CZ31775U1 - Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran - Google Patents
Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran Download PDFInfo
- Publication number
- CZ31775U1 CZ31775U1 CZ2018-34785U CZ201834785U CZ31775U1 CZ 31775 U1 CZ31775 U1 CZ 31775U1 CZ 201834785 U CZ201834785 U CZ 201834785U CZ 31775 U1 CZ31775 U1 CZ 31775U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- structural units
- polymer
- derived
- diisocyanate
- methacrylates
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 title description 12
- -1 hydroxyalkyl acrylates Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 35
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 25
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 23
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 22
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 7
- CDMDQYCEEKCBGR-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatocyclohexane Chemical compound O=C=NC1CCC(N=C=O)CC1 CDMDQYCEEKCBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATOUXIOKEJWULN-UHFFFAOYSA-N 1,6-diisocyanato-2,2,4-trimethylhexane Chemical compound O=C=NCCC(C)CC(C)(C)CN=C=O ATOUXIOKEJWULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims description 6
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 6
- VKONPUDBRVKQLM-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diol Chemical compound OC1CCC(O)CC1 VKONPUDBRVKQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3-diamine Chemical compound CCC(N)CCN WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 6
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate Chemical compound C1CC(N=C=O)CCC1CC1CCC(N=C=O)CC1 KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N Dimethylaminopropyl Methacrylamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)C(C)=C GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 4
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-TEMPO Chemical group CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1[O] XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical group CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- ORLQHILJRHBSAY-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCCCC1 ORLQHILJRHBSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 56
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 24
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 18
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000010408 film Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 9
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 5
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- NWPIOULNZLJZHU-UHFFFAOYSA-N (1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN1C(C)(C)CC(OC(=O)C(C)=C)CC1(C)C NWPIOULNZLJZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFLXKQBCEYNCDU-UHFFFAOYSA-N (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 UFLXKQBCEYNCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)=C YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CC(O)CC=C(C)C(N)=O WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical group Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 2
- CTKXYQMUGQCAQH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCN1C(C)(C)CC(N)CC1(C)C CTKXYQMUGQCAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCCOC(=O)C=C NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAGXMNEUYBTLG-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylpent-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(C)=CCCO IQAGXMNEUYBTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 206010048629 Wound secretion Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012933 diacyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCC.COC(=O)C(C)=C DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 239000012966 redox initiator Substances 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Předmětem technického řešení je přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí, který upravuje prostředí ran tím, že efektivně odstraňuje mikroorganismy i zánětlivé procesy v ráně, čímž významně urychluje průběh hojení rány.
Dosavadní stav techniky
V posledních desetiletích dochází k výraznému nárůstu počtu pacientů, kteří trpí chronickým poraněním kůže, nejčastěji bércovými vředy, proleženinami, dekubity. Neustále se navyšující míra prevalence v této oblasti je významnou měrou ovlivněna zejména vzrůstajícím podílem diabetických, obézních a stárnoucích jedinců v populaci, tedy především těmi skupinami pacientů, jejichž imunitní systém zpravidla bývá do určité míry narušen. Uvádí se například, že zhruba 2 % obyvatel České republiky - tedy každý padesátý - onemocní v průběhu svého života bércovým vředem. Statistika dále uvádí, že v současnosti trpí chronickým poraněním kůže (otevřené rány na nohou, proleženiny, diabetická noha) až 650 000 pacientů v Německu a až 18 % celkové populace ve Velké Británii. Odhaduje se, že v celé Evropě činí aktuální objem pacientů trpících tímto druhem chronického onemocnění kůže zhruba 3,5 milionu. Všechny druhy poranění významně limitují pacienty, snižují kvalitu jejich života a v krajních případech život i ohrožují.
Hojení ran je komplexní fyziologický proces, charakteristický svými čtyřmi rozdílnými, vzájemně se prolínajícími fázemi (exsudativní, proliferativní, diferenciační, remodelační).
V průběhu první, zánětlivé fáze produkují buňky imunitního systému reaktivní kyslíkové sloučeniny (reactive oxygen species, ROS), které se uvolňují do extracelulámí tekutiny, exsudátu. Mezi hlavní typy ROS se řadí nejen kyslíkové radikály (např. hydroxylové, peroxylové, hydroperoxylové radikály či superoxid anion radikály), ale i kyslíkové sloučeniny elektroneutrální povahy, které jsou za určitých podmínek schopny generovat reaktivní kyslíkové radikály v důsledku své chemické dekompozice (peroxid vodíku, kyselina dusičná, kyselina chlomá). Při nízké koncentraci plní ROS v exsudativní fázi hojení velmi důležitou roli, neboť přispívají k čištění rány, zejména od mikrobiálních kontaminantů. V zasažených buňkách jsou zároveň aktivovány enzymy (proteasy), jejichž činnost spočívá mimo jiné v odstraňování odumřelých buněk a tkáně. U rány, jejíž průběh hojení nevykazuje žádné abnormality, trvá tato zánětlivá fáze zhruba 2 až 3 dny, během nichž systém plynule přechází do dalších fází hojení. Vlivem nadměrné reakce imunitního systému však může dojít k porušení křehké rovnováhy mezi mírou stimulace prozánětlivých mediátorů odpovědných za tvorbu ROS a aktuální koncentrací ROS v místě poranění. V důsledku této nerovnováhy dochází k masivní produkci ROS, která dramaticky převyšuje antioxidační kapacitu okolních buněk, a tím dochází ke zhoršení hojení vlivem narůstajícího oxidativního stresu. Pro přiblížení na buněčnou a molekulární úroveň, reaktivní radikály ve svém nadbytku neselektivně atakují i zdravé buňky, u nichž jsou schopny peroxidovat fosfolipidickou dvojvrstvu, která je podstatou buněčné membrány. Toto oxidativní poškození vede až k závažnému porušení celistvosti obalu buňky, následované vytečením cytoplazmy a buněčnou smrtí. Některé radikály jsou rovněž schopny penetrovat do vnitřního prostoru buňky a nevratně poškodit její DNA. Nadměrná lokální koncentrace ROS má zásadní vliv i na mikroorganismy, které jsou přítomny v ráně, neboť ty v prostředí oxidativního stresu mohou vytvářet biofilm, který je velmi odolný proti oxidativnímu působení neustále se generujících dalších ROS. Hojení rány se tímto cyklem reakcí prakticky zastaví v první exsudativní fázi, a rána se tak stává chronickou.
Mezi nej častější druhy patogenních mikroorganismů, schopných vytrvale kolonizovat prostředí chronických ran na kůži, patří zejména kmeny Staphylococcus aureus, Staphylococcus
- 1 CZ 31775 U1 epidermidis a Pseudomonas aeruginosa', infekce na sliznici potom bývají způsobeny zejména patogeny Escherichia coli a Candida albicans. Jedním z důvodů vysoké odolnosti těchto jednobuněčných organismů může být zejména jejich schopnost tvořit za vnějších podmínek, které jsou pro ně nepříznivé (např. zvýšená míra oxidativního stresu vyvolaná nepřiměřenou reakcí imunitního systému hostitele), resistentní biofilm. Rezistence mikrobů v biofilmu vůči dosavadnímu způsobu léčby mikrobiální infekce bývá zpravidla jednou z hlavních příčin vleklých, chronických onemocnění kůže i sliznice.
K tradiční terapii chronických ran se řadí nejrůznější obklady s dezinfekčním účinkem, masti s antibiotiky, barevné tinktury, masti a pasty s obsahem kovů. Mnohé z těchto dermatologických prostředků mají značný senzibilizační potenciál, a mohou tak být příčinou alergických a toxických reakcí. Navíc dlouhodobá léčba chronických ran antibiotiky způsobuje, že se mikrobi stávají vůči daným antibiotikům resistentní, a je tedy nezbytné je při léčbě nahradit novými, účinnějšími. Časté užívání antibiotik může vyvolávat závažné vedlejší systémové účinky na organismus, jakými jsou např. porušení střevní mikroflóry, kolitida, alergické reakce, útlum krvetvorby, poškození ledvin. Tradiční krytí mají navíc omezenou savost a neudržují optimální vlhkost rány, která pak často vysychá nebo naopak maceruje. Rovněž jsou nutné častější kontroly rány a převazy, čímž je rána vystavována riziku další infekce, její teplota se snižuje a hojení stagnuje. Výsledek léčby s pomocí těchto tradičních krytí je tak často nejistý, proces hojení zdlouhavý, v neposlední řadě i neekonomický.
Na základě současných znalostí o procesu hojení ran a z poznatků o působení dosud známých používaných prostředků lze formulovat obecné požadavky, které by měl optimální prostředek pro léčbu a hojení ran splňovat, aby svým působením co nejefektivněji pokrýval všechny uvedené fáze hojení rány.
a) V první fázi by prostředek měl tlumit rozvinutí počátečního zánětu, zejména schopností likvidovat nadměrné množství ROS, čímž omezí jejich toxické působení na buňky a tkáně, a tím předejde řetězové reakci imunitního systému doprovázené tvorbou dalších ROS.
b) Následně by prostředek měl zabránit rozvinutí zánětlivé fáze tím, že omezí možnost průniku bakteriální infekce do rány, a to jak fýzicky mechanickým krytím rány, k čemuž musí mít vhodné materiálové a fyzikální vlastnosti, tak omezením proliferace bakterií aktivně, působením baktericidních složek.
c) Prostředek by měl podporovat a urychlovat proces hojení tím, že zajistí optimální fýziologické podmínky pro vlastní biologické procesy hojení, zahrnující enzymatickou degradaci a resorpci složek poškozené tkáně, diferenciaci buněk nové tkáně a postupnou remodelaci rány. Prostředek - kryt by proto měl mít takové fyzikální vlastnosti, aby nedocházelo k hromadění tekutiny a maceraci rány, a současně, aby rána nevysychala, nevytvářel se strup, a v ráně byla udržována optimální vlhkost zajišťující vlhké hojení.
d) V neposlední řadě je nutné, aby jakékoliv biologicky aktivní složky případně obsažené v prostředku nepronikaly otevřenou ránou do vnitřního prostředí organismu, a nemohly tak vyvolat nežádoucí systémové účinky. To se týká jak složek určených k likvidaci ROS, tak zejména látek s baktericidním účinkem, např. antibiotik, jejichž nepříznivé dopady jsou diskutovány výše.
V odborné literatuře (L. C. Paslay, et al.; Biomacromolecules 2012, 13, 2472-2482) jsou popsány polymemí (meth)akrylamidy obsahující ve své struktuře kovalentně vázané primární a terciární aminy vykazující antibakteriální vlastnosti. Autoři uvádějí i mechanismus antibakteriálního účinku těchto polymerů, který vychází z interakce aminových skupin na polymeru s fosfolipidickou vrstvou bakteriální buňky, jež ve výsledku vede k narušení buněčné membrány a cytolýze. Autoři článku popisují ve vodném médiu rozpustné lineární polymery o molekulové hmotnosti (Mn < 7 200 Da). Pro možnost použití takovýchto polymerů ke krytí otevřené rány je třeba brát v úvahu riziko pramenící z toho, že vodorozpustné polymery o takto nízké molekulové
-2CZ 31775 U1 hmotnosti budou nepochybně pronikat do rány a krevního oběhu, a mohou tak vykazovat nežádoucí systémové účinky mimo ránu.
Příprava hydrogelových krytí pro léčbu a prevenci při hojení ran je podstatou patentu CZ 293419 B6. Tento patent uvádí hydrofilní klasické (nikoliv interpenetrující) polymemí sítě ve formě gelu či krycí fólie, které při aplikaci na zánětlivé poranění pokožky urychlují proces hojení. Polymery tvořící síť obsahují kovalentně vázaný stericky stíněný amin, případně nitroxid či hydroxylamin, které jsou schopné vázat na sebe volné radikály a fungují v ráně jako lapače ROS (antioxidanty). Polymemí sítě mohou vedle složky s antioxidačním účinkem obsahovat i antimikrobiální složku ve formě kvartemí ammoniové soli, kterou lze připravit dodatečnou reakcí alkylhalogenidu s terciárními aminoskupinami zabudovanými do struktury polymeru. Tato dodatečná kvartemizace s sebou přináší zřejmé nevýhody, mezi které patří zejména schopnost alkylhalogenidů reagovat se stericky stíněnými aminy i jejich deriváty, čímž ve výsledné polymemí síti dochází ke snížení koncentrace aktivních skupin, které jsou schopny lapat ROS. Dále, uvedenou modifikační reakcí polymeru rovněž výraznou měrou narůstají náklady na výrobu polymeru, a to jak z hlediska ceny výchozích surovin, tak i z hlediska čistění polymeru po reakci, neboť odstraňování nezreagováných alkylačních činidel z polymemí sítě je časově i ekonomicky náročný proces.
Kromě uvedeného, sloučeniny na bázi alkylhalogenidů vykazují značný senzibilizační potenciál, a jsou rizikové i z hlediska ekologického, neboť jsou pro organismus i životní prostředí toxické. Dalším nedostatkem polymemích přípravků dle patentu CZ 293419 B6 je i skutečnost, že rozsah, v němž lze variovat zastoupení antioxidačních/antimikrobiálních komponent polymemí sítě vzniklé jedinou radikálovou polymerizací, je výrazně omezen vzájemnou reaktivitou funkčních monomerů, tj. jejich kopolymeračními parametry.
Pro prevenci a urychlení hojení ran tak stále existuje potřeba moderního krytí zejména chronických ran, které kromě základní fůnkce bariéry plní i další funkce, jež se specificky uplatňují v různých fázích hojení. Ačkoliv v patentové literatuře i na trhu lze v současné době nalézt řadu moderních krytí ran přispívajících k urychlení procesu hojení chronických infikovaných ran, žádné z těchto krytí nesplňuje všechny požadavky kladené na optimální krytí. Antimikrobiální a protizánětlivé látky samostatně či současně jsou do hydrogelových krytí přidávány jako nízkomolekulámí sloučeniny nebo lineární polymery, případně dispergované malé částice, které se při aplikaci uvolňují do organismu, čímž dochází k postupnému snižování efektivní koncentrace aktivní složky v místě účinku, a současně organismus je navíc vystaven nežádoucím vedlejším efektům těchto látek.
Podstata technického řešení
Zjistili jsme nyní, že výše uvedené nedostatky dosavadního stavu techniky lze odstranit vytvořením přípravku na bázi interpenetrujících sítí tvořených polymery s kovalentně navázanými biologicky aktivními funkčními jednotkami. Zjistili jsme rovněž, že další výše uvedené nevýhody dosavadního stavu techniky lze odstranit využitím strukturních jednotek polymemí sítě nesoucích terciární aminoskupinu, čímž je podle technického řešení dosaženo vynikajících antimikrobiálních vlastností přípravku bez nutnosti kvartemizace.
Předmětem technického řešení je polymemí přípravek pro krytí ran na bázi interpenetrujících sítí, určený k prevenci a hojení ran. Přípravek zahrnuje kombinaci dvou nebo více biokompatibilních polymemích sítí, které jsou interpenetrující, tj. jsou alespoň částečně propleteny, nejsou však vzájemně spojeny kovalentní vazbou. V předkládaném technickém řešení alespoň jedna polymemí síť obsahuje ve své struktuře funkční složku s antimikrobiálním účinkem a alespoň jedna polymemí síť obsahuje ve své struktuře fůnkční složku schopnou potlačovat zánětlivé procesy v ráně (protizánětlivá, antioxidační složka). Jednotlivé fůnkční složky jsou kovalentně zabudované do polymemích sítí, čímž je efektivně zabráněno jejich uvolňování do organismu,
-3 CZ 31775 U1 které by mohlo vést k nežádoucím systémovým účinkům. Zároveň při aplikaci na ránu nedochází ke snižování lokální koncentrace funkční antioxidační ani antimikrobiální složky v důsledku jejich vstřebávání do organismu, čímž se, oproti přípravkům s uvolňujícími se nízkomolekulámími složkami, které se používají v jiných prostředcích pro hojení ran, významně prodlužuje doba, po kterou jsou obě funkční složky v kontaktu s chronickou ránou. Přístup využívající technologii interpenetrujících sítí umožňuje zavést antimikrobiální a protizánětlivé složky do jednotlivých polymemích sítí, přičemž koncentrace těchto složek v dílčích sítích může být kontrolována nezávisle, a může tedy být i relativně vysoká, čehož by nebylo možné dosáhnout například zabudováním všech komponent do jedné polymemí sítě, neboť obsah monomemích jednotek a jejich vzájemný poměr je omezen kopolymeračními parametry a reaktivitou výchozích komonomerů. Vzájemná interpenetrace (prostoupení) obou polymemích sítí dále zajišťuje homogenní dispergaci fůnkčních složek ve výsledném polymemím produktu, což rovněž příznivě ovlivňuje antimikrobiální a protizánětlivou účinnost přípravku.
Interpenetrující sítě podle předloženého technického řešení umožňují kovalentní zabudování obou funkčních složek, tj. protizánětlivých i antimikrobiálních, do struktury jednotlivých polymemích sítí, aniž by tyto musely být spolu přímo kopolymerovány. Navíc, technologie interpenetrujících sítí umožňuje připravit fůnkční polymemí materiál z komonomerů, které by jednou polymerační metodou vůbec kopolymerizovatelné nebyly, neboť při přípravě interpenetrujících sítí lze kombinovat i různé polymerační metody, např. lze jednu polymemí síť připravit radikálovou polymerací, a drahou polymemí síť polykondenzací/polyadicí.
Polymemí sítě mohou být obecně tvořeny řetězci polymeru jednoho strukturního typu nebo řetězci dvou či více typů, vzájemně propojených kovalentními vazbami do jedné sítě. Interpenetrující sítě (IPN) jsou systémy tvořené dvěma nebo více polymemími sítěmi, které jsou v makromolekulámím měřítku vzájemně propleteny, nejsou však vzájemně spojeny kovalentními vazbami, a není možno je od sebe oddělit bez porušení pevných chemických vazeb. Jsou-li polymemí sítě připraveny ve formě interpenetrujících sítí, vykazuje tato výsledná síť do určité míry vlastnosti obou či více jednotlivých sítí, případně může dojít až k synergickému účinku daných vlastností. Interpenetrující sítě se svými vlastnostmi a kombinací vlastností jednotlivých propletených sítí odlišují od konvenčních polymemích produktů tvořených stejnými strukturními jednotkami.
Jsou-li polymemí sítě tvořeny alespoň z části hydrofilními polymery, pak se takové sítě ve vodě nerozpouštějí, ale ve vodném prostředí přijímají mezi řetězce vodu a vodou bobtnají. Pro polymemí sítě (gely) bobtnající ve vodě se používá termín hydrogely.
Přípravek podle technického řešení obsahuje nejméně dva typy interpenetrujících polymemích sítí, vykazujících odlišné fůnkce v procesu hojení chronických ran. Tyto alespoň dvě polymemí sítě jsou zde označeny jako polymer typu A a polymer typu B.
Polymer typu A se vyznačuje schopností upravovat prostředí chronických ran tím, že účinně redukuje množství patogenních mikroorganismů kontaminujících ránu, zejména kmeny Staphylococcus aureus, methicilin-resistentní Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.
Polymer typu A obsahuje:
- alespoň jeden typ antimikrobiálních strukturních jednotek A-l odvozených od monomerů obecného vzorce:
-4CZ 31775 U1 )=ch2
Q·^—
Z w
\ 3
N—R kde R1 je -H nebo -CH3, Z je -O- nebo -NH-, W je -(Clfejm-, kde m=l až 12, R2a R3je -H nebo alkyl Ci až C12; a s výhodou
- alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, a/nebo polymer typu A obsahuje:
- alespoň jeden typ antimikrobiálních strukturních jednotek A-2 odvozených od monomerů obecného vzorce:
\ 2
N—W
Z
R4 kde R4 je alkyl Ci až C12, W1 a W2je -(Qfejn-X1 nebo -CH2-CH2-(OCH2-CH2)n-X2, kde n=l až 20, X1 a X2je -H, -OH, -NH2, -NCO a zároveň alespoň jedno z X1, X2je -OH, -NH2, -NCO, a s výhodou alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující:
- strukturní jednotky odvozené od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu,
1,3-diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-l ,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanátu;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
W——W3 2 Q kde o=3 až 12 a W3 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
kde p, q, r=0 až 100, W4je -OH, -NH2 nebo -NCO a R5je -H nebo -CH3.
Soli zde zejména zahrnují soli alkalických kovů, není-li uvedeno jinak.
-5 CZ 31775 U1
Strukturní jednotky A-l v polymeru typu A jsou s výhodou odvozeny od A-[3-(dimethylaminojpropyljmethakrylamidu nebo [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu.
Obsah strukturních jednotek A-l v polymeru typu A je 1 až 99 molámích %, s výhodou 2 až 30 molámích %.
S výhodou jsou strukturní jednotky A-l elektroneutrální nebo ve formě soli.
Strukturní jednotky A-2 v polymeru typu A jsou s výhodou odvozeny od A,A-bis(2-hydroxyethyljmethylaminu.
Obsah strukturních jednotek A-2 v polymeru typu A je 1 až 99 molámích %, s výhodou 1 až 50 molámích %.
Uvedený polymer typu A lze připravit:
a) radikálovou polymerizací monomerů obecného vzorce:
Z
W —R3 /
2'
R kde R1 je -H nebo -CH3, Z je -O- nebo -NH-, W je -(Ctym-, kde m=l až 12, R2 a R3 je -H nebo alkyl Ci až C12, a s výhodou
- monomerů vybraných z kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů.
nebo
b) polyadicí monomerů obecného vzorce:
kde R4 je alkyl Ci až C12, W1 a W2 je -(ΟΟ,-Χ nebo -CH2-CH2-(OCH2-CH2)n-X2, kde n=l až 20, X1 a X2 je -H, -OH, -NH2, -NCO a zároveň alespoň jedno z X1, X2 je -OH, -NH2, -NCO, a s výhodou
- monomerů vybraných z propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu,
1.4- bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-1 -olu, 1,3-diaminopentanu,
2.2.4- trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-1,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4' -diisokyanátu;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
-6CZ 31775 U1 kde o=3 až 12 a W3 je -OH, -NH2 nebo -NCO
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
kde p, q, r=0 až 100, W4je -OH, -NH2 nebo -NCO a R5je -H nebo -CH3.
Polymer typu B je vyznačený schopností upravovat prostředí ran tím, že obsahuje chemické skupiny schopné vázat či inaktivovat látky nepříznivě ovlivňující zánětlivé procesy v ráně (antioxidační, protizánětlivé).
Uvedený polymer typu B obsahuje:
-alespoň jeden typ strukturních jednotek B-l odvozených od monomerů obecného vzorce:
kde R6 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R7 až R10je alkyl Ci až C4, Z1 je -OKY1)- nebo -CH(Y1)CH2-, kde Y1 je radikálově polymerizovatelná chemická skupina
ch2 /
kde R11 je -H nebo -CH3 a Z2 je -O- nebo -NH-, a s výhodou
- alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, N-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, a/nebo polymer typu B obsahuje:
- alespoň jeden typ antioxidačních strukturních jednotek B-2 odvozených od monomerů obecného vzorce:
-7 CZ 31775 U1 kde R12je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R13 až R16 je alkyl Ci až C4, Z3 je -CH(Y2)- nebo -CH(Y2)CH2-, kde Y2je -OH, -Nil·, -NHC(=O)NH2, -(CH2)S-W5, kde s=l až 6 a W5 je -OH nebo -NH2, a s výhodou alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující
- strukturní jednotky odvozené od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3-diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-l ,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l ,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanátu;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
t kde t=3 až 12 a W6 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
kde u, v, w=0 až 100, R17 je -H nebo -CH3 a W7je -OH, -NH2 nebo -NCO.
Strukturní jednotky B-l v polymeru B jsou s výhodou odvozeny od /V-(2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl)methakrylamidu nebo 2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu.
Obsah strukturních jednotek B-l v polymeru B je 1 až 45 molámích %, s výhodou 1,5 až 15 molámích %.
Strukturní jednotky B-2 v polymeru B jsou s výhodou odvozeny od 4-amino-2,2,6,6-tetramethyl-piperidinu, 4-amino-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-l-oxylu, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidinu nebo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-l-oxylu.
Obsah strukturních jednotek B-2 v polymeru B je 0,1 až 20 hmotnostních %.
Uvedený polymer typu B lze připravit:
a) radikálovou polymerizací monomerů obecného vzorce:
kde R6 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R7 až R10 je alkyl Ci až C4, Z1 je -OKY1)- nebo -CH/Y^Q/l·-, kde Y1 je radikálově polymerizovatelná chemická skupina
O
/ kde R11 je -H nebo -CH3 a Z2 je -O- nebo -NH-, a s výhodou
- monomerů vybraných z kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, nebo
b) polyadicí monomerů obecného vzorce:
R
kde R12je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R13 až R16 je alkyl Ci až C4, Z3 je -CH(Y2)- nebo -CH(Y2)CH2-, kde Y2je -OH, -Nil·, -NHC(=O)nh2, -(CH2)s-W5, kde s=l až 6 a W5 je -OH nebo -NH2, a s výhodou
- monomerů vybraných z propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-1,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3-diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-l ,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l ,6-diisokyanátu, isoforon diiso-kyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanátu;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
^-ch2h—w .6 kde t=3 až 12 a W6 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
CH3
kde u, v, w=0 až 100, R17 je -H nebo -CH3 a W7je -OH, -NH2 nebo -NCO.
Hmotnostní poměr polymerů typu A: polymerů typu B v přípravku podle technického řešení se nachází v rozmezí 0,1 až 10, přičemž vhodným nastavením tohoto poměru v rámci uvedeného intervalu je umožněno optimalizovat rozsah vlastnosti, které jsou kladeny na výsledný polymemí přípravek pro hojení ran.
Polymery typu A a polymery typu B jsou ve formě interpenetrujících sítí, tedy nejsou vzájemně propojeny kovalentní vazbou, ale jsou propleteny tak, že bez porušení kovalentních vazeb v polymerech je nelze oddělit. Typicky se interpenetrující sítě získávají tak, že se nejprve vytvoří první polymemí síť, ta se následně impregnuje monomery pro tvorbu druhé polymemí sítě, které se pak podrobí polymeraci. Tento postup lze opakovat dále, je-li žádoucí vytvořit více interpenetrujících sítí.
IPN tak představují praktickou možnost přípravy, resp. výroby produktu s optimálními fýzikálně-9CZ 31775 U1 chemickými vlastnostmi, kterých zpravidla nelze docílit pouhou kopolymerací různých funkčních monomerů do jednoho polymemího řetězce, nebo směsí kopolymerů, kopolymemích a terpolymemích sítí, blokových kopolymerů či roubovaných polymerů.
Výhodou technologie IPN je možnost, v již existující polymemí síti připravené jedním polymerizačním procesem syntetizovat druhou nebo další polymemí síť odlišným polymerizačním procesem, využívajícím jiný mechanismus polymerace. Například v polymemí síti vytvořené z monomerů radikálovou polymerací lze připravit polymemí síť z monomerů polymerujících adiční polymerací nebo polykondenzací. To umožňuje vytvořit výslednou interpenetrující síť (IPN) obsahující strukturní jednotky odvozené od různých monomerů, které by jinak, vzhledem ke své chemické struktuře a reaktivitě, spolu polymer netvořily.
Podle předkládaného technického řešení tak lze nastavit obsah funkčních skupin aktivních při vázání ROS (antioxidačních, protizánětlivých) nezávisle na obsahu strukturních jednotek s antimikrobiálním účinkem, a to v širokém rozsahu jejich koncentrací, přičemž obě tyto biologicky aktivní složky jsou kovalentně pevně vázány k polymemí síti, nemohou se vstřebávat do krevního oběhu a nežádoucím způsobem působit systémově, a jejich účinek je tak výhradně lokální na povrchu rány.
Antimikrobiálního či baktericidního účinku polymemího přípravku podle technického řešení může být dosaženo zabudováním strukturních jednotek obsahujících terciární aminy, případně kvartemí amoniové sole. Tyto struktury jsou ionogenní a při fýziologickém pH nesou náboj. Přítomnost ionogenních skupin v jednoduché polymemí síti zvyšuje její bobtnání ve vodném prostředí, a tím může negativním způsobem ovlivnit i její mechanické vlastnosti. Podle předkládaného technického řešení lze tento vliv ionogenních skupin ve výsledném přípravku kompenzovat volbou struktury interpenetrující sítě tím, že další síť obsahuje strukturní jednotky příznivě podporující dobré mechanické vlastnosti, jako jsou pevnost, pružnost a houževnatost. To umožňuje dosáhnout příznivých mechanických vlastností přípravku i při vyšším obsahu ionogenních baktericidních složek. Polymemí přípravek dle předkládaného technického řešení určený k prevenci a hojení ran může být s výhodou aplikován na postižené místo ve formě krycí fólie, suspenze, emulze, gelu či masti. Vytvořené ochranné krytí rány je elastické, prodyšné, případně i průhledné, umožňující průběžnou vizuální kontrolu rány.
Přípravek je chemicky stabilní v mikroprostředí rány, nepodléhá chemické degradaci v přítomnosti sekretu z rány. Při kontaktu s exsudátem přípravek bobtná, a umožňuje tak odvádění exsudátu z rány. Interpenetrující polymemí síť, která je základem přípravku, obsahuje ve své struktuře funkční složky, které jsou schopny z exsudátu vázat škodliviny v něm obsažené, čímž pozitivně přispívá k procesu hojení.
Pro iniciaci radikálové kopolymerizace se použijí iniciátory, jejichž výběr nejlépe koresponduje se zvoleným polymerizačním postupem, a z něj vyplývajícími podmínkami polymerizace. Mezi nejběžnější druhy radikálových iniciátorů patří například iniciátory termické (azoiniciátory, diacylperoxidy a jiné typy peroxosloučenin), UV iniciátory, které generují radikály vlivem UV záření, nebo redoxní iniciátory, které generují radikály na základě oxidačně-redukčních reakcí. Iniciace se však nemusí omezovat jen na uvedené typy iniciátorů.
Termín „oligo“ označuje 2 až 20 opakujících se strukturních jednotek.
Polymemí přípravek dle předloženého technického řešení může kromě interpenetrující polymemí sítě obsahovat další farmaceuticky přijatelné přídavné látky v závislosti na konečné formě přípravku, kterou podle konkrétní aplikace může být tekutina (suspenze, emulze), polotuhý přípravek (mast, krém, gel, pasta), tuhý jednodávkový přípravek (čípky, globule, tablety), krycí fólie (pro aplikaci v suchém stavu nebo ve zbotnalém stavu), součást multivrstevnatého krytí.
- 10CZ 31775 U1
Takovými pomocnými látkami jsou například stabilizátory, emulgátory nebo látky zvyšující viskozitu, dále také parafiny, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické acylglyceroly, vosky, polyalkylsiloxany, mastné oleje s koloidním oxidem křemičitým, škrob, deriváty celulózy, karbomery a křemičitany hořečnato-hlinité, želatina, povrchově aktivní látky, kluzné látky, látky s adsorpčními vlastnostmi, voda, glycerol. Typy pomocných látek vhodných pro příslušné aplikační formy jsou všeobecně známé v oboru farmaceutických přípravků. Dále může přípravek obsahovat plnivo, které absorbuje zápach z chronické rány, s výhodou aktivní uhlí.
IPN podle předkládaného technického řešení mohou být realizovány v různých aplikačních formách.
Jednou z vhodných forem jsou částice tvořené IPN, které ve vhodném médiu bobtnají a vytvářejí suspenzi měkkých mikrogelů. Vhodným médiem pro tvorbu takových suspenzí jsou voda, vodné roztoky solí a ve vodě rozpustné, nebo s vodou mísitelné fyziologicky kompatibilní látky. Podle obsahu a bobtnavosti částic IPN se může konzistence suspenzí měnit v široké škále od volně tekoucích tekutin, aplikovatelných např. stříkáním, přes roztíratelné gely až po polotuhé pasty. Velikost částic IPN v těchto suspenzích může být v rozmezí od mikrometrů až po několik milimetrů. Částice IPN pro tyto účely mohou být připraveny již v procesu polymerace sítě, např. postupy disperzní nebo srážecí polymerace, nebo mohou být získány mechanickou dezintegrací vysušeného gelu mletím či drcením.
Jinou vhodnou aplikační formou IPN jsou plošné polymemí kryty, např. filmy nebo fólie. Fólie mohou být připraveny polymerací sítí v tenké vrstvě, která může být vytvořena například litím, nebo polymerizací ve formě o vhodné geometrii. Dílčí polymemí sítě tvořící IPN ve fólii mohou být bi-kontinuální, nebo jedna z dílčích sítí může tvořit diskrétní domény v další kontinuální síti. Fólie IPN tvořená bi-kontinuálními sítěmi může být například připravena prosycením fólie tvořené polymerem A polymerizační směsí pro polymer B a následnou polymerizací směsi. Fólie IPN obsahující diskrétní domény jedné z dílčích sítí může být například vytvořena dispergací a zbobtnáním částic sítě polymeru A v polymerizační směsi pro polymer B a následnou polymerací směsi ve vhodné formě.
Různé alternativní technologie přípravy aplikačních forem jsou známé v obora přípravy krytů pro rány, a jejich přiměřené použití je v souladu s podstatou předkládaného technického řešení.
Přípravky podle technického řešení mohou dále obsahovat další farmaceuticky účinné složky, například složky určené pro lokální uvolnění z polymemí matrice. Může se jednat například o analgetika, látky urychlující hojení rány, růstové faktory, vitamíny (zejména C a E), kosmetika apod. Tyto látky mohou být do polymemí matrice tvořené interpenetrovanou sítí alespoň jednoho polymeru typu A a alespoň jednoho polymeru typu B vneseny známými způsoby, například impregnací či adsorpcí, a mohou být v matrici vázány nekovalentními interakcemi, nebo vazbami závislými na pH či vlhkosti, což usnadní jejich žádoucí lokální uvolnění v místě aplikace přípravku.
Průmyslová využitelnost předkládaného technického řešení se odvíjí od klíčových vlastností produktu. Antimikrobiální funkční skupiny likvidující bakterie, anebo chránící ránu před bakteriální infekcí, a protizánětlivé funkční skupiny potlačující rozvoj zánětlivých procesů v ráně jsou pevně zabudované do polymemího materiálu přípravku, čímž je účinně zabráněno jejich uvolňování do krevního oběhu a případným nežádoucím systémovým účinkům. Tohoto zabudování se docílí kovalentní vazbou.
Interpenetrující síť ve formě nejméně dvou kovalentně síťovaných polymerů specifikovaných v popisu technického řešení není vstřebávána kůží ani sliznicí, nevstupuje do krevního oběhu, ani nepodléhá rozkladu na nízkomolekulámí látky, které by mohly být organismem vstřebávány. Polymery jsou chemicky neutrální a nepodléhají degradaci v prostředí rány.
- 11 CZ 31775 U1
Struktura interpenetrujících sítí umožňuje, aby polymemí přípravek vykazoval vysokou bobtnavost v exsudátu chronických ran. Při aplikaci přípravku na ránu tak při kontaktu s exsudátem nedochází k vysychání rány, a zároveň, biologicky aktivní strukturní jednotky A-l a B-l zabudované do struktury IPN zůstávají v přímém kontaktu s činiteli ovlivňujícími průběh hojení, zejména ROS a infikujícími mikroorganismy.
Objasnění výkresů
Obr. 1 Časová závislost relativní intensity fluorescence fluoresceinu v přítomnosti in šitu generovaných peroxylových radikálů a různé koncentrace IPN připravené podle Příkladu 1 (o 1 mg, o 2 mg, · 5 mg; slepý vzorek).
Obr. 2 Fotodokumentace antimikrobiálního účinku IPN dle Příkladu 4 proti Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis (A, C). Polyurethanová matrice byla zvolena jako reference (B, D).
Obr. 3 Viabilita lidských fibroblastů po 24 h inkubaci při 37 °C s extraktem z IPN dle Příkladu 4 při různých stupních ředění.
Obr. 4 Scavenging aktivita IPN ve formě fólie dle Příkladu 7 proti in šitu generovaným superoxid anion radikálům v závislosti na koncentraci vzorku v reakční směsi.
Obr. 5 Scavenging aktivita IPN, terpolymeru a směsi dvou sítí proti in šitu generovaným peroxylovým radikálům po 60 min reakce v závislosti na koncentraci vzorků v reakční směsi.
Příklady uskutečnění technického řešení
Příklad 1
Směs 16,0 g 2-hydroxyethyl-methakrylátu, 1,0 g A-(2,2,6,6-tetramethylazinan-4yl)methakrylamidu, 120 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 100 mg 2,2’-azobis(2-methylpropionitril)u byla rozpuštěna ve 200 ml toluenu. Polymerizační reakce probíhala po dobu 24 h při 70 °C. Výsledný polymer ve forměčástic polymemí sítě byl poté odfiltrován, opakovaně extrahován horkým toluenem a vakuově vysušen. 10,0 g polymemí sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 g toluenu, 1,2 g A-[3-(dimethylamino)propyljmethakrylamidu, 3,8 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 54 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 148 mg 2,2’-azobis(2-methyl-propionitril)u. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN byla za horka odfiltrována, promývána směsí toluen: aceton (2:1) při 50 °C a vakuově vysušena.
Příklad 2
Antioxidační aktivita IPN z Příkladu 1 byla testována proti peroxylovým radikálům. Generace těchto reaktivních kyslíkových radikálů probíhala termickým rozpadem 2,2'-azobis(2-methyl-propionamidin) dihydrochloridu (AAPH), přičemž in šitu vznikající peroxylové radikály jsou schopny oxidovat fluorescein, což vede k poklesu intensity jeho fluorescence v měřeném roztoku. Přítomnost peroxylových radikálů i antioxidantu lze tedy detekovat fluorimetricky. Experiment byl proveden dle následujícího postupu. Do šesti zkumavek s příslušným množstvím polymeru bylo nadávkováno 1,4 ml fosfátového pufru (PBS, 20 mM; pH = 6,8) a 300 μΐ roztoku fluoresceinu v PBS (2,4 x 105 M). Vzorky byly temperovány v termobloku 60 min při 37 °C.
Generace peroxylových radikálů byla odstartována přídavkem 100 μΐ roztoku 2,2'-azobis(2-methyl-propionamidin) dihydrochloridu v PBS (0,46 Μ). V určených časových intervalech byla, po odfiltrování polymeru, změřena intensita fluorescence filtrátu. Pro každý vzorek bylo měření
- 12CZ 31775 U1 opakováno dvakrát. Z výsledků je zřejmé (Obr. 1) že IPN vykazuje vysokou, koncentračně závislou efektivitu proti in šitu generovaným peroxylovým radikálům.
Příklad 3
Protimikrobní účinnost IPN připravené podle Příkladu 1 byla testována následujícím způsobem. 10,0 g IPN bylo nabobtnáno ve směsi 55 ml poly(ethylenglykol)u (průměrná Mn = 300) a 45 ml vody. Mikrobiální kmeny Staphylococcus aureus MRSA, Pseudomonas aeruginosa a Candida albicans byly sterilně zaočkovány přímo do gelu, a metodou počítání živých zárodků na pevných půdách (colony forming units, cfů) v daných časových intervalech byla následně stanovena účinnost gelu proti jednotlivým kmenům. Z výsledků uvedených v Tabulce 1 je zřejmé, že IPN vykazovala vysokou efektivitu proti uvedeným mikrobiálním kmenům.
Tabulka 1 Protimikrobní účinnost gelu obsahujícího IPN z Příkladu 1.
| Očkovaný druh mikroorganismů | Aplikovaná dávka cfu/1 ml | Nález počtu kolonií v 1 ml přípravku | ||||
| O.den | 6. hod | 12. hod | 24. hod | 36. hod | 48. hod | |
| 5. aureus MRSA | 4,6 x 106 | 5,5 x 10* | 5,6 x 10= | 1,1 x 10= | 3 x 102 | <1 x 10‘ |
| P. aeruginosa CCM 1961 | 2,5 x 1O | <1 x 10‘ | <1 x 10‘ | <1 x 10‘ | <1 x 10‘ | <1 x 10‘ |
| C. albicans CCM 8215 | 5,6 x 10= | 7,6 x 10= | 8,0 x 102 | <1 x 10‘ | <1 x 10‘ | <1 x 10‘ |
Příklad 4
Směs 1,3 g [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, 0,9 g poly(ethylenglykol)-methylethermethakrylátu (průměrná Mn = 500), 54 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 120 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u byla rozpuštěna ve 29 ml toluenu. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Po ukončení reakce byl výsledný polymer (polymer A) izolován filtrací, promýván toluenem za horka a vakuově vysušen. 25,0 g polymemí sítě A bylo homogenně dispergováno ve směsi 150 g poly(ethylenglykol)u (Mn = 600) a 50 g acetonu. Poté bylo přidáno 0,9 g propan-1,2,3-triolu, 9,0 g A,A,A',A'-tetramethyl-2,2’-oxybis(ethylamin)u a 56,8 g «-hexan-1,6-diisokyanátu ve 200 g acetonu. Směs byla probublána dusíkem a ponechána reagovat 1 h při 50 °C. K prepolymeru bylo následně přidáno 30,0 g roztoku 2,2,6,6-tetramethyl-4-aminopiperidinu v acetonu, a reakce pokračovala další 2 h při 50 °C. Takto připravená směs byla nalita na teflonovou podložku; po úplném odpaření rozpouštědla vznikl homogenní, průhledný, flexibilní film tvořený IPN polymeru A v polyuretanové síti (polymer B).
Příklad 5
IPN dle Příkladu 4 byla testována na antimikrobiální účinek proti kmenům Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis. Bakteriální kultury byly sterilně dispergovány v kapalném médiu, přičemž 100 μΐ této suspenze bylo rovnoměrně vyseto na kolečko z krevního agaru o průměru 2 cm. Kolečko bylo ihned překryto testovací fólií. Pro srovnání byla analogickým způsobem testována také samotná polyurethanová matrice (B), neobsahující polymemí síť A se zabudovanou antimikrobiální složkou. Po 24 h inkubace při 37 °C byl fotograficky dokumentován růst bakteriálních kolonií. Z výsledků je zřejmé, že zatímco samotná matrice polymeru B neobsahující polymer A je podrostlá v obou případech bakteriálními kulturami (Obr. 2B, D), pod krytem IPN z Příkladu 4 k bakteriální kolonizaci nedochází (Obr. 2A, C).
- 13 CZ 31775 U1
Příklad 6
Cytotoxicita IPN ve formě fólie dle Příkladu 4 byla stanovena na buněčné linii lidských fibroblastů postupem vycházejícím z normy ISO 10993-5:2009 (Testy in vitro cytotoxicity). Viabilita buněk po 24 h inkubaci s extrakty obou vzorků při 37 °C byla vyhodnocena pomocí testu Alamar Blue™ Cytotoxicity Assay, který je standardní procedurou doporučovanou EURLECVAM databází (The European Union Reference Laboratory for altematives to animal testing). Střední hodnota fluorescence negativní kontroly reprezentující 100 % viability byla použita pro výpočet míry viability buněčných kultur po inkubaci s testovaným vzorkem. Experiment byl opakován třikrát. Výsledky jsou přehledně shrnuty v Obr. 3. Z výsledků je zřejmé, že extrakty z IPN jsou při koncentracích, daných uvedenou ISO normou, pro buňky lidských fibroblastů netoxické.
Příklad 7
Směs 1,0 g l-methyl-2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu, 10,5 g 2-methoxyethylmethakrylátu, 64 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 151 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u byla rozpuštěna v 72 ml toluenu. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Po ukončení reakce byl polymer izolován filtrací, opakovaně promýván toluenem a vysušen. 43,0 g připravené polymemí sítě a 106 g poly(ethylenglykol)u (Mn = 600) bylo mícháno 2 h za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 9,9 g A-methyldiethanolaminu, 0,9 g propan-1,2,3-triolu, 42,0 poly(propylenglykol)u a,ω-terminováného tolylen-diisokyanátem (Mn = 2 300) a 60,0 g //-hexan-1,6-diisokyanátu. Směs byla evakuována z důvodu odstranění vzduchových bublin. Po vytemperování na 40 °C byla nalita na několik teflonových forem. Vytvrzovací reakce probíhaly v inertní atmosféře 8 h při 60 °C. Po skončení reakce vznikly průhledné flexibilní fólie o různé tloušťce.
Příklad 8
IPN ve formě fólie připravená dle Příkladu 7 byla testována na antioxidační aktivitu proti in šitu generovaným superoxid anion radikálům. Do vialek na 5 ml bylo odváženo příslušné množství fólie, přidáno 800 μΐ Tris-HCl pufru, 200 μΐ roztoku hypoxanthinu a 2 ml roztoku tetrazolium nitroblue. Reakce byla odstartována přídavkem 20 μΐ suspenze enzymu xanthin oxidasy. Reakční směsi byly míchány po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Byla změřena hodnota absorbance roztoků při vlnové délce 572 nm. Všechny koncentrace vzorku byly proměřeny třikrát pro zajištění reprodukovatelnosti experimentu. Z výsledků je zřejmé (Obr. 4), že za daných podmínek měření IPN vykazuje již při relativně nízkých koncentracích vysoké hodnoty scavenging aktivity proti in šitu generovaným superoxid anion radikálům.
Příklad 9
Směs 150 g poly(ethylenglykol)u (Mn = 600), 0,9 g propan-1,2,3-triolu, 9,0 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-2,2’-oxybis(ethylamin)u, 56,8 g //-hexan-1,6-diisol<yanátu a 250 g acetonu byla probublána dusíkem a ponechána reagovat 1 h při 50 °C. K prepolymeru bylo následně přidáno 30,0 g roztoku l-ethyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-aminopiperidinu v acetonu, a reakce pokračovala další 2 h při 50 °C. Takto připravená směs byla nalita na teflonovou podložku; po úplném odpaření rozpouštědla vznikl průhledný, flexibilní film. 10,0 g této fólie bylo následně 5h homogenně a v inertní atmosféře bobtnáno v roztoku [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, poly(ethylenglykol)-methakrylátu (průměrná Mn = 360), 2-hydroxypropyl-methakrylamidu, ethylenglykol-dimethakrylátu a kyseliny 4,4’-azobis(4-kyanovalerové) ve vodě. Polymerace probíhala UV ozářením reakční směsi při 350 nm po dobu 30 minut. Vzniklá IPN byla poté důkladně promývána vodou pro odstranění nezreagovaných komponent a rozpustných oligomemích podílů. Po vysušení vznikl transparentní, flexibilní film.
- 14CZ 31775 U1
Příklad 10
Směs 5,8 g 2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu, 1,8 g 2-hydroxyethyl-methakrylamidu a 144 mg ethylenglykol-dimethakrylátu byla rozpuštěna ve 45 ml cyklohexanu. Po přídavku 112 mg 2,2’-azobis(2-methyl-propionitril)u byla směs zahřívána 18 h při 60 °C. Vzniklá polymemí síť byla poté odfiltrována, extrahována opakovaně cyklohexanem za horka a vakuově vysušena. 8,0 gpřipravené polymemí sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 ml ethanolu, 15 ml heptanu, 1,2 g [2(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, 10,0 g poly(ethylenglykol)-methakrylátu (průměrná Mn= 360), 13,6 g 2-hydroxyethyl-methakrylátu, 327 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 0,41 g 2,2’azobis(2-methyl-propionitril)u. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN byla po odfiltrování opakovaně promývána heptanem za horka. Po vysušení byla následně extrahována destilovanou vodou za laboratorní teploty, odfiltrována a zlyofilizována. 10,0 g této IPN s vysokým obsahem antioxidační složky bylo nabobtnáno ve směsi 55 ml poly(ethylenglykol)u (průměrná Mn = 300) a 45 ml vody. Vzniklým hydrogelem byl ošetřován dekubit na patě, který byl kontaminován žluto-zeleným biofilmem (převážně Pseudomonas aeruginosa). Po 24 dnech léčby došlo k eliminaci infekce a tvorbě nové granulační tkáně, přerůstající lůžko rány.
Příklad 11
Směs 1,6 g 2-hydroxypropyl-methakrylamidu, 10,2 g V-[3-(dimethylamino)propyl ]-methakrylamidu, 120 mg A,V-methylen-bisakrylamidu a 100 mg 2,2’-azobis(2-methylpropionitrilju byla rozpuštěna ve 200 ml toluenu. Polymerizační reakce probíhala po dobu 24 h při 70 °C. Výsledný polymer byl poté odfiltrován, opakovaně extrahován horkým toluenem a vakuově vysušen. 10,0 g polymemí sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 g heptanu, 1,5 g ÍV-(2,2,6,6tetramethylazinan-4-yl)methakrylátu, 8,6 g 2-hydroxyethyl-methakrylátu, 54 mg ethylenglykoldimethakrylátu a 148 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN s vysokým obsahem antimikrobiálni složky byla za horka odfiltrována, promývána heptanem při 50 °C a vakuově vysušena. IPN byla dispergována v masťovém základu obsahujícího 20 % vody, makrogol 300 a cetylpalmitát. Vzniklý krém byl aplikován na zevní oblast genitálu zasaženého kvasinkovou infekcí (Candida albicans). Snížení rozsahu zánětu bylo patrné již po dvou aplikacích.
Příklad 12
Směs 10,0 g l-methyl-2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu, 2,5 g 2-methoxyethylmethakrylátu, 48 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 151 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u byla rozpuštěna v 53 ml toluenu. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Po ukončení reakce byl polymer izolován filtrací, opakovaně promýván toluenem a vysušen. 5,0 g připravené polymemí sítě bylo nabotnáno ve směsi 45 ml ethanolu, 5,2 g [2-(dimethylamino)ethyl]akrylátu, 1,0 g 4hydroxybutyl-akrylátu, 19 mg ethylenglykol-diakrylátu a 85 mg 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilju. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN s vysokým obsahem antioxidační i antimikrobiálni složky byla po odfiltrování promývána ethanolem za horka. IPN byla zneutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a následně suspendována ve vodě. Tato suspenze byla opakovaně aplikována na kožní zánět na chodidlech a prstech, který byl převážně kolonizovaný kvasinkou Candida albicans. Za tři až čtyři aplikace výrazné zlepšení stavu.
Příklad 13
Antioxidační aktivita proti peroxylovým radikálům vzorku IPN z Příkladu 1 byla porovnána s antioxidační aktivitou jiných typů polymemích sítí, majících stejný obsah antioxidační antimikrobiálni složky, konkrétně se vzorkem ve formě jednoduché terpolymemí sítě (obsahující
- 15 CZ 31775 U1 antioxidační i antimikrobiální složku v jedné síti) a vzorkem, který vznikl pouhým smícháním kopolymemí sítě obsahující antioxidant s kopolymemí sítí obsahující zabudovanou antimikrobiální složku. Polymemí sítě byly testovány na antioxidační aktivitu proti in šitu generovaným peroxylovým radikálům. Experiment byl proveden dle postupu uvedeného v Příkladu 2. Výsledky experimentu jsou shrnuty v Obr. 5, který znázorňuje závislost scavenging aktivity testovaného vzorku na jeho koncentraci v reakční směsi obsahující peroxylové radikály. Z výsledků je zřejmé, že IPN vykazuje vyšší scavenging aktivitu proti in šitu generovaným peroxylovým radikálům, než terpolymemí síť i než směs dvou kopolymemích sítí.
Příklad 14
Antimikrobiální účinnost vzorku IPN z Příkladu 1 byla rovněž porovnána s antimikrobiální účinností terpolymemí sítě a směsí dvou polymemích sítí, vykazujících analogický obsah zabudované antioxidační a antimikrobiální složky. Polymery byly nabobtnány ve směsi poly(ethylenglykol)u (průměrná Mn = 300) a 45 ml vody. Antimikrobiální aktivita připravených hydrogelů byla testována proti kmenu Gram-pozitivní bakterie Staphylococcus aureus MRSA, Gram-negativní bakterie Pseudomonas aeruginosa a kvasince Candida albicans. Do 10 ml gelu bylo za sterilních podmínek naočkováno 0,1 ml inokula obsahujícího daný počet cfů (colony forming units). Naočkovaný přípravek byl 12 hodin uchováván při teplotě 32 °C (pro bakterie) resp. 22 °C (pro kvasinky). Antimikrobiální efekt (v %) je pro jednotlivé gely přehledně uveden v Tabulce 2. Z výsledků je zřejmé, že IPN vykazuje nejvyšší účinnost proti testovaným mikrobiálním kulturám.
Tabulka 2 Antimikrobiální efekt testovaných hydrogelů proti Staphylococcus aureus MRSA, Pseudomonas aeruginosa a Candida albicans po 12 hodinách inkubace.
| Typ polymeru | Mikrobiální kmen | Antimikrobiální efekt (%) |
| terpolymer | 94,8 | |
| směs sítí | Staphylococcus aureus (MRSA) | 96,1 |
| IPN | 99,9 | |
| terpolymer | 96,4 | |
| směs sítí | Pseudomonas aeruginosa (CCM 1961) | 95,3 |
| IPN | 99,9 | |
| terpolymer | Candida albicans | 91,1 |
| směs sítí | (CCM 8215) | 94,6 |
| IPN | 99,9 |
Průmyslová využitelnost
Antimikrobiální, antioxidační i ostatní zmíněné složky přípravku se řadí mezi komerčně běžně dostupné materiály. Navrhované postupy přípravy interpenetrujících sítí využívají metody v průmyslu značně rozšířených radikálových kopolymerizací a krokových polymerizací, což významně zjednodušuje výrobu přípravku v průmyslovém měřítku, a tím i zvyšuje využitelnost
- 16CZ 31775 U1 technického řešení v praxi. Polymemí přípravek pro úpravu prostředí a urychlení hojení ran lze použít pro lékařské účely při ošetřování ran, s výhodou chronických infikovaných ran, např. bércových vředů, proleženin, popálenin, kde umožní zajištění optimálního procesu hojení a snadné a bezbolestné sledování hojícího procesu. Přípravek může být rovněž určen pro prevenci a léčbu antimikrobiálně kontaminované sliznice a mykotických onemocnění nehtů. Polymemí přípravek podle tohoto technického řešení může být také vhodný pro řešení v aktuálních krizových situacích vyžadujících rychlou první pomoc při ošetření zraněných osob. Možné jsou též některé aplikace ve veterinárním lékařství.
Claims (11)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Polymemí přípravek pro krytí ran, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě interpenetrující polymemí sítě, přičemž alespoň jedna polymemí síť obsahuje ve své struktuře kovalentně vázanou antimikrobiální fůnkční složku, a alespoň jedna jiná polymemí síť obsahuje ve své struktuře kovalentně vázanou protizánětlivou a/nebo antioxidační fůnkční složku.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antimikrobiální fůnkční složkou je alespoň jedna strukturní jednotka A-l polymeru odvozená od monomeru obecného vzorceR vz /W5 3N—-R /R' kde R1 je -H nebo -CH3, Z je -O- nebo -NH-, W je -(CH2)m-, kde m=l až 12, R2 a R3 je -H nebo alkyl Ci až C12;a/nebo alespoň jedna strukturní jednotka A-2 polymeru odvozená od monomeru obecného vzorce \ 2N—WZ kde R4je alkyl Ci až C12, W1 a W2je -íCIhlr-X nebo -CH2-CH2-(OCH2-CH2)n-X2, kde n=l až 20, X1 a X2je -H, -OH, -NH2, -NCO a zároveň alespoň jedno z X1, X2je -OH, -NH2, -NCO.
- 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že polymemí síť obsahující antimikrobiální fůnkční složku A-l dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů;a/nebo polymemí síť obsahující antimikrobiální funkční složku A-2 dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze strukturních jednotek:- odvozených od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu, 1,4- 17 CZ 31775 U1 bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3-diaminopentanu, 2,2,4trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-1,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4 '-diisokyanátu;- a/nebo odvozených od monomerů obecného vzorce:o kde o=3 až 12 a W3 je -OH, -NH2 nebo -NCO;- a/nebo odvozených od monomerů obecného vzorce:kde p, q, r=0 až 100, R5je -H nebo -CH3 a W4je -OH, -NH2 nebo -NCO.
- 4. Přípravek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že strukturní jednotky A-l jsou odvozeny od /V-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu nebo [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, a/nebo strukturní jednotky A-2 jsou odvozeny od N,A-bis(2-hydroxyethyl)- methylaminu.
- 5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že obsah strukturních jednotek A-l v polymemí síti je 1 až 99 molámích %, s výhodou 2 až 30 molámích %, a/nebo obsah strukturních jednotek A-2 v polymemí síti je 1 až 99 molámích %, s výhodou 1 až 50 molámích %.
- 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složkou je alespoň jedna strukturní jednotka B-l polymeru, odvozená od monomeru obecného vzorce kde R6 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R7 až R10 je alkyl Ci až C4, Z1 je OKY1)- nebo -CH/Y^Q/K-, kde Y1 je radikálově polymerizovatelná chemická skupina kde R11 je -H nebo -CH3 a Z2 je -O- nebo -NH-, a/nebo alespoň jedna strukturní jednotka B-2 polymeru, odvozená od monomeru obecného vzorce- 18 CZ 31775 U1 kde R10 * 12je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R13 až R16je alkyl Ci až C4, Z3 je CH(Y2)- nebo -CH(Y2)CH2-, kde Y2je -OH, -NIL, -NHC(=O)NH2, -(CH2)S-W5, kde s=l až 6 a W5 je -OH nebo -NH2.
- 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že polymemí síť obsahující protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složku B-l dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, ÍV-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, a/nebo polymemí síť obsahující protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složku B-2 dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující strukturní jednotky- strukturní jednotky odvozené od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan1,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)- ethan-1-olu, 1,3diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethyl- hexan-1,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexyl-methan-4,4'-diisokyanátu;- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:W—f-CH2-)--W6 · t kde t=3 až 12 a W6 je -OH, -NH2 nebo -NCO;- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:kde u, v, w=0 až 100, R17 je -H nebo -CH3 a W7je -OH, -NH2 nebo -NCO.
- 8. Přípravek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že strukturní jednotky B-l jsou odvozeny od /V-(2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl)methakrylamidu nebo 2,2,6,6-tetramethylazinan4-yl-methakrylátu, a/nebo strukturní jednotky B-2 jsou odvozeny od 4-amino-2,2,6,6tetramethyl-piperidinu, 4-amino-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1 -oxylu, 4-hydroxy-2,2,6,6tetramethyl-piperidinu nebo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-l-oxylu.
- 9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že obsah strukturních jednotek B-l v polymemí síti je 1 až 45 molámích %, s výhodou 1,5 až 15 molámích %, a/nebo obsah strukturních jednotek B-2 v polymemí síti je 0,1 až 20 hmotnostních %.
- 10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polymemí sítě nesoucí antimikrobiální funkční složku: polymemí síti nesoucí protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složku je v rozmezí 0,1 až 10.- 19CZ 31775 U1
- 11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje polymemí přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, a dále pomocné látky vybrané ze skupiny zahrnující stabilizátory, emulgátory, látky zvyšující viskozitu, parafiny, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické acylglyceroly, vosky, polyalkylsiloxany, mastné oleje s koloidním oxidem křemičitým, škrob,5 deriváty celulózy, karbomery a křemičitany hořečnato-hlinité, želatinu, povrchově aktivní látky, kluzné látky, látky s adsorpčními vlastnostmi, vodu, glycerol, aktivní uhlí; s výhodou je farmaceutický přípravek ve formě vybrané ze suspenze, emulze, masti, krému, gelu, pasty, čípků, globulí, tablet, multivrstevnatého krytí, krycích fólií.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-34785U CZ31775U1 (cs) | 2018-03-15 | 2018-03-15 | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
| EP19712117.1A EP3765084B1 (en) | 2018-03-15 | 2019-03-05 | Preparation based on interpenetrating polymer networks for wound healing |
| PCT/CZ2019/050010 WO2019174658A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-03-05 | Preparation based on interpenetrating polymer networks for wound healing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-34785U CZ31775U1 (cs) | 2018-03-15 | 2018-03-15 | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31775U1 true CZ31775U1 (cs) | 2018-05-15 |
Family
ID=62235688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-34785U CZ31775U1 (cs) | 2018-03-15 | 2018-03-15 | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ31775U1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308284B6 (cs) * | 2018-03-15 | 2020-04-15 | Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i. | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
-
2018
- 2018-03-15 CZ CZ2018-34785U patent/CZ31775U1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308284B6 (cs) * | 2018-03-15 | 2020-04-15 | Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i. | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2073854B1 (en) | Hydrogel wound dressing and biomaterials formed in situ and their uses | |
| Catanzano et al. | Advanced multi-targeted composite biomaterial dressing for pain and infection control in chronic leg ulcers | |
| US20080206293A1 (en) | Absorbent substrate with a non-leaching antimicrobial activity and a controlled-release bioactive agent. | |
| US20110200655A1 (en) | Systems and methods that kill infectious agents (bacteria) without the use of a systemic anti-biotic | |
| JP2010506974A5 (cs) | ||
| JPH04502569A (ja) | 創傷治療用ゲル配合物 | |
| JP2018522701A (ja) | アレキシジンを含む創傷ケア製品 | |
| Mishra et al. | Study of povidone iodine loaded hydrogels as wound dressing material | |
| JP2025061046A (ja) | 対象の皮膚の微生物叢に影響を与えるキトサンを有する液体組成物 | |
| Raj et al. | Drug loaded chitosan/aloe vera nanocomposite on Ti for orthopedic applications | |
| US9265793B2 (en) | Compositions with antibacterial and wound healing activity | |
| Tomić et al. | Synthesis and characterization of poly (2-hydroxyethyl methacrylate/itaconic acid) copolymeric hydrogels | |
| CZ386797A3 (cs) | Přípravek k prevenci a hojení zánětlivých onemocnění | |
| Arpa et al. | Novel benzydamine hydrochloride and chlorhexidine gluconate loaded bioadhesive films for local treatment of buccal infections | |
| RU2485938C1 (ru) | Гель-основа для ранозаживляющих и косметических средств и способ его получения | |
| CZ31775U1 (cs) | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran | |
| BE1001932A4 (fr) | Compositions pharmaceutique facilitant la cicatrisation des blessures et procedes pour sa preparation. | |
| EP3765084B1 (en) | Preparation based on interpenetrating polymer networks for wound healing | |
| CZ2018133A3 (cs) | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran | |
| Ojha et al. | Hydrogels as potential controlled drug delivery system: drug release mechanism and applications | |
| RU2427379C1 (ru) | Состав для профилактики и ухода за диабетической стопой | |
| CN102427801A (zh) | 使用硫酸新霉素b乳膏和壳聚糖制备的药用乳膏以及其制备方法 | |
| Heydari et al. | pH-sensitive PβAE/PGS hydrogels for controlled release of SMV and CIP: enhanced wound healing and targeted immunomodulatory properties for efficient skin regeneration | |
| Ahmed | Developing a single dressing containing both antifungal and antibacterial drugs for treating mixed infections in diabetic foot ulcers | |
| KR20250011076A (ko) | 피부 부착력 조절용 조성물 및 이를 포함하는 피부 부착 시트용 키트 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20180515 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20220315 |