CZ346598A3 - Deriváty vitaminu D s karbocyklickými nebo heterocyklickými substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob jakož i jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents

Deriváty vitaminu D s karbocyklickými nebo heterocyklickými substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob jakož i jejich použití pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ346598A3
CZ346598A3 CZ983465A CZ346598A CZ346598A3 CZ 346598 A3 CZ346598 A3 CZ 346598A3 CZ 983465 A CZ983465 A CZ 983465A CZ 346598 A CZ346598 A CZ 346598A CZ 346598 A3 CZ346598 A3 CZ 346598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclo
triol
secocholesta
tetraene
methyl
Prior art date
Application number
CZ983465A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Steinmeyer
Gerald Kirsch
Günther Neef
Katica Schwarz
Ruth Thieroff-Ekerdt
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Marianne Fähnrich
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ346598A3 publication Critical patent/CZ346598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů vitaminu D , způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Přírodní vitaminy D2 a új (viz obecný vzorec vitaminu D) jsou samy o sobě biologicky inaktivní a teprve po hydroxylaci na uhlíkovém atomu v poloze 25 v játrech, popřípadě na uhlíkovém atomu v poloze 1 v ledvinách, se přeměňují na biologicky aktivní metabolity (la25-dihydroxyvitamin D^ (calcitríol) , popřípadě -D2). Účinek aktivních metabolitů spočívá v regulaci koncentrace vápníku a fosfátů v séru ; působí proti poklesu koncentrace vápníku v séru, čímž se zvyšuje absorpce vápníku ve střevech a za určitých okolností se podporuje mobilisace vápníku z kostí.
HO
• ·· · • ·· · ··
Ergokalciferol : Ra = Rb = dvojná vazba C-22/23 = Η , Rc = ch3 vitamin D2
Cholekalciferol : Ra = Rb = Rc = H vitamin D3
25-hydroxycholekalciferol : Ra = Rc = Η , Rb = OH
la-hydroxycholekalciferol : Ra = OH , Rb = Rc - H
Ια,25-dihydroxycholekalciferol : Ra - Ra = OH , Rc = H ->
-> kalcitriol.
Vedle význačného účinku na látkovou výměnu vápníku a foafátů mají aktivní metabolity vitaminu D2 a a její ch syntetické odvozeniny účinky inhibující proliferaci a diferenciaci stimulující účinek na nádorové a normální buňky, jako jsou například kožní buňky. Dále byl zjištěn výrazný účinek na buňky imunitního systému (inhibice proliferace a syntesy interleukinu 2 lymfocytů, zvýšení cytotoxycity a fagocytosy in vitro monocytů) , který se projevuje v imunomodulatorickém účinku a konečně byla v důsledku podpůrného účinku na kosti tvořící buňky zjištěna zvýšená tvorba kostí u normálních a osteoporotických krys (R. Bouillon a kol., Short term course of 1,25(011)2^^ stimulates osteoblasts but not osteoclasts, Calc. Tissue Int. 49,.168-173 (1991)).
Všechny účinky jsou zprostředkovány vazbou na vitamin -D-receptor . ♦ V důsledku vazby -se-reguluje -akt ivita· specifických genů.
Při použití biologicky aktivních metabolitů vitaminu Dj a se vyvolá toxický účinek na látkovou výměnu vápníku (hyperkalcemie).
* · · ·· · « · • ·· 9
Strukturními manipulacemi postranních řetězců mohou být odděleny terapeuticky použitelné účinné kvality od nežádoucích hyperkalcemických aktivit. Vhodnou strukturní variací je zavedení 24-hydroxy-derivátů.
Ια-cholekalciferoly, hydroxylované v poloze 24 , vyplývají již z DE-AS-25 26 981 . Mají nižší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Kromě toho jsou 24-hydroxyderiváty popsané v následujících spisech : DE 39 33 034 , DE 40 03 854 , DE 40 34 730 , EP 0 421 561 , EP 0 441 467 a VO 91/12238 .
Konečně jsou ve VO 94/07853 popsané 25-karboxyderiváty kalcitriolu, hydroxylované v poloze 24 , které mají lepší spektrum účinku než kalcitriol. Zatímco je schopnost vyvolávání hyperkalcemie značně zeslabena, zůstávají zachovány proliferaci inhibujicí a diferenciaci stimulující účinky.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25 obecného vzorce I
I • frfr • ·
• · · · · · a fr · ·» • frfrfr ·· frfr· ·· ve kterém
Y^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy neo aroyloxyskupinu,
Y2 značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo aroylovou skupinu, a R2 značí vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,
R^ a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvarterním uhlíkovým atomem 20 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh,
Q značí přímou nebo rozvětvenou uhlíkovou jednotku s až 10 uhlíkovými atomy, která může mít na libovolné poloze α-stojící nebo β-stojící hydroxylové skupiny, které samy mohou být etherifikované nebo esterífikované, ketoskupiny, aminoskupiny nebo atomy halogenu,
R5 a R6 značí současně vždy vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí společně s uhlíkovým atomem 25 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a značí pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasy4
44 4 • 4*4 o 4 44
4 4 « 4 4 444 4 4 • * 4 4 4 »4
444 44 44 44 cený nebo aromatický a na libovolných posicích, může mít jeden nebo více alkylových řetězců, které mohou být přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené a na libovolných místech mohou být přerušené substituovanou nebo nesubstituovanou oxa-funkcí, thiafunkcí nebo aza-funkcí, nebo sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami, nebo mohou nést substituenty (hydroxyskupiny, atomy halogenu) , jakož i způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob, farmaceutických preparátů tyto sloučeniny obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
Pro zbytky a Y2 možné alkanoylové, popřípadě alkanoyloxyskupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy se odvozují obzvláště od nasycených karboxylových kyselin. Tyto zbytky mohou být cyklické, acyklické, karbocyklické nebo heterocyklické . Výhodné zbytky se odvozuj í od alkankarboxylových kyselin s 1 až 9 uhlíkovými atomy, výhodně se 2 až 5 uhlíkovými atomy, jako je například acetyl(oxy)- , propionyl (oxy)- a butyryl(oxy)- .
Jako aroyl(oxy)-skupiny jsou výhodné benzoyl(oxy)a substituované benzoyl(oxý)-skupiny.
Pro substituenty R^ a R4 platí následující výhodné kombinace :
R3 = Η , R4 = methylová skupina, nebo Rj = methylová skupina, R4 = Η , nebo R^ - F , R4 = methylová skupina, nebo R^ = methylová skupina, R4 = F , nebo R^, R4 = methylová skupina, nebo R3 a R4 tvoří společně methylenovou skupinu nebo společně s terciárním uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh.
• · fl ♦ · fl
999 · 99 ·· ···· · fl · · · · ··· ··*· fl· fl·· ·· flfl Vfl
Pro Q platí následující výhodné znaky :
Q je nesubstituované, nerozvětvená alkylenová jednotka s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, nebo
Q je hydroxymethylenová skupina s a- nebo β-stojící hydroxylovou skupinou, nebo
Q je skupina -CH(OH)nebo -CH(OH)-CH2-CH2 s a- nebo β-stojícími hydroxylovými skupinami, jsou možné pro všechny popsané varianty na C-24a substituenty, výhodně alkylové skupiny.
Pro substituenty Rg a Rg platí následující výhodné kombinace :
R5, Rg = methylová nebo ethylová skupina, nebo Rg a Rg tvoří společně s uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový, cyklobutylový, cykloperitylový nebo cyklohexylový kruh.
Obzvláště výhodné jsou případy, kdy Rg, Rg- methylová skupina, nebo Rg a Rg tvoří společně s uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový kruh.
Pro 2 platí následující výhodné případy :
V případě pětičlenného kruhu jsou výhodné furanový, tetrahydro f uranový, thiofenový, pyrrolový, pyrrolidinový, imidazolový, pyrazolový, pyrazolový, oxazolový, thiazolový, isoxazolový, triazolový, oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh, které mohou v libovolné poloze nést jeden nebo více alkylových řetězců s 1 až 12 uhlíkovými atomy. Tyto alkylové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené a mohou být přerušené heteroatomy, jako je kyslík, síra a popřípadě substituovaný dusík. Mohou nést
• •fl * • · · fl · flfl • flfl· flflflfl fl • •fl · a · • · ♦ ·· v· «« také další substituenty, jako jsou hydroxyskupiny a atomy halogenu.
V případě šestičlenného kruhu jsou výhodné fenylový, pyridinový, pyrazinový, pyrimidinový, pyridazinový, piperidinový nebo tetrahydropyranový kruh, které mohou být stejně jako pětičlenné kruhy jednou nebo několikrát substituované uvedenými alkylovými řetězci.
Obzvláště výhodné jsou imidazolové, oxazolové, thiazolové, furanové, thiofenové, pyrrdlové, isoxazolové, pyrazolové, triazolové, pyridinové, pyrimidinové a fenylové kruhy, které nesou přímý nasycený alkylový řetězec s 1 až 12 uhlíkovými atomy.
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu následující sloučeniny :
C5Z.7E, 22E).- (1S, 3R, 24R) -25-(5-propyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,l0-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R.24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27fl · flflfl *»·· flfl flfl flflflfl 4 • flflfl fl fl I ·« ··· flfl flfl ·«
--cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l, 3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyloxazol-2-yl)- 26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylthiazol72-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)- 26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27• · · · · · ·*>* • ·«· Β · · 0 Β 000Β · • · *00 β » « • Η··· ··· 00 «0 »0 — -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylthíazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylimidazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S.3R,24S)-25-(5-propylimiďazol-2-yl)- 26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylimidazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylimidažol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-(5-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylimidazol-2-yl)-26,27 0 • 9
9 •00 • •9 ·»
9 9
999 9
9
999« «9 » < V »
9. 99
909 9 9
0 0
9 09
- -cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10 (.19) , 22-tetraen-l ,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R, 24R) -25- (5-pentylimidazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propylfuran-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylfuran-2-yl)-26,27-Cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylfuran-2-yl)-26,2711 • · · * ·· · · flfl ♦ flfl· fl ♦ * fl· flflflfl · • · ·«· flflfl ··· flfl flflfl flfl >· ··
-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22É)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3^24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylthiofen-2-yl)-26„27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-(5-pentylthiofen-2-yl)-26,27• toto · to · ·♦·· ·« * · · * tototo · · • · · to · · ·· ·♦ ·9 ·· „ -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-l, 3,24- '
-triol 1.
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylpyrrol-2-yl)-26,27- f·
-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24- Pí
-triol 7 í
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25 -(5-propylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -(5-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22Ej-(1S,3R,24S)-25-(5-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z.7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetráen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 24S) -25- (5-pentylpyrrol-2-yl) -26, 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,2713 • ·· ♦ « A ·«· ·
-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS , 3R,24S)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-methyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholésta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E) - (IS , 3R, 24R).-25- (4-ethyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-trioí (5Z,7E,22E)-(1S,3R,245)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R.24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10- secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l ,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27··· ·
9
9 ' «99 9 99 cyk Ιο-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraén-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24. -triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25 -(4-methylimidazol-2-yl)-26,27 · ·· ·«·« · to • to toto to to v * • to toto to to · • to * • toto to ·· to ··
-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22Ě)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -(4-pentylimidazol-2-yl)- 26„27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z.7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylfuran-2-yl)-26,27» fr* • fr frfr fr fr ··· • frfrfr frfr » · • · • frfr • fr* ·· •-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -(4-butylfuran-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylfuran-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 24R) -25-.(4-propylthiofen-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -(4-methýl thiofen-2-yl)- 26,27- cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S', 3R, 24S) -25- (4-methyl thiof en-2-yl) -26,27- cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylthiofen-2-yl)- 26,2717 . ··«'· · · . · · · · *’ ·. .. ·· ··
-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,245)-25-(4-ethylthiofen-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,Í0(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3Ř,24R) -25-((4-butylthiofen-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25 -(4-butylthiofen-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylthiofen-2-yl)-26,27- cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraeií-l ,3,24-. -triol . (5Z, 7E, 22E) - (1S,3R,245)-25- (4-pentylthiofen-2-yl) -26 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(15,3R,24S)-25-(4-propylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z , 7E, 22E) - (1S , 3R', 24S) -25- (4-methylpyrrol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-trioí (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylpyrrol-2-yl)-26,27··» « • * «I 1
- 18 « » *··
-cyk'lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l ,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7 410(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z*7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 24R) -25- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol4 4»
4 *
4 4 *
44··
4« · 44 φ ♦·· 4 4
4 4
44 * -5-yl)-26727-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(3-pentyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-pentyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-2~yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22- . -tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-propyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-propyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)- 25-(5 -butyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyl-l,2,4-oxadiazol20 *···
-2-yl·)-26,27-cyklo-9 , lO-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (52,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triůl (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10.(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22Ej-(1S,3R,24R)-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol • · * , »«· >
»» * « » · <
» fcfc (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25 -(4-pentylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-methylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-ethylfenyl)- 26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-ethylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-propylíenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7É,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-butylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-butylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol
Φ ·
0* « · • 0 0 ·· « 00·· ·* · ·· • · · 0 * ♦ » ·· «· (5Ζτ7Ε’22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(3-pentylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-pentylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[(4-(1-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[(4-(1-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-<1S,3R,24R)-25-[(3-(1-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[(3-(1-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tétraen-1,3,24-triol • * • · • fe « · « · ··♦· «» • fe • vfe · fe · • fe ·· (5Z , 7E722E) - (IS,3R,24S) -25- (5-uiethyl-2-pyridyl) -26 ,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25 -(4-raethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(6-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(6-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(5-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(5-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(6-propyl-2-pyridyl)-
-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(6-propyl-2-pyridyl)-26,27-.cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol • ♦ * fl ··« • · • · · · ·· ·’ · fl • fl · · · · flflfl · • · flfl • fl · fl. · flfl ♦ • fl flfl (5Z;7E722E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-seoocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propyl-2-pyridyl)-.
-26,27-cyklo-9,10-seoocholesta-5,7,10(19) ,-22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-ťetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R, 24S)-25-(4-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-sécocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),.22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R.24R)-25-(4-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z.7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol
V W » • · »
• · ··»< ·♦ ··« · • · * • * · ·« · 99 • · ·· «Μ « · • t «· ··
-(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-diethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-diethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen -1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen -1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen -1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen -1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]- 25 -(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen -1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)] -25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triól (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]- 2 5-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol k fl fl fl • · • flfl· » · • flflfl flfl (5Z; 7E,22E) - [1S , 3R, 24R, 25(R) ] -25- (5-propyl-2-oxazol'in-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-propyl-2-oxazolin-;2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-propyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-propyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]- 25-(5-butyl-2-oxazolín-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol « · » ·· · · « ·· ··· •fr ·· ·* fr 9 f * * fr fr«* • frfrfr frfr ··· ' “(5Z;7E;22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,205,24S)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-l, 3,24·^ -triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,245)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z„7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)- 25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)- 25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ;
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triól • 0 0 0 • *
I · · · • 0 0
0 0 0 (5Z,-7ET22E) - (1S , 3R, 20S, 24R) -25- (5-propylthiazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol .
(5Z,7É,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z.7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)- 25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol * · · · · · • 9
9 99 9 • 9
9999 99 (5Z./7E, 22E) - (1S , 3R, 20S , 24S) -25- (4-propyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S ,.3R, 20S , 24S) -25- (4-ethyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,1.0 (19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24s -triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,2OS,24S)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-propylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol • · ·' *· • ··»· to · to to · « · ··· *« ··· ·· to’ 4 ··~ • to · to to toto · • · toto (52,7ET22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraenr -1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 20S , 24R) -25- (4-ethylthiazol-2-yl). -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S.24S)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,20S,24R)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)- 25 -(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(5-propyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-t.etraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25 -(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol • * ’
I * · * • · · • to* · • •t » to (5Z,'7E;22E) - (1S , 3R, 24S) -20-methyl-25- (5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9’10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-pentyloxazol-2-yl)τ26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol * 4 ··
-(5Z, 7E;22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol .
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthizol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 24S) -25- (5-butylth.iazol-2-yl) - 20-met hyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3., 24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-20-raethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylthazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-s.ecocholesta-5,7,10 (19) , 22-tétraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol .
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol f
« « * » · · ·♦ '(5Zt7E722E) - (1S, 3R, 24S) -25- (4-ethyloxazol-2-yl) -20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R.24S)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R.24R)-20-methyl-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25 -(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25 -(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol *
«·* w
4' 4 · · •44 · · ·
4 ·
444 » ♦·
4 444 4 4
4 · 4
44 (5Ζ7Ε;22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylthizol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylthazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol.
Ve srovnání s výše uvedenými strukturně příbuznými sloučeninami se vyznačují některé z látek podle předloženého vynálezu tím, že vykazují silnější účinek na diferenciaci buněk, přičemž účinek na hospodaření s vápníkem není snížen. Jiné látky podle předloženého vynálezu naproti tomu mají antagonistický profil účinku, který může umožnit nová použiti .
Aktivita vitaminu D substancí podle předloženého vynálezu se určuje pomocí testu na kalcitriolové receptory. Provádí se za použití specifického receptorového proteinu ze střeva mladých prasat.
Vazebný protein, obsahující receptory, se inkubuje s 3H-kalcitriolem (5 x 10.mol/1) v reakěním objemu 0,270 ml za nepřítomnosti a přítomnosti zkoušené substance po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C v testovacích kyvetách. Pro oddělení volného a na receptory vázaného kalcitriolu se provádí absorpce charconal-dextran. K tomu se do každé .· «· i'5 *'1 · • * ·· »··· ·· • · ·· ··· · · • · · · · ♦ ··« ·· ·· ·· —testovací^kyvety přidá 250 μΐ suspense charconal-dextranu a inkubuje se po dobu 20 minut při teplotě 4 °C . Potom se vzorky odstřeďuji po dobu 5 minut při teplotě 4 °C při 10000 x g , Kapalina se oddekantuje a po jednohodinové ekvilibraci v Picofluoru 15 se měří na β-čítači.
Kompetitivní křivky, získané s různými koncentracemi zkoušené substance, jakož i referenční substance (neznačený kalcitriol) při konstantní koncentraci značené substance
-J (^H-kalcitriol) se dosadí do vzájemného vztahu a zjistí se kompetitivní faktor (KF) .
Je.definován jako kvocient z koncentrací odpovídající zkoušené substance a referenční substance, která je potřebná pro 50% kompetitici :
koncentrace zkoušené substance při 50% kompetitici Kf = ---:koncentrace referenční substance při 50% kompetitici
Sloučeninám podle předloženého vynálezu je společné, že všechny disponují značnou afinitou ke kalcitriolovému receptorů.
Pro stanovení akutního hyperkalcemického účinku různých derivátů kalcitriolu se provádí dále popsaný test :
Účinek kontroly (rozpouštědlový základ) , referenční substance (1,25(OH)= kalcitriol) a testované substance se testuje vždy po jednorázové subkutánní aplikaci ve skupinách 10 zdravých samčích krys (140 - 170 g) . Krysy se během pokusné doby udržují ve specielních klecích
4 ·· 4’’r
4' 4 ' ifi»·; ť
Λ*··: * • 444 · · · pro stanovení exkrece vody a minerálních látek. Moč se shromažďuje ve dvou frakcích (0 až 16 h a 16 - 22 h). Orální dávka vápníku (0,1 mM vápníku v 6,5% a-hydroxypropylcelulose, 5 ml/zvíře) nahrazuje k času 16 hodin přijímání vápníku, chybějící odebráním krmivá. Na konci pokusu se zvířata usmrtí dekapitací a pro stanovení hodnoty vápníku v séru se jim odebere krev. Pro primární screenování in vivo se testují jednotlivé standardní dávky (200 pg/kg). Pro zvolené substance se výsledky vyhodnocují sestavením vztahu dávka-účinek.
Hyperkalcemický účinek se ukazuje ve srovnáni s kontrolou zvýšenými hodnotami hladiny vápníku v séru·.
Signifikance nastávajících rozdílů mezi skupinou se. substancí a kontrolní skupinou, jakož i mezi skupinou s testovanou substancí a referenční substancí se vyhodnocuj í vhodnými statistickými metodami. Výsledek se udává jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné účinky) *
Diferenciaci stimulující účinek analogů kalcitriolu se rovněž vyhodnocuje kvantitativně.
Z literatury je známé (Mangelsdorf, D. J. a kol., J. Cell. Biol. 98 : 391 - 398 /1984/) , že ošetřením humánních buněk leukemie (buněčná linie promyelocytú HL 60) in vitro kalciotriolem indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.
Buňky HL-60 se kultivují v mediu pro tkáňové kultury (RPMI - 10% fetální telecí' sérum) při teplotě 37 °C v atmosféře 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.
- * -—Pro testování substance se buňky odstředí a vyjme se 2,0 x 105 buněk/ml do media pro tkáňové kultury, prostého fenolové červeně. Testované substance se rozpustí v ethylalkoholu a zředí se mediem pro tkáňové kultury bez fenolové červeně na požadovanou koncentraci. Zřeďovací stupně se s buněčnou suspensí mísí v poměru 1 : 10 a vždy 100 μΐ této se se substancí smísené buněčné suspense se pipetuje do prohlubně testovací destičky s 96 otvory. Pro kontrolu se buněčná suspense analogicky smísí s rozpouštědlem.
Po inkubaci po dobu 96 hodin při teplotě 37 °C v 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu se ke každému zředění v testovací destičce s 96 otvory k buněčné suspensi pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodřtetrazolium /NBT/, konečná koncentrace ve vsázce 1 mg/ml , tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát /TPA/, konečná koncentrace ve vsázce 2 x IO”? mol/1) .
Inkubací po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C a v 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu se v důsledku intracelulárního uvolnění kyslíkových radikálů (Oj^) , stimulovaného TPA, v na makrofágy diferenciovaných buňkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.
Pro ukončení reakce se obsah prohlubní v testovací destičce s 96 otvory odsaje, buňky se fixují přídavkem methylalkoholu a po fixaci se usuší. K roztoku vytvořených intracelulárních formazanových krystalů se do každého zředění pipetuje 100 μΐ hydroxidu draselného (2 mol/1) a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a po dobu jedné minuty se zpracovává ultrazvukem. Koncentrace formazanu se měří spektrofotometricky·při . 650 nm.
** ' ‘Jako míra pro indukci diferenciace buněk HL 60 na makrófágy platí koncentrace vytvořeného formazanu. Výsledek se uvádí jako relace dávky OR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné polomaximální účinky) .
Výsledky kalcitriol-receptorového testu, jakož i stanovení relace dávky indukce diferenciace buněk HL-60 a relace dávky pro hyperkalcemii jsou shrnuty v následujícím ;
Zvolené testované sloučeniny :
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9 , 10--secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 14 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10--secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 15 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 16 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9 , 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 17
Srovnávací sloučenina : kalcitriol .
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce :
- 39 - ··· • • · • · · · * ·*· * ‘ 9 9· · ·' ··· ·· ·· *·
T a b u Γ- k a
Slouč. kompetitiční faktor relace dávky pro diferenciační
KF pro vazbu receptorů indukci v HL 60 buňkách
14 2 1,9
15 2 3,4
16 3 1,3
12 4 >100
kalcitriol 1 1
Uvedené sloučeniny vykazují vedle afinity k vitamin-D' receptoru, která je srovnatelná s kalcitriolem, částečně také srovnatelnou buňky diferencující aktivitu.
Indukce hyperkalcémie probíhá naproti tomu teprve při podstatně vyšších dávkách než u kalcitriolu (například relace dávky pro sloučeninu 14 = 300 , kalcitriol DR = 1) .
Vzhledem ke.sníženému risiku vyvolání hyperkalcemie jsou látky podle předloženého vynálezu vhodné v obzvláštní míře pro výrobu léčiv pro ošetření nemocí, které se vyznačují hyperproliferaci buněk a chybějící diferenciací buněk.
K tomu patří například hyperproliferativní onemocnění kůže (psoriasis, pituriasis subia pilasis, akné, ichtyosis) , jakož i nádorová onemocnění a prekancerosy (například nádory tlustého střeva, raammakarcinom, plicní nádory, karcinom prostaty, leukemie, lymphomy T-buněk, melanomy, batacell lazrin, squamous karcinom, aktinické keratosy, cervixdys.. rr*· . V 4 ' ·· 4*7 .·· · flflfl plasie'á“metastásujicí nádory všeho druhu).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také použít pro léčení a profylaxi onemocněni, způsobených poruchami rovnováhy imunitního systému. K těmto se počítají ekzémy a onemocnění atopického formonového oběhu, jakož i onemocnění autoimunitního systému, zahrnující sklerosu multiplex, diabetes mellitus typ I , myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermie, bullesní onemocněni kůže (pemphigus, pemphigoid) a dále šokové reakce při autologních, allogenních nebo xenogenních transplantacích jakož i AIDS . Při všech těchto onemocněních se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I výhodně kombinovat s jimými immunosupresivně účinnými, látkami, jako je cyclosporin A , FK 506, rapamycin a anti-CD 4-protilátky.
Rovněž jsou uvedené látky vhodné pro terapii sekundárního hyperparathyreoidismu a renální osteodystrophie v důsledku vlastnosti kalcitriolů potlačovat syntesu parathormonu. ’
Na základě přítomnosti vitamin D-receptoru v insulin produkujících buňkách slinivky břišní jsou tyto látky vhodné vzhledem ke zvyšování sekrece insulinu pro terapii diabetes mellitus typ II .
Dále bylo překvapivě zjištěno, že topickou aplikací sloučenin podle předloženého vynálezu na kůži myší, krys a morčat se může indukovat zvýšené zčervenání kůže a zvýšení tloušťky epidermu. Zvýšení zčervenání kůže se zjišťuje na základě zvýšení červené hodnoty povrchu kůže, kvantifikovatelné měřícím přístrojem barvy. Červená hodnota je po trojnásobné aplikaci (dávka 0,003 %) v rozmezí 24 hodin fe • ·· * • · «··· ·· • · · • fe · • · · • fe · fefe • »*, *» • •fefe< · • · ' O • fe ·· typicky-zvýšená 1,5 násobně. Zvýšení tloušťky epidermu se kvantifikuje na histologických preparátech. Je typicky zvýšená 2,5 násobně. Počet proliferujících buněk epidermu (buňky v S-fázi buněčného cyklu) se zjišťuje průtokovou cytometrií a typicky se zvýší o faktor 6 .
Tyto vlastnosti derivátů řady vitaminu D podle předloženého vynálezu se dají považovat za vhodné pro terapeutické použití pří atropii kůže, která nastává při přírodním stárnutí kůže v důsledku zvýšené exposice světlem, nebo léky indukované atropii kůže při aplikaci glukokortikoidů.
Dále bylo zjištěno, že se může léčení ran topickou aplikací nových sloučenin urychlit.
V buněčných populacích vlasových folikulů, které bezesporu přispívají k růstu vlasů, popřípadě k regulaci cyku vlasů, je možno prokázat proteiny vitamin D^-receptorů (Stumpf V. E. a kol., Cell Tissue Res. 238 : 489-496; Milde p. a kol., J. Invest. 97 : 230-239, 1991) , Kromě toho vykazují pokusy in vitro na isolovaných keratinocytech vlasových folikulů proliferaci inhibující a diferenciaci stimulující vliv 1,25-(OH) 2-D3
Z klinických pozorování je známé, že vitamin D^-resistentni rachitis se často vyskytuje s alopezií, která se projevuje v časném dětském věku. Experimentální pokusy ukázaly, že vazebná místa vitaminu D-j VDR při tomto onemocnění mutují, to znamená, že jsou defektní (Kristjanssón K. a kol., J. Clin. Invest. 92 : 12-16, 1993). Keratinocyty, které byly isolovány z vlasových folikulů těchto pacientů, nereagují in vitro na přírůstek 1,25-(OH)2-D3 (Arase
S. a kol, J. Dermatol. Science 2 : 353-360, 1991).
+ ‘ •'-w - ‘ - .%* role
0 f • ♦·· ·
- 42 - ·*·· pro výrobu
Z těchto zjištění se dá odvodit význačná
1,25-(OH)2-D3 na regulaci růstu vlasů.
Proto j sou tyto analogy obzvláště vhodné léčiv pro ošetření onemocnění, která se vyskytují s porušeným růstem vlasů (androgenetická alopezie, alopezia areata/totalis, chemoterapií indukovaná alopezie) , nebo pro podpoření fyziologického růstu vlasů.
Senilní a postmenopausální osteoporosa se vyznačuje zvýšenou přeměnou kostí s celkovou negativní bilancí. Na základě úbytku kostní hmoty, obzvláště trabekulárních kostí, dochází ve zvýšené míře k lámání kostí. Na základě podpůrného účinku kalcitriolu jak na počet, tak na výkon syntesy kostitvorných buněk (osteoblasty) jsou vhodné látky podle předloženého vynálezu pro terapii a profylaxi senilní a postmenopausální osteoporosy (EP 0 634 173 Al), steroidy indukované osteoporosy, jakož i k urychlení vyléčení plastik kloubů. Pro terapii různých forem osteoporosy může být výhodné tyto látky kombinovat s estradiolem nebo s jinými odvozeninami estrogenu.
Konečně mohlo být ukázáno, že kalcitriol zvyšuje syntesu růstové látky pro nervové buňky (nerve growth factor) (M. S. Saporito a kol., Brain Res. 633, 189-196 (1994)). Proto jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také vhodné pro ošetření degenerativních onemocnění periferního a centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova chroba a amyotropní. laterární sklerosa.
Kromě toho bylo zjištěno, že určité sloučeniny obecného vzorce I antagonisují v buňkách HL 60 překvapivě
* · <
fl* flfl vvkazuií • * · • ··· • ·
- 43 - ··* ·· účinek' kalcitriolu. V řadě 25-oxazolderivátů sloučeniny s přibývající délkou řetězce na heterocyklů při zůstávající stejně dobré receptorové afinitě podstatně slabší diferenciaci stimulující agonistickou aktivitu v HL 60buňkách (tabulka 1) . Sloučeniny 16 a 17 antagonisují účinek kalcitriolu v HL 60-buňkách, Tato vlastnost pokračuje s přibývající délkou řetězce ve zbytku Z obecného vzorce I .
Takové sloučeniny, které antagonisují účinek kalcitriolu, se mohou použít při terapii hyperkalcemií, jako je například hypervitaminosa D nebo intoxikace kalcitriolem a substancemi účinnými jako kalcitriol, nebo při zvýšené extrarenální syntese kalcitriolu při granulomatosních onemocněních (například sarkoidosa a tuberkulosa) . Také se mohou antagonisty kalcitriolu ošetřovat paraneoplástické hyperkalcemie (například při osteolytických kostních metastázách a tumorech se zvýšenou syntesou parathormon-related peptidů) a hyperkalcemie při hyperparathyreoidismu.
Dále jsou antagonisty kalcitriolu používány pro kontrolu fertility. V reprodukčním traktu samičích a samčích zvířat je exprimován vitamin D-receptor. Je známé, že samičí a samčí fertilita”vitamin D-deficientních zvířat je snižována. Krátkodobou náhradou kalcitriolu'se může reprodukční výkon zvýšit. Proto jsou antagonisty kalcitriolu schopné ovlivňovat samičí a samčí fertilitu.
Vzhledem k tomu, že kalcitriol za určitých podmínek vykazuje imunosupresivní účinek, je možné antagonisty kalcitriolreceptoru použít také.jako imunostimulanty, například při oslabení obrany proti infekci.
v
- * » · ·Φ *·· * · • * · «ιφ Φ · » «
Ο kalcitriolu je známé, že může modulovat růst vlasů. Kalcitriolantagonisty mohou tedy nalézt také terapeutické použití při nežádoucím růstu vlasů, například při hirsutismu.
Podpůrná role vitaminu D na tvorbu arteriosklerotíckých plaques je již dlouhou dobu známá. V takových cévních lesích je zjištěn zmnožený kalcitriolem regulovaný protein, osteopontin, kterému je připisována role při zavápnění cév (R. Eisenstein a kol., Arch. Path. 77, 27-35 (1964) ; L. A, Fitzpatrick a kol., J. Clin. Invest. 94, 1597-1604 (1994)). Proto jsou vhodné antagonisty kalcitriolu pro terapii a profylaxi všech projevů ařteriosklerosy.
Konečně jsou vhodné antagonisty kalcitriolu v důsledku vlastnosti kalcitriolu, zvyšovat nespecifickou imunoreakci monocytárních buněk, pro terapii zánětlivých onemocnění obzvláště chronické povahy, jako je rheumatoidní arthritis, morbus Crohn a colítis uleerosa a granulomatosních onemocnění, jako je sarkoidosa a jiné reakce na cizí tělesa.
Vynález se týká také farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spoléčně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
ř
Sloučeniny se mohou formulovat jako roztoky ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, nebo jako emulse, suspense nebo disperse ve vhodných farmaceutických rozpouštědlech nebo nosičích, nebo jako pilulky, tablety nebo kapsle, které obsahují o sobě známé pevné nosiče. Pro topickou aplikaci se uvedené sloučeniny formulují výhodně jako krémy nebo masti nebo jako podobné, pro topické použití ‘**-*^4*0· > * • · * 4 *»· 4 4 · · 4 4
4·· · ·* ·· vhodné lékové formy. Každý takovýto preparát může obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné a netoxické pomocné látky, jako jsou stabilisátory, antioxidanty, pojivá, barviva, emulgátory nebo látky korigující chuť. Uvedené sloučeniny se výhodně aplikují pomocí injekcí nebo intravenosní infusí vhodných sterilních roztoků, nebo jako orální dávky přes zažívací trakt, nebo topicky ve formě krémů, mastí, toaletních vod nebo vhodných transdermálních náplastí, jak je popsáno například v EP-A-0 387 077 .
Denní dávka je v rozmezí
0,1 pg/pacient/den až 1000 pg (1 mg)/pacient/den výhodně
1,0 pg/pacient/den až 500 pg/pacient/den.
Ve zveřejněné patentové přihlášce VO 97/00242 (Schering AG) jsou již popsané deriváty vitaminu D se substituenty na uhlíku 25 . Ve všech případech je substituent ale na uhlíkový atom 25 připojen karbonylovou. skupinou, hydroxymethyIovou skupinou nebo dvojnou vazbou. V žádném případě není připojení uhlíkového atomu 25 přímo na karbocyklus nebo heterocyklus. Popsaná syntesní cesta nedovoluje stavbu takovéhoto substitučního vzoru, takže musel být vyvinut nový způsob.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů vitaminu D obecného vzorce I , který vychází ze sloučeniny obecného vzorce II
-i.
* * * • «· *
·« · • 0*4 «· «·· ··
ve kterém
Y’l značí vodíkový atom nebo chráněnou hydroxylovou skupinu,
Y’2 značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny a
Z’ se liší od Z tím, že se eventuelně přítomné hydroxylové skupiny mohou vyskytovat v chráněné formě.
U ochranných skupin se jedná výhodně· o alkyl-, arylnebo směsně alkylarylsubstituované silylové skupiny, jako je například' trimethylsilylová skupina (TMS) , triethylsilylová skupina (TES) , terč.-butyldiraethylsilylová skupina (TBDMS) , terč.-butyldifenylsilylová skupina (TBDPS) nebo triisopropylsilylová skupina (TIPS) nebo jiné běžné ochranné skupiny hydroxyskupin (raethoxymethylová, methoxyethoxymethylová, ethoxyethylová, tetrahydrofuranylová nebo tetrahydropyranylová skupina, nebo viz Τ. V. Greene, P.G.M. Vuts Protective Groups in Organic Synthesis 2ncl Edition, John Viley & Sons, 1991).
··· · « * ·. « • fl *· • · · • ** fl • · ··· · «·
Současným nebo sukcesivním odštěpením ochranných skupin hydroxyskupin a popřípadě parcielní, sukcesivní nebo úplnou esterifikaci volných hydroxylových skupin se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce I .
V případě silylových ochranných skupin nebo trimethylsilylethoxymethylové skupiny se k jéjich odštěpení použije tetrabutylamoniumfluorid, kyselina fluorovodíková nebo kyselina fluorovodíková/pyridin ; v případě etherových skupin (methoxymethylether, methoxyethoxymethylether, ethoxyethylether, tetrahydropyranylether) se tyto odštěpí za katalytického působení kyselin, například kyseliny p-toluensulfonové, pyridinium-p-toluensulfonátů, kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné nebo kyselého iontoměniče.
Esterifikace volných hydroxylových skupin se může provádět pomocí běžných způsobů za použití odpovídajících chloridů, bromidů nebo anhydridů karboxylových kyselin.
Výroba výchozích sloučenin pro sloučeniny obecného vzorce II vychází vždy z konečně požadovaného substitučního vzoru v poloze 10 a 20 různých výchozích sloučenin.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce II , ve kterém a R2 společně značí exocyklickou methylenovou skupinu, se vychází ze známého aldehydu obecného vzorce III (M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), VO 87/00834)
I i · í · · · *’ ·· ··· . . · · · ··· · · ;
«· ·♦ fr.· ·*
Pro Y’-£ a Y’2 platí již výše uvažované definice. Jiné ochranné skupiny, než které jsou uvažované v literatuře, se dají získat analogickými postupy za použití odpovídajícím způsobem modifikovaných silylchloridů (například terč.-butyldifenylsilylchlorid namísto terč.-butyldimethylsilylchloridu). Vypuštěním odpovídajícího stupně
1a-hydroxyláce se dají získat deriváty typu Y’3 = H . .
Sloučeniny obecného vzorce III se dají převést pomocí analogických známých způsobů na aldehydy obecného vzorce IV ~ (EP 647 219, VO 94/07853, M.J. Calverley,-L. Bindérup, Bioorg. Med·. Chem. Lett. 3, 1845 až 1848 (1993)) .
Pro substituenty a R^ platí již výše uvažované
_ definice
Pro výstavbu postranního řetězce je sloučeniny obecného vzorce III , tak také ného vzorce IV .
000
MM • V *' V 0, 0 · *f · · ·0 · · ·
0 0' 0 0 0 • 0 00 « · možno použít jak sloučeniny obecAnalogicky k etablované sekvenci (VO 94/07853) se tak mohou generovat amidy karboxylových kyselin obecného vzorce V i*
OMe přičemž pro Y’^, Y’2> R3 a R4 nice.
platí jíž výše uvedené defi
Pro přípravu přírodního vitamin D-trienového systému se použije fotochemická isomerisace sloučenin obecného vzorce V . Ozáření ultrafialovým světlem se provádí za přítomnosti takzvaného tripletového sensibilisátoru. V rámci předloženého vynálezu se pro to použije anthracen. Štěpením π-vazby 5,6-dvojné vazby, rotací A-kruhu o 180° okolo 5,5-jednoduché vazby a reetablací 5,6-dvojné vazby se stereoisomerie na 5,6-dvojné vazbě obrátí, přičemž vzniknou sloučeniny obecného vzorce VI '^1 iV*· JÍ 11»«· <· K;
i ·** + _ *
YiO
*« · ~ * ·’ · · ϊ·· • ···· ·ί »· »·· · · • · · ι · · · · ·.·· ·· ··» ·· ·· ··
Ο
V°Me /
přičemž Υ’-^ Υ’2, R3 a maJÍ výše uvedený význam. Pomocí redukčního činidla (například lithiumaluminiumhydidu nebo diisobutylaluminiumhydridu) se při nízkých teplotách (-60 °C až -100 °C) v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo v jiném etheru, redukuje amidová funkce ve sloučenině obecného vzorce VI na aldehyd, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce VII
přičemž zbytky Υ’χ» ^2*’ ^3 a ^4 maji výše uvedený význam.
U sloučenin obecného vzorce VII se provádí nyní další výstavba řetězce. Příkladně je popsáno v následujícím použití aldehydu obecného vzorce VII , pro který platí : R3=H a R4=methyl. Podle smyslu platí následující možnosti reakcí · *-+ • · ·· ·· · · · » < fe ·· ·» • *♦· · * · « »9· «· .ale.také pro jiné definice a R4 .
Pro syntesu kalcitriolových derivátů se 26,27-cyklomodifikací, které mají vedle toho oxazolové substituenty na C-25 , může být popsána následující syntesní cesta. Vhodné fragmenty postranních řetězců se mohou preparovat, když se vychází z kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové obecného vzorce VIII (H.M.R. Hoffmann a kol., J. Org. Chem. 54,
6096 (1989)).
Br COOH .
X vin
Nejprve se provede reakce s aminoketony nebo jejich hydrochloridy (M. Jackson a kol., J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948), J.D. Hepworth, Org. Synth. 45, 1 (1965)) obecného vzorce IX Za kondensačních podmínek (například N,N’-dicyklohexylkarbodiimid, triethylamin)
IX ve kterém
Ry a Ry’ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, která může být na libovolném místě přerušena oxafunkcí, thiafunkcí nebo azafunkcí, které mohou být substituované nebo nesubstituované), sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou, nebo může nést další substituenty
4*!
·4 ·
L-—.....(volné nebo chráněné hydroxyskupiny, atomy halogenu) , ·*♦[ ·
01*4 «4 «4 * ·«' přičemž vzniknou deriváty obecného vzorce X
X
Alternativně se mohou nechat reagovat aminoalkoholy, popřípadě chráněné aminokarbonylové sloučeniny s karboxylovými kyselinami obecného vzorce VIII. Tvorba derivátů obecného vzorce X se potom provádí oxidací nebo odštěpením ochranné skupiny.
Tvorba oxazolového kruhu se může provádět ze působení kyseliny (například kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné), přičemž vznikají deriváty obecného vzorce XI . Specielně pro případ, kdy R-y=H , jsou výhodné šetrnější metody tvorby oxazolu (například PPh^, NEt^ , I2 nebo C2Clg , C.J. Moody a kol., Synlett 825 (1996), V. Steglich a kol., Lieb. Ann. 1916 (1978))
XI
Výstavba postranního řetězce se nyní provádí reakcí cyklopropyl-kovové sloučeniny, generované výměnou brom-kov . ze sloučeniny vzorce XI , a vitamin D-C-24-aldehydu vzorce VII . Vhodné je zde použití n-butyllithia nebo terc.-butyl«Ml·,* jř.Wi. I»,.
• »·· « · • ·· · «·
fe ·· · ,-^lithia v hexanu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo směsí těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí -100 °C až -50 °C. Získají se takto deriváty obecného vzorce XII
Tyto se mohou považovat za specielní případy sloučenin vzorce II , jejichž další reakce již byla popisována a přo které platí, že Q je hydroxymethylenová skupina, a R2 společně tvoří methylenovou skupinu, a R^ společně s uhlíkovým atomem C-25 tvoři cyklopropylový kruh a Z’ značí oxazolovou skupinu, přičemž substituenty R? a R’y byly definovány výše.
Diastereoisomery, týkající se uhlíku C-24 , se mohou chromatografioky dělit v tomto nebo v některém z pozdějších stupňů.
Podobná syntesní cesta může vést ke kaleitriolovým derivátům, které nesou thiazolové substituenty na C-25 . derivát obecného vzorce X se potom musí nechat reagovat za přítomnosti sirného činidla, jako je například sirník fosforečný, přičemž vznikají thiazolové deriváty obecného vzorce XIII
Alternativně je možno získat deriváty obecného vzorce XIII , ve kterém Ry značí vodíkový atom a R’y má výše uvedený význam, reakcí s karboxylovou kyselinou vzorce VIII korespondujícího amidu vzorce VIII’ (H.M.R. Hoffmann a kol., J. Org. Chem. 54, 6096 (1989))
Br CÓNH,
X.
vin* s 1-bromketonem (BrC^-CO-R’y) za přítomnosti sirného činidla, jako je sirník fosforečný (R. Kurkjy a kol., J. Am. Chem. Soc. 74, 5778 (1952), G. Schwarz, Org. Synth. Coli. Vol. III, 332),
Pro syntesu derivátů obecného vzorce XIII , ve kterém může mít Ry ' výše uvedený význam a R’y značí vodíkový atom, se musí naproti tomu nechat reagovat amid obecného vzorce VIII’ s 2-bromaldehydem (OHC-CHBr-Ry) za přítomnosti sirníku fosforečného.
Pro syntesu kalcitriolových derivátů, které nesou na C-25 imidazolové substituenty, se může nechat réagovat derivát obecného vzorce X za přítomnosti primárních aminů typu RgNH2 , přičemž vznikají imidazolové deriváty obecného vzorce XIV w,F»*
455 » * · ·*♦ • · «♦·> «·
• ♦ » *»
9 *·9 · · • ♦ · * ·· ··'
Br
I
R,
XIV
Substituent Rg může být vodíkový atom nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy.
Vedle toho může probíhat stavba imidazolového systému také z amidinu obecného vzorce VIII’’ , korespondujícího s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VIII
NH2
V=NH
VUT’ s 1-bromketonem (Br-CHj-CO-R?) nebo s 2-bromaldehydem (OHC-CHBr-R’7) .
Navázání thiazolových nebo imidazolových fragmentů může probíhat stejně, jako je popsáno pro'případ oxazolu, přičemž vznikají deriváty obecného vzorce XV. V případě více azidovaných vodíkových atomů musí dojít k použití vhodné techniky ochranných skupin nebo se musí nastavením velmi nízkých teplot (-130 °C až -100 °C) provádět selektivní výměna halogen/lithium na bromcyklopropanu.
r '«·* • » j * « í i :
#« « ··
XV
X značit atom siry nebo Všechny další zbytky
V obecném vzorci XV výše definovanou jednotku muže N-R8 a další zpracování derivátů obecného vzorce XV byly popsány výše.
Když se vychází z karboxylové kyseliny vzorce VIII. nebo jejích derivátů (estery, amidy, chloridy kyseliny), mohou se za standardních podmínek (použití funkcionalisovaných organokovových reagencií, viz například M. Yus a kol. , J. Org. Chem, 56. 3825 (1991), J. Barluenga a kol.,. J. Chem. Soc. Perk. I 3113 (1988)následované manipulací funkčních skupin, jako je například štěpení ketalů) generovat 1,4-diketony obecného vzorce XVI
Použitím reakčních podmínek, již použitých pro reakci derivátů obecného vzorce X (působení kyseliny, sirníku fosforečného, popřípadě primárních aminů typu RgNI^), se
• to to* toto· « * toto .to toto ·· toto »4 » ·*·'· » · * • ·' to to to to · ·· mohou- získat furanové, thiofenové nebo pyrrolové deriváty obecného vzorce XVII
přičemž V může značit kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu N-Rg . Navázání na systém vitaminu D se provádí analogicky jako v případech popisovaných výše, přičemž se získají deriváty obecného vzorce XVIII
Další reakce, jakož i zbytky, byly již popsány výše.
Karboxylové kyseliny vzorce VIII se mohou také převést na jiné vhodné stavební prvky. Tak se může redukcí karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu (chlorid kyseliny, ester, amid, specielně N-methoxy-N-methylamid) a popřípadě reoxidací vyrobit aldehyd vzorce IXX
Br CHO
X
IXX
fl fl1 · · flflflfl · flfl fl flfll flfl • · fl * i»·· • · ···· fl· • flfl flflfl • flfl • fl '· flfl
Reakcí se Seyferthovou reagens (S. Schreiber a kol., J. Am. Chem. Soc. 112. 5583 (1990)) nebo za Corney-Fuchsových podmínek (P. Ma a kol., Synth. Comm. 25, 3641 (1995)) se získá acetylenový derivát vzorce XX
Br β/
XX
1,3-dipolární cykloadicí s nitriloxidy (Ry-C=N-O-), diazosloučeninami (Ry-CH--N=N+) nebo alkylazidy (Ry-N--N=N+) se dají takto vyrobit heterocykly obecného vzorce XXIa a XXIb (isoxazoly), XXIIa a XXIIb (pyrazoly) a XXIIIa a XXIIIb (triazoly)
.*
Br
XXnía
XXHIb
Analogicky jako je uvedeno ve výše popsaných syrrtesách se mohou tyto heterocykly, popřípadě po ochraně funkčních skupin, spojit s vitamin D-aldehydem vzorce VII, přičemž vzniknou deriváty obecného vzorce II s odpovídajícími heterocyklickými substituenty Z’ .
Když se převede aldehyd vzorce- IXX Vittigovou reakcí na korespondující vinylovou sloučeninu, tak se může rovněž provést 1,3-dipolární cykloadice, která potom poskytuje odpovídající isoxazoliny, pyrazoliny nebo triazoliny. Jejich zpracování může probíhat analogicky jako u heteroaromatických derivátů.
Rovněž je možné převést karboxylové kyseliny vzorce VIII nebo jejich odpovídající deriváty (estery, amidy, chloridy kyselin) za standardních podmínek (například Claisenova kondensace) na 1,3-diketony obecného vzorce XXIV
Br
R1
XXIV
Za přítomnosti hydroxylaminu mohou nyní vznikat isoxazoly obecného vzorce XXV a s hydrazinem typu Rg-NH-NI^ . · .* ·
Φ
Φ mohou vznikat pyrazoly obecného vzorce XXVI ·\· ι· * Φ » φ·· . ι «r * ·.
. 9 9.9 9
99 9) <9 9 9 9 9· <9 9 »·* « Φ Φ φ·' 9 9'
XXVI
Analogicky jako ve výše popsaných syntesách se mohou tyto heterocykly, popřípadě po ochraně funkčních skupin, spojit s vitamin D-aldehydem vzorce VII, přičemž se získají deriváty obecného vzorce II s odpovídajícími heterocyklickými substituenty.
Pro syntesu 1,2,4-oxadiazolů se mohou nechat reagovat deriváty karboxylové kyseliny vzorce VIII (chloridy kyselin, estery, orthoestery) s amidoximy obecného vzorce XXVII
N
HO xxvn a termicky převést (eventuelně za přídavku anhydridu kyseliny trifluoroctové) na 1,2,4-oxadiazoly obecného vzorce XXVIII (L.B. Clapp, Adv. Heterocycl. Chem. 20, 65 (1976)). Tvorba 1 , 2,4-oxadiazolů může rovněž probíhat za basických podmínek (například methanolát sodný)
- . 4 ..........
• · · · · • · * flflfl,· ·
R.
XX vin
Analogicky, jako je uvedeno ve výše popsaných syntesách, se mohou heterocykly obecného vzorce XXVIII , popřípadě po chránění funkčních skupin, spojit s vitamin D-aldehydem vzorce VII , přičemž vzniknou deriváty obecného vzorce II s odpovídajícími heterocyklickými Substituenty.
Také je možno deriváty karboxylových kyselin (například estery) , které již mají kalcitriolovou strukturu (DE 42 34 382), převést přímo na odpovídající 1,2,4-oxadiazoly.
Pro syntesu 1,3,4-oxadiazolů se mohou převést deriváty karboxylové kyseliny vzorce VIII na 1,2-diacylhydraziny obecného vzorce XXIX 4
XXIX které se mohou nechat reagovat termicky nebo za kyselé katalysy (například kyselina octová, kyselina chlorovodíková a podobně) na 1,3,4-oxazoliny obecného vzorce XXX (DE 28 08 842) • ί. ·> · i • ·. ·ι». J ·
i·»?
► ·*· »· «ι . · · * · ··) ··>
XXX
Analogicky jako je uvedeno ve výše popsaných syntesách se mohou heterocykly obecného vzorce XXX , popřípadě po chránění funkčních skupin, spojit s vitamin D-aldehydem, přičemž se získají deriváty obecného vzorce II s odpovídajícími heterocyklickými substituenty.
Výroba sloučenin, které nesou na C-25 šestičlenné kruhy, může probíhat zcela analogicky. Potřené reagencie obecného vzorce XXXI se musí pro to syntetisovat za použití známých metod pro stavbu šestičlenných heterocyklů (R.M. Acheson, An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 3. vydání, John Viley & Sons, New York, 1976,
A.R. Katritzky, J.M, Lagowsky, The Principles of Heterocyclic Chemistry, Chapmann & Halí, London, 1971)
Br 2'
XXXI přičemž Z’’ značí pyridinový, pyrazinový, pyrimidinový, pyridazinový, piperidinový nebo tetrahydropyranový kruh, které mohou být stejně jako pětičlenné kruhy jednou nebo několikrát substituované zbytky typu Rj .
Další generální metoda zavádění postranního řetězce používá aldehyd obecného vzorce XXXII , ,
toto ·· * to · . · · to ··,. ·« to'· · to ·>
• · to ·ι · · to, ···.
• to to ·'·!> · • « • to
který je dostupný fotochemickou isomerisací aldehydu vzorce III (podmínky analogické jako při reakci sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI). Podle smyslu platí isomerisace, jakož i další reakce také pro aldehydy obecného vzorce IV. Exemplárně je ale uvedeno pouze další zpracování sloučeniny vzorce XXXII.
Zavedení postranního řetězce se provádí reakcí se stavební jednotkou obecného vzorce XXXIII
ΧΧΧΠΙ přičemž Z’’’ může mít všechny významy, uváděné pro Z, Z’ a Z’’. Syntesa odpovídajících stavebních jednotek se provádí pomocí standardních metod. Navázání na aldehyd vzorce XXXII se provádí deprotonisací ketonu vzorce XXXIII s basí (například lithiumdiisopeopylamidem, lithiumhexamethyldisilazidem, natriumhexamethyldisilazidem, kaliumhexamethyldisilazidem a podobně) v aldolové reakci, přičemž se získaj í deriváty obecného vzorce XXXIV
T·· .4
4' 4.4 ί·· 4 4 -·'· 4 4. 4· 4 4 4
Λ*·' ·4ι 4*1
XXXIV
Převedení volné hydroxyskupiny na odštěpitelnou skupinu (například acetátovou, trifluoracetátovou, methansulfonátovou, toluensulfonátovou nebo trifluormethansulfonátovou) a eliminace za basických podmínek (například diazabicykloundekan, diazabicyklononan, triethylamin a podobně) potom poskytuje enon-deriváty obecného vzorce XXXV
Redukce ketoskupiny pomocí redukčního činidla (například natriumborhydrid, natriumborhydrid/chlorid čeřitý, lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid a podobně) potom vede k derivátům obecného vzorce II , pro které platí, že Q představuje hydroxymethylenovou skupinu a Z’’’ je stejné jako Z’ , které se nechají dále reagovat, jak je výše popsáno.
.. - «Μ»; i;' fe · fe • fe*· • fe fefefefe ·· • · * fe *,· ·· » a feikt* *<fe · « fe a t · « fe fe·· ·· ··., ··
Výroba sloučenin obecného vzorce I pro případ, že R^ a R2 značí vodíkové atomy, se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II’
ve kterém mají Y’2, ^3’ ^4’ ^5’ ’ θ a Z’ výše uvedený význam, zpracuje za analogických podmínek, jaké jsou popsané pro reakci sloučeniny obecného vzorce II .
Výroba sloučenin obecného vzorce II’ se provádí konvergentní syntesní cestou, přičemž se zvlášť vystaví fragmenty CD-kruhu a A-kruhu. Pro syntesu CD-fragmentů se použije z literatury známý aldehyd vzorce XXXVI (H.H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem, Ber. 92, 1772 (1959), V.G. Dauben, Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989))
•'W
XXXVI přičemž P značí acylsubstituovanou, alkylsubstituovaňou nebo arylsubstituovanou silylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou, methoxymethylovou, ethoxy66 frfr fr frfrfr fr fr frfr fr frfr· · frfr frfr fr* · fr · • « · frfr frfrfr ·,*«· frfr frfrfr frfr frfr frfr ethylovou nebo acylovou skupinu (například acetylovou nebo benzoylovou skupinu), nebo j inou ochrannou skupinu alkoholů (viz T.V. Greene, P.G.M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. edice, John Viley &. Sons lne., 1991).
Pomocí známých způsobů, které již byly popsány pro normální řadu (viz výše a viz také VO 94/07853), je možno také na CD-fragmentu vystavět odpovídající postranní řetězce, přičemž vznikají deriváty obecného vzorce XXXVII
XXXVII
Příslušné zbytky jsou popsané výše. Ochranná skupina se nyní odstraní pomocí vhodných reagencií. Pro silylové ochranné skupiny se použije tetrabutylamoniumfluorid, kyselina fluorovodíková nebo kyselina fluorovodíková/pyridin.
V případě ostatních etherových skupin se použijí kyseliny (například kyselina p-toluensulfonová, pyridinium-p-toluensulfonát, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselé iontoměniče). Acylové skupiny se odštěpují za basických podmínek (uhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný v alkoholech, vodě, tetrahydrofuranu nebo odpovídajících směsích rozpouštědel), přičemž vznikají deriváty obecného vzorce XXXVIII
9 9 * 9 · 9 · ♦ 9 • 099 9 9 9 *9 9999 9
9 · 9 · 9 9 9 «999 99 ·»· «9 »· 9·
Volná hydroxylová skupina se nyní pomocí oxidačního činidla (pyridiniumdichromát, pyridiniumchlorchromát, baryummanganát, Swernovy podmínky, Dess-Martinova reagenz) převede na keton obecného vzorce XXXIX
Sloučeniny obecného vzorce XXXIX se nyní reakcí s aniontem z literatury známého fosfinoxidu obecného vzorce XL, vyrobeného reakcí s basí, jako je n-butyllithiuni nebo lithiumdiisopropylamin (H.F. DeLuca a kol., Tetrahedron Lett. 32, 7633 (1991))
převedou na sloučeninu obecného vzorce II’ .
Pro syntesu kalcitriolových derivátů obecného vzorce II se 26,27-cyklomodifikací, které vedle toho mají pyridylové substituenty na C-25 , se může postupovat následující syntesní cestou.
Karboxylová kyselina vzorce VIII se pomocí pyridin • · * · ··« · · • · · · · · · · «<·· «·· ·· «« ·0 thiolu za přítomnosti N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu převede na thioester vzorce XLI
XLI který se nechá reagovat s Grignardovým činidlem typu XLII (například D. Venkert a kol., J. Org. Chem. 50, 4114 (1985); Š. Borelly, L.A. Paquette, J. Am. Chem. Soc. 118. 727 (1996); T.E. Bellas, Tetrahedron Lett. 25. 5149 (1969))
na keton obecného vzorce XLIII , přičemž pro , R’’y platí stejná definice jako pro Ry a R’y
Cyklisace na pyridinový derivát obecného vzorce XLIV se může nyní provádět za standardních podmínek (například kyselina octová, hydroxylamin-hydrochlorid) (G. Chelucci, Synth. Comm. 15, 808 (1985))
♦ί**®“·
t v
0
0
0*0 « • 00 · «>000
Výstavba postranního řetězce se potom provádí jako v případě oxazolových derivátů reakcí cyklopropyl-kovové sloučeniny, generované výměnou brom-kov a vitamin D-C-24-aldehydu vzorce VII, přičemž se získají deriváty obecného vzorce XLV
XLV
Tyto se mohou považovat za specielní případy sloučenin obecného vzorce II , jejichž další reakce jsou již popsané.
Pro syntesu kalcitriolových derivátů se 26,27-cyklomodifikací, které vedle toho mají oxazolinové substituenty na C-25 , se může postupovat následující syntesní cestou.
Karboxylové kyselina vzorce VIII se převede na chlorid kyseliny obecného vzorce XLVI «
fl • · fl·* · «·· · fl o
Br
•Cl
XLVl
Karboxylová kselina se může nyní nechat reagovat s aminoalkoholy obecného vzorce XLVII
Rn
OH
H2N
R
XLVU přičemž Rg, R’g, R^q a R’^q značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený nebo také cyklický (aromatický, alifatický) alkylový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, který na libovolném místě může být přerušen oxafunkcemi, thiafunkcemi nebo azafunkcemi (substituovaými nebo nesubstituovanými), nebo( sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami, nebo může nést další substituenty (volné nebo chráněné hydroxyskupiny, atomy halogenu). Při tom vznikají amidy obecného vzorce XLVIII
XLVHI
Br které se za standardních podmínek (například fosforoxychlorid) převedou na oxazoliny obecného vzorce XLIX (N, Langlois a kol., Heterocycles 42, 635 (1996))
• · « · · · · · ·* • · · · · · · » ·· · · · • · · · « * · · ··»· ·· ··· «a ·· ··
Stavba postranního řetězce potom probíhá jako v případě oxazolových derivátů reakcí cyklopropyl-kovové sloučeniny, generované výměnou brom-kov a vitamin D-C-24-aldehydu vzorce VII , přičemž se získají deriváty obecného vzorce L
L
Tyto se mohou považovat za specielní případy obecného vzorce II , jejichž další reakce je již popsána.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také meziprodukty obecných vzorců XI, XII a XLIV pro výrobu derivátů vitaminu D podle předloženého vynálezu
'‘u.
*ftr w '-‘«fl
XI x=o xliv
XIII x=s to *· · • to přičemž R?, R’y a R’'7 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, který na libovolném místě může být přerušen oxafunkcemi, thiafunkcemi nebo azafunkcemi (substituovaýmí nebo nesubstituovanými), nebo sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami, nebo může nést další substituenty (volné nebo chráněné hydroxyskupiny, atomy halogenu).
V následujícím uváděné příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Syntesa výchozích sloučenin v řadě 5-alkyloxazolu (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-al 3
a) 1,40 g (5E, 7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-N-methyl-N-methoxy-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amidu 1 (VO 94/07853) se rozpustí ve 200 ml toluenu a po přídavku 232 mg anthrace- Ί nu a 4 kapek triethylaminu se po dobu 12 minut pod dusíkovou atmosférou ozařuje přes pyrexové sklo vysokotlakou rtufovou lampou (Heraeus TQ 150). Potom se směs přefiltruje a zahustí. po vícenásobném provedení této procedury (jedenáctkrát) se získá 11,4 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-N-methyl-N-methoxy-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amidu 2 ve formě žluté olejovité látky.
« · · * · * · · «··· «· ·♦· ·· ·♦
b) 7,8 g amidu 2 se rozpustí ve 39,15 ml tetrahydrofuranu a po kapkách se při teplotě -78 °C zpracuje 49,62 ml diisobutylaluminiumhydridu (1,2 M v toluenu). Po 70 minutách se při teplotě -78 °C přidá 2,84 ml methylalkoholu, reakční směs se vmíchá do ledového roztoku dusitanu sodného a dobře se míchá se 370 ml diethyletheru po dobu 1,5 hodiny. Etherová fáze se zahusti a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 5,44 g v názvu uvedené sloučeniny 3 ve formě žluté pryskyřičné hmoty.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 12H); 0,58 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,17 (d, . 3H); 4,20 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,08 (dd,
1H); 6,23 (d, 1H); 6,72 (dd, 1H); 9,48 (d, 1H)
2-(1-bromcyklopropyl)-5-propyloxazol 7
a) Při teplotě místnosti se přes noc míchá směs 2,57 g kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové 4 (H.M.R. Hoffmann a sol., J. Org. Chem. 54, 6096 (1989)), 2,22 g hydrochloridu l-amino-2-pentanonu 5 (M. Jackman a kol., J. Am. Chem.
Soc. 70, 2884 (1948)) a 3,36 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu ve 234 ml methylenchloridu za přítomnosti 2,46 ml triethylaminu. Potom se směs přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan . Získá se takto 2,74 g
1-brom-N-(2-oxopentyl)-cyklopropan-l-karbamidu 6 ve formě krystalisující olejovité kapaliny.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,92 ppm (t, 3H), 1,32 (m, 2H); 1,68 (m, 4H), 2,45 (t, 2H); 4,I2(d, 2H); 7,58 (brs, 1H)
Analogicky se získá :
... *
- -..W fl • ♦ *· « · flflflfl · · fl fl fl · * « fl • * ·· l-brom-N-(2-oxopropyl)-čyklopropan-l-karbamid z hydrochloridu 1-amino-2-propanonu (J.D. Hepworth, org. Synth. 45, 1 (i<W> .
l-brom-N-(2-oxobutyl)-cyklopropan-l-karbamid z hydrochloridu 1-amino-2-butanonu (M. Jackman a kol., J. Am. Chem. Soc. 7&, 28-84 ¢1948.}}
L-bromi-N-(2-οχ.οΠβρ-ΐγ1}-€γΙί_1ο·ρ·Εορ&η,-1-1ίΒτ±&πη-ά: z bydrocbLoridu 1-amino-2-heptanonu (M. Jackman a kol., J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)).
b) 2,14 g 6 a 6,42.g kyseliny polyfosforečné se ponechá po dobu . 3,5 hodin při teplotě 140 °C . Reakční směs se potom smísí se směsí ledu a roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se extrakt chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylanetát/hexan. Získá se ta.kto 1,47 g v názvu uvedené sloučeniny 7 ve formě žluté, olejovité látky.
!H-NMR (300 MHz, CDC13): 2H); 6,65 (s, 1H)
0,98 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,59 (t,
2-(1-bromcyklopropyl)-5-methyloxazol 8
4,62 g l-brom-N-(2-oxop-ropyl}~eyklo-propan-l-karbaHi-idu· se ponechá ve 35,47 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 30 minut při teplotě 60 °C , Ochlazená reakční směs se vmíchá do ledové vody a postupně se zalkalisuje pomocí dekahydrátu uhličitanu sodného. Potom se extrahuje ethylesterem kyse-liny octové, extrakt se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný olejovitý zbytek se chrornátografuje na silikagelu za použití
fr · směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá. 2,79 g v názvu uvedené sloučeniny 8 ve formě žlutavé olejovité kapaliny.
^-NMR (300 MHz, CDC13): 1,50 ppm (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 6,65 (s,
1H)
Analogicky se získá :
2-(1-bromcyklopropyl)-5-ethyloxazol £ z 1-brom-N-(2-oxobutyl)-cyklopropan-l-karbamidu íH-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,24 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,65 (q, 2H); 6,65 (s, 1H)
2-(1-bromcyklopropyl)-5-pentyloxazol 10 z 1-brom-N-(2-oxoheptyl)-čyklopropan-1-karbamidu ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,90 ppm (t, 3H); 1,33 (m, 4H); 1,50 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 6,65 (s, 1H)
Přikladl (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 12a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 12b r
Po kapkách Se přidá 1,0 g 2-(1-bromcyklopropyl)-5-propyloxazolu 7 ve 2,0 ml diethyletheru při teplotě -78 °C ke 4,78 ml terč,-butyllithia (1,7 M v pentanu) ve
13,6 ml diethyletheru. Po 5 minutách se přikape 869 mg 3 v 5,44 ml diethyletheru, po 10 minutách se nechá reakčni směs dojít na 0 °C a potom se vmíchá do nasyceného roztoku * * T- 5
* V >. · * ·' « «· ♦· «ι chloridu amonného. Po extrakci diethyletherem a sušení pomocí bezvodého síranu sodného se získá 1,58 g žluté olejovité kapaliny. Chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan’ se získá postupně 420 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethyl-ethyl)sílyl)oxy]'-25- (5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetra-en-24-olu 11a a 380 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethyl-ethyl)silyl]oxy]-25-(5-propyloxazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetra-en-24-olu 11b ve formě a hej. ovitých Látek.
410 mg 11a. s.e nechá, stát přes noc při teplotě místnosti v 15,0 mi tetrahydrofuranu s 841 mg tetrahutyiamoniumfluoridu (trihydrát), načež se přidá dalších 420 mg tetrabutylamoniumfluoridu (trihydrát) a míchá se po dobu 5 hodin. Po přídavku nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného se směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se oddělí, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se ehromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ hexan. Získá se takto 110 mg v názvu uvedené sloučeniny 12a ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 8H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H)
Analogicky se získá z 11b s tetrabutylamoniumfluoridem (trihydrát) v názvu uvedená sloučenina 12b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
V fl fe * «v • · · «* flfl • flfl · !H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 8H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 4,12 (d,.2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, IH)
Příklad 2 (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25- (5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-retraen-l,3,24-triol 13b
Když se vychází z aldehydu 3. , tak se analogicky jako je popsáno v příkadě 1 získá s 2-(1-bromcyklopropyl)-5-methyloxazolem 8 v názvu uvedená sloučenina 13b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (m, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,24 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H);
5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H)
Přikladl (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25- (5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 14b
Když se vychází z aldehydu 3 , tak se analogicky jako je popsáno v příkadě 1 získá s 2-(1-bromcyklopropyl)-5-ethyloxazůlem 9, v názvu uvedená sloučenina 14b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (m, 3H); 1,20 (m,
5H); 2,60 (q, 3H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, IH);
5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 <d, IH); 6,58 (s, IH)
Příklad 4
to · * to» to· toto* ··· *· to to *· ·♦· · · • · to to·1 ·· • to to • ··» • · ··· toto (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9 , 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 15b
Když se vychází z aldehydu 3 , tak se analogicky jako je popsáno v příkadě 1 získá s 2-(1-bromcyklopropyl)-5-pentyloxazolem 10 v názvu uvedená sloučenina 15b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDCt3): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,05 (m, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H), 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H);
5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,60 (s, 1H)
Syntesa výchozích materiálů ve 4-alkylthiazolové řadě
2-(1-bromcyklopropyl)-4-ethylthiazol 17
Míchá se 10,0 g kyseliny i-brompropankarboxylové 4 ve 173 ml methylenchloridu s 8,36 g N-hydroxysukcinimidu po dobu 10 minut při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Při teplotě 0 °C se přidá 15,0 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C . Potom se přidá 10,0 ml 33% vodného roztoku amoniaku a míchá se další 3 hodiny při teplotě 0 °C . Reakční směs se potom přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek (14,12 g bezbarvé pevné látky) se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan. Získá se takto 9,01 g amidu kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové 16 ve formě bezbarvé pevné látky (t.t. 104 až 107 °C).
4,64 g 16 ve 2,0 ml toluenu se míchá s 1,11 g sirníku fosforečného a 4,17 g l-brom-2-butanonu (ze 2-butanonu a bromu za přítomnosti methylalkoholu) po dobu 13 * ·»:
► Λί
4.- í* É ··» ι·· · 9 » ··* » fe * · » ·*♦· « • · fe · * » fe k«fefe ··· ·· **r ·· minut při teplotě 50 °C . Ochlazená reakční smě-s se smísí s ledem a 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 810 mg v názvu uvedené sloučeniny 17 ve formě žluté olejovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 1,25 ppm (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,72 (q, 2H), 6,78 (s, 1H)
Analogicky se získá :
2-(1-bromcyklopropyl)-4-methylthíazol 18 z chloracetonu při teplotě 100 °C a reakční době 30 minut ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,60 ppm (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 6,78 (s, 1H)
2-(1-bromcyklopropyl)-4-propylthiazol 19 z 1-brompentanonu ,při teplotě 50 ,°C a reakční době 20 minut ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,95 ppm (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,75 (m, ,2H); 2,65 (t, 2H); 6,78 (s,'lH)
2-(1-bromcyklopropyl)-4-hutylthiazol 20 z l-brom-2-hexanonu při teplotě 100 °C a reakční době 2 minuty ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,95 ppm (t, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 6,78 (s, 1H)
- I
* • frfr frfrfr
Příkladě (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9 , 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 22a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 22b
2,94 ml t-erc.-butyllithia (1,7 M v pentanu) se při teplotě -20 °C pod dusíkovou atmosférou přidá k 8 ml Trapp-směsi (tetrahydrofuran, diethylether, pentan = 4:1:1) a směs se ochladí na teplotu -116 °C (diethylether, kapalný dusík) . Potom se přikape. 5-80 mg 17 v 1 ml Trapp-směsi a -míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -116 °C . Potom se přikape 950 mg aldehydu 3 v 1 ml Trapp-směsi a po 30 minutách při této teplotě se přidá nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové.
Po vysušeni organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného a zahuštěni se získá zbytek 890 mg ve formě žluté olejovité kapaliny. Chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá postupně 210 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethy let. hyl)silyl]oxy]-25-(4-ethylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triolu 21a a 200 mg.
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyljoxy]-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triolu 21b ve formě světle žluté olejovité látky.
dt.
210 mg 21a se rozpustí v 7 ml tetrahydrofuranu a se 420 mg tetrabutylamoniumfluoridu (trihydrát) se nechá stát přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou.
Potom se vlije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného
...
* * * »ί · · ’ . ” , ' *1 »·*···· · • » »»* ... · · · «««« «· ··· ·* ·*- ·· a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 : 1) , extrahuje se ethytesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 56 mg v názvu uvedené sloučeniny 22a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
]H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 1,25 (t, 3H); 2,74 (q, 2H); 3,97 (d, 1H), 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H)
Analogicky se získá ze 21b s tetrabutýlamoniumfluoridem (trihydrát) v názvu uvedená sloučenina 22b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 1,25 (t, 3H); 2,74 (q, 2H); 3,98 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H)
Příklad 6 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 23b
Když se vychází z aldehydu 3 , získá se analogicky jako je popsáno v příkladě 5 s 2-(l-bromcyklopropyl)-4-methylthiazolem 18 v názvu uvedená sloučenina 23b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
·· 0 I · » V V • ·
• 0 «·«· 0·
0 0 » h ··
0 0 0 000 0 0
0. ·. 0 0 0 »
0’ 0 0 0 0' 0 0 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 3,98 (d, IH); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)
Příklad 7 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 24b
Když se vychází z aldehydu 3 , získá se analogicky jako je popsáno v příkladě 5 s 2-(1-bromcyklopropyl)-4-propylthiazolem 19 v názvu uvedená sloučenina 24b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,52 ppm (s; 3H); 0,98 (m, 7H); 1,05 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 3,98 (d, IH); 4,23 (m, IH), 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,65 (s, IH)
Příklád8 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylthiazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 25b
Když se vychází z aldehydu 3 , získá se analogicky jako je popsáno v příkladě 5 s 2-(1-bromcyklopřopyl)-4-butylthiazolem 20 v názvu uvedená sloučenina 25b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m,
4H); 2,69 (t, 2H); 3,98 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH);
5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38.(d, IH); 6,65 (s, IH)
V··.— .
• 4* *
4) 4' «
4 ··’
4·· *< 41' ·
41' 444 · . 4 4 «*Μ 4 4
Syntesa výchozích materiálů fenylové řady
1-(fenylcyklopropan-1-yl)-1-ethanon 28
4,5 g 1-fenyl-1-cyklopropylkarboxylové kyseliny 26 v 80 ml methylenchloridu se míchá se 3,83 g N-hydroxysukcinimidu po dobu 10 minut při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Při teplotě 0 °C se přidá 6,84 g N,N’-dicyklohexylkarbodi imidu a míchá se dalších 1,5 hodin. Potom se přidá 7,74 ml vodného roztoku dimethylaminu a míchá se dalších 30 minut pří teplotě 0 °C a 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek se chromarografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát /hexan, přičemž se získá 4,34 g dimethylaraidu kyseliny
1-fenyl-l-cyklopropankarboxylové 27 ve formě krystalisuj ící olejovité látky.
4,34 g 27 se rozpustí ve 189 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na teplotu -10 °C a pod dusíkovou stmosférou se přikape 21,5 ml roztoku methyllithia (16 M v diethyletheru) . Při této teplotě se míchá po -dobu 2 hodin a potom se reakční směs vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové se organická fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se., Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se takto získá 3,7 g v názvu uvedené sloučeniny 28. ve formě žlutavé olejovité látky.
(5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis-[ [dimethyl-(1,1-dimethyleíňyl)silyl]oxy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehyd 30
φ 9 V VI Vi, wr fl » fl I* fl«« fl · • · · flfl· flflfl fl· ··,' flfl
Rozpustí se 7,5 g (3E, 7E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl - (1, l-dimethylethyl)silylJ oxy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehydu 29 (M. J.Calverley, Tetrahedron 43,
4609 (1987)) ve 200 ml toluenu přidají se 2 g anthracenu a 0,5 ml tríerhylaminu a ozáří se za přívodu dusíku v pyrexové aparatuře rtuťovou vysokotlakou lampou po dobu 30 minut. Potom se přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ethylacetát/ hexan. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina 30 ve formě bezbarvé pěnoviré látky.
>H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
Příklad 9 k
(5Z,7É,22E)-(1S,3R,24S)-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 35a a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-.5,7,10(19), 22-tetraen-1,.3,24-triol -35b . 17,4 ml roztoku n-butyllirhia (1,6 M v hexanu) se při teplotě 0 °C přikape pod dusíkovou atmosférou ke 3,86 ml diisopropylaminu ve 20,7 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při této teplotě, načež se ochladí na -78 °C . Potom se přikape 4,42 g ketonu 28 v
6,2 ml tetrahydrofuranu, po jedné hodině pří teplotě -78 °C se přidá 2,3 g aldehydu 30 v 18,8 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Potom se vmíchá ledový rozrok chloridu amonného a směs se extrahuje erhylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze J
··· « • « » ι » • · · · • · ·
pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 1,57 g (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-22-hydroxy-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 31 ve formě bezbarvé pěnovité hmoty.
1,57 g 31 se rozpustí v 6,3 ml pyridinu, smísí se se 2,08 ml anhydridu kyseliny octové a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s vodnou kyselinou šfavelovou (5%) a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografií zbytku po odpaření na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 1,44 g (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetyloxy)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 32 ve formě bezbarvé pěnovité látky.
1,44 g 32 se rozpustí ve 40 ml toluenu a pod dusíkovou atmosférou se při teplotě 40 °C míchá po dobu 30 minut s 8,13 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Potom se reakční směs zředí 150 ml ethylesteru kyseliny octové a vmíchá se do . 600 ml 0,01 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové,
Λ vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá 1,31 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-tetraen-24-onu 33 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
1,31 g enonu 33 se rozpustí ve 3,1 ml tetrahydrofuranu a 7,2 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se pod ' «π. -
r * *' —
OD fl «ί • Φ.
dusíkovou atmosférou smísí se 7,2 ml 0,4 molárního methanolickéhoroztoku heptahydrátu chloridu čeřitého. Potom se po částech přidá 200 mg natriumborhydridu a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě 0 °C . Nyní se přidá ledová voda, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Zbytek, získaný po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát, přičemž se získá v eluční řadě 133 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-2,3-bis-[[dimethyl) sily 1 ]oxy]- 25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 34a a 374 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-2,3-bis-[[dimethyl)silyl]oxy]-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-24-olu 34b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
133 mg 34a se v 5,6 ml tetrahydrofuranu nechá stát přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou se 295 mg tetrabutylamoniumfluoridu (trihydrát), načež se reakční směs potom vmíchá do ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 38 mg v názvu uvedené sloučeniny 35a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Analogicky jako je popsáno pro sloučeninu 34a se získá ze 34b v názvu uvedená sloučenina 35b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
• ·ϊ · ♦ ··* « · ···· ·· r » >
• · · ·*·> ·· ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,00 (d, 3H); 3,70 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H), 6,38 (d, IH); 7,30 (m, 5H)
Syntěsa výchozích materiálů ze 4-alkyl-fenylové řady
4-methylbenzenacetaldehyd 37
Do 350 ml diethyletheru se pod dusíkovou atmosférou předloží 28,5 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu, při teplotě 0 °C se přikape 39,95 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 10 g 4-methylbenzaldehydu v 50 ml diethyletheru a míchá se po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se pak přidá roztok chloridu sodného, směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 7,8 g l-methoxy-2-(4-methylfenyl)-ethenu 36 (E,Zsměs) ve formě bezbarvé olej ovité látky, která se rozpustí ve 200 ml acetonu a pod dusíkovou atmosférou ae míchá přes noc s 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 4,5 g v názvu uvedené sloučeniny 37 ve formě bezbarvé olej ovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 2,38 ppm (s, 3H); 3,68 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 9,74 (t, 1H)
2-(4-methylfen.yl)-2-propenal 38 lt 88
Pod dusíkovou atmosférou se předloží do 300 ml methylenchloridu 2,57 g aldehydu 37 a při teplotě 0 °C se přidá 6,5 ml triethylaminu a 7,1 g Eschenmoserovy soli.
Po 2,5 hodinách při teplotě 0 °C se přidá nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se methylenchloridem, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 1,94 g v názvu uvedené sloučeniny 38 ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 2,39 ppm (s, 3H); 6,17 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,22 (d, 2H), 7,39 (d, 2H); 9,82 (s, 1H)
3-(4-methylfenyl)-3-buten-2-ol 39
Rozpustí se 2,34 g aldehydu 38 ve 150 ml diethylefheru a roztok se ochladí pod dusíkovou atmosférou na teplotu -78 °C . Potom se přikape 20 ml roztoku methyllithia (1,6 M v diethyletheru) a po 1,5 hodiny při této teplotě se přidá nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ hexan, přičemž se vedle 237 g výchozího materiálu získá 1,06 g v názvu uvedené sloučeniny 39 ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 2,38 ppm (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 4,82 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,32 (d, 2H)
• * ·/*
3-(4-methylfenyl)-3-buten-2-on. 40
Rozpustí se 2,91 g alkoholu 39 ve 300 ml methylenchloridu a pod dusíkovou atmosférou se přidá 43,5 g oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přefiltruje se přes celíte a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ hexan. Získá se takto 850 mg v názvu uvedené sloučeniny 40 vedle 1,06 g výchozího materiálu ve formě bezbarvých olej ovitých látek.
•H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 2,45 ppm (s, 3H), 2,60 (s, 3H); 5,94 (s, 1H); 6,12 (s, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,88 (d, 2H) .
1-[1-methylfenyl)cyklopropyl]ethanon 41
Pod dusíkovou atmosférou se při teplotě 0 °C předloží 507 mg hydridu sodného (55% v parafinovém oleji) ve 20 ml dimethylformamidu a přidá se 1,36 g trimethylsulfoniumjodidu. Po 30 minutách při této teplotě se přikape 845 mg ketonu 40 ve 4 ml dimethylformamidu a reakčni směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 447 mg v názvu uvedené sloučeniny 41 ve formě bezbarvé olejovité látky.
•H-NMR (300 MHz, CDClj): δ= 1,14 ppm (m, 2H); 1,59 (m, 2Η); ·2,01 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 7,28 (d, 2H); 7,88 (d, 2H)
4-(l-methylethyl)benzenacetaldehyd 43
* k
0
0 ♦ ♦ 0 • - 000 • 0 ··«» ·0 >
• · 00« 0 0 « 0 1!' I
I 00 0*
27,7 g methoxydiethyletheru,
Pod dusíkovou atmosférou se předloží methyltrifenylfosfoniumchloridu ve 350 ml při teplotě 0 °C se přikape 38,8 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 12 g 4-isopropylbenzaldehydu v 50 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Dále se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 8,1 g l-methoxy-2-[4-(l-methylethyl)-fenyl]-ethenu 42 (E,Zsměs) ve formě bezbarvé olejovité látky, který se rozpustí ve 200 ml acetonu a pod dusíkovou atmosférou se míchá přes noc s 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografickém čištění na silikagelu za použ;ití směsi ethylacetát/hexan se získá 5,1 g v názvu uvedené sloučeniny 43 ve formě bezbarvé olejovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDCÍ3): 6= 1,28 ppm (d, 6H); 2,92 (hept, 1H); 3,68 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 9,73 (t, 1H)
2-[4-(lmethylethyl)fenyl]-2-propenal 44
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 4,65 g aldehydu 43 ve 300 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se přidá
7,9 ml triethylaminu a 6,9 g Eschenmoserovy soli. Po 2,5 hodinách při teplotě 0 °C se přidá nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se methylenchloridem, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se
• φ ···« získá 3,84 g v názvu uvedené sloučeniny' 44 ve formě bezbarvé olejovité látky.
ΦΦ· · φ t · » vrv • · · · ··· Φ v • φ · · φ · φφφ «« ♦· ·*
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 1,28 ppm (d, 6H); 2,93 (hept, IH); 6,15 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 9,81 (s, 1H)
3-[4-(1-methylethyl)fenyl]- 3-buten-2-ol 45
Rozpustí se 6,1 g aldehydu 44 ve 250 ml diethyletheru a roztok se pod dusíkovou atmosférou ochladí na teplotu -78 °C , načež se přikape 35,8 ml roztoku methyllithia (1,6 M v diethyletheru). Po 1,5 hodině při této teplotě se přidá nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž še získá 2,8 g v názvu uvedené sloučeniny 45 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,27 ppm (d, 6H); 2,92 (hept, IH); 1,33 (d, 3H); 4,83 (q, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,34 (s, IH); 7,20 (d, 2H); 7,34 (d, 2H)
3-[4-(l-methylethyl)fenyl]-3-buten-2-on 46
Rozpustí se 2,75 g alkoholu 45 se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a pod dusíkovou átmosférou se přidá
25,1 g oxidu mánganičitého.- Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přefiltruje se přes celíte a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 937 mg v názvu uvedené sloučeniny 46 vedle .635 mg výchozího materiálu ve formě bezbarvých olej ovitých látek.
» · -; · « r » * - »» • · flfl · fl· · · flfl · · ·' • · · · · flflfl ···· ·· ·· ·· flfl ·· 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,28 ppm (d, 6H); 2,46 (s, 3H); 2,93 (hept, 1H); 5,97 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,98 (d, 2H)
1-[1-[4-(l-methylethyl)fenyl]cyklopropyl]ethanon 47
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 474 mg hydridu sodného (55% v parafinovém oleji) ve 20 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C a přidá se 1,29 g trimethylsulfoniumjodidu. Po 30 minutách při této teplotě se přikape 930 mg ketonu 46 ve 4 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 447 mg v názvu uvedené sloučeniny 47 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,18 ppm (m, 2H); 1,28 (d, 6H); 1,60 (m, 2H), 2,92 (hept, 1H); 2,02 (s, 3H); 7,20 (d, 2H); 7,30 (d, 2H) fl
4-butylbenzenacetaldehyd 49.
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 21,1 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu ve 280 ml diethyletheru, při teplotě 0 °C se přikape 29,6 ml roztoku n-.butyllithia (1,6 M v hexanu) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 10 g 4-butylbenzaldehydu ve 40 ml diethyletheru a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraφ.·' ·'*·-*** • 99 9* • 00
9 9 9
9 9
99 ní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 6,7 g
2- (4-butylfenyl)-l-methoxyethenu 48 (Ε,Ζ-směs) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. Tento se rozpustí ve 200 ml acetonu a pod dusíkovou atmosférou se míchá přes noc s 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá
3,9 g v názvu uvedené sloučeniny 49 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,95 ppm (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 3,68 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 9,74 (t, 1H)
3- (4-butylfenyl)-3-buten-2-ol 51
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 3,86 g aldehydu 43 ve 300 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se přidá 6,0 ml triethylaminu a 5,3 g Eschenmosérový soli. Po
2,5 hodinách při teplotě 0 °C se přidá nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 3,24 g 2-(4-butylfenyl)-2-propen-l-alu 50 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. Tento se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a pod dusíkovou atmosférou se ochladí na teplotu -78 °C , načež se přikape 27,4 ml roztoku methyllithia (1,6 M v diethyletheru) . Po 1,5 hodině při této teplotě se přidá nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny v94 ··«► « ··· · fr octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 1,8 g v názvu uvedené sloučeniny 51 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,97 ppm (t, 3H), 1,35 (d, 3H); 1,61 (m, 4H); 2,62 (t, 2H); 4,83 (q, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
3-(4-butylfenyl)'-3-buten-2-on 52
1,07 g alkoholu 51 se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a pod dusíkovou atmosférou se přidá 9,1 g'oxidu manganičitého, načež se reakčni směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje přes celíte a zbytek se. chroniatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 301 mg v názvu uvedené sloučeniny 52 vedle 395 mg výchozího materiálu ve formě bezbarvých olej ovitých látek.
'H-NMR (300 MHz' CĎC13): δ= 0,95 ppm (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 5,94 (s, 1H); 6,12 (s, IH); 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)
1-[1-(4-butylfenyl)cyklopropyl]ethanon 53
Pod dusíkovou atmosférou se při teplotě 0 °C předloží 507 mg hydridu sodného (55% v parafinovém oleji), ve 20 ml dimethylformamidu a přidá Se 1,38 g trimethylsulfoniumjodidu. Po 30 minutách při této teplotě se přikape 1,06 g ketonu 52 ve 4 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové,
-·<*· ··*· ·· vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 702 mg v názvu uvedené sloučeniny 53 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
!H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,96 ppm (m, 2H); 1,17 (m, 2H); 1,37 (hex, 2); 1,59 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,64 (t, 2H); 2,02 (s, 3H); 7,17 (d, 2H); 7,29 (d, 2H)
Příklad 10 (5Z,7E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-1,3,24-triol 59b (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 60a (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 60b
Při teplotě 0 °C se pod dusíkovou atmosférou přikape k 0,33 ml diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu 1,01 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu), načež se reakční' směs míchá po dobu 20 minut při této teplotě, potom se ochladí na teplotu -78 °C a přikape se 440 mg ketonu 41 ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě -78 °C se přidá 500 mg aldehydu 30 v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom vmíchá do ledového roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 529 mg (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)silylloxy]-22-hydroxy-25-(4-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10 ™ 11 *·· ;· • · • · ·*· · ·· ♦ ·
-secocholesta-5,7,10 (19)-tríen-24-onu 54 ve formě bezbarvé pěnovité látky.
529 mg sloučeniny 54 se rozpustí ve 20 ml toluenu, smísí se s. &r34 ml anhydridu kyseliny oetovér 0r49 ml triethylaminu a malým množstvím dimethylaminopyridinu (DMAP) a reakční směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se zpracuje roztokem hydrogen.uhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografií zbytku, získaného po zahuštění, na silikagelu za použ.ití směsi ethylacetát/hexan se získá. 439 mg. (5Z,.7Ej- (1S ,.3R)-22- (acetyloxy)·-1 „3-bis- [ f dinrethyl- (l,.l-di.met-hylerhyl)sily!].oxy ].-2S- (A-methylfenyl)-26 ,.27-cykla- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 55 ve formě Tento se rozpustí ve 20 ml tolur 3- ml 1 ,&-dáazabieykloj 5 „4.0-liin:30 minut při teplotě 40 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se zředí ethylesterem kyseliny octové a okyselí se 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou. Potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá 395 mg (5Z,7É,22E)-(1S,3R)-1,3- bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethy1)silyl]oxy]- 25-(4-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-24— onu 56 ve formě bezbarvé olejovité látky.
k r
56: 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,05 ppm (s, 6H);.0,49 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 1,11 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 4,19 (m,-lH); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,99 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,63 (d, IH); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H) bezbarvé penovite látky, enu a roztok se míchá se dec-7-enu (DBU) do dobu
395 mg enonu 56 se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a 4 ml methylalkoholu a při teplotě- 0 °C se pod du
- -ť
« « • 4 . 4 » · · 4 ρ · V • · · · · • ··4 · · ·4 · · ·
4« · « · . · · 4 • · ·· sikovou atmosférou zpracuje 217 mg heptahydrátu chloridu čeřitého. Potom se přidá 18 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Nyní se přidá ledová voda, extrahuje se ethyl esterem, kyseliny octové a extrakt. se usuší pomocí bezvodého síranu sodného·.. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 115 mg (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy] -25- (4-methylfenyl)-26,27-cyklo-9·, 10-secocholesta- 5,7,10(19),20(22)-tetraen-24-olu 57b , 50 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyljsilyl ]oxy ] -25— (4—raethylf enyl} -26·, 27-cyklo—9, IG-secoch-olesta-5,7,10(19),22-tetraeň-24-olu 58a a 30 mg (5Z, 7E, 22E)- - (1S, 3R, 24R j -1,3- b-i s- [ [ dimethyl (1,1- dimeth-ylet hyljsilyl ] oxy ] -25- (4-methylfenyl)· -26,27-cyklo-9, l&-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu S8b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
115 mg sloučeniny 57b se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se míchá přes noc při teplotě místnosti se . 468 mg trihydrátu tetrab-utylameniumfluoridu. Potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodouř vysuší se pomocí hezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan
a. získá, se takto 31 mg v názvu uvedené sloučeniny 59b ve formě hezharvé pěnovíté látky.
•H-NMR (300 MHz, CD2CI2): δ- 0,41 ppm (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,22 (t, 1H); 5,28 (s, IH); 6,01 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,22 (d, 2H) · *·π* Λ · totototo ··· to • « toto to' to, ·· • · · •toto ·· **
Analogicky jako je popsáno pro sloučeninu 59b se získají ze sloučenin 58a a 58b v názvu uvedené sloučeniny 60 a a 60 b jako bezbarvé pěnoví té látky.
60a: 'H-NMR (300 MHz, CD2C!2): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,39 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,19 (d, 1H)
60b: 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,70 (m, 1H), 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H), 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,20 (d, 1H)
Příklad 11 (5Z,7E) -(1S,3R,24R)-25-(4-(1-methylethyl)fenyl(-26,27-cyk lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-1,3,24-triol 66b (5Z,7E,22E)-(1S ,3R,24S)- 25-(4-(1-methylethyl)fenyl]- 26,27 cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol 67a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-(1-methylethyl)fenyl(-26,27* cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 67 b
Při teplotě 0 °C se pod dusíkovou atmosférou přikape k 0,36 ml diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu 1,11 ml roztoku n-butyllithia (1,6 ří v hexanu) . Směs se míchá po dobu 20 minut při této teplotě, potom se ochladí na teplotu -78 °C a přikape se 560 mg ketonu 47 ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě -78 °C se přidá 500 mg aldehydu 30 v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu další hodiny. Reakční směs se potom zpracuje roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny
- —- — ''‘A .· ··♦· v*
Β 0 0lf« 0·· • 00 * • ·· ·· ·* octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 497 mg (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy ]-22-hydroxy-25-[4-(l-methylethyl)fenyl]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 61 ve formě bezbarvé pěnovité látky.
490 mg sloučeniny 61 se rozpustí ve 20 ml toluenu, smísí se s 0,30 ml anhydridu kyseliny octové, 0,44 ml tríethylamÍTiu a malým množstvím dimetzhylamíriopyri.di.Tiu {DMAP) a tato směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. % Potom se-reakční směs zpracuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografií zbytku po odpaření na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 379 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R) -22- (ace ty loxy) -l,3-bis-{.[ dimethyl- (1, l-dímethylethyl)silyl] oxy ] -25 -[4 -{l-methylethyl) fenyl ] -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trieň-24-onu 62 ve formě bezbarvé pěnovité látky. Tato se' rozpustí ve 20 ml toluenu a míchá se se 3 ml 1,8-diazabicyklo.[5. 4. 0 ]undec-7-enu (DBU) po dobu 30 minut při teplotě 40 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se potom zředí ethylestereih kyseliny octové a okyselí 0,01 N kyselinou chloroř vodíkovou, načež se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se r
odstraní, přičemž se získá 355 mg (5Z, 7E, 22E)-(1S,3R)- 1,3-bis-f[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy3-25-[4-(l-methylethyl) fenyl]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-onu 63 ve formě bezbarvé olejovité látky.
- 100 ·· · ·
63' Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,00 ppm (s, 6H); 0,48 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 1,29 (d, ÓH); 2,92 (hept, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (tn, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,95 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,20 (d, 2H), 7,2j (d, 2H)
350 mg enonu 63 se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a 4 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se pod dusíkovou atmosférou zpracuje 190 mg heptahydrátu chloridu čeřitého. Potom se přidá 16 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Nyní se přidá ledová voda, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a extrakt se usuší pomocí bezvodého síranu sodného. Získaný zbytek se chromatograf uj.e na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 27 mg (5Z,7E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-[4-(l-methylethyl)fenyl]-26 * 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-24-olu 64b , mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]- 25-[4-(l-methyletyl)fenyl]- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 65a a 48 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silylloxy]-25-[4-(l-methylethyl)fenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 65b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
mg sloučeniny 64b se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se míchá přes noc při teplotě místnosti se 112 mg irihyďrátu tetrabutylamoniurnfluoridu. Potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, a získá se takto 12 mg v názvu uvedené sloučeniny
4*4»'·’?*·**'·*··’*·'*,-' » \ 'f.f..
101 • » · * ·· * ♦ ·· fr * • · . «frfr · · ·
-»·♦· «· t«· frfr ·· frfr
66b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
1 H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,45 ppm (s, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,56 (s, 3H); 2,86 (hept, 1H); 3,18 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,25 (t, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,27 (d, 2H)
Analogicky jako je popsáno pro sloučeninu 66b se získají ze sloučenin 65a a 65b v názvu uvedené sloučeniny 67a a 67b jako bezbarvé pěnovité látky.
67a: ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H), 1,20 (d, 6H); 2,86 (hept, 1H); 3,71 (m, 1H)'; 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H);, 6,34 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,22 (d, 1H)
67b: ‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 1,21 (d, 6H); 2,86 (hept, 1H); 3,67 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,38 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)
Příklad 12 (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-1,3,24-triol 73b (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 74a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 74b
Při teplotě 0 °C se pod dusíkovou atmosférou přikape k 0,42 ml diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu 1,28 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Směs se míchá po dobu 20 minut při této teplotě, potom se ochladí na teplotu -78 °C a přikape se 692 mg ketonu 53 ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě -78 °C se přidá
102 ··· fe ·* • ··« · · · e)' » ···, · a • · » ·.· · « · ·»·· ·· ···> ·· ·* ··
484 mg aldehydu 30 v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu další hodiny. Reakční směs se potom zpracuje roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 456 mg (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1τdimethylethy1)silyl]oxy]- 22-hydroxy-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 68 ve formě bezbarvé pěnovité látky.
450 mg sloučeniny 68 se rozpustí v 18 ml toluenu, smísí se s 0,27 ml anhydřidu kyseliny octové, 0,40 ml triethylaminu a malým množstvím dimethylaminopyridinu (DMAP) a tato směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zpracuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografií zbytku po odpaření na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan se získá 399 mg (5Z,7E)-(IS,3R)-22-(acetyloxy)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 69 ve formě bezbarvé pěnovité látky. Tato se rozpustí v 18 ml toluenu a míchá se se 2,7 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) po dobu 30 minut při teplotě 40 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se potom zředí ethylesterem kyseliny octové'a okyselí 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá 357 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-24-onu . i' X#--· R103 ve formě bezbarvé olejovité látky,
70: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,08 ppm (s, 6H); 0,48 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (t, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,62 (t, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,63 (d, IH); 7,16 (d, 2H); 7,22 (d, 2H)
350 mg enonu 70 se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a 4 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se pod dusíkovou atmosférou zpracuje 186 mg heptahydrátu chloridu čeřitého. Potom se přidá 16 mg natriumborhydridu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Nyní se přidá ledová voda, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a extrakt se usuší pomocí bezvodého síranu sodného. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 24. mg (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20(22)-tetraen-24-olu 71b , 40 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-24-olu -72a a 51 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secócholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 72b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
mg sloučeniny 71b se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se míchá přes noc při teplotě místnosti s 97 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. SpojeI né organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se chro
• -flflfl· ··
104
V » τ fl · · • · · flflfl ·· matografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan a získá se takto 13 mg v názvu uvedené sloučeniny 73b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,42 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,68 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,18 (m, 1H), 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,98 (s, 1H); 5,25 (t, 1H); 5,30 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,27 (d, 2H)
Analogicky jako je popsáno pro sloučeninu 73b se získají ze sloučenin 72a a 72b v názvu uvedené sloučeniny 74a a 74b jako bezbarvé pěnovité látky.
74a: !H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,55,ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,58 (í, 2H); 3,71 (m, 1H), 4,16 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,29 (s, 1H); 5,31 (dd, IH); 5,39 (dd, IH); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, IH), 7,08 (d, 1H); 7,23 ,(d, 1H)
74b: 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ= 0,56 ppm (s, 3H); 0,93 (í, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,68 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); -4,38 (m, IH); 4,98 (s, 1H); 5,28'(dd, IH); 5,29 (s, 1H); 5,38 (dd, IH); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,22 (d, 1H)
Syntesa výchozích materiálů ze 4-alkyloxazolové řady
2-(1-bromcyklopropyl)-4-methyloxazol 77
Při teplotě 0 °C a pod dusíkovouatmosférou se přidá
7,45 g N,N’-dícyklohexylkarbodíimidu k roztoku 5,0 g kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové 4 á 4,18 g N-hydroxysukcinimidu v 87 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přidá 9,40 g 2-aminopropionaldehyddimethylacetalu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po zředění methylenchloridem se směs přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi ethylacetát/hexan. Získá se takto 6,18 g 1-brom-N-[(2,2-dimethoxy-l-methyl)ethyl]-cyk
• 00 0
105
0 0'· 000 0 *
0 0. 0 0 0 >00' 00 00 ·· lopropan-l-karboxamidu 75 ve formě bezbarvé zakalené olejovité kapaliny, která se vyjme do 247 ml acetonitrilu a michá se při teplotě místnosti se 12,4 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 7 hodin. Po přídavku roztoku chloridu sodného se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan. Získá se takto 3,83 g
1- brom-N-[ (l-formyl)ethyl]'-cyklopropyl-l-karboxamidu 76 .
3,43 g amidu 76 , 5,54 hexachlorezhanu a 7,62 ml triethylaminu se rozpustí ve 47 ml acetonitrilu a ochladí se na teplotu -25 °C ·, načež se přidá 6,14 g trifenylfosf inu a směs se míchá po dobu 4,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ hexan, přičemž se získá 2,06 g v názvu uvedené sloučeniny 77 ve formě žluté olejovité kapalíny.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,50 ppm (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 7,32 (s, IH)
2- (1-bromcyklopropyl)-4-ethyloxazol 80
Při teplotě 0 °C a pod dusíkovouatmosférou se přidá
7,45 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu k roztoku 5,0 g kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové 4 a 4,18 g N-hydroxysukcinimidu v 87 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přidá 7,46 ml 2-amino-l-butanolu a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, Po zředění methylenchloridem se směs přefiltruje, *
zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan. Získá se takto 5,44 g jt· *
106 • •‘••ί·’ · · ·♦· · «Ί 4ř .. « · · ♦ '· ····.· Φ: · · ♦ · · 1 ·
1-brom-N-[(1-hydroxymethyl)propyl]-cyklopropan-l-karboxamidu 78 ve formě nažloutlé olejovité kapaliny.
2,23 ml oxalylchloridu ve 102 ml methylenchloridu se při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou smísí po kapkách se 3,6 ml dimethylsulfoxidu ve 41 ml methylenchloridu. Potom se při teplotě -78 °C přikape 5,43 g amidalkoholu 78 ve 41 ml methylenchloridu a po 15 minutách 14,3 ml triethylaminu. Po dalších 30 minutách se přidá roztok chloridu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraí. Získaný zbytek se ehromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan. Získá se takto 3,4 g
1- brom-N- [ (1-formyl)propyl] -cyklopropan-l-karboxamidu 79 ve formě žluté olejovité kapaliny, která se analogicky jako při teakci amidu 76 , převede na v názvu uvedenou sloučeninu: 80 .
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 1,19 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,50 (q, 2H), 7,29 (s, 1H)
I
2- (1-bromcyklopropyl)-4-propyloxazol 81
Reakce probíhá analogicky jako syntesa oxazolu 80 za použití 2-aminopentanolu, přičemž se získá v názvu uvedená sloučenina 81 .
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,92 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H), 1,62 (m, 4H); 2,45 (t, 2H); 7,30 (s, 1H)
Příklad 13 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27
- 107 »1 * .. «ί ' • 'fl·· · *' fl.
-•«fll» (·*, fl fl » >!···.
flfl ·· '·.· · · ' · fl- · '· flr « · flflfl fl* ··' ·«
-cyklo-9,10-secocholesta-‘5,7,10 (19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol 83a (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27- cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)., 22-tetraen-l, 3,24-triol 83b
Pod dusíkovou atmosférou se při teplotě -20 °C předloží 2,75 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu) v 8 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu -78 °C a přikape se 505 mg 2-(1-bromcyklopropyl)-4-methyloxazolu 77 v 1,15 ml diethyletheru. Po 5 minutách se přikape aldehyd 3 ve 3 ml diethyletheru, míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 °C a potom sé nechá reakční směs během 1,5 hodiny zahřát na teplotu 0 °C . Potom se přidá.roztok chloridu amonného, extrahuje se ethylésterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se elucí postupně získá 180 mg (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 82a a 180 mg (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl) silyl ] oxy] -25- (4-methyloxazol-2-yl) -26', 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 82b ve formě bezbarvých olejovitých látek.
Í80 mg disilyletheru 82a se rozpustí v 7,3 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou se 384 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Potom se přidá směs roztoku chloridu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a roz '·* >4*·
Λ
- 108 ·|·· · ti* « * **· ·. . * t · · · · · ··· *1« ·· ·· pouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 63 mg v názvu uvedené sloučeniny 83a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,11 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,18 (s, 1H)
Analogicky se získá z disilyletheru 82b v názvu uvedená sloučenina 83b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,08 (s 3H); 4,08 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,48 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,40 (dd 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,18 (s, 1H)
P ř í k 1 a d 14 *
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 84b
Analogicky jako je popsáno v příkladě 13 se z aldehydu 3 a oxazolu 80 získá v názvu uvedená sloučenina 84b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,52 ppm (s, 3H), 0,98 (d, 3H); 1,08 (t, 3H); 2,48 (q, 2H); 4,09 (d, 1H), 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,47 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,15 (s, 1H)
P ř i k 1 a d 15 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylóxazol-2-yl)-26,27
*--4» • flfl ·
109 • · flfl · · · ♦ fl • · fl · · flflfl «flflfl flfl ·· flfl flfl flfl
-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 85b
Analogicky jako je popsáno v příkladě 13 se z aldehydu 3 a oxazolu 81 získá v názvu uvedená sloučenina 85b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,50 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 4,08 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,45 (brs, 1H); 5,28 (brs, 1H), 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,95 (d, IH); 6,45 (d, IH); 7,15 (s, 1H)
Příklad 16 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-terraen-l,3,24-triol 88b
Analogicky jako amid 6 se vyrobí 1-brom-N-(2-oxohexyl)-cyklopropan-1-karbamid 86 a stejně jako je popsáno pro sloučeninu 8 se převede na 2-(1-bromcyklopropyl)- 5-butyloxazol 87 .
87: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,92 ppm (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 6,65 (s, 1H)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se z aldehydu 3 a oxazolu 87 získá v názvu uvedená sloučenina 88b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 4,12 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m,.lH); 5,00 (brs, 1H),
5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, IH), 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, IH)
110 • *«* · to · * * • · to · · _ >··* <to «a· to· *·· to >
to · toto toto
Výchozí materiály z 5-alkyl-thiazolové řady
2-(1-bromcyklopropyl)-5-butylthiazol 89
500 mg amidu 86 a 212 mg sirníku fosforečného se ve 2 ml dioxanu zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 25 minut a po ochlazení se směs vlije do zředěného hydroxidu sodného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové a vysušení extraktu pomocí bezvodého síranu sodného se extrakt zahustí a olej o-, vitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ethylacetát/hexan. Získá se takto’ 240 mg v názvu uvedené sloučeniny 89 ve formě bezbarvé olej ovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,92 ppm (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,65 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 7,32 (s, IH)
2-(1-bromcýklopropyl)-5-ethylthiazol 90
Z amidu 9 se analogicky jako při přípravě thiazolu 89 získá v názvu uvedená sloučenina 90 ve formě bezbarvé olej Ovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 1,28 ppm.(t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,80 (q, 2H); 7,32(s, IH)
Příklad 17 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5 ,-7,10(19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol 92a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
92b
• · · · fl · · ··· ·* ··
111 *
“ · ·« fl • fl* φ • flfl * * ·
Při teplotě -78 °C se pod dusíkovou atmosférou přidá k 16 ml Trapp-směsi (tetrahydrofuran/diethylether/pentan 4:1:1) přidá 5,9 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu) . Při teplotě -116 °C se přikape 1,3 g thiazolu 89. ve 2,4 ml Trapp-směsi a po jedné hodině se přidá 1,0 g aldehydu 3 v 6,4 ml Trapp-směsi a reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -116 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C . Tato směs se potom smísí s roztokem chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 470 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 91a a 440 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 91b ve formě žlutých olejovitých látek.
460 mg disilyletheru 9la se rozpustí v 17 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou s 900 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Potom se přidá směs roztoku chloridu sodného a hydrogenuhličitanu-sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 139 mg v názvu uvedené sloučeniny 92a ve formě bezbarvé pánovité látky.
112 • ·«»« · · * ··· 4 • * fl · β · ··· fl »φ «flfl fl· ·Α
92a; 'H-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,00 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H), 5,55 (dd, IH); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, IH); 7,25 (s, 1H)
Analogicky se získá z disilyletheru 91b v názvu uvedená sloučenina 92b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
92b; 'H-NMR (300 MHz, CDCi3): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,00 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, IH); 5,55 (dd, 1H); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, 1H); 7,25 (s, 1H)
Příklad 18 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 93 b
Analogicky jako je popsáno v příkladě 17 se z aldehydu 3 a thiazolu 90 získá v názvu uvedená sloučenina 93b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H); 1,28 (t, 3H); 2,80 (q, 2H); 4,01 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH), 5,32 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,52 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,37 (d, IH); 7,28 (s, IH)
Příklad 19 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1;3,24-triol 95a
Η»Μ»*!»;ϋ>·)ΜίΜ4
<4+ * «ί-. -T1*· ·
Rozpustí se 28 mg sodíku v 0,8 ml methylalkoholu ♦ « * i · · »·· · · « · · ♦ frfr*
113 - ...... ··· “ ·· ·'* a pod dusíkovou atmosférou se přidá 200 mg methylesterů kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 94a (výroba viz DE 42 34 382) v 0,8 ml methylalkoholu a 55 mg valerylámidoximu (K.P. Flora a kol., Cancer Res. 1291 (1978)) a reakčni směs se zahřívá po dobu 9,25 hodin k varu. Reakční směs se potom dá do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze še promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný olejovitý zbytek se chroniatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ hexan, přičemž se získá 40 mg v názvu uvedené sloučeniny 95a ve formě bezbarvé pěnovíté látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,95 (t, 3H); 1,02 (d, 3H), 1,20 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, 1H); 5,62 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH)
Příklad 20 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 95b
Když se vychází z methylesterů kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové. 94b '(výroba viz DE 42. 34 382) , tak se analogicky jako je popsáno v příkladě 20 získá v názvu uvedená sloučenina 95b ve formě.bezbarvé pěnovité látky.
114 • fr * • fr fr · fit <· ···· · fr · fr · · fr ··· frfr frfr · ·
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,55 (brd, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, IH); 5,43 (dd, IH); 5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Příklad 21 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 96b
Když se vychází z methylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 94b (výroba viz DE 42 34 382) , tak se analogicky jako je pojpsáno v příkladě 20 získá v názvu uvedená sloučenina 96b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 1,32 (t, 3H); 2,75 (q, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 5,00. (brs, IH); 5,32 (brs, 1H); 5,43 (dd, IH); 5,58 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH)
Výchozí materiály pro 25-pyridylovou řadu
2-(1-bromcyklopropyl)-pyridin 100
Ve 150 ml ethylesteru kyseliny octové se rozpustí 10,0 g kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové 4 , 7,0 g 2-pyridinthiolu a 13,8 g Ν,N’-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Po přídavku roztoku chloridu sodného se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická
- 115 » ·♦· · · · · * * · · ♦ · · * · «··· »« »·« ·* u 0 · fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého- síranu sodného a zahustí se. Získaný olej ovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ hexan, přičemž se získá 8,25 g 1-brom-S-(2-pyridyl)-cyklopropanthioátu 97 ve formě žluté olejovité látky. 10,11 g thioesteru 97 ve 26 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách smísí se 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-propylmagnesiumbromidem 98 (D, Venkert a kol.,J.
Org. Chem. 50., 4114 (1985)). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se suspense vmíchá do roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan,
Ipřičemž se získá 7,92 g 1-(1-bromcyklopropyl)-4-(1-dioxolan-2ryl)- butan-1-onu 99 ve formě bezbarvé olejovité látky. 6,68 g ketonu 99 v 76 ml kyseliny octové se s 5,08 g hydroxylaminhydrochloridu zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod dusíkovou atmosférou. Po,odpaření kyseliny octové se získaný olej ovitý zbytek smísí s ledem a zalkalisuje se asi 20% louhem sodným. Potom se směs zředí roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 2,73 g v názvu uvedené sloučeniny 100 ve formě světle žluté olejovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,55 ppm (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 7,10 (ni IH); 7,65 (m, IH); 7,75 (m, IH); 8,48 (m, IH)
116
2-(1-bromcyklopropyl)-6-methylpyridin 103
Když se vychází z 1-(1-bromcyklopropyl)-5,5-ethylendioxyhexan-l-onu 102 , který se získá reakcí thioesteru 97 s Grignardovým činidlem 101 (S. Borrelly, L.A. Paquette,
J. Am. Chem. Soc. 118. 727 (1996), T.E. Bellas a kol., Tetrahedron 25, 5149 (1969)), tak se vyrobí v.názvu uvedená sloučenina 103 analogicky jako sloučenina 99 .
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,50 ppm (m, 2H>; 1,65 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 6,98 (m, 1H); 7,52 (m, 2H)
P ř í k l· a d 22 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-pyridyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 105a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 105b
I ,
Při teplotě -20 °C se pod dusíkovou atmosférou přidá ke 24 ml diethyletheru 8,5 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu). Při teplotě -78 °C se přikape 1,34 g sloučeniny 100 ve 3,2 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C . Potom se přikape 1,34 g aldehydu 3 v 8,3 ml diethyletheru, míchá se dalších 30 minut při teplotě -78 °C a potom se v průběhu 90 minut . nechá zahřát na teplotu 0 °C . Tato směs se potom smísí s roztokem chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 120 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10
117 • ··· • · · · fl • » • * · • fl »l i » «·· · fl « « *
-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 104a a 100 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-25-(2-pyridy1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 104b ve formě bezbarvých pánovitých látek.
120 mg disilylsloučeniny 104a se rozpustí ve 4,8 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc při teplotě.místnosti pod dusíkovou atmosférou se 257 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Potom se přidá směs roztoku chloridu sodného a hydrogenuhličitanů sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, při^ čemž se získá 19 mg v názvu uvedené sloučeniny 105a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
105a: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,48 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 4H); 0,95 (d, 3H); 3,88 (d, IH); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH); 4,98 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,98 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,98 (d, IH); 7,12 (brt, IH); 7,60 (brt, IH); 8,45 (d, IH)
Analogicky se získá z disilyletheru 104b s trihydrátem tetrabutylamoniumfluoridu v názvu uvedená sloučenina 105b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
i 05b 'H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 4H); 0,95 (d, 3H); 3,88 (d, IH); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH); 4,98 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,40 (m, 2H); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,98 (d, IH); 7,12 (brt, IH); 7,60 (brt, IH); 8,45 (d, IH) $·
- 118
Příklad 23 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-methy-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 106 b
Analogicky jako je popsáno v příkladě 22 se z aldehydu 3 a derivátu pyridinu 103 získá v názvu uvedená sloučenina 106b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC!3): δ= 0,50 ppm (s, 3H), 0,85 (m, 4H); 0,95 (d, 3H); 2,51 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,98 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (m, 2H); 5,48 (d, 1H); 6,38 (d, 1H), 6,45 (d, IH); 6,70 (d, 1H); 7,48 (t, 1H)
Výchozí materiály ve 25-oxazolinové řadě
2-(1-bromcyklopropyl)-5,5-dimethyl-2-oxazolin 109
Pod dusíkovou atmosférou se smísí 47 g karboxylové kyseliny 4 se 78 ml thionylchloridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se oddestiluje přebytečný thionylchlorid a získaný zbytek se frakcionuje za vakua olejové vývěvy, přičemž se získá 44,74 g chloridu kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylově 107 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (teplota varu 35 až 37 °C , 6,67 Pa).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,69 ppm (m, 2H); 2,09 (m, 2H)
Při teplotě místnosti se pod dusíkovou atmosférou předloží 1,69 g 2-amino-2-methyl-l-propanolu v 85 ml methylenchloridu a přidá se. 2,38 g uhličitanu sodného ve 38 ml vody a potom 3,6 g chloridu kyseliny 107 . Reakční
119 » « t * · v r i · ι 4·4 4 · ·’ b 4 ··· 4 4 • « · · . * · » 4 • 444 4 4 »·· *· *4 . «4 směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zpracuje methanolickým 2 N hydroxidem sodným. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se ehromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 3,83 g 1,l-dimethyl-2-hydroxy-ethylamidu kyseliny bromcyklopropankarboxylové 108 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny .
“H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 1,32 ppm (m, 2H); 1,33 (s, 6H); 1,68 (m, 2H), 3,61 (d, 2H); 4,25 (í, 1H); 6,87 (brs, 1H)
Rozpustí se 800 mg amidu 107 v 8 ml toluenu a při teplotě místnosti se pod dusíkovou atmosférou přikapou 3 ml fosforoxychloridu. Po 30 minutách se směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu a po dobu 30 minut se silně míchá s 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí, přičemž se získá 750 mg. v názvu uvedené sloučeniny 109 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
“H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 1,29 ppm (s, 6H), 1,38 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 4,01 (s, 2H) (5R)-2-(1-bromcyklopropyl)-5-fenyl-2-oxazolin lll
Rozpustí se 739 mg D-(-)-α-fenylglycinolu ve 27 ml methylenchloridu a při teplotě místnosti se přidá 678 mg uhličitanu sodného v 11 ml vody a 1,09 g chloridu kyseliny 107 . Reakční směs se míchá přes noc, potom se
-.« ·*- t»· ?
120 . · » · · · * «?*'·''··' • * · · fl · ·' · ·ι · · · · · • fl flflfl flflfl flflflfl flfl flflfl fl* flfl flfl smísí s methanolickým hydroxidem sodným, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 1,09 g 2-hydroxy-l-fenylethylamidu kyseliny bromcyklopropankarboxylové 110 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ- 1,35 ppm (s, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,30 (t, IH); 3,90 (t, 2H); 5,03 (m, IH); 7,37 (m, 5H); 7,52 (brs, IH)
Amid 110 se převede na v názvu uvedenou sloučeninu 111 analogicky jako je popsáno u sloučeniny 107 .
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 1,46 ppm (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 4,21 (t, IH); 4,72 (dd, IH); 5,23 (dd, IH); 7,30 (m, 5H)
2-(1-bromcyklopropyl)-5-methyl-2-oxazolin 113
Nechá sé reagovat 2,18 g chloridu kyseliny 107 se 780 mg DL-2-amino-l-propanolu analogicky jako při přípravě amidu 110 , přičemž se získá 1,7 g 2-hydroxy-l-methylethylamidu kyseliny 1-bromcyklopropankarboxylové 112 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
1H-NMŘ (300 MHz, CDC13): δ= 1,22 ppm (d, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,60 (t, IH); 3,58 (m, IH); 3,69 (m, IH); 4,03 (m, IH); 6,92 (brs, IH)
Amid 112 se převede na v názvu uvedenou sloučeninu 113 analogicky jako je popsáno u sloučeniny 107 .
*1 * .¼¾. - — ·- ““
II» » liMii --121 * t · fc fc fc > fcfc ·' ··· « ·' · » «I- ««t fc ·· V «fc fc · fc ···· ·· fcfc· fc*' fcfc. fc· 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 1,28 ppm (d, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 2H); 4,22 (m, 1H); 4,44 (dd, 1H)
3,87 (t, (R) -2-(1-bromcyklopropyl)-5-ethyl-2-oxazolin 115
Nechá se reagovat 2,18 g chloridu kyseliny 107 s 962 mg (-)-2-amino-l-butanolu analogicky jako při přípravě amidu 110 , přičemž se získá 2,3 g 2-hydroxy-l-ethylethylamidu kyseliny (IR)-1-bromcyklopropankarboxylové 114 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,98 ppm (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,60 (t, 1H), 3,58 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 6,92 (brs, 1H)
I
Amid 114 se převede na v názvu uvedenou sloučeninu 115 analogicky jako je popsáno u sloučeniny 107 .
‘H-NMR (300 MHz, CDC13); 6= 0,92 ppm (t, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,98 (t, 1H); 4,38 (dd, 1H); 6,90 (brs, 1H)
25-oxazolinová řada
Příklad 24 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolín-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 117a (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolín-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 117b *·)*- •«m· -'dfci- ·«' • t fe feť fe #;
fe fe' ·, ···* 'fe* • fe fe' *·
122 • i fe fe' *♦'·' ·’ fe' fefefefe fefe
Při teplotě -20 °C se pod dusíkovou, atmosférou přidá k 6 ml diethyletheru 2,16 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu). Při teplotě -78 °C se přikape 430 mg oxazolinu 109 v 1 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -78 °C . Potom se přikape 400 mg aldehydu 3 v 1 ml diethyletheru a v průběhu 90 minut nechá směs zahřát na teplotu 0 °C . Tato směs se potom smísí s roztokem chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získaný zbytek chrornátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 90 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7;10(19),22-tetraen-24-olu 116a a 50 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 116b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
116a; ‘H-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 0,07 ppm (s, 6H) .53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,97 (d, IH); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, IH);
4,88 (brs, 1H); 4,98 (brs, IH); 5,19 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H);
6,23 (d, IH)
U6b; ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ= 0,07 ppm (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 3,80 (d, IH); 3,86 (d, IH); 3,94 (d, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,88 (brs, IH); 4,98 (brs, IH); 5,19 (brs, IH); 5,40/dd, IH), 5,50 (dd, IH), 6,01 (d, IH);
6,23 (d, IH)
900 mg disilyletheru se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou se
156 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje
123 se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 36 mg v názvu uvedené sloučeniny 117a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,58 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, IH); 3,84 (d, IH); 3,97 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,33 (brs, IH); 5,39 (dd, IH); 5,55 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)
Analogicky se získá z disilyletheru 116b s trihydrátem tetrabutylamoniumfluoridu v názvu uvedená sloučenina 117b ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,58 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 1,03 (d, IH); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, IH); 3,84 (d, IH); 3,92 (d, IH), 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)
Příklad 25 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 119a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 119b
Při teplotě -20 °C se pod dusíkovou atmosférou přidá k 5' ml diethyletheru 1,84 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu). Při teplotě -78 °C se přikape 450 mg oxazolinu 111 v 1 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 5 minut ., 'τ™' ; >»*
124 ♦ · * ·*· ·
«. ♦ ···· ·♦ při teplotě -78 °C . Potom se přikape 337 mg aldehydu 3 v 1 ml diethyletheru a v průběhu 90 minut nechá směs zahřát na teplotu 0 °C . Tato směs se potom smísí s roztokem chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 110 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 118a a 50 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl) silyl]oxy}-25- (5-fenyl-2.-oxazolin-2-yl) -26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 118b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
110 mg disilyletheru 118a se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou se 182 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 36 mg v názvu uvedené sloučeniny 119a ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR. (300 MHz, CDC13): 5= 0,58 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 2H); 0,92 (m, 2H), 1,06 (d, 3H); 4,00 (t, IH); 4,01 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,00 (brs, IH); 5,22 (dd, 1H), 5,33 (brs, IH); 5,50 (dd, 1H); 5,62'(dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, IH); 7,30 (m, 5H) ·<9»· nr.
J- Analogický se získá z disilyletheru 118b s trihyd125 * 0 * 0 000 · * 0··Β 00
Ρ ϊ’.*’
000 · * 0' 0 ·'
00 rátem tetrabutylamoniumfluoridu v názvu uvedená sloučenina 119b .
Ή-NMR (300 MHz, CDC13). δ= 0,58 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 2H); 0,94 (m, 2H); 1,07 (d, 3H); 3,98 (t, IH); 4,02 (m, IH); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, IH); 4,55 (dd, IH); 4,90 (brs, IH); 5,00 (brs, IH); 5,22 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,50 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, 1H); 7,30 (m, 5H)
Příklad 26 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 121a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 121b
Při teplotě -20 °C se pod dusíkovou atmosférou přidá k 5 ml diethyletheru 1,84 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu). Při teplotě -78 °C se přikape 350.mg oxazolinu 113 v 1 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -78 °C . Potom se přikape 337 mg aldehydu 3. v 1 ml diethyletheru a v průběhu 90 minut nechá směs zahřát na teplotu 0 °C . Tato směs se potom smísí s roztokem chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použiti směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 110 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl) silyl]oxy]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 120a a 100 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dii i •fi · ··«
9' »·
126 »♦·· í> ;$ r.r •l ·.·:„“ *·« 9 · ·' · · · *·· ·♦ «« *, methylethyl)silyl]oxy]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu
120b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
mg disilyletheru 120a se rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou se 156 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 41 mg v názvu uvedené sloučeniny 121a ve formě bezbarvé pěnovité, látky.
. JH-NMR (300 MHz, CDC13); 5=,0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (m,.4H); 1,04 (d, 3H);.1,28 (d, 3H); 3,69 (t, IH), 3,99 (d, IH); 4,22 (m, 3H); 4,42 (m, IH); 4,53 (dd, IH); 5,00 (brs, IH);
5,32 (brs, IH); 5,39 (dd, IH); 5,54 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH) i
Analogicky- se získá z disilyletheru 120b s trihydI rátem tetrabutylamoniumfluoridu v názvu uvedená sloučenina
121b . “ .1' ’H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (m, 4H);.l,03 (d, 3H); 1,26 (d, 3H); 3,67 (t, IH); 3,95 (d, 1H>; 4,22 (m, 3H); 4,42 (m, IH); 4,53 (dd, IH); 5,00 (brs, IH);
5,32 (brs, IH); 5,45 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)
Příklad 27 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S,25(R))-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24'•wnt * · ΜΜ^φ,
-* ' ./...i- jHI il»»
flfl • flfl
127 ί
♦. Β · · » • fl •ι ·γ» »fl '••fl · · 'flfl · • •i- ··
-triol 123a (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R,25(R))-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 123b
Při teplotě -20 °C se pod dusíkovou atmosférou přidá k 6 ml diethyletheru 1,84 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu), Při teplotě -78 °C se přikape 436 mg oxazolinu 113 v 1 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě -78 °C . Potom se přikape 400 mg aldehydu 3 v 1 ml diethyletheru a v průběhu 90 minut nechá směs zahřát na teplotu 0 °C . Tato směs se potom smísí s roztokem chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se při eluci postupně získá 70 mg (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S,25(R))-1,3-bis-[[dimethyl(1,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 122a a 40 mg (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R,25(R))-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-di-methylethyl)silyl]oxy]-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 122b ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
mg disilyletheru 122a se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou se 122 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 36 mg v názvu uvedené sloučeniny 123a . ve formě bezbarvé pěnovité «ΤΊ- ***- «C·»-*·;* <-*»
T,*-»
128 • · · • 4 • «•φ ·· •φ ·> ♦ 47¾ i’ «· • Λ ··. » '·» »·· ♦ ·· *; * · · * ·«' · · · • •«Γ 99 φφ látky.
•H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,96 (í, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,78 (t, IH); 3,99 (d, 1H); 4,13 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,39 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,39 (d, IH)
Analogicky se získá z disilyletheru 122b s trihydrátem tetrabutylamoniumfluoridu v názvu uvedená sloučenina 123b .
•H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,56 ppm (s, 3H); .0,79 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,94 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,78 (t, IH); 3,93 (d, IH); 4,13 (m, 2H); 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,45 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,39 (d, IH)
20-methylová řada
Příklad 28 (5Z,7E,22E)- (1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 126a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-methylfhiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 126b
640 mg (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-methyl-9,10-secochola-5,7,10 (19),22-tetraen-24-alu 124 (VO 94/07853) se zpracuje analogicky jako aldehyd 29 a získá se 620 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-methyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-alu 125 ve formě bezbarvé pěnovíté látky.
:?*· «k ··'
129 fr,
9f ' frfrfr . fr;) '·- fr.
♦ frfrfr.' «·
77. w»ř w *i fr>*L fr « frfr· « · • · · ·· frfr ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH), 4,82 (brs, IH); 5,18 (brs, IH), 5,99 (d, IH), 6,02 (dd, IH); 6,20 (d, IH); 7,00 (d, IH); 9,52 (d, IH)
Aldehyd 125 se převede analogicky, jako je uvedeno v příkladě 5 s 2-(1-bromcyklopropyl)-4-methylthiazolem 18. na v názvu uvedené sloučeniny 126a a 126b , které se získají po chromatografickém dělení ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
116a: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,50 ppm (s,.3H); 0,97 (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 2,39 (s, IH); 3,98 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,33 (brs, IH); 5,86 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,48 (d, IH); 6,64 (s, IH)
126b: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,49 ppm (s, 3H); 0,96 (s/3H), 1,05 (s, 3H); 2,39 (s, IH); 3,98 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,33 (brs, IH); 5,86 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,48 (d, IH); 6,64 (s, IH)
20-epi-řada
Příklad 29 f
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-butyloxazol-2-yl)26.27- cyklo-9,10-secocholesta-5;7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 131a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-butyloxazol-2-yl)26.27- cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 131b
2,1 g (5E,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-bis-[[dimethyl(1,1 · •'fr· #0 · * ♦1» · •ΊΙ. · φ,
130 · 0 0 00» *) • 0 »···. ·0
0ί ·»0 0 0 κ 0 4 0’
0« ··
-dimethylethyl)silyl]oxy]-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehydu 127 se zpracuje analogicky jako aldehyd 29 a získá se 2,0 g (5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,l0-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehydu 128 ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= 0,05 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,17 (d, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,'83 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 9,54 (d, IH)
Předloží se 1,9 g aldehydu 128 ve 28 ml toluenu, pod dusíkovou atmosférou se přidá 2,6 g N-methoxy-N-methyl-2-(trifenylfosforanyliden)-acetamidu (D.A. Evans a kol., J. Am. Chem. Soc. 112. 7001 (1990)) a reakčnísměs se zahřívá po dobu 3 dnů na teplotu 80 °C . Po ochlazení se směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 1,6 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-N-methyl-N-methoxy-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amidu 129 ve formě bezbarvé pěnovité látky. 1,4 g amidu 129 se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí na teplotu -78 °C . Potom se přikape 10 ml roztoku diisobutylaluminia (l.M v hexanu) a míchá se po dobu jedné hodiny.
Dále se přikape 0,8 ml methylalkoholu a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Potom se vlije do roztoku vínanu sodno-draselného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromato'0··«'·, ' · · r—- Λ.’**’ <
& :r’.
131 »’·1 · •v · · ·? <- · flfl fl- O • fl · fl .· flfl * nr * •r . fl W fl «
Φ·*.· fl 0 fl fl ··: ·» grafuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan, přičemž se získá 1,1 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-alu 130 ve formě bezbarvé pěnovité látky.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,39 (m, 1H), 4,85 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,10 (dd, . 1H); 6,22 (d, 1H); 6,79 (dd, 1H); 9,53 (d, 1H)
Aldehyd 130 se převede analogicky, jako je popsáno v příkladě 16 , pomocí 2-(1-bromcyklopropyl)-5-butyloxazolu 87 na v názvu uvedené sloučeniny 131a a 131b , které se po chromatografickém dělení získají ve formě bezbarvých pěnovitých látek.
131a: Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ= 0,56 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,96 (m, 2H); 1,11 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 4,10 (d, IH);.4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,33 (brs, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H),6,OO (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,57 (s, 1H).
t
131a: Ή-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,10 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 4,10 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,33 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H)
• 1 · * fr ·· ·
Výchozí materiály v 5-alkyloxazolové řadě
132 frfr· frV · v* • · · · · » * fr. frfr ·Φ
Br COOH
X o
H:N^-Ar
-►
7R=Pr 8R=Me 9R=£t 10 R=Pent
5-alkyloxazolové deriváty
13b R-Me 14b R=Et 15b R=Penl
Výchozí materiály, ve 4-alkylthiazolové řadě
Br COOH
X
Br CONH, * X
17R=Et
18R=Me
19R=Pr
20R=Bu
Φ* ·*!*1 .*·*’ . « JI.
134'
711·’·· ··*· « '> ·· · · ·« · flflfl· flfl * fl · • · · · flflfl flfl · * ·
4-alkylthiazolové deriváty
22a R=Et 22b R=Et
25b R=Bu
- '** * .>
• 9
9
9#··
- 135 • . 9
999 9
9
9 • 99 9 • 9^99
999 · 9
9 9
9·<Α 9»
Výchozí materiály ve fenylové řadě
i<·*· ·*·,;· '7 Ty
> » ► ./¼.
—*·
·« · • ·
IHT ‘MfrK Wi Z* ·. * — m—**, • flfl ♦ » v v * * « · · » *fl · · φ ’ fl · · · flfl ·«·· · · flfl* ·· flfl
4-alkylfenylové deriváty
R=Bu
R=Bu
56 '-'P 63
56R=Me
63R=iPr
70R=Bu >' » * - V
*-· -í *· >· * · • « · . · : · * ' · , ·* · ..
»·«
- 138 ···· ♦·
HO
59b R=Me 66bR=iPr 73b R=Bu
60a R=Me 67aR=iPr 74a R-Bu
60b R=Me 67bR=iPr 74b R=Bu
Výchozí materiály ve 4-alkyloxazolové řadě
OMe
Br COOH
X
HjN 'OMe o \_,
Br
VH 0Me
Η,Ν
OMe R • Ýf’76 (R-Me) 79 (R-Et)
N A
Br * A
O )_.
ΒΓ ^H
OH
R-Me 8OR=Et 81 R=Pr
R=Et (78), Pr
ViWI> ,'·
to « to/'l4fv · ·· • · » · * ·«· « · toto ' · · * ··· to* ·* toto
4-alkyloxazolová řada
139 _ ι to toto·· *· ·· · to *
83a R=Me 84a R=Et 85aR=Pr
83b R=Me 84bR=Et 85b R=Pr
5-butyloxazolový derivát
HCt
Br COOH Η!ΝΖΎ
X -i χ·
O Br
86R=Bu
. t*··' ' W»' ‘ ' A 1φ, .-TT, * L W- .» HH- λ ř^™··, ' v »► .ν'to · . ..+ · • · <♦ « · toto
- 140 to ·
Výchozí materiály pro 5-alkylthiazolovou řadu gr COOH
-X
HCI
O :-►
Br
89R=Bu
90R=Et
86R=Bu
9l=Et
92aR=Bu 92bR=Bu
93« R=Et 23b R=Et
1,2,4-oxadiazolová řada
95a R=Bu
* '
- 142 ♦ · > * · ·· • · · W ·* · · • · · · · · • frfr « ♦· ··
Výchozí materiály pro 25-pyridylovou řadu
R oV
98R=H 101 R=Me
Br.
R=H 102 R=Me
100 R=H 103 R=Me
25-pyridylová řada
105a R=H 105b R=H
106b R-Me .^i js *·' «ant/ • * · ·*· ·
Výchozí materiály pro 25-oxazolinovou řadu
143 «»*· ·· ·' WK V » .
• · · Γ · · · · ♦ · * « . * · · *
Μ » ·· ·♦ · ·
..-Ρ 4 ·*·
ř- imM*G,i
' ť
»+ - · W ”
Τ’ • flflfl fl* • flfl f · · • fl ·>»«· flfl fl ‘-flfl • flfl flfl flfl ♦
146 /
20-methylová řada
126a
20-epi-řada
O**'. II,
999
- 147
9*9 » »·· > W -• . 9 9 999 9 ·
9' 9 9 * ·· ··
» « v flfl· • flfl • flfl flfl • flfl
148

Claims (10)

1. Deriváty vitaminu D obecného vzorce I ve kterém
Y4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy neo aroyloxyskupinu,
Y2 značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo aroylovou skupinu,
R-£ a R2 značí vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,
Rg a R^ . značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvarterním uhlíkovým atomem 20 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, 11
149 • ·· W ▼ > W * fc·· « t · · · ·«· t ’ • · · ♦ · » · * ··*· «· ·♦· 40 ·· *·
Q značí přímou nebo rozvětvenou uhlíkovou jednotku s až
10 uhlíkovými atomy, která může mít na libovolné poloze a-stojící nebo β-stojící hydroxylové skupiny, které samy mohou být etherifikované nebo esterifikované, ketoskupiny, aminoskupiny nebo atomy halogenu,
Rg a Rg značí současně vždy vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí společně s uhlíkovým atomem 25 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a
Z značí pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický a ňa libovolných posicích může mít jeden nebo více alkylových řetězců, které mohou být přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené a na libovolných místech mohou být přerušené substituovanými nebo nesubstituovanými oxa-funkcemi, thiafunkcemi nebo aza-funkcemi, nebo sulfoxidovými nebo šulfonovými skupinami, nebo mohou nést substituenty, jako jsou hydroxyskupiny nebo atomy halogenu.
2. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce 1 , ve kterém Rg a Rg značí společně s uhlíkovým atomem C-25 cyklopropylový kruh a Z značí aromatický nebo hete? roaromatický kruh.
3. Deriváty vitaminu D podle nároku 2 obecného vzorce 1 , ve kterém Z značí popřípadě substituovaný fenylový, oxazolový nebo thiazolový kruh?
4. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce * “I.* 0« · • · * « 4
0 · 0· * ·
- 15££
1 , ve kterém Q. značí hydroxymethylovou nebo karbonylmethylovou skupinu.
5. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce 1 , kterými j sou (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
151.:.. ..· • ·' • *ϊ.
♦ » Μ • · · · ι ♦ V 1 • ♦ « (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylthiazol-2-yl)- 26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,245)-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,Ί,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,Ί,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(15,3R,24S)- 25-(5-butyíthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ, 7Ε ,.22Ε) - (1S, 3R, 24S) -25- (5-pentylthiazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol * «7 * ·· (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylimidazol-2-yl)-26,27
-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(S-propylimidazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,Ί,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylimidazOl-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylimidazol-2-yl)-26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ, 7Ε, 22Ε) - (1S , 3R, 24R) -25- (5-ethyliniidazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R.24R)-25-(5-butylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylimidazol-2-yl)- 26,27 -cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-trlol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
i- - )»»'**!
153 ,* ’ • fl ♦ · 4
V · » · W • · flfl· * * • · fl · flfl ·'· (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-25-(5-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)- 25-(5-methylfuran-2-y1)-26,27-cyklo-9 , ϊ,Ο-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-25-(5-methylfuťan-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-25-(5-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25-(5-butylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25-(5-pentylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-25-(5-pentylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-l., 3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25-(5-propylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-25-(5-propylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
λ9 -σφ- br i*
* to to « * toto
- 154,·-·..:
• to ···« «to »
·»· (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylthiofen-2-yl)-26,27.-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25 -(5-methylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthiofen-2-yl)- 26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,245)-25-(5-butylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25-(5-pentylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylthiofen-2-yl)-26,27-cyfelo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -(5-propylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
155 • β ·«»«»»« frfrfr fr frfr·* frfrfr · fr • · frfrfr frfr* • frfrfr frfr frfrfr ·· fr· frfr (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secochólesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triól 1 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
156 • ·' · . • ••to « « ·«·· « to • to * to · toto toto · · ·«·· to « · « · · · ··· ·· ·· to· (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) 22-tetraen-l, 3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E.22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-čyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tétraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol “'íS— „ 1<7 · * b i J M *
0*00 ·· » 0 0 M • 4 44 · 0 0 • 0 0 ·
40 00 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25 -(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ' (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
• ··· • ·
0000 00 * ·
0 9 9 9
158 (5Z,7E , 22E) - (1S , 3R,24R)-25- (4-butylimidazol-2-yl) -26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R.24R)-25-(4-pentylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylimidazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22É)-(1S,3R,24R)-25-(4-methylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methylfuran-2-yí)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25 -(4-butylfuran-2-yl)- 26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
- 159' fc · • •fcfc fcfc • fc · * » ·· β · · · ··· · fc • fcfc · · · fc·· fcfc fc· fcfc (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-butylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-pentylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-pentylfuran-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-propylthlofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E.22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-propylthiofen-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-methylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19);22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3Ř,24R)-25-(4-ethylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-ethylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-butylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,245)-25-(4-butylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
4fc -.M
- 160 · * · • · ··«· ·· fr « 4 fr · • · · • · · ♦ · · • ·· ·· (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-<4-pentylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-pentylthiofen-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-propylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-propylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (1.9) , 22-tetraen-l ,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)- 25-(4-methylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-ethylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-ethylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-butylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-pentylpyrrol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
fr fr frfr • frfrfr · • fr · frfr ··'
- ΐ6ΐ.·-·..ί.
• frfrfr *· frfrfr • fr frfr frfrfr • frfr frfr (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylpyrrol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-methyl-1,2,4-oxadiázol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(3-propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-pentyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-pentyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol
* *. -
162 • φ ·· ··· « · φ φ · • Φ ·· ··*· (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-Ι,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-propyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-propyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-butyl-l,2,4-oxadiazol-2-ýl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)- (1S,3R,24R)-25-(5-pentyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-fenyl-26,27-cyklo-9,10«Φ·;···!. z · • fe fet1 • •fe · · • fe · ·· ··:
163* ·>.:.
« · fe···' ·· • · ♦ * · · · • · fe.
fe·· ··
-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-methylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-ethylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-ethylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-butylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-Secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(4-pentylfenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol.
(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(4-pentylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(3-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen> *·
i. _
164
- ·' · *ί •s · «Φ··’ ·· •T? · * ♦ Κ · * • · 4
ΒΦΦ »·
-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-methylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-.1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(3-ethylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholésta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-ethylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(3-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-propylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)- 25 -(3-butylfenyl)- 26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-butylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3 ,-24-triol (5Ζ.7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(3-pentylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(3-pentylfenyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-[(4-(l-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-[(4-(l-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen •'Η*”' ··
tffc i flfl • flflflfl · fl *'
- 165
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[(3-(1-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,243)-25-[(3 -(1-methylethyl)fenyl)]26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-pyridyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(13,3R,24R)-25-(6-methyl-2-pyridyl)-26 ,.27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraenrl,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z.7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen4,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-methyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(ó-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen tp- v fl1 fl- flfl • flflfl fl • · ·
166 • · ·, • ··· • · • •flfl ·· '/ · · • · · • flfl »·· flfl
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cykló-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(ó-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z, 7E,-22E) - (1S , 3R, 24R) -25- (5-propyl-2-pyridyl) -26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9 , lO-secocholesta-5,7,10(19) ,.22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-propyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen· 4**^· ’ -I,, *·* 7r
167 .
' 4 · *H* r·
4 4« · · I
4 4 4 · 444«
4 4 4 · * •44 ·· ·· 4
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(ó-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butyl-2-pyridyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-diethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-diethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen4 *
444 * 4
4 4 · ·> 4» • 4*4 4·
4 4 4 a · * 4
4 4 1
444 <4
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yí)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-methyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)- [1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol.
(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-ethyl-2-oxazolin- 2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-ethyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-propyl-2-oxazolin- 2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-propyl-2-oxazolin(j
-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]- 25-(5-propyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-propyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen 'Wh • 00
0 * • 00
169 • 0 0 * • · 0 • ·· ·
0 ♦
0000 00
0· 0*
-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-butyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)] -25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ž,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-r9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol .
(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholésta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24*. ·<· ' ·««..
•vt
* v « ·»
170 • 9« 99
-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27.-cyklo-9,l0-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S.24S)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-péntyloxázol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-propylthiazol-2-yl)r
-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen—II».
171 ···· *· • · · to · · · ·
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,245)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- .
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,205,24S)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(15,3R,20S,24R)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cýklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,205,24R)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(15,3R,205,245)-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)- 25-(4-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24
* ·
172 ·*·· • * ·· «*· · · • · · ·· ··
-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24S)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24S)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24R)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24S)-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo’-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24R)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24Š)-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-methylthiážol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1Š,3R,20S,24S)-25-(4-methylthiazol-2-yí)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24R)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,20S,24S)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen
- 173 fl ► flfl ·
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol .
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)- 25-(4-pentylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(5-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-propyloxazol-2-y.l) -26,27-cyklo-9 , lO-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 20-methyl-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 24R) -25- (5’-butyloxazol-2-yl) - 20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen* ·* • · » • · · • · *
Β Β ·
Β · ·
174
-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-20-methyl-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(5-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-20-methyl-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-20-methyl-25-(5-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24R)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylthizol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(ÍS,3R,24S)-25-(5-butylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen ** 'Mfr 175 ··« · ·· ··* · ; · i · · ·· • · · ···· · . · · · · ·
-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(5-pentylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(5-pentylthazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklů-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-propyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-třiol (5Z,7E.22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-methyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S , 3R, 24R) -25- (4^-ethyloxazol-2-yl) -20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-20-raethyl-26, 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butyloxazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen
- «*. - e*—> V 't
- 176 »· ·
-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-pentyloxazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(4-propylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 20-methyl-25-(4-methylthiazol-2-yl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z ,.7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -25- (4-ethylthiazol-2-yl) -20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-ethylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylthizol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-pentylthiazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-pentylthazol-2-yl)-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen
- 177 » * »· frfr· · fr « • fr ··
-1,3,24-triol.
6. Způsob výroby derivátů vitaminu D obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Y’l značí vodíkový atom nebo chráněnou hydroxyskupinu,
Y’2 značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny,
Rl a R2 značí vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,
R- a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 . uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvarterním uhlíkovým atomem 20 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh,
V i|l iinifrlíifri to to * to
178 • · ·· * • β • to to to toto·
Q značí přímou nebo rozvětvenou uhlíkovou jednotku s až
10 uhlíkovými atomy, která může mít na libovolné poloze a-stojící nebo β-stojící hydroxylové skupiny, . které samy mohou být etherifikované nebo esterifikované, ketoskupiny, aminoskupiny nebo atomy halogenu, r5 a Ró značí současně vždy vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí společně s uhlíkovým atomem 25 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a
Z značí pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický a na libovolných posicích může mít jeden nebo více alkylových řetězců, které mohou být přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené a na libovolných místech mohou být přerušené substi, tuovanými nebo nesubstituovanými oxa-funkcemi, thiafunkcemi nebo aza-funkcemi, nebo sulfoxidovými nebo sulfonóvými skupinami, nebo mohou nést substituenty, jako jsou hydroxyskupiny nebo atomy halogenu, podrobí současnému nebo sukcesivnímu odštěpení ochranných skupin hydroxyskupin a popřípadě parcielní nebo úplné esterifikaci nebo etherifikaci volných hydroxylových skupin.
7. Použití derivátů vitaminu D obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
8. Použití derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle
«
«
179 ·*· · · fc · fc fc* ·· nároku 7 pro terapii hyperproliferativních onemocněni lůze, jako je psoriasis, akné á ichtyosis, nádorových onemocnění a prekanceros, jako jsou například nádory střev, mammakarcinom, plicní nádory a karcinom prostaty, leukemie., lymphom T-buněk, aktinických keratos, cervixdysplasií, onemocnění autoimunitního systému, například sklerosa multiplex, diabetes mellitus typ I, myasthenia ngravis a lupus erythematodes, odmítavých reakcích u autologních, allogenních nebo xenogenních transplantátů, jakož i AIDS a dále pro terapeu- , tické použití při atropickém onemocnění kůže nebo při poranění, sekundárním hyperparathyroidismu, renální osteodystrofiii, senilní a postmenopausální osteoporose, diabetes mellitus typ II , degenerativních onemocněních periferního a centrálního nervového systému, jako je například Alzheimerova choroba a amyotrofní laterální sklerosa, nebo také při regulaci růstu vlasů.
9. Použití derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 7 , které antagonisují účinek kalcitriolu v HL 60buňkách, pro terapii hyperkalcemií, jako je hypervitaminosa D a intoxikace kalcitriolem nebo jeho analogy, granulomatosních onemocnění, jako je sarkodiosa a tuberkulosa, praneoplastických hyperkalcemií, jako jsou osteolytické metastázy a nádory se zvýšenou syntesou od parathormonu odvozených peptidů a hyperkalcemií při hyperparathyroidismu, pro kontrolu fertility nebo jako imunostimulantů, jakož i při hirsutismu a pro terapii a profylaxi arteriosklerosy a dále pro terapii zánětlivých onemocnění, jako je revmatická artritida, Crohnova choroba, colitis ulcerosa a granulomatosní onemocnění.
10. Sloučeniny obecných vzorců XI , XII a XLIV
180 • flfl · • fl · fl*
XI x=o ΧΪΙΙ x=s ··♦ · ve kterých
7’
R’? a R’’y značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, která libovolných místech může být přerušená substituovanými nebo nesubstituovanými oxa-funkcemi, thia-funkcemi nebo aza-funkcemi, nebo sulfoxidovými nebo sulfonovými skupinami, nebo mohou nést další substituenty, jako jsou volné nebo chráněné hydroxyskupiny nebo atomy halogenu, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I
CZ983465A 1996-04-30 1997-04-21 Deriváty vitaminu D s karbocyklickými nebo heterocyklickými substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob jakož i jejich použití pro výrobu léčiv CZ346598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19619036A DE19619036A1 (de) 1996-04-30 1996-04-30 Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ346598A3 true CZ346598A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=7794043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983465A CZ346598A3 (cs) 1996-04-30 1997-04-21 Deriváty vitaminu D s karbocyklickými nebo heterocyklickými substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob jakož i jejich použití pro výrobu léčiv

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6642218B2 (cs)
EP (1) EP0900198B1 (cs)
JP (1) JP2000510826A (cs)
KR (1) KR100501589B1 (cs)
CN (1) CN1173944C (cs)
AT (1) ATE234280T1 (cs)
AU (1) AU730394B2 (cs)
CA (1) CA2253288A1 (cs)
CZ (1) CZ346598A3 (cs)
DE (2) DE19619036A1 (cs)
DK (1) DK0900198T3 (cs)
ES (1) ES2192680T3 (cs)
HK (1) HK1020042A1 (cs)
HU (1) HUP9901534A3 (cs)
IL (1) IL126643A0 (cs)
NO (1) NO317752B1 (cs)
NZ (1) NZ332488A (cs)
PL (1) PL187766B1 (cs)
PT (1) PT900198E (cs)
RU (1) RU2223954C2 (cs)
SK (1) SK283041B6 (cs)
TW (1) TW568902B (cs)
WO (1) WO1997041096A1 (cs)
ZA (1) ZA973757B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) * 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6087350A (en) * 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
DE19744127B4 (de) * 1997-10-01 2006-10-05 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2326117A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Oregon Health Sciences University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2002006218A2 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Bone Care International, Inc. STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D
DE10156596A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Schering Ag Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2003082800A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-09 The University Of Alberta Compounds that stimulate glucose utilization and methods of use
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
JPWO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2012-04-05 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体
US9290447B2 (en) 2011-05-03 2016-03-22 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R) and (20S)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin D3 analogs and their uses
WO2012158794A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Wisconsin Alumni Research Foundation N-cyclopropyl-(20r)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin d analogs and their uses
US9586885B2 (en) 2011-07-22 2017-03-07 Venantius Limited Compounds for use in the treatment of inflammatory bowel disease
US20150141523A1 (en) * 2012-05-24 2015-05-21 Venantius Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune inflammatory disease
US10548908B2 (en) * 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851401A (en) * 1988-07-14 1989-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel cyclopentano-vitamin D analogs
DE3933034A1 (de) 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
DE4003854A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-08 Schering Ag Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
US5532228A (en) 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
JP3282811B2 (ja) * 1991-11-07 2002-05-20 リサーチ・インステイテユート・フオア・メデイシン・アンド・ケミストリー 化学的化合物
DE4141746A1 (de) 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
DE69214617T2 (de) * 1991-12-26 1997-05-28 Wisconsin Alumni Res Found 26,27-Dimethylen-1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin-D2 und 26,27-Dihydroxyvitamin-D2 und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4200783C2 (de) * 1992-01-10 1997-02-06 Schering Ag (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische Präparate
GB9203535D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment iii
DE4220757A1 (de) 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ATE154008T1 (de) * 1993-02-05 1997-06-15 Teijin Ltd Lacton-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9309422D0 (en) 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
FI96297C (fi) * 1993-06-24 1996-06-10 Raute Precision Oy Laitteisto jauhemaisen aineen annostukseen säiliöstä
WO1995001960A1 (en) * 1993-07-09 1995-01-19 Laboratoire Theramex S.A. Novel structural analogues of vitamin d
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
GB9325415D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
GB9405715D0 (en) * 1994-03-23 1994-05-11 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
DE4411557A1 (de) * 1994-04-02 1995-10-05 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung von Mikroemulsionen
ATE201397T1 (de) * 1994-06-07 2001-06-15 Teijin Ltd Vitamin d3 derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
US5877168A (en) * 1995-02-10 1999-03-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position
CZ291915B6 (cs) 1995-06-14 2003-06-18 Schering Aktiengesellschaft Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
WO1998051678A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-19 Women & Infants Hospital CYCLIC ETHER VITAMIN D3 COMPOUNDS, 1α (OH) 3-EPI-VITAMIN D3 COMPOUNDS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
RU2223954C2 (ru) 2004-02-20
WO1997041096A1 (de) 1997-11-06
EP0900198B1 (de) 2003-03-12
NZ332488A (en) 2000-03-27
PL187766B1 (pl) 2004-10-29
CN1173944C (zh) 2004-11-03
HK1020042A1 (en) 2000-03-10
NO985038D0 (no) 1998-10-29
DE59709509D1 (de) 2003-04-17
ES2192680T3 (es) 2003-10-16
PL329597A1 (en) 1999-03-29
CA2253288A1 (en) 1997-11-06
SK146498A3 (en) 1999-04-13
US6613920B1 (en) 2003-09-02
TW568902B (en) 2004-01-01
IL126643A0 (en) 1999-08-17
EP0900198A1 (de) 1999-03-10
SK283041B6 (sk) 2003-02-04
CN1216978A (zh) 1999-05-19
US20020049344A1 (en) 2002-04-25
AU730394B2 (en) 2001-03-08
JP2000510826A (ja) 2000-08-22
US6600058B1 (en) 2003-07-29
ZA973757B (en) 1998-08-20
PT900198E (pt) 2003-06-30
DE19619036A1 (de) 1997-11-13
HUP9901534A2 (hu) 1999-08-30
KR100501589B1 (ko) 2005-09-16
NO317752B1 (no) 2004-12-13
US7211680B2 (en) 2007-05-01
US20050080058A1 (en) 2005-04-14
DK0900198T3 (da) 2003-06-23
NO985038L (no) 1998-12-23
HUP9901534A3 (en) 1999-11-29
US6642218B2 (en) 2003-11-04
KR20000065107A (ko) 2000-11-06
ATE234280T1 (de) 2003-03-15
AU2766697A (en) 1997-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ346598A3 (cs) Deriváty vitaminu D s karbocyklickými nebo heterocyklickými substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
CZ403197A3 (cs) Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
EP1612204A1 (en) Hydrazone derivative
US7115758B2 (en) Vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents
JP2015231988A (ja) ２−ピリドン化合物
EP2225240B1 (fr) Dérivés 6-hétérocyclique-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
US20230109293A1 (en) Compound having kdm5 inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
AU765916B2 (en) New vitamin D derivatives with carbo- or heterocyclic substituents at C-25, a process for their production intermediate products and their use for producing medicaments
LU85528A1 (fr) Aminocyclopentanes et leur procede de preparation
US20050101575A1 (en) Vitamin d3 derivatives and remedies using the same
JP2010524973A (ja) カルシトリオールの低カルシウム血性、高抗増殖性類似体
NZ529816A (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic