10,2 g (59 mmól) 4-bróm-anilint használunk.

Ily módon, szárítás után 15,8 g (hozam: 91 %) fehérszinü terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 142 - 143°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát, dietil-éter és ecetsav 10 : 10 : 2 arányú elegyében futtatva: 0,75. ^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta: 2,35 (s, 3H, CH₃),

7,34 - 7,44 (m, 6H, Ar-H), 7,60 (d, 2H,

J = 7,8 Hz, Ar-H), 8,80 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető,

NH) és 9,52 (s, 1H, D₂0-val

ΝΗ) .

IR-spektrum (KBr): 3271,

3157, 3063,

1700, 1603, 1543,

1490,

1427, 1306,

523 cm A

1033, 902, 806 és

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

352, 354 (M⁺).

Analízis a 4H13BrN2°2S képlet alapján:
számított: C:	47,60, H: 3,71,	N:	7,93;
talált: C:	47,85, H: 3,69,	N:	7,94.

22. példa

N—//(4-Bróm-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)(NH₂)NC(0)NH(p-BrC₆H₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 7,0 g (19,8 mmól), a 21. példa szerinti vegyületet, 2,6 ml (22 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 100 ml ammóniát használunk. Az elkülönített szilárd anyagot (6,9 g) 600 ml toluolból átkristályositva 4,05 g (hozam: 55 %) terméket kapunk.

·· *·

- 50 A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 171 - 173°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,43. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,36 (s, 3H,

ch3).	7,32 - 7,46	(m,	8H,	2H, D20-val lecserél-
hető,	6Ar-H +	NH-)	, 7	,76	(d, 2H, J = 8,3 Hz,
		—Z
Ar-H)	és 9,25	(s ,	1H,	d2o	-val lecserélhető, NH)

IR-spektrum (KBr): 3397, 3242, 1650, 1522, 1393,8, 1270,

1236, 1125, 934, 815 és 533 cm^-1.

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 256,8 (29225), ΙΠ3Χ

204,8 (34856) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 367, 369 (M⁺).

Analízis a C₄₄H₄₄BrN₃O₂S képlet alapján:

számított: C: 45,66, H: 3,83, N: 11,41;

talált: C: 45,69, H: 3,82, N: 11,50.

23. példa

N—(4-Metil-benzol-szulfinil)-Ν' - (4-metil-fenil)-karbamid /(p-CH₃CgH₄)S(0)NHC(0)NH(p-CH₃CgH₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 200 mmól p-toluol-szulfinil-kloridot /Kurzer, F., Org.

Synth., Coll. Vol. IV., 937 (1963)/, 35,9 g (240 mmól) ezüst-cianátot és 21,4 g (200 mmól) p-anizidint használunk.

A kapott anyagot metanolból átkristályositjuk, és csökkentett nyomáson, 25°C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 11,0 g (hozam: 19 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 149 - 151°C.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,22 (s, 3H,

Ar-CH₃), 2,38 (s, 3H, Ar-CH₃), 7,08 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,28 (d, 2H, J = 8,2 Hz,

Ar-H), 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 8,57 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H) és 9,41 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H) .

IR-spektrum (KBr): 3335, 3195, 1702, 1602, 1537, 1426, 1181, 1052, 1014, 910 és 807 cm¹.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 288 (M⁺) .

Analízis a ^cy5^Hig^N ₂°2^S képlet alapján:

számított:

C: 62,48,

H: 5,59,

N: 9,71;

talált:

C: 62,47,

H: 5,62,

N: 9,45.

24. példa fenil) -amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃C₆H₄)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-CH₃C₆H₄) képletű vegyület/

« ·· 4

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 2,88 g (10,0 mmól), a 23. példa szerinti vegyületet,

1,53 g (10,0 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W.,

Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 5 ml ammóniát használunk. A kapott anyagot metanolból átkristályositjuk, majd csökkentett nyomáson, 45°C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 2,09 g (hozam: 69 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 172 - 174°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetátban futtatva: 0,59.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d,), delta: 2,16 (s, 3H, □

CH₃), 2,35 (s, 3H, CH₃), 6,94 (d, 2H,

J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,31 (d, 2H, J = 8,3 Hz,

Ar-H), 7,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,41 (s, 2H, D₃0-val lecserélhető, Nl·^) > 7,77 (d, 2H,

J = 8,3 Hz, Ar-H) és	8,98	(s,	1H, D20-	val lecse
rélhető, NH).
IR-spektrum (KBr): 3425, 3285,	3046,	1618	, 1523,	1404,
1320, 1271,	1220,	1111	, 951 és	821 cm 1

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 207,0 (28634) és

248,6 (24243) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 303 (M⁺).

Analízis a ^C25^Hi7^3^<-⁾2^ képlet alapján:

számított: C: 59,39, H: 5,65, N: 13,85;

talált:

C: 59,27,

H: 5,63,

N: 13,93.

4« »

«· ··

25. példa p-Klór-fenil-szulfinil-klórid /(p-ClCgH^)S(0)Cl képletű vegyület/

A cim szerinti vegyületet 4-klór-tiofenolból kiindulva, toluolban mint oldószerben, Herrmann módszerével /Herrmann, R. , Youn, J-H., Synthesis, 1987 , 72/, kvantitatív hozammal állítjuk elő. A nyers szulfinil-klorid fizikai adatai a következők:

³H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 7,36 (d, 2H,

J = 8 Hz, Ar-H) és 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz,

Ar-H).

26. példa

N-(4-Klór-benzol-szulfinil)-Ν' -(4-klór-fenil)-karbamid /(p-ClCgH₄)S(0)NHC(0)NH(p-ClCgH₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 53,3 mmól, a 25. példa szerinti vegyületet, 12,33 g (82,8 mmól) ezüst-cianátot és 6,26 g (49,1 mmól) p-klór-anilint használunk. A kapott anyagot metanollal eldörzsöljük, és megszáritjuk. Ily módon 2,46 g (hozam: 14 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 145 - 146°C.

« ·

- 54 ^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 7,34 (d, 2H,

J = 8,8	Hz,	Ar-H),	7,45	(d,	2H,
J = 8,8	Hz,	Ar-H),	7,68	(d,	2H,
J = 8,5	Hz ,	Ar-H),	7,77	(d,	2H,
J = 8,5	Hz ,	Ar-H),	8,91	(s,	1H, N-H)

9,79 (s, 1H, N-H).

IR-spektrum (CHCl^):

3680, 3590, 2960, 1700, 1604, 1410, 1250 és

1034 cm

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

328, 330, 332 (M⁺).

Analízis a ₃H_3OC1₂N₂O₂S képlet alapján:

számított:	C:	47,43,	H:	3,06,	Ν:	8,51;
talált: 27. példa	C:	47,48,	H:	3,13,	N:	8,40.

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-klór-benzol-szulfon imidamid /(p-ClC₆H₄)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-ClCgH₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 2,46 g (7,4 mmól), a 26. példa szerinti vegyületet,

1,03 ml (8,6 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. Ily módon 1,48 g (hozam: 58 %) terméket kapunk.

- 55 A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 164 - 165°C.

1 : 1 arányú elegyében	futtatv	a: 0,	47.
1H-NMR-spektrum (300 MH	z, DMSO	-d6),	dél	ta:
J = 8,5 Hz,	Ar-H),	7,45	(d,	2H,
J = 7,8 Hz,	Ar-H),	7,61	(s,	2H,
lecserélhető, NH2),	7,66	(d,	2H
J = 7,8 Hz,	Ar-H),	7,88	(d,	2H,

r

D₂O-val

7,19 (d, 2H,

J = 8,4 Hz, Ar-H) és 9,31

1271, (s, 1H, D₂O-val

N-H) .
3280,	3031,	1621, 1510,	1401,
1239 ,	1222,	1097 és 830	-1 cm

IR-spektrum (KBr): 3426,

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 204,0 (37404),

HlclX

253,0 (27588) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

344, 346, 348 (M⁺).

Analízis a ^C^N^O^ képlet alapján:

számított: C: 45,36, H: 3,22, N: 12,21;

talált:

C: 45,64

H: 3,43

N: 11,92.

28. példa p-Bróm-fenil-szulfinil-klorid / (p-BrCgHp S (0) Cl képletű vegyület/

A cim szerinti vegyületet 4-bróm-tiofenolból kiindulva, és a 25. példában leirt módszer szerint eljárva, oldószerként tolult használva állítjuk elő. A nyers szulfinil-klorid fizikai adatai a következők:

'’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 7,75 (s, 4H,

Ar-H) .

29. példa

N-(4-Bróm-benzol-szulfinil)-Ν' -(4-klór-fenil)-karbamid /(p-BrCgH^)S(0)NHC(0)NH(p-ClCgH^) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 56 mmól, a 28. példa szerinti vegyületet, 9,25 g (61,7 mmól) ezüst-cianátot és 7,16 g (56,1 mmól) p-klór-anilint használunk. Ily módon 15,6 g (hozam: 75 %) terméket kapunk.

A terméknek a metanolból átkristályositott részlete az analízis során a következő eredményeket adja: Op.: 176 - 178°C.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 7,34 (d, 2H,

J = 8 Hz, Ar-H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H),

7,69 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H), 7,82 (d, 2H,

J = 8 Hz, Ar-H), 8,90 (s, IH, D₂0-val lecserélhető, N-H) és 9,78 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető,

N-H) .

IR-spektrum (KBr): 3276,	3159,	1703, 1604,	1541,	1493,
1422,	1387,	1306, 1244,	1204,	1177,
1089,	1036,	1006 és 824	-1 cm

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 374, 376, 378 (M⁺) .

Analízis a C0₃H^_oBrClN₂O₂S képlet alapján:

számított: C: 41,78, H: 2,70, N: 7,50;

talált: C: 41,82, H: 2,67, N: 7,33.

30. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-bróm-benzol-szulfonimidamid /(p-BrCgH^)S(0)(NH₂)NC(0)NH(p-ClCgH^) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 5,0 g (13,4 mmól), a 29. példa szerinti vegyületet,

2,0 ml (14,7 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. A kapott anyagot etanolból átkristályositva

2,47 g (hozam: 48 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 173 - 175°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán 1 : 2 arányú elegyében futtatva: 0,64.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 7,18 (d, 2H,

J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,45 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,61 (s, 2H, D₂0-val lecserélhető, NH₂),

7,80 (s, 4H, Ar-H) és 9,30 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H) .

IR-spektrum	(KBr):	3401,	3242, 1649,	1592, 1574, 1522,
		1399,	1267, 1235,	1009 és 833 cm
UV-spektrum	(EtOH)	lambda	(epszilon): 204,8 (41062), max '

251,8 (30480) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 387, 389, 391 (M⁺).

Analízis a ₃H^₃BrClN₃O₂S képlet alapján:

számított: C: 40,17, H: 2,85, N: 10,81;

talált: C: 40,34, H: 2,79, N: 10,60.

31. példa

4-Etil-benzol-szulfinil-klorid /p-(CH₃CH₂)(CgH₄)S(O)Cl képletű vegyület/

Herrmann módszere /Herrmann, R., Youn, J-H.,

Synthesis, 1987, 72/ szerint járunk el, és 8,0 g (58 mmól) 4-etil-tiofenolt használunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 1,31 (t, 3H,

J = 7,6 Hz, CH₃CH₂), 2,75 (q, 2H, J = 7,6 Hz, CH₃CH₂), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) és 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H).

32. példa

N-(4-Etil-benzol-szulfinil)-Ν' -(4-klór-fenil)-karbamid /(p-(CH₃CH₂)C₆H₄)S(O)NHC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 9,2 g (54 mmól), a 31. példa szerinti vegyületet, 11 g (73 mmól) ezüst-cianátot és 8,2 g (64 mmól) p-klór-anilint használunk. Ily módon 15,1 g (hozam: 81 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 134 - 135°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát, dietil-éter és ecetsav 10 : 10 : 2 arányú elegyében futtatva: 0,76. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 1,19 (t, 3H,

J = 7,6	Hz ,	CH3CH2), 2,67	(q.	2H,
J = 7,6	Hz ,	CH3CH2), 7,32	(d,	2H,
J = 8,8	Hz ,	Ar-H), 7,43 -	7,47	(átfedő

dublettek, 4H, Ar-H), 7,66 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H), 8,80 (bs, 1H,

D₂0-val lecserélhető, NH) és 9,55 (bs, 1H,

D20-val lecserélhető	, NH) .
IR-spektrum (KBr): 3260,	3193,	2969 ,	2934,	1669,
1608,	1551,	1495,	1430,	1308,
1094,	1029,	832 és	653	-1 cm

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 322, 324 (M⁺).

- 60 Analízis a Ο-^Η^ΟΙΝ^^δ képlet alapján:

számított: C: 55,81, H: 4,68, N: 8,68;

talált: C: 56,02, H: 4,76, N: 8,74.

33. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-etil-benzol-szulfonimidamid /(p-(CH₃CH₂)CgH₄)S(O)(NH₂)NHC(Ο)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 9,7 g (31 mmól), a 32. példa szerinti vegyületet, 4,7 ml (39 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. A kapott anyagot 1250 ml toluolból átkristályositva

5,88 g (hozam: 58 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 168 - 169°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,41.

¹’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg) , delta: 1,16 (t, 3H,

J = 7,6 Hz, CH₃CH₂), 2,65 (q, 2H, J = 7,6 Hz, ch₃ch₂)_;

7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,39 - 7,48 • ·

(átfedő dublettek, bs-t takarva, 6H, 2H D₂O-val lecserélhető, Ar-H + NH₂), 7,80 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H) és 9,26 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) .

IR-spektrum	(KBr): 3389,	3258, 1647,	1591, 1524	, 1493,
	1399 ,	1234, 1124,	934 és 832	-1 cm
UV-spektrum	(EtOH) lambda	(epszilon): 205,2 max	(32135) és
	254,6 (28176)	nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 337, 339 (M⁺).

Analízis a Ο^,-ΗιθΟίΝ^Ο^ képlet alapján:

számított: C: 53,33, H: 4,77, N: 12,44;

talált: C: 53,47, H: 5,00, N: 12,43.

34. példa

3,4-Dimetil-benzol-szulfinil-klórid / ( 3,4-(CH^)₂CgH₃)S(O)Cl képletű vegyület/

A cim szerinti vegyületet a 25. példában leirt módszer szerint eljárva, 3,4-dimetil-tiofenolból kiindulva, és oldószerként toluolt használva állítjuk elő. A nyers, narancsszínű termék analízise a következő eredményt adja: ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1 ), delta: 2,34 (s, 6H, 2CH₃>,

7,37 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,62 (d, 1H,

J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,67 (s, 1H, Ar-H).

35. példa

N- (3,4-Dimetil-benzol-szulfinil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid /(3,4-(CH₃)₂C₆H₃)S(O)NHC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 6,6 g (34,7 mmól), a 34. példa szerinti vegyületet,

6,8 g (45 mmól) ezüst-cianátot és 4,9 g (38 mmól) p-klór-anilint használunk. Ily módon 9,14 g (hozam: 82 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 129 - 130°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát, dietil-éter és ecetsav 10 : 10 : 2 arányú elegyében futtatva: 0,75. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,29 (s, 3H, CH₃), 2,30 (s, 3H, CH₃), 7,32 - 7,51 (m, 7H, Ar-H),

8,81 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) és 9,52 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3427, 3319, 3209, 1712, 1701, 1602,

1550, 1492, 1444, 1052, 832 és 661 cm¹.

Térdeszórpciós	tömegspektrum (DMSO)	m/e:	322,
Analízis a C.n 1 5	h15cin2o2s	képlet alapján:
számított:	C: 55,81,	H: 4,68,	N:	8,68;
talált:	C: 55,53,	H: 4,67,	N:	8,52.

• * • · 4 ·

36. példa

N-// (4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4-dimetil-benzol-szulfonimidamid /(3,4-(CH₃)₂CgH₃)S(O)(NH₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 9,14 g (28,3 mmól), a 35. példa szerinti vegyületet,

4,22 ml (35,4 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. Ily módon 8,02 g (hozam: 84 %) terméket kapunk. Ezt az anyagot 500 ml toluolból átkristályositva fehérszinü, pelyhes, szilárd anyag formájában 6,14 g (hozam:

%) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 150 - 151°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,46.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-cL·), delta: 2,27 (s, 3H, CH_), b —3

2,28 (s	, 3H, CH3),	7,18	(d,	2H,
J = 8,8	Hz, Ar-H),	7,32	(d,	2H,
J = 8,0	Hz, Ar-H),	7,42	(s,	2H, D20-val
lecserél	lhető, NH2),	, 7,47	(d,	2H,
J = 8,8	Hz, Ar-H),	7,60	(d,	2H,
J = 8,0	Hz, Ar-H),	7,65	(s,	1H, Ar-H) és

9,22 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3299, 3189, 1629, 1589, 1523, 1399,

1279, 1232, 1126, 953, 770 és 573 cm¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 207,0 (34756) és

254	,8 (29008)	nm.
Térdeszorpciós	tömegspektrum (DMSO)	m/e:	337, 339
Analízis a C1c 13	Ηί,C1N_0oS 16 3 2	képlet alapján:
számított:	C: 53,33,	H: 4,77,	N:	12,44;
talált:	C: 53,58,	H: 4,87,	N:	12,22.

37. példa

N-(3,5-Dimetil-benzol-szülfenil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid /(3,5-(CH₃)₂CgH₃)SNHC(O)NH(p-ClC₆H₅) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 13,9 g (80,7 mmól) 3,5-dimetil-szulfenil-kloridot /amelyet 3,5-dimetil-tiofenolból kiindulva, Harpp, Friedlander és Smith módszerével ( Harpp, D. N., Friedlander, Β. T., Smith, R. A., Synth. Comm., 1979, 181) állítunk elő/, 16 g (107 mmól) ezüst-cianátot és 12,4 g (97,2 mmól) p-klór-anilint használunk. így 10,8 g (hozam: 46 %) nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon 1,92 g (hozam: 8 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

- 65 Op.: 180 - 181°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,74.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta: 2,22 (s, 6H, 2CH₃),

6,79 (s, 1H, Ar-H), 6,80 (s, 2H, Ar-H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,48 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,15 (s, 1H, D^O-val lecserélhető, NH) és 9,11 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) .

IR-spektrum (KBr): 3268, 1641, 1602, 1551, 1462, 1089,

834 és 681 cm .

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 306, 308 (M⁺).

Analízis a C₃t-H₁₃C1N₂OS képlet alapján:

számított: C: 58,72, H: 4,*93, N: 9,13;

talált: C: 58,45, H: 5,13, N: 9,19.

38. példa

N-(3,5-Dimetil-benzol-szulfinil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid / (3,5- (CH₃) 2^C6^H ₃) ^s (°) NHC (0) NH (ρ-ΟΙΟθΗ^ képletű vegyület/

2,53 g (8,7 mmól), a 37. példa szerinti vegyület ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hütjük, és hozzácsepegtetünk 1,6 ml (8,6 mmól) 32 %-os peryz ecetsavat. 2 óra múlva az oxidáció teljessététele érdekében

további 0,2 ml (1,07 mmól) perecetsavat adunk az elegyhez.

Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, és percig keverjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, és

100 ml vízzel mossuk. Ily módon, szárítás után 2,16 g (hozam: 81 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 114 - 115°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,65.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,35 (s, 6H, 2CH₃),

7,23 -	7,46 (m, 7H, Ar-H), 8,83 (s, 1H,
D20-val	lecserélhető, NH)	és 9,58 (s, 1H,
D20-val	lecserélhető, NH)	•
IR-spektrum (KBr):	3427, 3313, 1654,	1609, 1550, 1492,
	1402, 1136, 1041,	821 és 503 cm 1.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 322, 324 (M⁺).

Analízis a C^₃H^₃C1N₂O₂S képlet alapján:

számított: C: 55,81, H: 4,68, N: 8,68;

talált:

C: 55,56, H: 4,65,

N: 8,53.

• ·

39. példa

Ν-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,5-dimetil-benzol-szulfonimidamid /(3,5-(CH₃)₂C₆H₃)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 2,16 g (7,04 mmól), a 38. példa szerinti vegyületet,

1,1 ml (9,22 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. Ily módon 1,82 g (hozam: 76 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 176 - 177°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R_f-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,3.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d^), delta: 2,33 (s, 6H, 2CH₃),

7,18 - 7,23 (m, 3H, Ar-H), 7,40 - 7,55 (átfedő m, 6H, 2H D₂0-val lecserélhető, 4Ar-H + NH₂) és 9,23 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) .

IR-spektrum (KBr): 3303, 3197, 1624, 1519, 1398, 1279,

1232, 1130, 761 és 679 cm^{* 1}.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 254,4 (23141,2) és 206,4 (33094,0) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 337, 339 (M⁺).

• · ··<«

	68 -
Analízis a C,,ClN_0oS 15 16 32	képlet alapján:
számított: C: 53,33,	H: 4,77,	N:	12,43;
talált: C: 53,06,	H: 4,67,	N:	12,23.

40. példa

0-(3,4,5-Trimetil-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamát /(3,4,5-(CH₃)₃CgH₂)0C(S)N(CH₃)2 képletű vegyület/

Egy 1000 ml térfogatú, háromnyaku gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és nitrogén bevezetésére szolgáló csővel szerelünk fel, bemérünk 35,80 g (0,26 mól) 3,4,5-trimetil-fenolt és 200 ml dimetil-formamidot. Az elegyhez erélyes keverés közben, 20 perc alatt, óvatosan, részletekben hozzáadunk 11,60 g (körülbelül 0,29 mól) nátrium-hidridet (60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzió). A kapott elegyet 30 percig nitrogén atmoszférában keverjük, majd a nátrium-trimetil-fenolátot tartalmazó elegyhez 60°C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 39,0 g (0,3 mól) N,N-dimetil-tiokarbamoil-klorid 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 40 percig 90°C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet 300 ml hideg vízzel hígítjuk, majd a kapott oldatot 350 ml vizes kálium-hidroxid-oldatra öntjük. A lúgos elegyet rövid ideig keverjük, majd 2 órára hűtőszekrénybe tesszük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml vízzel mossuk, és 500 ml dietil-éterben feloldjuk. A szerves oldatot egyszer 100 ml ···

·· ·* vízzel, utána egyszer 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk. A száritószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk, igy 62 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 100 ml metanolból átkristályositva világossárga színű, szilárd anyag formájában 35,8 g (hozam: 61 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 90 - 91°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 7 arányú elegyében futtatva: 0,45.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 2,16 (s, 3H,

CH3), 2,30 (s,	6H, 2CH3), 3,33 és	3,46 (s, 6H,
NCH3) és 6,74	(s, 2H, Ar-H).
IR-spektrum (CHC13): 2983	, 2871, 1535, 1479,	1398, 1304,
1276	, 1217, 1179, 1121,	1026, 924 és
	-1
867	cm

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 205,4 (25402) és

250,8 (14013) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 223 (M⁺).

Analízis a C^H^NOS képlet alapján:

számított: C: 64,54, H: 7,67, N: 6,27;

C: 64,77

H: 7,87, N: 6,33.

• *

41. példa

S- (3,4,5-Trimetil-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamát /(3,4,5-(CH )₃0θΗ₂)SC(0)N(CH₃)₂ képletű vegyület/

27,40 g (0,12 mól), a 40. példa szerinti vegyületet oldószer nélkül, nitrogén atmoszférában 290°C hőmérsékletre melegítünk; az átrendeződést egyszerűen követhetjük etil-acetát és hexán 30 : 70 arányú elegyében végzett vékonyréteg-kromatográfiás futtatással. Az átrendeződés 4 óra alatt játszódik le. A termék egy kis mintáját szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyét használjuk, és ezután dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositva analitikai mintát készítünk.

A termék analízise a következő eredményeket adj a:

Op.: 80 - 81°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 7 arányú elegyében futtatva: 0,25.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCip, delta: 2,18 (s, 3H, CH₃),

2,29 (s, 6H, 2CH₃), 3,07 (bs, 6H, NCH₃) és 7,16 (s, 2H, Ar-H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3011, 2932, 1655, 1474, 1367, 1261 és 1099 cm 1.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon): 212,4 (23432) nm.

• ·

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 223 (M⁺).

Analízis a C^H^NOS képlet alapján:

számított: C: 64,54, H: 7,67, N: 6,27;

talált: C: 64,79, H: 7,71, N: 6,10.

42. példa

3,4,5-Trimetil-tiofenol /(3,4,5-(CH^)βΟ^Η^)SH képletű vegyület/ g (0,13 mól), a 41. példa szerinti nyersterméket feloldunk 350 ml metanol és 30 ml viz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 35 g (0,6 mól) kálium-hidroxidot, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Lehűtés és a metanol csökkentett nyomáson való ledesztillálása után a maradékot 500 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk. Utána a vizes részt tömény sósavval megsavanyitjuk, és háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 16,4 g narancssárga szinű olajat kapunk. Ezt az anyagot csökkentett nyomáson ledesztillálva tiszta olaj formájában kapjuk a terméket.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Fp.: 68 - 7O°C/33 Pa.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 7 arányú elegyében futtatva: 0,63.

• ·

- 72 ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 2,13 (s, 3H, CH₃), 2,25 (s, 6H, 2CH₃), 3,33 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, SH) és 6,97 (s, 2H, Ar-H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3010, 2978, 1589, 1475, 1444, 1379, 1196, 886 és 853 cm \

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 212,0 (23084) és ΓΠ3.Χ

240,8 (7803) nm.

Elektronbesugárzásos tömegspektrum (MeOH) m/e: 152 (M⁺),

137, 119, 91.

Analízis a C^H^S képlet alapján:

számított: C: 70,99, H: 7,94;

talált: C: 70,89, H: 8,08.

43. példa

3.4.5- Trimetil-benzol-szulfinil-klorid /(3,4,5-(CH₃)₃CgH₂)S(0)Cl képletű vegyület/

Herrmann módszere /Herrmann, R., Youn, J-H.,

Synthesis, 1987, 72/ szerint járunk el, és 10 g (66 mmól)

3.4.5- trimetil-tiofenolt használunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 2,28 (s, 3H, CH₃),

2,40 (s, 6H, 2CH₃) és 7,52 (s, 2H, Ar-H).

44. példa

N-(3,4,5-Trimetil-benzol-szulfinil)-N'-(4-klór-feni1)-karbamid /(3,4,5-(CH₃)₃CgH₂)S(O)NHC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 13,3 g (65,7 mmól), a 43. példa szerinti vegyületet,

12,8 g (85,4 mmól) ezüst-cianátot és 9,2 g (72 mmól) p-klór-anilint használunk. Ily módon 9,01 g (hozam: 41 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 144 - 145°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,66.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,18 (s, 3H, CH^),

2,31 (s, 6H, 2CH₃), 7,33 (d, 2H, J = 8,8 Hz,

Ar-H), 7,36 (s, 2H, Ar-H), 7,43 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,81 (bs, 1H, D₂0-val

lecserélhető,	NH) és	9,50	(s, 1H, D2O-val
lecserélhető,	NH) .
IR-spektrum (KBr): 3427,	3314,	1655,	1586, 1492, 1470,
1133,	821 és	618	-1 cm

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 336, 338 (M⁺).

Analízis a ^cjg^Hj7^Cl^N2°2^S képlet alapján:

számított:	C:	57,05,	H:	5,09,	N:	8,31;
talált:	C:	56,75,	H:	.5,20,	N:	8,65.

45. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4,5-trimetil-benzol-szulfonimidamid /(3,4,5-(CH₃)₃C₆H₂)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-ClCgH₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 8,8 g (26 mmól), a 44. példa szerinti vegyületet,

4,1 ml (34 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. A kapott anyagot 1200 ml toluolból átkristályositva fehérszinü, szilárd anyag formájában 5,5 g (hozam: 60 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 173 - 174°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,52.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,17 (s, 3H,

CH3), 2,	29 (s,	6H,	2CH3)	, 7	,18	(d,	2H,
J = 8,8	Hz, Ar-	Η) ,	7,37	(s,	2H,	°2	0-val lecse-
rélhető,	nh2) ,	7,46	(d,	2H,	J =	= 8,	8 Hz, Ar-H),
7,51 (s,	2H, Ar	-H)	és 9 ,	21	(s,	1H,	D20-val lecse
rélhető,	NH) .

• · · ·

- 75 IR-spektrum (KBr): 3309, 3205, 1626, 1595, 1495, 1398, 1232, 1127, 821 és 576 cm

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon): 206,8 (43619) és

254,6 (29602) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 351, 353 (M⁺) .

Analízis a ^cyg^Hj8^C1N3°2^S képlet alapján:

számított: C: 54,62, H: 5,16, N: 11,94;

talált: C: 54,83, H: 5,22, N: 11,70.

6. példa

4-(Acetoxi-metil)-fenil-diszulfid /(p-(CH₂OC(0)CH₃)CgH₄)S)₂ képletű vegyület/

2,65 g (9,52 mmól) 4-(hidroxi-metil)-fenil-diszulfid /Young, R. N. , Gauthier, J. Y., Coombs, W., Tetrahedron Letters, 25, 1753 (1984); Griece, R. , Owen, L. N. , J. Chem. Soc., 1963, 1947/ 75 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint, majd 4,0 ml (28,6 mmól) trietil-amint, és ezután 2,24 ml (23,8 mmól) ecetsav-anhidridet.

óra múlva a reakcióelegyet 1 normál sósavval, utána vízzel, és végül telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket egy hasonló méretű /1,27 g (4,56 mmól) 4-(hidroxi-metil)-fenil-diszulfidból kiinduló/ kísérlet nyerstermékével egyesítve szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel

tisztítjuk, eluensként dietil-éter és hexán elegyét használjuk. Ily módon 4,45 g (hozam: 87 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket ad ja:

Op.: 52 - 54°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetátban futtatva: 0,69.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCip, delta: 2,11 (s, 3H, COCH₃), 5,08 (s, 2H, ArCH^OAc), 7,31 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H) és 7,50 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Ar-H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3028, 3013, 1735, 1494, 1380, 1362,

1231, 1210, 1028 és 1015 cm^-1.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 362 (M⁺).

Analízis a C,_oH,_o0.S„ képlet alapján:

o lo4 Z számított: C: 59,65, H:5,01;

talált: C: 59,90, H:5,08.

47. példa

4-Acetoxi-meti1-benzol-szulfinil-klorid /(p-(CH₂0C(0)CH₃)C₆H₄)S(0)Cl képletű vegyület/

A cim szerinti vegyületet a 46. példa szerinti vegyületből kiindulva, Herrmann módszerével /Herrmann, R., Youn, J-H. , Tetrahedron Lett., 27(13), 1493 (1986)/ állítjuk elő. A nyers szulfinil-klorid fizikai adatai a következők:

IR-spektrum (film): 1750 és 1160 cm A ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 2,16 (s, 3H, C0CH₃), 5,21 (s, 2H, ArCH₂-0Ac), 7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H) és 7,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Ar-H).

48. példa

N-(4-Acetoxi-metil-benzol-szulfinil)-Ν' -(4-klór-fenil)-karbamid /(p-(CH₂0C(0)CH₃)C_gH₄)S(O)NHC(Ο)NH(p-ClC_gH₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és 2,92 g (22,9 mmól), a 47. példa szerinti vegyületet,

5,46 g (36,4 mmól) ezüst-cianátot és 2,92 g (22,9 mmól) p-klór-anilint használunk. A kapott anyagot 25°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritva 6,15 g (hozam: 73,4 % terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 131 - 133°C.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,07 (s, 3H,

C0-CH₃), 5,16 (s, 2H, ArCH₂-OAc), 7,34 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz,

Ar-H), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Ar-H), 8,84 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H) és 9,67 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető , N-H).

IR-spektrum (KBr): 3264,	3195,	3130, 1746,	1689,	1668
1609,	1551,	1495, 1481,	1245,	1225
1094,	1067,	1028 és 1010	-1 cm

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 366, 368 (M⁺) .

Analízis a Ο-^θΗ^,-ΟΙ^Ο^ε képlet alapján:

számított: C: 52,39, H: 4,12, N: 7,64;

talált: C: 50,29, H: 4,17, N: 7,79.

49. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(acetoxi-metil)-benzol-szulfonimidamid /(p-(CH₂OC(0)CH₃)C₆H₄)S(O)(NH₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és 2,90 g (7,92 mmól), a 48. példa szerinti vegyületet,

1,22 g (7,92 mmól) /Rees, C. W., Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és fölös mennyiségű ammóniát használunk. így 2,84 g (hozam: 94 %) terméket kapunk. Ezt az anyagot etil-acetátból átkristályositjuk, majd 50°C hőmérsékletén, csökkentett nyomáson 65 órán át szárítjuk. Ily módon

1,6 g terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 170 - 172°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke toluol, tetrahidrofurán és ecetsav 30 : 19 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,50.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta: 2,08 (s, 3H,

C0-CH₃), 5,14 (s, 2H, Ar-CH₂0Ac), 7,19 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H),

7,53 - 7,56 (s-t átfedő d, 3H, 2H D₂0-val lecserélhető, Ar-H és NH₂), 7,87 (d, 2H, J = 8,4 Hz,

Ar-H) és 9,28 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető,

N-H) .

IR-spektrum (KBr):

1105 é

1590,

3429,

3347,	3139,	3062,	1740,	1618
1530,	1401, -1	1315,	1272,	1225

r r

cm lambda (epszilon):

max r

204,8 (33680),

UV-spektrum (EtOH)

253,6 (28027)	nm.
Térdeszórpciós	tömegspektrum (DMSO)	m/e:	382, 384
Analízis a C. , 16	H16C1N3°4S	képlet alapján:
számított:	C: 50,33,	H: 4,22,	N:	11,00;
talált:	C: 50,40,	H: 4,18,	N:	10,70.

(M⁺)

50. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(hidroxi-metil)-benzol

-szulfonimidamid /(p-(CH₂0H)C₆H₄)S(0)(NH₂)NC(0)NH(p-ClCgH₄) képletű vegyület/

2,95 g (7,74 mmól), a 49. példa szerinti vegyület vizes metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk

• *·

- 80 1,06 g (7,7 mmól) szilárd kálium-karbonátot, az elegyet az oldatlan részek feloldása céljából rövid időre felmelegitjük, majd 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a vizes maradékot telitett nátrium-klorid-oldattal higitjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesitett szerves részeket telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,52 g nyersterméket kapunk. Az eredeti vizes részt szilárd nátrium-kloriddal telitjük, és tetrahidrofurán és etil-acetát 1 : 2 arányú elegyének háromszor 150 ml térfogatú részletével kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így további 1,15 g terméket kapunk. Az egyesitett nyerstermékeket (együttes tömegük: 2,67 g) tetrahidrofurán és hexán elegyéből átkristályositjuk, egy csökkentett nyomáson működtetett szárítószekrényben 20 órán át 60°C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 2,19 g (hozam: 83 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 165 - 167°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke toluol, tetrahidrofurán és ecetsav 30 : 19 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,26.

Ifi-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 4,56 (d, 2H,

J = 5,3 Hz, Ar-CH₂-0H), 5,37 (t, 1H, J = 5,6 Hz, D₂0-val lecserélhető, 0Η₂~0Η), 7,19 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,45 - 7,50 (átfedő m, 6H, 2H D₂0-val lecserélhető, Ar-H + ΝΗ₂), 7,85 (d, 2H,

J = 8,2 Hz, Ar-H) és 9,25 rélhető, N-H).	(s,	1H, D20-val lecse-
IR-spektrum (KBr): 3327,	1625, 1593,	1531	, 1494, 1400, 1311,
1266,	1224, 1110,	1011	, 959, 828 és
	-1

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 204,6 (34167),

ITlclX

253,6 (28365) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 340, 342 (M⁺).

Analízis a C^^H^^CIN^O^S képlet alapján:

számított: C: 49,49, H: 4,15, N: 12,37;

talált: C: 49,24, H: 4,01, N: 12,07.

51. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-formil-benzol-szulfonimidamid /(p-(C(0)H)C₆H₄)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

2,88 g (8,5 mmól), az 50. példa szerinti vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 18 órán át 7,4 g (84,8 mmól) mangán-dioxiddal kezeljük. Utána az elegyhez további 5,4 g (62 mmól) mangán-dioxidot adunk, és a keverést további

48,8 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet egy flash-kromatográfiás szilikagélből készített szűrőágyon átszűrjük, a szűrőágyat tetrahidrofuránnal mossuk.

- 82 A szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. A kapott anyagot 45°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritva 1,40 g (hozam: 49 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: Op.: 137 - 140°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke toluol, tetrahidrofurán és ecetsav 30 : 19 : 1 arányú elegyében futtatva: 0,48. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 7,19 (d, 2H,

J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,45 (d, 2H, Ar-H),

7,72 (s, 2H, D₂0-val lecserélhető, NH₂) ,

8,09 (s	, 4H, Ar-H),	9,35	(s, IH,	D20-val le-
cserélhető, N-H) és	10,07	(s, IH	, CHO).
IR-spektrum (KBr):	3428, 3284,	3118,	3038,	1709, 1616,
	1591, 1522,	1400,	1271,	1241, 1223,
	1106, 958,	823 és	7 7 4 cm	-1

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 208,0 (20473),

ΓΠ3.Χ

252,4 (29659) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 337, 339 (M⁺).

Analízis a ^ci4^Hi2^C'*'^N3^O3^S képlet alapján:

számított: C: 49,78, H: 3,58, N: 12,44;

talált:

C: 50,07

H: 3,67,

N: 12,16.

·.♦· · ····

52. példa

Indán-szulfinsav-nátriumsó /(5-indanil)S(0)0 Na⁺/ képletű vegyület/

10,8 g (50 mmól) indán-szulfonil-klorid /Tao, E. V., Aikens, J., EP 254,577 számú európai szabadalmi bejelentés/ 75 ml acetonnal készült elegyéhez 10 perc alatt hozzáadjuk 12,6 g (100 mmól) nátrium-hidrogén-szulfit és

8,4 g (100 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk, ezalatt homogén oldatot kapunk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és egyszer 100 ml diklór-metánnal mossuk. Ezt követően a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az igy kapott szilárd maradékot egyszer 300 ml metanollal kivonatoljuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletet körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük. Ezután a terméket úgy csapjuk ki, hogy a betöményitett oldathoz 200 ml dietil-étert adunk. A kapott anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszáritjuk, ily módon 10,1 g (hozam: 99 %) termékhez jutunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja: ^H-NMR-spektrum (300 MHz, D₂0), delta: 2,05 (m, 2H, CH₂),

2,88 (m, 4H, 2CH₂), 7,4 (m, 2H, 2Ar-H) és 7,5 (s, 1H, Ar-H).

Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum (D₂0), m/e: 227 (M⁺),

205 (M+H-Na)⁺.

• ·

53. példa

N-(Indán-szulfinil)-Ν' -(4-klór-fenil)-karbamid /(5-indanil)S(0)NHC(O)NH(p-ClCgH^) képletű vegyület/

Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el, és 4,2 g (21,1 mmól) indán-szulfinil-kloridot /amelyet 6,1 g (29,9 mmól), az 52. példa szerinti vegyületből és 15 ml (206 mmól) tionil-kloridból állítunk elő, lásd Kurzer, F., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 937 (1963)/, 4,4 g (29,6 mmól) ezüst-cianátot és 3,5 g (27,5 mmól) p-klór-anilint használunk. Ily módon 4,48 g (hozam: 45 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 140 - 142°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,68.

'’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,02 - 2,1 (m, 2H, CH₂), 2,89 - 2,94 (m, 4H, 2CH₂),

7,32 - 7,49 (m, 6H, Ar-H), 7,60 (s, 1H, Ar-H),

8,82 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) és 9,53 s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3425, 3313, 1655, 1547, 1492, 1401,

1089, 820 és 589 cm .

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 334, 336 (M⁺).

Analízis a C^gH^^ClN₂O₂S képlet alapján:

számított: C: 57,40, H: 4,52, N: 8,37;

talált: C: 57,27, H: 4,62, N: 8,10.

54. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-5-indanil-szulfonimidamid /(5-indanil)S(0)(NH₂)NC(O)NH(p-ClCgH₄) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és

6,7 g (20 mmól), az 53. példa szerinti vegyületet, 3,3 g (21,5 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W., Storr, R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 100 ml ammóniát használunk, így világosbarna színű, szilárd anyag formájában 5,89 g terméket kapunk. Ezt a terméket 125 ml vízmentes etanollal mosva és csökkentett nyomáson megszáritva 5,0 g (hozam: 71 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 175 - 176°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,66.

'‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg) , delta: 1,95 - 2,1 (m, 2H, CH₂), 2,87 - 2,93 (m, 4H, 2CH₂), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,37 - 7,49 (m, 5H,

2H, D₂0-val lecserélhető, 3Ar-H + NH₂) , 7,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,73 (s, 1H, Ar-H) és

9,23 (bs, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3292, 3182, 2962, 1622, 1589, 1520,

1310, 1281, 1233, 1127, 956, 829 és

775 cm^_1.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 206,2 (38823),

255,0 (25277) nm.

• ·

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 349, 351 (M⁺).

Analízis a C₁₆H₁₆C1N₃O₂S képlet alapján:

számított: C: 54,93, H: 4,61, N: 12,01;

talált: C: 55,13, H: 4,59, N: 12,09.

55. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-metil-5-indanil-szulfonimidamid / (5-indanil) S (0) (NHCH₃) NC (Ο) NH (p-dC^H^) képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és

3,3 g (10 mmól), az 53. példa szerinti vegyületet, 1,6 g (10,5 mmól) N-klór-benzotriazolt /Rees, C. W., Storr., R. C., J. Chem. Soc. (C), 1969, 1474/ és 30 ml metil-amint használunk, így 4,2 g habos anyagot kapunk, amelyet először szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluensként metanol és kloroform 1 : 19 arányú elegyét használjuk, majd 20 ml toluolból átkristályositjuk. Ily módon 1,6 g (hozam: 44 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 131 - 133°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke metanol és kloroform : 9 arányú elegyében futtatva: 0,74.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 1,95 - 2,1 (m, 2H,

CH₂), 2,42 (s, 3H, CH₃) , 2,87 - 2,93 (m, 4H, 2CHj,) ,

7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,37 - 7,49 (m, 4H, 1H D₂O-val lecserélhető, 3Ar-H + NH),

7,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-H), 7,73 (s, 1H,

Ar-H) és 9,31 (bs, 1H, D₂O-val lecserélhető, NH) .

IR-spektrum (KBr): 3332, 3185, 1621, 1516, 1399, 1307,

1229, 1092, 1050, 935, 816 és 774 cm’¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 206,0 (45381),

254,2 (29481) nm.

Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum (DMSO) m/e: 364,

366 (M⁺).

Analízis a ^cx7^Hig^cl^N3°2^S képlet alapján: számított: C: 56,12, H: 4,98, N: 11,55;

talált: C: 56,03, H: 5,01, N: 11,32.

56. példa

0-(4-Klór-3,5-dimetil-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamát /(4-C1-3,5-(CH₃)₂CgH₂)OC(S)N(CH₃)₂ képletű vegyület/

A cim szerinti vegyületet 15,7 g (100 mmól) 4-klór-3,5-dimetil-fenolból kiindulva, Goralski és Burk módszerével /Goralski, Christian T. és Burk, George A., J. Chem. Eng. Data., 20(4), 443 (1975)/, 83 %-os hozammal állítjuk elő. A kapott anyag egy részletét dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositva analitikai mintát kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 125 - 126°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 7 arányú elegyében futtatva: 0,42.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^), delta: 2,39 (s, 6H, 2CH₃),

3,33 (s, 3H, NCH₃), 3,46 (s, 3H, NCH₃), 6,82 (s, 2H, Ar-H).

IR-spektrum (KBr): 2987,

1213,

1538, 1468, 1399, 1311, 1277,

1155, 1054 és 868 cm¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon): 251,2 (13933) és

204,2 (30099) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 243, 245 (M⁺).

Analízis a C-^H^CINOS képlet alapján:

számított: C: 54,20, H: 5,79, N: 5,75;

talált: C: 54,45, H: 6,00, N: 5,86.

57. példa

S-(4-Klór-3,5-dimetil-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamát /(4-Cl-3,5-(CH₃)₂C₆H₂)SC(O)N(CH₃)₂ képletű vegyület/

A 41. példában leirt módszer szerint járunk el, g (74 mmól) 0-(4-klór-3,5-dimetil-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamátot használunk, amelyet 7 órán át 210°C hőmérsékleten melegítünk. A kapott anyag egy kis mintáját szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszinü, szilárd anyag formájában analitikai mintát kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 99 - 1OO°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 3 : 7 arányú elegyében futtatva: 0,28. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl-j) , delta: 2,39 (s, 6H, 2CH₃), 3,07 (bs, 6H, 2NCH₃), 7,23 (s, 2H, Ar-H).

IR-spektrum (CHCip : 3012, 1657, 1465, 1368, 1262, ΉίΚ eS 1052 cm 1.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 248,0 (8002) és

207,8 (30759) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 243, 245 (M⁺).

Analízis a C^^H^^CINOS képlet alapján: számított: C: 54,20, H: 5,79, N: 5,75-, talált: C: 54,47, H: 5,86, N: 6,02.

58. példa

4-Klór-3,5-dimetil-tiofenol / (4-C1-3,5-(CH_)_nC)SH képletű vegyület/ δ b 2

A 42. példában leirt módszer szerint járunk el, és nyers S-(4-klór-3,5-dimetil-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamátból indulunk ki. Az igy kapott barnaszinü olajat csökkentett nyomáson desztillálva világossárga szinü olaj formájában 8,9 g (hozam: 72 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket

Fp.: 75 - 72°C/33 Pa.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 9 arányú elegyében futtatva: 0,44.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCip, delta: 2,34 (s, 6H, 20¾) ,

3,38 (s, 1H, SH), 7,02 (s, 2H, Ar-H).

IR-spektrum (CHCl^): 3010, 2985, 2928, 1577, 1465, 1210,

1138, 1049 és 854 cm¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda^^^ (epszilon): 247,4 (7613) és

2O8>2 (15887) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 342, 344 (2M⁺).

Analízis a CgH^ClS képlet alapján:

számított: C: 55,65, H: 5,25;

talált: C: 55,49, H: 5,32.

59. példa

4-Klór-3,5-dimetil-benzol-szulfinil-klorid /(4-Cl-3,5-(CH )₂C₆H₂)S(0)Cl képletű vegyület/

A cim szerinti vegyületet a 34. példában leirt módszer szerint eljárva, és az 58. példa szerinti vegyületböl kiindulva, élénksárga szinü olaj formájában, kvantitatív hozammal állítjuk elő.

A nyerstermék analízise a következő eredményeket adj a:

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^)_f delta: 2,51 (s, 6H, 20¾) , • «

7,61 (s, 2H, Ar-H).

60. példa

N- (4-Klór-3,5-dimetil-benzol-szulfinil)-N'-(4-klór-fenil)-karbamid /(4-01-3,5-(CH₃)₂CgH₂)S(0)NHC(Ο)NH(p-ClC_gH₄) képletű vegyület/

Az 1. példában leirt módszer szerint járunk el, és

9,4 g (42 mmól), az 59. példa szerinti vegyületet, 7,9 g (53 mmól) ezüst-cianátot és 5,8 g (45 mmól) p-klór-anilint használunk. Ily módon 9,5 g (hozam: 63 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 151 - 152°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát, dietil-éter és ecetsav 10 : 10 : 2 arányú elegyében futtatva: 0,82.

'‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d_g), delta: 2,42 (s, 6H,

2CH₃), 7,33 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,45 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,59 (s, 2H, Ar-H),

8,88 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H) és 9,72 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H).

IR-spektrum (KBr): 3366, 3056, 2812, 1674, 1527 és

1049 cm 1.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 356, 357, 358 (M⁺).

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 50,43, H: 3,95, N: 7,84; talált: C: 50,66, H: 4,21, N: 7,61.

61. példa

N-//(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-klór-3,5-dimetil-benzol-szülfonimidamid /(4-C1-3,5-(CH₃)₂C₆H₂)S(O) (NH₂)NC(0)NH(p-CICgiy) képletű vegyület/

A 2. példában leirt módszer szerint járunk el, és

8,9 g (25 mmól), a 60. példa szerinti vegyületet, 3,7 ml (31 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml ammóniát használunk. A kapott anyagot 1000 ml toluolból átkristályositva fehérszinü, szilárd anyag formájában 5,24 g (hozam: 56 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 177 - 178°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke kloroform és metanol : 1 arányú elegyében futtatva: 0,52.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,39 (s, 6H,

2CH₃), 7,18 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,45 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,52 (s, 2H, Ar-H),

7,70 (s, 2H, D₂0-val lecserélhető, NH₂> és 9,23 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3307, 3201, 1630, 1592, 1525, 1401,

1275, 1232, 1125, 1048, 958 és 875 cm'¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda_max (epszilon): 253,0 (28581) és

206,4 (49071) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 371, 373 (M⁺) .

Analízis a ^cj_5^Hi5^C12^N3°2^S képlet alapján:

számított: C: 48,4, H: 4,06, N: 11,29; talált: C: 48,61, H: 4,19, N: 11,34.

62. példa

N-/ /(4-Klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-metil-4-klór-3,5-dimetil-benzol-szulfonimidamid / (3,4-(CH₃) ₂ ^c ₆H₃) S (O)(NHCH₃)NC (0) NH (ρ-ΟΙΟθΗ^ képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és

11,3 g (35 mmól), a 35. példa szerinti vegyületet, 5,22 ml (43,7 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 40 ml metil-amint használunk. Ily módon 11,3 g (hozam: 92 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 76 - 79°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R_f-értéke kloroform és metanol : 1 arányú elegyében futtatva: 0,64.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-άθ), delta: 2,29 (s, 6H, 2CH₃) ,

2,40 (d, 3H, J = 5 Hz, NCH₃), 3,58 (m, 1H, D₂0-val lecserélhető, HNCH₃), 7,20 (d, 2H, J - 8,9 Hz, Ar-H), t

» *

- 94 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz, Ar-H), 7,42 - 7,58 (m, 4H, Ar-H), 7,61 (s, 1H, Ar-H),és 9,30 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, N-H) .

IR-spektrum (KBr): 3250, 1631, 1591, 1493, 1397, 1271, 1236, 1009 és 830 cm \

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon): 254,2 (27145) és

205,4 (38773) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 351, 353 (M⁺).

Analízis a CL rH-oClNo0nS 1618 32	képlet alapján:	11,94; 11,72.
számított: C: talált: C:	54,62, 54,64,	H: 5,16, H: 5,37,	N: N:
63. példa
N—//(4-Klór-fenil)	f -amino/	-karbonil/-N	'-acetil-N
-3,5-dimetil-benzol-szulfonimidamid

/(3,4-(CH₃)₂CgH₃)S(0)(N(CH₃)C(O)CH₃)NC(O)NH(p-ClC₆H₄) képletű vegyület/

A 16. példában leirt módszer szerint járunk el, és

5,3 g (15 mmól), a 62. példa szerinti vegyületet, 4,2 ml (30 mmól) trietil-amint, 20 mg (0,2 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és 1,8 ml (18 mmól) ecetsav-anhidridet használunk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsölve fehérszinü, szilárd anyag formájában 3,3 g (hozam: 55 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

- 95 Op.: 147 - 149°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetát és hexán : 1 arányú elegyében futtatva: 0,33. ¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,22 (s, 3H,

CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 3,26 (s, 3H, CH3),
3,31 (s, 3H, CH3), 7,20	(d,	2H, J = 8	,9 Hz,
Ar-H), 7,36 (d, 1H, J =	8 Hz, Ar-H),	7,42 - 7,	58
(m, 4H, Ar-H), 7,61 (s,	1H,	Ar-H) és	9,27 (s,	1H
D20-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3304, 1709, 1643, 1537, 1399, 1239, 1088 és 850 cm .

UV-spektrum (EtOH) lambda^^ (epszilon): 244,6 (21307) és

205,4 (43504) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e: 393, 395 (M⁺).

Analízis a g^H2O^C1N3°3^S képlet alapján:

számított: C: 54,89, H: 5,12, N: 10,67;

talált: C: 54,88, H: 5,16, N: 10,38.

64. példa

N-//(4-Klór-feni1)-amino/-karbonil/-N'-allil-4-metil-benzol-szulfonimidamid /(p-CH₃CgH₄)S(0)(NHCH₂CH=CH₂)NC(O)NH(p-ClCgH₄) képletű vegyület

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és 9,3 g (30 mmól), az 1. példa szerinti vegyületet, 4,5 ml (37,5 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 50 ml allil-amint használunk. A kapott anyagot 100 ml dietil-éterből átkristályositva fehérszinü, szilárd anyag formájában 4,6 g (hozam: 42 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 115 - 116°C.

: 1 arányú elegyében futtatva: 0,75.

^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,37 (s, 3H, CH^) ,

3,44 (m, 2H, CH₂CH(CH₂), 5,03 (dd, 1H, J = 1,

Hz, -CH₂CH=CH₂), 5,15 (dd, 1H, J = 1, 17 Hz, -CH₂CH=CH₂), 5,68 (m, 1H, -CH₂CH=CH₂), 7,20 (d, 2H,

J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz, Ar-H),

7,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,75 (d, 1H,

J = 8 Hz, Ar-H), 7,85 (m, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH) és 9,33 (s, 1H, D₂0-val lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr): 3356, 3206, 1641, 1591, 1524, 1398, 1299, 1234, 925 és 815 cm¹.

UV-spektrum (EtOH) lambda (epszilon): 254,2 (28961) és

204,6 (36847) nm.

Térdeszorpciós tömegspektrum (DMSO) m/e:

363, 365 (M⁺).

Analízis a Ο^Η^θΟίΝ^Ο^ képlet alapján:

számított:

C: 56,12,

H: 4,99, N:

11,55;

talált:

C: 56,01,

11,47.

65. példa

N-Metil-N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N¹-metil-4-metil

-benzol-szulfonimidamid / (p-CH₃C₆H₄) S (0) (NHCH₃)NC(O)N(CH₃) (p-ClCgH^ képletű vegyület/

A 3. példában leirt módszer szerint járunk el, és

6,45 g (20,0 mmól), a 19. példa szerinti vegyületet, 2,4 ml (20 mmól) tercier-butil-hipokloritot és 30 ml metil-amint használunk. A kapott anyagot toluolból átkristályositva fehérszinü, szilárd anyag formájában 4,56 g (hozam: 65 %) terméket kapunk.

A termék analízise a következő eredményeket adja:

Op.: 119 - 120°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke etil-acetátban futtatva: 0,53.

¹H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), delta: 2,31 (d, 3H,

J = 4,7 Hz, N-CH₃) , 2,36 (s, 3H, CH-j) , 3,18 (s, 3H, N-CH₃) , 7,29 - 7,38 (m, 7H, 1H Dy-val lecserélhető, Ar-H + NH) és 7,61 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar-H).

IR-spektrum (KBr):

3151, 1589, 1494, 1435, 1360, 1314, 1295, 1252, 1198, 1071 és 1010 cm”1.

UV-spektrum (EtOH)

203,8 (32668) és lambda (epszilon) max

235,4 (17590) nm.

- 98 Térdeszorpciós töméspektrum (DMSO) m/e: 351, 353 (M⁺) .

Analízis a 6^Hiq^c1N3°2^S képlet alapján:

számított: C: 54,62, H: 5,16, N: 11,94;

talált: C: 54,41, H: 5,09, N: 11,90.

• ♦ « · * · ·· • ···· · ··«« · ·♦· · ··-· *

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás emlősökön a kezelésre fogékony daganatok kezelésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.

Kimutattuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek in vivő hatásosak az egerekbe átültetett daganatok ellen. E vegyületeket a 6C3HED limfoszarkómával (más néven Gardner limfoszarkómával (GLS) fertőzött C3H egereken, másrészt különféle humán tumor xenograftokkal (átültetett daganatszövettel) szemben, például CX-1, LX-1, HXGC3 és VRC5 jelzésű xenograftokát viselő CDI nu/nu egereken vizsgáljuk. A 6C3HED limfoszarkóma az Országos Rákkutató Intézet Rákkezelési Főosztályának az E. G. és G. Mason Research (Worcester, Massachusetts) cégnél fenntartott tumorbankjából (daganatgyűjteményéből) származik. A CX-1 humán vastagbélrák és az LX-1 humán tüdőrák xenograftokat az Országos Rákkutató Intézettől kaptuk. A HXGC3 és VRC5 humán vastagbél xenograf tok dr. P. J. Houghtontól, a memphisi St. Jude Gyermekkórházból (lásd Br. J. Cancer, 37, 213 (1978)/ származnak. Az első passzázsbeli (első átültetés utáni) tumort önmagában ismert módszerekkel, cseppfolyós nitrogénben tároljuk. Az átültetett tumort szükség szerint 6 hónaponként a tumorbanktól ismét beszereztük. A tumort úgy tartottuk fenn, hogy hetente kétszer C3H egerekben sorozatos passzázsokat (átültetéseket) végeztünk.

100

A kísérlet során úgy járunk el, hogy a daganatot elkülönítjük a passzázshoz használt állatokból, majd a daganatot steril körülmények között 1-3 mm méretű; négyzetalaku darabokra vágjuk. A feldarabolt tumor sterilitását 1. számú antibiotikum tenyésztő közegben és agy-sziv infúziós táptalajon (Difco, Detroit, Michigan) ellenőrizzük. A befogadó egerek szőrét leborotváljuk, és a daganatdarabkákat egy szurócsap segítségével beültetjük az állatok bőre alá. A megfelelő ütemezésben végzett gyógyszeres kezelést a 6C3HED daganat átültetését követő napon, a xenograftok esetében pedig egy 7 napos késleltetési időszak (vagy a II. táblázatban megadott, ettől eltérő késleltetési időszak) után kezdjük meg. A vizsgálandó vegyületeket 2,5 %-os Emulphor EL62O közeggel (GAF Corporation, fiziológiás só-oldattal készült, 1 : 40 arányú hígítás) keverjük össze. Az állatok vizet és tápot igényeik szerint fogyaszthatnak. A hatóanyagot orálisan (szájon át), 0,5 ml

2,5 %-os Emulphorban adjuk be, ha külön másképp nem adjuk meg. A kezelés zárónapján egy interface-en keresztül mikroszámítógéppel összekapcsolt, automatizált, számkijelzős mérőkörzővel lemérjük a daganat nagyságát (hosszúságát és szélességét).

A daganat tömegének közelitő értékét az alábbi képlettel számítjuk ki /Worzalla, J. F. és munkatársai, Invest. New Drugs, _8, 241 (1990)/:

, (szélesség, mm) x hosszúság, mm daganat tömege, mg - -------------₂--------------Legalább egy, a kísérletbe bevont egerekkel azonos számú állatot tartalmazó kontrollcsoportot csak a 2,5 %-os • ·*·· ···· · ·· ··

- 101 Emulphor azonos mennyiségével kezelünk. A %-os gátlást *

számítjuk ki, hogy a vizsgált csoportnak a kontrollcsoporthoz viszonyított átlagos daganatméretét 1-ből kivonjuk, és az eredményt 100-zal szorozzuk.

A II. táblázatban összefoglaljuk a megadott vegyületekkel a 6C3HED limfoszarkómát vagy a megadott más daganatot viselő egereken végzett több kísérletünk eredményeit.

A II. táblázatban az 1. oszlop tartalmazza az alkalmazott vegyületet leiró példa számát, a 2. oszlop mg/kg egységekben megadja a dózisszintet, a 3. oszlop mutatja a daganat növekedésének %-os gátlását, a 4. oszlopban tüntettük fel a csoporton belül az elpusztult állatok számát az összes állat számához viszonyítva, az 5. oszlop mutatja az adagolás módját, a

6. oszlop pedig az adagolás ütemezését tartalmazza. Az egyéb daganatokkal ugyanúgy végezzük a kísérleteket, mint a 6C3HED limfoszarkóma esetében.

«« ’·* ··

- 102 II: TÁBLÁZAT

Példa száma

ElpuszUózis %-os tűit mg/kg gátlás összes

......állat Adagolás módja

Adagolás ütemezése

300.00	98	6/10	IP	D X 8
150.00	92	1/10	IP
25.00	52	1/10	IV
12.50	36	0/10	IV
800.00	99	1/10		BID X 8
400.00	99	0/10
200.00	98	0/10
100.00	96	0/10
50.00	95	0/10
300.00	82	0/10		DX8
150.00	74	0/10
1200.00	100	0/10
600.00	99	0/10
300.00	95	0/10
15 0.00	93	0/10
75.00	76	0/10
(c) 500.00	TOX	9/9		BID X 14; (b-1)
(c) 250.00	68	2/9
(d) 300.00	66	5/10		BID X 14; (b-2)
(d) 100.00	5 1	0/10
(d) 30.00	28	0/10
(d) 10.00	18	0/10
(d) 3.00	24	0/10

• · ·

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

- 103 -

Példa száma	Dózis mg/kg	%-os gátlás	Elpusztult	Adagolás módja	Adagolás ütemezése
összes állat
3	200.00	100	0/10	--------------------------------------------	BED X 8
	100.00	99	0/10
	50.00	9 1	0/10
	25.00	82	0/10
	12.50	5 8	0/10
	300.00	99	0/10		D X 8
	150.00	93	1/10
	1200.00	TOX	10/10
	600.00	100	4/10
	300.00	99	0/10
	150.00	96	1/10
	7 5.00	8 1	0/10
	(d) 300.00	TOX	8/8		BID X 10
	(d) 150.00	TOX	8/8
4	300.00	1 8	0/10	IP	D X 8
	150.00	1 0	0/10	IP
	300.00	96	0/10		BID X 8
	150.00	87	0/10
5	300.00	44	0/10	IP	D X 8
	150.00	34	0/10	IP
	300.00	69	0/10
	150.00	64	0/10
6	150.00	93	0/10		BED X 8
	75.00	86	0/10
	37.50	60	0/10
	18.75	18	0/10
	300.00	99	2/10
	150.00	99	2/10

• ·

- 104 -

Példa száma	Dózis mg/kg	II. TÁBLÁZAT (folytatás)
-%-os gátlás	Elpusz- Ada-	Adagolás , (b) utemezese
tűit	golás (a) módja
összes állat
7	150.00	88	0/10		BID X 10
	75.00	69	0/10
	37.50	45	0/10
	18.75	21	0/10
	(e) 50.00	0	0/10		BID X 10
8	150.00	97	0/9		BID X 8
	75.00	85	0/10
	37.50	60	0/10
	18.75	29	0/10
	300.00	TOX	10/10
	150.00	98	4/10
	100.00	5 1	0/10		D X 8
	50.00	3 1	0/10
	25.00	28	0/10
9	300.00	79	2/10		BID X 8
	150.00	65	0/10
1 0	300.00	60	0/10		D X 8
	150.00	40	0/10
1 1	300.00	89	2/10		BID X 8
	150.00	6 5	0/10
1 2	300.00	87	1/10		BID X 8
	150.00	73	0/9
1 3	300.00	48	0/10		BID X 8
	150.00	39	0/10
1 4	300.00	38	3/10	IP	D X8
	150.00	1	2/10	IP
	300.00	5	0/10
	150.00	0	0/10

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

Példa száma	Dózis mg/kg	%-os gátlás	Elpusztult	Adagolás módja	Adagolás ütemezése
összes állat
					.................-..........- -------------
15	300.00	TOX	10/10	IP	D X 8
	150.00	0	0/10	IP
	300.00	84	0/10		BID X 8
	150.00	0	0/10
	300.00	44	0/10		D X 8
	150.00	23	0/10
1 6	300.00	99	1/10		BID X 8
	150.00	98	1/10
1 7	300.00	96	0/10		BID X 8
	150.00	83	0/10
1 8	600.00	99	6/8	IP	D X 8
	300.00	93	4/8	IP
	300.00	63	0/10
	150.00	45	0/10
20	300.00	93	0/10		BID X 8
	150.00	83	0/10
22	300.00	100	3/10		BED X 8
	150.00	100	0/10
24	300.00	52	0/10	IP	D X 8
	150.00	3 1	0/10	IP
	300.00	40	0/10
	150.00	1 0	0/10
27	200.00	TOX	10/10		BID X 8
	100.00	100	9/10
	100.00	94	0/10
	50.00	80	0/10
	25.00	39	0/10

106

	II. TÁBLÁZAT	(folytatás)
			Elpusz	Ada-	Adagolás
Példa	Dózis	%-os	tűit	golás	ütemezése
száma	mg/kg	gátlás	összes állat	, , · (a) módja

BID X 8

300.00	TOX	10/10
150.00	99	3/10
150.00	89	1/10
75.00	67	0/10
37.50	42	1/10
18.75	1 9	1/10
9.00	4	0/10
5 0.00	55	0/10
300.Ó0	100	8/10
15 0.00	100	8/10
100.00	99	0/10
50.00	98	1/10
25.00	9 1	2/10
12.50	60	0/9
6.25	36	0/10
100.00	100	3/10	IP
50.00	99	0/10	IP
25.00	99	0/10	IP
12.50	88	0/10	IP
4.00	97	0/10	IP
2.00	75	0/10	IP
1.00	43	0/10	IP
0.50	29	0/10	IP
0.25	1 6	0/10	IP
50.00	100	6/10	IP
25.00	100	2/10	IP
12.50	98	1/10	IP
6.25	93	0/10	IP
3.125	74	0/10	IP

BID X 8

1,3,5,7. nap • ·

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

- 107 -

Példa száma	Dózis mg/kg	%-os gátlás	Elpusztult	Adagolás módja	Adagolás ütemezése
összes állat
36	300.00	TOX	10/10		BID X 8
	150.00	99	6/10
	100.00	TOX	8/8
	50.00	100	7/8
	25.00	100	2/8
	12.50	100	5/8
	6.25	100	2/8
	(f) 30.00	9	0/10	IP	D X 10
	(f) 15.00	0	0/10	IP
	(f) 7.50	0	0/10	IP
	(f) 3.75	0	0/10	IP
	(g) 30.00	TOX	10/10	IP
	(g) 15.00	74	6/10	IP
	(g) 7.50	69	0/10	IP
	(g) 3.75	38	1/10	IP
	(h) 30.00	72	0/10	IP
	(h) 15.00	42	0/10	IP
	(h) 7.50	1	0/10	IP
	(h) 3.75	26	0/10	IP
	(i) 30.00	26	0/10	IP
	(i) 15.00	6	0/10	IP
	(i) 7.50	14	0/10	IP
	(i) 3.75	5	0/10	IP

108

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

Példa száma	Dózis mg/kg	%-os gátlás	Elpusztult	Adagolás módja	Adagolás ütemezése
összes állat
36	G) 30.00	23	4/10	IP	D X 10, (b-2)
	G) 15.00	32	1/10	IP
	G) 7.50	10	0/10	IP
	G) 3.75	4	0/10	IP
	(k) 30.00	TOX	10/10	IP	D X 10
	(k) 15.00	3	0/10	IP
	(k) 7.50	0	0/10	IP
	(k) 3.75	0	0/10	IP
	(1) 30.00	12	9/10	IP
	(!) 15.00	1 3	1/10	IP
	(1) 7.50	1 7	0/10	IP
	(1) 3.75	6	0/10	IP
	(c) 60.00	TOX	10/10	IP
	(c) 30.00	46	6/10	IP
	(c) 15.00	24	0/10	IP
	(c) 7.50	1	0/10	IP
	(m) 30.00	34	0/10	IP
	(m) 15.00	32	0/10	IP
	(m) 7.50	6	0/10	IP

* « *

- 109

	II. TÁBLÁZAT	(folytatás)
			Elpusz	Ada-	Adagolás
Példa	Dózis	' %-os	tűit	golás	ütemezése
száma	mg/kg	gátlás.	összes állat	,, . (a) módja

36	(d) 30.00	TOX	10/10	IP	D X 10; (b-2)
	(d) 15.00	18	1/10	IP
	(d) 7.50	1	0/10	IP
	(d) 3.75	1 6	0/10	IP
	(n) 30.00	38	1/10	IP	D X 10: (b-3)
	(n) 15.00	47	0/10	IP
	(n) 7.50	1 9	0/10	IP
	(n) 3.75	10	0/10	IP
	(o) 30.00	1 2	4/10	IP	D X 10
	(o) 15.00	0	0/10	IP
	(o) 7.50	0	0/10	IP
	(o) 3.75	5	0/10	IP
	(e) 60.00	TOX	10/10	IP	D X 10; (b-2)
	(e) 30.00	44	4/10	IP
	(e) 15.00	0	0/10	IP
	(e) 7.50	0	1/10	IP
	(e) 20.00	4 5	2/9		D X 10
	(e) 10.00	1 0	0/10
	(e) 5.00	0	0/10
	(p) 30.00	97	3/10	IP
	(p) 15.00	88	4/10	IP
	(P) 7.50	63	1/10	IP
	(p) 3.75	3 5	0/10	IP

9

BIDX8

200.00 77 0/10

100.00 44 0/10 • « ·

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

- 110 Példa száma

Dózis mg/kg	%-os gátlás	Elpusztult	Adagolás módja(a)	Adagolás ütemezése
összes állat
300.00	100	3/10		1,3,5,7. nap
150.00	100	2/10
150.00	99	2/10
75.00	99	1/10
37.50	99	2/10
18.75	95	0/10
9.37	78	0/10
(d) 300.00	3 1	0/10		1,4,7,10; (b-2) nap
(d) 150.00	40	0/9
300.00	TOX	10/10	IP	D X 8
150.00	99	8/10	IP
50.00	63	1/10	IP
25.00	36	0/10	IP
12.50	29	0/10	IP
300.00	100	3/10		BID X 8
150.00	99	0/10
75.00	96	0/10
50.00	87	0/10
25.00	64	0/10

111

II. TÁBLÁZAT (folytatás)

			Elpusz-	Ada-	Adagolás
Példa	Dózis	%-os	tűit	golás	z (b) utemezese
száma	mg/kg	gátlás'	összes állat	módj a

40.00	86	1/10	IP	BED X 8
20.00	72	0/10	IP
10.00	49	0/10	IP
5.00	34	0/10	IP
300.00	100	9/10	IP
150.00	99	0/10	IP
75.00	96	0/10	IP
300.00	99	1/10	IP	D X 8
150.00	93	0/10	IP
300.00	100	9/10		BID X 8
15 0.00	100	2/10
75.00	99	2/10
(c) 150.00	23	2/9		BID X 10
(c) 75.00	46	0/9
(c) 40.00	7 1	1/10	IP 0.6ML	BID X 14
(c) 20.00	33	0/10	IP 0.6ML
(c) 10.00	3 1	0/10	IP 0.6ML
(c) 5.00	6	0/10	IP 0.6ML
			IP 0.6ML
(d) 300.00	34	0/10		D X 10; (b-2)
(d) 150.00	32	0/10
(e) 300.00	59	0/10		D X 10
(e) 150.00	27	0/10

··> ··>· *· • »··· · ···« ··· · ···· · ··

♦ »	- 112 II. TÁBLÁZAT	(folytatás)
			Elpusz	Ada-	Adagolás
Példa	Dózis	%-OS	tűit	golás	ütemezése
s z áma	mg/kg	gátlás	összes állat·	z , . (a) módja
5 1	300.00	99	9/10	IP	D X 8
	150.00	80	0/10	IP
54	100.00	70	0/10	IP	BID X 8
	50.00	44	0/10	IP
	25.00	30	0/10	IP
	12.50	6	0/10	IP
	300.00	94	3/10	IP	D X 8
	150.00	86	1/10	IP
	25.00	1 9	0/10	IV
	12.50	3	0/10	IV
	300.00	33	0/10		BID X 8
	150.00	22	0/10
	300.00	39	0/10		D X 8
	150.00	39	0/10
	600.00	34	0/10
	300.00	1 2	0/10
	150.00	1 6	0/10
55	150.00	75	1/10		BID X 8
	75.00	70	0/10
6 1	300.00	TOX	10/10	IP	D X 8
	150.00	72	2/10	IP
	300.00	0	0/10		BID X 8
	150.00	0	0/10
62	50.00	99	2/10		D X 8
	25.00	98	0/10
63	50.00	9 5	0/10		DX8
	25.00	79	0/10

113

♦ 1	II. TÁBLÁZAT Elpusz-	(folytatás) Ada-
Példa	Dózis	%-os tűit	golás	Adagolás
száma	mg/kg	összes gátlás állat	módja	, (b) utemezese

64	300.00 150.00	43 22	0/10 0/10	IP IP	DX8
	300.00	4 5	0/10		BIDX 8
	150.00	22	0/10
65	300.00	97	0/10		BIDX 8
	150.00	9 1	0/10

= Az adagolás módja: a vizsgálandó vegyületeket orálisan, gyomorszondán keresztül adjuk be, az ettől való eltéréseket külön megadjuk.

IP = intraperitoneális adagolás, 0,5 ml (az orálisan adott mintával azonos módon hígítva).

IV = intravénás adagolás, 0,25 ml (10 % dimetil-szulfoxidot, 20 % Emulphor EL-620 közeget és 70 % 0,9 %-os, vizes nátrium-klorid-oldatot tartalmazó eleggyel higitva).

= Az adagolás ütemezése

DX = naponta kétszer, a megadott számú napon át. BIDX = naponta kétszer, egymástól 8 órányi időkülönbséggel, a megadott számú napon át.

Napok sorszáma + NAP: megadja a napoknak a daganat átültetésétől számított sorszámát, amely napokon az állatok kezelést kaptak.

(b-1) A kezelést 14 nappal a daganat átültetése után kezdjük.

(b-2) A kezelést 7 nappal a daganat átültetése után kezdjük.

(b-3) A kezelést 5 nappal a daganat átültetése után kezdjük.

- 114 -

(c)	Tumor	típusa:
(d)	Tumor	típusa:
(e)	Tumor	típusa:
(f)	Tumor	típusa:
(g)	Tumor	típusa:
(h)	Tumor	típusa:
(i)	Tumor	típusa:
(j)	Tumor	típusa:
(k)	Tumor	típusa:
(1)	Tumor	típusa:
(m)	Tumor	típusa:
(n)	Tumor	típusa:
(o)	Tumor	típusa:
(p)	Tumor	típusa:

HC-1

LX1

VRC5

B-16

C3H emlő adenokarcinóma

CA-755 adenokarcinóma vastagbélrák-26

CX-1

ELC2

GC3

Lewis-féle tüdőkarcinóma

M-£ petefészek-karcinóma

MX-1

X5563 plazmasejt mielóma.

Az (1) általános képletű vegyületek neoplazmaellenes szerek, és a találmány tárgya továbbá eljárás a kezelésre érzékeny daganatok kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a szolid tumorok kezelésére, ilyenek például a petefészek-karcinóma, nem-kissejtes tüdőkarcinóma, gyomor-karcinóma, hasnyálmirigy-karcinóma, prosztata-karcinóma, vesesejt-karcinóma, emlő karcinóma, vastag- és végbél-karcinóma, kissejtes tüdőkarcinóma, melanoma és a fej- és nyak-karcinóma; továbbá például a Kaposi-szarkóma és a rabdomioszarkóma.

• ·

- 115 A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva, előnyösen orálisan (szájon át), és általában gyógyászati készítmények formájában adagolhatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületeket más kemoterápiás szerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a gyógyszerkészitésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, e készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak.

Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként bizonyos (1) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok, higitószerek és/vagy töltőanyagok kíséretében. A találmány tárgya továbbá eljárás a kezelésre érzékeny daganatok olyan kezelésére, amelynek során az (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó ilyen gyógyászati készítményeket használjuk.

A jelen találmány szerinti készítmények, továbbá az egyéb (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények előállítása során a hatóanyagokat általában összekeverjük egy töltőanyaggal, hígítjuk egy töltőanyaggal, vagy egy vivőanyagba foglaljuk, amely vivőanyag lehet kapszula, ostyátok, papírból vagy más anyagból készült tok formájában. Ha a töltőanyag higitószerként szolgál, akkor ez lehet valamely olyan szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amely a hatóanyag vivőanyagaként, hordozójaként vagy közegeként szolgálhat, így e készítmények formája lehet kerek vagy szögletes tabletták,

- 116 pilulák, porok, tasakok, ostyatokok, tömény oldatok, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd anyagokként vagy cseppfolyós halmazállapotú közegben), például legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy és kemény zselatin kapszulák, kúpok, steril, injektálható oldatok és sterilen lecsomagolt porok.

A készítmények előállítása során szükséges lehet, hogy az egyéb összetevőkkel való összekeverés előtt a hatóanyagot megőröljük, és igy a megfelelő részecskeméretüvé alakítsuk. Ha a hatóanyag lényegében oldhatatlan, akkor általában körülbelül 200 mesh-nél kisebb részecskeméretüvé aprítjuk. Ha a hatóanyag lényegében vizoldható, akkor az aprítás során a részecskeméretet általában úgy állítjuk be, hogy a készítményben a részecskeméret lényegében egyenletes legyen, például körülbelül 40 mesh.

Alkalmas töltőanyagok például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, a keményítők, polivinil-pirrolidon, cellulóz, viz, szirup és a metil-cellulóz. A készítmények tartalmazhatnak továbbá csusztatószereket, mint például talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat, ezenkívül nedvesítőszereket, emulgeálószereket és szuszpendálószereket, konzerválószereket, mint például metil- és propil-hidroxi-benzoátokat, édesítőszereket és aroma-anyagokat.

A jelen találmány szerinti készítményeket önmagában ismert módszerekkel elkészíthetjük olyan formában, hogy belőlük a hatóanyag a betegnek való beadás után gyorsan, elhuzódóan vagy késleltetve szabaduljon fel. A készítményeket előnyösen

117 dózisegység-formában állítjuk elő, ahol minden egyes dózis általában körülbelül 5 mg és 500 mg közötti, és szokásosabb módon körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A dózisegység-forma olyan, fizikailag elkülöníthető egységeket jelöl, amelyeket embereknek és más emlősöknek egyedi dózisként adhatunk be, és ahol valamennyi ilyen egység a hatóanyagnak olyan, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza (egy alkalmas gyógyászati töltőanyag kíséretében) , amelyet úgy határozunk meg, hogy ki tudja váltani a kívánt gyógyászati hatást.

A hatóanyagok széles dózistartományon belül ki tudják fejteni hatásukat. így például a dózisok általában naponta és a testtömeg 1 kg-jára számítva a körülbelül 0,5 mg és körülbelül 1200 mg közötti tartományba esnek. Felnőtt emberek kezelésére a körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közé eső dózisok előnyösek, mégpedig egyszerre, vagy osztott formában beadva. Nyilvánvaló azonban, hogy a hatóanyag ténylegesen alkalmazott mennyiségét a kezelőorvos határozza meg, mégpedig a lényeges körülmények, például a kezelni kívánt állapot, a kezeléshez kiválasztott vegyület, az adagolás módja, az egyes betegek életkora, testtömege és a kezelésre adott válaszreakciója, továbbá a beteg tüneteinek súlyossága figyelembevéte lével, és ezért a fenti dózistartományok semmiképpen nem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét.

118

A találmány szerinti készítményeket a továbbiakban

- a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - készítmény példákkal szemléltetjük. E készítményekben hatóanyagként használhatunk bármely (1) általános képletű vegyületet.

1. készítmény

Kemény zselatin kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:

Mennyiség (mg/kapszula)

2. példa szerinti vegyület250 keményítő305 magnézium-sztearát5

A fenti összetevőket összekeverjük, és a keveréket

560 mg tömegű részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.

2. készítmény

Egy tabletta formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:

Mennyiség (mg/tabletta)

3. példa szerinti vegyület 250 cellulóz, mikrokristályos 400 kolloid szilicium-dioxid 10 sztearinsav 5 ·· ·* « ··

- 119 Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket

665 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.

3. készítmény

Egy belélegeztetésre szánt, száraz port tartalmazó készítményt az alábbi összetevőkből állítunk elő:

Tömeg %

4. példa szerinti vegyület 5 laktóz 95

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, és a keveréket betöltjük egy száraz por belélegeztetésére alkalmas készülékbe.

4. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevőkből készítünk:

6. példa szerinti vegyület	60 mg
keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg

polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes

oldat formájában)	4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményitő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1 mg

összesen:

150 mg.

120

A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 20 mesh nyilásméretü szitán, és alaposan összekeverjük. A kapott porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatát, és az egészet átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 4 mesh nyilásméretü szitán. Az igy kapott granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten megszáritjuk, majd átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 16 mesh nyilásméretü szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 30 mesh nyilásméretü szitán, majd hozzákeverjük a granulátumhoz, és összekeverés után a keveréket egy tablettázógépen 150 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.

5. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a következő összetevők felhasználásával készítünk:

17. példa szerinti vegyület 80mg keményítő 109mg magnézium-sztearát 1mg összesen: 190mg

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, a keveréket átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 20 mesh nyilásméretü szitán, majd a keveréket 190 mg tömegű részletenként kemény zselatin kapszulákba töltj ük.

- 121 -

6. készítmény

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:

16. példa szerinti vegyület 225 mg telített zsirsav-gliceridek 2000 mg-ig.

A hatóanyagot átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 60 mesh nyilásméretü szitán, majd a telített zsirsav-gliceridekben szuszpendáljuk.

7. készítmény ml-es dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:

20. példa szerinti vegyület xantánmézga nátrium-karboxi-metil-cellulóz mikrokristályos cellulóz (89 %) szacharóz nátrium-benzoát aroma-anyag színezőanyag tisztított víz mg mg (11 %) és mg

1,75 g szükség szerint szükség szerint ml össztérfogatig

A hatóanyagot, szacharózt és a xantánmézgát összekeverjük, és átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 10 mesh nyilásméretü szitán, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulóz és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vízzel előre

122 elkészített oldatával. A nátrium-benzoátot, az aroma-anyagot és színezőanyagot a víz egy kis részletével felhígítjuk, és keverés közben hozzákeverjük a fenti keverékhez. Végül annyi vizet adunk hozzá, hogy a kívánt térfogatot elérjük.

8. készítmény

150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:

33. példa	szerinti	vegyület	150	mg
keményítő			407	mg
magnézium-	•sztearát		3	mg
		összesen:	560	mg.
	A hatóanyagot, cellulózt,	keményítőt és	a magné-

zium-sztearátot összekeverjük, és a keveréket átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 20 mesh nyilásméretü szitán. Ezután a keverék 560 mg tömegű részleteit kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Claims (10)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1) ahol q jelentése 3 vagy 4,

1)

-(ch₂) általános képletű csoport, ahol q jelentése 3 vagy 4,

1. (1) általános képletű, ahol jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

A, B és C jelentése egymástól függetlenül:

a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy A,

B és C közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő;

b) klóratom, brómatom vagy jódatom;

c) metilcsoport vagy etilcsoport;

d) -C(O)R^a általános képletű csoport, ahol

R^a jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

e) -(CH₂)_nOR^1> általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, és

R¹* jelentése hidrogénatom, vagy pedig -C(O)R^c általános képletű csoport, ahol

C X

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

f) A és B vagy pedig B és C együttes jelentése

2) -(CH ) O(CH ) - általános képletű z m z b ^c csoport, ahol m jelentése O vagy 1, és

128 b jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogyha m jelentése 0, akkor b jelentése 2 vagy 3, vagy

2.

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N',4-dimetil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-etil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-izopropil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-butil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-acetil-N'-metil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-metil-N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N—//(4-bróm-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-etil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(2-metil-propil)-4-meti1-benzol-szulfonimidamid,

N-// (4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-klór-benzol-szulfonimidamid,

126

Ν-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4-dimetil-benzol-szulfonimidamid,

N—//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4,5-trimetil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(acetoxi-metil)-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(hidroxi-metil)-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-formil-benzol-szulfonimidamid,

N-// (4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-5-indanil-szulfonimidamid, N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-metil-5-indanil-szulfonimidamid, és

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-metil-3,4-dimetil-benzol-szulfonimidamid, ezek tautomerjei és gyógyászatilag elfogadható sóik.

2) -(CH₂)(CH₂)általános képletű csoport, ahol m jelentése 0 vagy 1, és b jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogyha m jelentése 0, akkor b jelentése 2 vagy 3, vagy

- 124 -

3) -0-(CH₂)_n“°- általános képletű cso- port, ahol n jelentése 1 vagy 2, és

C vagy A jelentése ugyanakkor hidrogénatom vagy metilcsoport; és

D jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, jódatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R^a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és

X jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy metilcsoport ;

szulfonimidamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet egy acilező katalizátor katalitikus mennyisége jelenlétében egy (9) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk.

3. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerinti szulfonimidamidot tartalmaz, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, töltőanyag vagy higitószer kíséretében.

3-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport,

-(CH₂)_nOH általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5,

- (CH₂)pCgHj- általános képletű csoport, ahol p jelentése 1, 2 vagy 3, vagy

-C(O)R^d általános képletű csoport, ahol

R^u jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R jelentese hidrogénatom vagy metilcsoport;

Z jelentése (b) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -C(O)R^a általános képletű csoport, ahol

R^a jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R jelentése (c) általános képletű csoport, ahol

125

X jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy metilcsoport, vegyületek, ezek tautomerjei és gyógyászatilag elfogadható sóik.

3) -O-(CH₂) -O- általános képletű cso- port, ahol n jelentése 1 vagy 2, és

C vagy A jelentése ugyanakkor hidrogénatom vagy metilcsoport; és

D jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, jódatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az izopropilcsoportot kivéve az alfa-helyzetben nincs elágazás,

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti valamely, neoplazmaellenes szerként használható szulfonimidamid.

5. Eljárás az (1) általános képletű, ahol

12 3

R , R , R és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, szulfonimidamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet egy oxidálószer

127 ··«· jelenlétében egy (8) általános képletű vegyülettel reagál tatunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve, hogy az oxidálószer például elemi klór, N-klór-benzo triazol, tercier-butil-hipoklorit vagy szulfuril-klorid.

7. Eljárás az (ld) általános képletű, ahol jelentése (a) általános képletű csoport, ahol

A, B és C jelentése egymástól függetlenül:

a) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy A, B és C közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő;

b) klóratom, brómatom vagy jódatom;

c) metilcsoport vagy etilcsoport;

d) -C(O)R általános képletű csoport, ahol

R^a jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

-(CH₂) OR általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, és jelentése hidrogénatom, vagy pedig

C X

-C(O)R általános képletű csoport, ahol c ,

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy

f) A és B vagy pedig B és C együttes jelentése

8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított vegyületből sót képezünk.

9. Eljárás az 1 - 8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, például az

129

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N',4-dimetil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-etil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-izopropil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-butil-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-acetil-N'-metil-4-meti1-benzol-szulfonimidamid,

N-metil-N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-bróm-fenil)-amino/-karbonil/-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-etil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-(2-metil-propil)-4-metil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-klór-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4-dimetil-benzol-szülfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-3,4,5-trimetil-benzol-szulfonimidamid, t

* - 130 A

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(acetoxi-metil)-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-(hidroxi-metil)-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-4-formil-benzol-szulfonimidamid,

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-5-indanil-szulfonimidamid, N-//(4-klór-fenil)-amino/-karbonil/-N'-metil-5-indanil-szulfonimidamid, és

N-//(4-klór-fenil)-amino/-karboni1/-N¹-metil-3,4-dimetil-benzol-szulfonimidamid, ezek tautomerjei és/vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására .

10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1 - 9. igénypontok bármelyike szerinti szulfonimidamidot egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, higitószerrel vagy töltőanyaggal összekeverve a kívánt gyógyszerformává alakítunk.