CZ308284B6 - Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran - Google Patents
Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308284B6 CZ308284B6 CZ2018-133A CZ2018133A CZ308284B6 CZ 308284 B6 CZ308284 B6 CZ 308284B6 CZ 2018133 A CZ2018133 A CZ 2018133A CZ 308284 B6 CZ308284 B6 CZ 308284B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- structural units
- derived
- polymer
- polymeric
- diisocyanate
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 113
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 title claims description 57
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000035876 healing Effects 0.000 title description 19
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 oxygen radical Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 36
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 24
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 24
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 7
- CDMDQYCEEKCBGR-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatocyclohexane Chemical compound O=C=NC1CCC(N=C=O)CC1 CDMDQYCEEKCBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 claims description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims description 6
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3-diamine Chemical compound CCC(N)CCN WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate Chemical compound C1CC(N=C=O)CCC1CC1CCC(N=C=O)CC1 KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- ATOUXIOKEJWULN-UHFFFAOYSA-N 1,6-diisocyanato-2,2,4-trimethylhexane Chemical compound O=C=NCCC(C)CC(C)(C)CN=C=O ATOUXIOKEJWULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N Dimethylaminopropyl Methacrylamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)C(C)=C GDFCSMCGLZFNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- VKONPUDBRVKQLM-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diol Chemical compound OC1CCC(O)CC1 VKONPUDBRVKQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 4
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VDVUCLWJZJHFAV-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1 VDVUCLWJZJHFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-TEMPO Chemical group CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1[O] XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical group CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000010408 film Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 12
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UFLXKQBCEYNCDU-UHFFFAOYSA-N (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 UFLXKQBCEYNCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- NWPIOULNZLJZHU-UHFFFAOYSA-N (1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN1C(C)(C)CC(OC(=O)C(C)=C)CC1(C)C NWPIOULNZLJZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000190 1,4-diols Chemical class 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)=C YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CC(O)CC=C(C)C(N)=O WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 2
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical group Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- ORVTXFRHPYPYBN-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxy-4-prop-2-enoyloxybutyl) prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC(O)C(O)COC(=O)C=C ORVTXFRHPYPYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXYQMUGQCAQH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCN1C(C)(C)CC(N)CC1(C)C CTKXYQMUGQCAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C CDVAIHNNWWJFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl prop-2-enoate Chemical class OCCCCOC(=O)C=C NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAGXMNEUYBTLG-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylpent-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(C)=CCCO IQAGXMNEUYBTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound CCCCC=CCCCC UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012933 diacyl peroxide Substances 0.000 description 1
- RJGHQTVXGKYATR-UHFFFAOYSA-L dibutyl(dichloro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(Cl)CCCC RJGHQTVXGKYATR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002289 effect on microbe Effects 0.000 description 1
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCC.COC(=O)C(C)=C DUDCYUDPBRJVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- NHLUVTZJQOJKCC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhexadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN(C)C NHLUVTZJQOJKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000012704 polymeric precursor Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012966 redox initiator Substances 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje krycí přípravek s antimikrobiálním a protizánětlivým účinkem urychlující hojení ran, který obsahuje dva biokompatibilní polymery A a B ve formě interpenetrující sítě, přičemž polymer typu A je připravený radikálovou polymerací nebo polyadicí a obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek odvozených od terciárních aminů, a polymer typu B je připravený radikálovou polymerací nebo polyadicí a obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek odvozených od stericky stíněných aminů.
Description
Přípravek na bázi interpenetrujících polymemích sítí pro hojení ran
Oblast techniky
Předmětem vynálezu je přípravek na bázi interpenetrujících polymemích sítí, který upravuje prostředí ran tím, že efektivně odstraňuje mikroorganismy i zánětlivé procesy v ráně, čímž významně urychluje průběh hojení rány.
Dosavadní stav techniky
V posledních desetiletích dochází k výraznému nárůstu počtu pacientů, kteří trpí chronickým poraněním kůže, nejčastěji bércovými vředy, proleženinami, dekubity. Neustále se navyšující míra prevalence v této oblasti je významnou měrou ovlivněna zejména vzrůstajícím podílem diabetických, obézních a stárnoucích jedinců v populaci, tedy především těmi skupinami pacientů, jejichž imunitní systém zpravidla bývá do určité míry narušen. Uvádí se například, že zhruba 2 % obyvatel České republiky - tedy každý padesátý - onemocní v průběhu svého života bércovým vředem. Statistika dále uvádí, že v současnosti trpí chronickým poraněním kůže (otevřené rány na nohou, proleženiny, diabetická noha) až 650 000 pacientů v Německu a až 18 % celkové populace ve Velké Británii. Odhaduje se, že v celé Evropě činí aktuální objem pacientů trpících tímto druhem chronického onemocnění kůže zhruba 3,5 milionu. Všechny druhy poranění významně limitují pacienty, snižují kvalitu jejich života a v krajních případech život i ohrožují.
Hojení ran je komplexní fýziologický proces, charakteristický svými čtyřmi rozdílnými, vzájemně se prolínajícími fázemi (exsudativní, proliferativní, diferenciační, remodelační). V průběhu první, zánětlivé fáze produkují buňky imunitního systému reaktivní kyslíkové sloučeniny (reactive oxygen species, ROS), které se uvolňují do extracelulámí tekutiny, exsudátu. Mezi hlavní typy ROS se řadí nejen kyslíkové radikály (např. hydroxylové, peroxylové, hydroperoxylové radikály či superoxid anion radikály), ale i kyslíkové sloučeniny elektroneutrální povahy, které jsou za určitých podmínek schopny generovat reaktivní kyslíkové radikály v důsledku své chemické dekompozice (peroxid vodíku, kyselina dusičná, kyselina chlomá). Při nízké koncentraci plní ROS v exsudativní fázi hojení velmi důležitou roli, neboť přispívají k čištění rány, zejména od mikrobiálních kontaminantů. V zasažených buňkách jsou zároveň aktivovány enzymy (proteázy), jejichž činnost spočívá mimo jiné v odstraňování odumřelých buněk a tkáně. U rány, jejíž průběh hojení nevykazuje žádné abnormality, trvá tato zánětlivá fáze zhruba 2-3 dny, během nichž systém plynule přechází do dalších fází hojení. Vlivem nadměrné reakce imunitního systému však může dojít k porušení křehké rovnováhy mezi mírou stimulace prozánětlivých mediátorů odpovědných za tvorbu ROS a aktuální koncentrací ROS v místě poranění. V důsledku této nerovnováhy dochází k masivní produkci ROS, která dramaticky převyšuje antioxidační kapacitu okolních buněk, a tím dochází ke zhoršení hojení vlivem narůstajícího oxidativního stresu. Pro přiblížení na buněčnou a molekulární úroveň, reaktivní radikály ve svém nadbytku neselektivně atakují i zdravé buňky, u nichž jsou schopny peroxidovat fosfolipidickou dvojvrstvu, která je podstatou buněčné membrány. Toto oxidativní poškození vede až k závažnému porušení celistvosti obalu buňky, následované vytečením cytoplazmy a buněčnou smrtí. Některé radikály jsou rovněž schopny penetrovat do vnitřního prostoru buňky a nevratně poškodit její DNA. Nadměrná lokální koncentrace ROS má zásadní vliv i na mikroorganismy, které jsou přítomny v ráně, neboť ty v prostředí oxidativního stresu mohou vytvářet biofílm, který je velmi odolný proti oxidativnímu působení neustále se generujících dalších ROS. Hojení rány se tímto cyklem reakcí prakticky zastaví v první exsudativní fázi, a rána se tak stává chronickou.
Mezi nej častější druhy patogenních mikroorganismů, schopných vytrvale kolonizovat prostředí chronických ran na kůži, patří zejména kmeny Staphylococcus aureus, Staphylococcus
- 1 CZ 308284 B6 epídermídís a Pseudomonas aeruginosa', infekce na sliznici potom bývají způsobeny zejména patogeny Escherichia coli a Candida albicans. Jedním z důvodů vysoké odolnosti těchto jednobuněčných organismů může být zejména jejich schopnost tvořit za vnějších podmínek, které jsou pro ně nepříznivé (např. zvýšená míra oxidativního stresu vyvolaná nepřiměřenou reakcí imunitního systému hostitele), resistentní biofilm. Rezistence mikrobů v biofilmu vůči dosavadnímu způsobu léčby mikrobiální infekce bývá zpravidla jednou z hlavních příčin vleklých, chronických onemocnění kůže i sliznice.
K tradiční terapii chronických ran se řadí nej různější obklady s dezinfekčním účinkem, masti s antibiotiky, barevné tinktury, masti a pasty s obsahem kovů. Mnohé z těchto dermatologických prostředků mají značný senzibilizační potenciál, a mohou tak být příčinou alergických a toxických reakcí. Navíc dlouhodobá léčba chronických ran antibiotiky způsobuje, že se mikrobi stávají vůči daným antibiotikům resistentní, a je tedy nezbytné je při léčbě nahradit novými, účinnějšími. Časté užívání antibiotik může vyvolávat závažné vedlejší systémové účinky na organismus, jakými jsou např. porušení střevní mikroflóry, kolitida, alergické reakce, útlum krvetvorby, poškození ledvin. Tradiční krytí mají navíc omezenou savost a neudržují optimální vlhkost rány, která pak často vysychá nebo naopak maceruje. Rovněž jsou nutné častější kontroly rány a převazy, čímž je rána vystavována riziku další infekce, její teplota se snižuje a hojení stagnuje. Výsledek léčby s pomocí těchto tradičních krytí je tak často nejistý, proces hojení zdlouhavý, v neposlední řadě i neekonomický.
Na základě současných znalostí o procesu hojení ran a z poznatků o působení dosud známých používaných prostředků lze formulovat obecné požadavky, které by měl optimální prostředek pro léčbu a hojení ran splňovat, aby svým působením co nej efektivněji pokrýval všechny uvedené fáze hojení rány.
a) V první fázi by prostředek měl tlumit rozvinutí počátečního zánětu, zejména schopností likvidovat nadměrné množství ROS, čímž omezí jejich toxické působení na buňky a tkáně, a tím předejde řetězové reakci imunitního systému doprovázené tvorbou dalších ROS.
b) Následně by prostředek měl zabránit rozvinutí zánětlivé fáze tím, že omezí možnost průniku bakteriální infekce do rány, a to jak fýzicky mechanickým krytím rány, k čemuž musí mít vhodné materiálové a fyzikální vlastnosti, tak omezením proliferace bakterií aktivně, působením baktericidních složek.
c) Prostředek by měl podporovat a urychlovat proces hojení tím, že zajistí optimální fyziologické podmínky pro vlastní biologické procesy hojení, zahrnující enzymatickou degradaci a resorpci složek poškozené tkáně, diferenciaci buněk nové tkáně a postupnou remodelaci rány. Prostředek - kryt by proto měl mít takové fýzikální vlastnosti, aby nedocházelo k hromadění tekutiny a maceraci rány, a současně, aby rána nevysychala, nevytvářel se strup, a v ráně byla udržována optimální vlhkost zajišťující vlhké hojení.
d) V neposlední řadě je nutné, aby jakékoliv biologicky aktivní složky případně obsažené v prostředku nepronikaly otevřenou ránou do vnitřního prostředí organismu, a nemohly tak vyvolat nežádoucí systémové účinky. To se týká jak složek určených k likvidaci ROS, tak zejména látek s baktericidním účinkem, např. antibiotik, jejichž nepříznivé dopady jsou diskutovány výše.
V odborné literatuře (L. C. Paslay, et al.', Biomacromolecules 2012, 13, 2472-2482) jsou popsány polymemí (meth)akrylamidy obsahující ve své struktuře kovalentně vázané primární a terciární aminy vykazující antibakteriální vlastnosti. Autoři uvádějí i mechanismus antibakteriálního účinku těchto polymerů, který vychází z interakce aminových skupin na polymeru s fosfolipidickou vrstvou bakteriální buňky, jež ve výsledku vede k narušení buněčné membrány a cytolýze. Autoři článku popisují ve vodném médiu rozpustné lineární polymery o molekulové hmotnosti (M„ < 7200 Da). Pro možnost použití takovýchto polymerů ke krytí otevřené rány je třeba brát v úvahu riziko pramenící z toho, že vodorozpustné polymery o takto nízké molekulové
-2 CZ 308284 B6 hmotnosti budou nepochybně pronikat do rány a krevního oběhu, a mohou tak vykazovat nežádoucí systémové účinky mimo ránu.
Příprava hydrogelových krytí pro léčbu a prevenci při hojení ran je podstatou patentu CZ 293419 B6. Tento patent uvádí hydrofilní klasické (nikoliv interpenetrující) polymemí sítě ve formě gelu či krycí fólie, které při aplikaci na zánětlivé poranění pokožky urychlují proces hojení. Polymery tvořící síť obsahují kovalentně vázaný stericky stíněný amin, případně nitroxid či hydroxylamin, které jsou schopné vázat na sebe volné radikály a fungují v ráně jako lapače ROS (antioxidanty). Polymemí sítě mohou vedle složky s antioxidačním účinkem obsahovat i antimikrobiální složku ve formě kvartémí amoniové soli, kterou lze připravit dodatečnou reakcí alkylhalogenidu s terciárními aminoskupinami zabudovanými do struktury polymeru. Tato dodatečná kvartemizace s sebou přináší zřejmé nevýhody, mezi které patří zejména schopnost alkylhalogenidů reagovat se stericky stíněnými aminy i jejich deriváty, čímž ve výsledné polymemí síti dochází ke snížení koncentrace aktivních skupin, které jsou schopny lapat ROS. Dále, uvedenou modifikační reakcí polymeru rovněž výraznou měrou narůstají náklady na výrobu polymeru, a to jak z hlediska ceny výchozích surovin, tak i z hlediska čistění polymeru po reakci, neboť odstraňování nezreagovaných alkylačních činidel z polymemí sítě je časově i ekonomicky náročný proces. Kromě uvedeného, sloučeniny na bázi alkylhalogenidů vykazují značný senzibilizační potenciál, a jsou rizikové i z hlediska ekologického, neboť jsou pro organismus i životní prostředí toxické. Dalším nedostatkem polymemích přípravků dle patentu CZ 293419 Bóje i skutečnost, že rozsah, v němž lze variovat zastoupení antioxidačních/antimikrobiálních komponent polymemí sítě vzniklé jedinou radikálovou polymerizací, je výrazně omezen vzájemnou reaktivitou funkčních monomerů, tj. jejich kopolymeračními parametry.
Pro prevenci a urychlení hojení ran tak stále existuje potřeba moderního krytí zejména chronických ran, které kromě základní fúnkce bariéry plní i další funkce, jež se specificky uplatňují v různých fázích hojení. Ačkoliv v patentové literatuře i na trhu lze v současné době nalézt řadu moderních krytí ran přispívajících k urychlení procesu hojení chronických infikovaných ran, žádné z těchto krytí nesplňuje všechny požadavky kladené na optimální krytí. Antimikrobiální a protizánětlivé látky samostatně či současně jsou do hydrogelových krytí přidávány jako nízkomolekulámí sloučeniny nebo lineární polymery, případně dispergované malé částice, které se při aplikaci uvolňují do organismu, čímž dochází k postupnému snižování efektivní koncentrace aktivní složky v místě účinku, a současně organismus je navíc vystaven nežádoucím vedlejším efektům těchto látek.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme nyní, že výše uvedené nedostatky dosavadního stavu techniky lze odstranit vytvořením přípravku na bázi interpenetmjících sítí tvořených polymery s kovalentně navázanými biologicky aktivními funkčními jednotkami. Zjistili jsme rovněž, že další výše uvedené nevýhody dosavadního stavu techniky lze odstranit využitím strukturních jednotek polymemí sítě nesoucích terciární aminoskupinu, čímž je podle vynálezu dosaženo vynikajících antimikrobiálních vlastností přípravku bez nutnosti kvartemizace.
Předmětem vynálezu je polymemí přípravek pro krytí ran na bázi interpenetmjících sítí, určený k prevenci a hojení ran. Přípravek zahrnuje kombinaci dvou nebo více biokompatibilních polymemích sítí, které jsou interpenetrující, tj. jsou alespoň částečně propleteny, nejsou však vzájemně spojeny kovalentní vazbou. V předkládaném vynálezu alespoň jedna polymemí síť obsahuje ve své struktuře fúnkční složku s antimikrobiálním účinkem a alespoň jedna polymemí síť obsahuje ve své struktuře fúnkční složku schopnou potlačovat zánětlivé procesy v ráně (protizánětlivá, antioxidační složka). Jednotlivé fúnkční složky jsou kovalentně zabudované do polymemích sítí, čímž je efektivně zabráněno jejich uvolňování do organismu, které by mohlo vést k nežádoucím systémovým účinkům. Zároveň při aplikaci na ránu nedochází ke snižování lokální koncentrace funkční antioxidační ani antimikrobiální složky v důsledku jejich vstřebávání
-3 CZ 308284 B6 do organismu, čímž se, oproti přípravkům s uvolňujícími se nízkomolekulámími složkami, které se používají v jiných prostředcích pro hojení ran, významně prodlužuje doba, po kterou jsou obě funkční složky v kontaktu s chronickou ránou. Přístup využívající technologii interpenetrujících sítí umožňuje zavést antimikrobiální a protizánětlivé složky do jednotlivých polymemích sítí, přičemž koncentrace těchto složek v dílčích sítích může být kontrolována nezávisle, a může tedy být i relativně vysoká, čehož by nebylo možné dosáhnout například zabudováním všech komponent do jedné polymemí sítě, neboť obsah monomemích jednotek a jejich vzájemný poměr je omezen kopolymeračními parametry a reaktivitou výchozích komonomerů. Vzájemná interpenetrace (prostoupení) obou polymemích sítí dále zajišťuje homogenní dispergaci funkčních složek ve výsledném polymemím produktu, což rovněž příznivě ovlivňuje antimikrobiální a protizánětlivou účinnost přípravku.
Interpenetrující sítě podle předloženého vynálezu umožňují kovalentní zabudování obou funkčních složek, tj. protizánětlivých i antimikrobiálních, do struktury jednotlivých polymemích sítí, aniž by tyto musely být spolu přímo kopolymerovány. Navíc, technologie interpenetrujících sítí umožňuje připravit funkční polymemí materiál z komonomerů, které by jednou polymerační metodou vůbec kopolymerizovatelné nebyly, neboť při přípravě interpenetrujících sítí lze kombinovat i různé polymerační metody, např. lze jednu polymemí síť připravit radikálovou polymerací, a dmhou polymemí síť polykondenzací/polyadicí.
Polymemí sítě mohou být obecně tvořeny řetězci polymeru jednoho strukturního typu nebo řetězci dvou či více typů, vzájemně propojených kovalentními vazbami do jedné sítě. Interpenetrující sítě (IPN) jsou systémy tvořené dvěma nebo více polymemími sítěmi, které jsou v makromolekulámím měřítku vzájemně propleteny, nejsou však vzájemně spojeny kovalentními vazbami, a není možno je od sebe oddělit bez porušení pevných chemických vazeb. Jsou-li polymemí sítě připraveny ve formě interpenetrujících sítí, vykazuje tato výsledná síť do určité míry vlastnosti obou či více jednotlivých sítí, případně může dojít až k synergickému účinku daných vlastností. Interpenetrující sítě se svými vlastnostmi a kombinací vlastností jednotlivých propletených sítí odlišují od konvenčních polymemích produktů tvořených stejnými strukturními jednotkami.
Jsou-li polymemí sítě tvořeny alespoň z části hydrofilními polymery, pak se takové sítě ve vodě nerozpouštějí, ale ve vodném prostředí přijímají mezi řetězce vodu a vodou bobtnají. Pro polymemí sítě (gely) bobtnající ve vodě se používá termín hydrogely.
Přípravek podle vynálezu obsahuje nejméně dva typy interpenetrujících polymemích sítí, vykazujících odlišné funkce v procesu hojení chronických ran. Tyto alespoň dvě polymemí sítě jsou zde označeny jako polymer typu A a polymer typu B.
Polymer typu A se vyznačuje schopností upravovat prostředí chronických ran tím, že účinně redukuje množství patogenních mikroorganismů kontaminujících ránu, zejména kmeny Staphylococcus aureus, methicilin-resistentní Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.
Polymer typu A obsahuje:
-alespoň jeden typ antimikrobiálních strukturních jednotek A-l odvozených od monomerů obecného vzorce:
-4 CZ 308284 B6
R' \
Z w
N—R' (A-l), kde R1 je -H nebo -CH3, Z je -O- nebo -NH-, W je -(CTEjm-, kde m=l až 12, R2 a R3 je -H nebo alkyl Ci až C12; a s výhodou
- alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, X'-vinyl-2-pyrrolidonu. hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, a/nebo polymer typu A obsahuje:
- alespoň jeden typ antimikrobiálních strukturních jednotek A-2 odvozených od monomerů obecného vzorce:
(A-2), kde R4 je alkyl Ci až C12, W1 a W2 je -(QEjn-X1 nebo -CH2-CH2-(OCH2-CH2)n-X2, kde n=l až
20, X1 a X2 je -H, -OH, -NH2, -NCO a zároveň alespoň jedno z X1, X2 je -OH, -NH2, -NCO, a s výhodou alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující:
- strukturní jednotky odvozené od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-
1,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l,6- diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanátu;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
kde o=3 až 12 a W3 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
-5 CZ 308284 B6
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
kde p, q, r=0 až 100, W4 je -OH, -NH2 nebo -NCO a R5 je -H nebo -CH3.
Soli zde zejména zahrnují soli alkalických kovů, není-li uvedeno jinak.
Strukturní jednotky A-l v polymeru typu A jsou s výhodou odvozeny od JV-[3(dimethylamino)propyl]methakrylamidu nebo [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu.
Obsah strukturních jednotek A-l v polymeru typu A je 1 až 99 molámích %, s výhodou 2 až 30 molámích %.
S výhodou jsou strukturní jednotky A-l elektroneutrální nebo ve formě soli.
Strukturní jednotky A-2 v polymeru typu A jsou s výhodou odvozeny od XA-bis(2hydroxyethyljmethylaminu.
Obsah strukturních jednotek A-2 v polymeru typu A je 1 až 99 molámích %, s výhodou 1 až 50 molámích %.
Uvedený polymer typu A lze připravit:
a) radikálovou polymerizací monomem obecného vzorce:
R \ ....
Zw /' kde R1 je -H nebo -CH3, Z je -O- nebo -NH-, W je -(CH2)m-, kde m=l až 12, R2 a R3 je -H nebo alkyl Ci až Ci2, a s výhodou
-monomem vybraných z kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů.
nebo
b) polyadicí monomerů obecného vzorce:
-6 CZ 308284 B6
W* kde R4 je alkyl Ci až C12, W1 a W2 je -(QLjn-X1 nebo -CH2-CH2-(OCH2-CH2)n-X2, kde n=l až 20, X1 a X2 je -H, -OH, -NH2, -NCO a zároveň alespoň jedno z X1, X2 je -OH, -NH2, -NCO, a s výhodou
-monomerů vybraných z propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu,
1.4- bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-1 -olu, 1,3-diaminopentanu,
2.2.4- trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-1,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4' -diisokyanátu;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
‘W kde o=3 až 12 a W3 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
kde p, q, r=0 až 100, W4 je -OH, -NH2 nebo -NCO a R5 je -H nebo -CH3.
Polymer typu B je vyznačený schopností upravovat prostředí ran tím, že obsahuje chemické skupiny schopné vázat či inaktivovat látky nepříznivě ovlivňující zánětlivé procesy v ráně (antioxidační, protizánětlivé).
Uvedený polymer typu B obsahuje:
- alespoň jeden typ strukturních jednotek B-l odvozených od monomerů obecného vzorce:
(B-l), kde R6 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R7 až R10 je alkyl Ci až C4, Z1 je -C H(Y')- nebo -CH(Y1)CH2-, kde Y1 je radikálově polymerizovatelná chemická skupina
-7 CZ 308284 B6
CH2
O:
kde R11 je -H nebo -CH3 a Z2 je -O- nebo -NH-, a s výhodou
- alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, /V-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, a/nebo polymer typu B obsahuje:
- alespoň jeden typ antioxidačních strukturních jednotek B-2 odvozených od monomerů obecného vzorce:
;—2' y v |F (B-2), kde R12 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R13 až R16 je alkyl Ci až C4, Z3 je CH(Y2)- nebo -CH(Y2)CH2-, kde Y2 je -OH, -NH2, -NHC(=0)NH2, -(CH2)S-W5, kde s=l až 6 a W5 je -OH nebo -NH2, a s výhodou alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující
- strukturní jednotky odvozené od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-
1,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l,6- diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanátu;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
>--W $
kde t=3 až 12 a W6 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomerů obecného vzorce:
-8CZ 308284 B6
B
A w?
O' kde u, v, w=0 až 100, R17 je -H nebo -CH3 a W7 je -OH, -NH2 nebo -NCO.
Strukturní jednotky B-l v polymeru B jsou s výhodou odvozeny od JV-(2,2,6,6-tetramethylazinan4-yl)methakrylamidu nebo 2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu.
Obsah strukturních jednotek B-l v polymeru B je 1 až 45 molámích %, s výhodou 1,5 až 15 molámích %.
Strukturní jednotky B-2 v polymeru B jsou s výhodou odvozeny od 4-amino-2,2,6,6tetramethylpiperidinu, 4-amino-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1 -oxylu, 4-hydroxy-2,2,6,6tetramethylpiperidinu nebo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1 -oxylu.
Obsah strukturních jednotek B-2 v polymeru B je 0,1 až 20 hmotnostních %.
Uvedený polymer typu B lze připravit:
a) radikálovou polymerizací monomerů obecného vzorce:
r—Z / \
5V-Λ·/ V' V5 R J R
R kde R6 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R7 až R10 je alkyl Ci až C4, Z1 je C H(Y')- nebo -CHfY^CHz-, kde Y1 je radikálově polymerizovatelná chemická skupina kde R11 je -H nebo -CH3 a Z2 je -O- nebo -NH-, a s výhodou
-monomerů vybraných z kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, JV-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, nebo
b) polyadicí monomerů obecného vzorce:
-9 CZ 308284 B6
kde R12 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R13 až R16 je alkyl Ci až C4, Z3 je CH(Y2)- nebo -CH(Y2)CH2-, kde Y2 je -OH, -NH2, -NHC(=O)NH2, -(CH2)S-W5, kde s=l až 6 a W5 je -OH nebo -NH2, a s výhodou
-monomerů vybraných z propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu,
1.4- bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-1 -olu, 1,3-diaminopentanu,
2.2.4- trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-1,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4' -diisokyanátu;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
kde t=3 až 12 a W6 je -OH, -NH2 nebo -NCO;
- a/nebo monomerů obecného vzorce:
kde u, v, w=0 až 100, R17 je -H nebo -CH3 a W7 je -OH, -NH2 nebo -NCO.
Hmotnostní poměr polymerů typu A : polymerů typu B v přípravku podle vynálezu se nachází v rozmezí 0,1 až 10, přičemž vhodným nastavením tohoto poměru v rámci uvedeného intervalu je umožněno optimalizovat rozsah vlastnosti, které jsou kladeny na výsledný polymemí přípravek pro hojení ran.
Polymery typu A a polymery typu B jsou ve formě interpenetmjících sítí, tedy nejsou vzájemně propojeny kovalentní vazbou, ale jsou propleteny tak, že bez porušení kovalentních vazeb v polymerech je nelze oddělit. Typicky se interpenetrující sítě získávají tak, že se nejprve vytvoří první polymemí síť, ta se následně impregnuje monomery pro tvorbu druhé polymemí sítě, které se pak podrobí polymeraci. Tento postup lze opakovat dále, je-li žádoucí vytvořit více interpenetmjících sítí.
IPN tak představují praktickou možnost přípravy, resp. výroby produktu s optimálními fýzikálněchemickými vlastnostmi, kterých zpravidla nelze docílit pouhou kopolymerací různých funkčních monomerů do jednoho polymemího řetězce, nebo směsí kopolymerů, kopolymemích a terpolymemích sítí, blokových kopolymerů či roubovaných polymerů. Výhodou technologie IPN je možnost, v již existující polymemí síti připravené jedním polymerizačním procesem syntetizovat druhou nebo další polymemí síť odlišným polymerizačním procesem, využívajícím jiný mechanismus polymerace. Například v polymemí síti vytvořené z monomerů radikálovou polymeraci lze připravit polymemí síť z monomerů polymerujících adiční polymeraci nebo polykondenzací. To umožňuje vytvořit výslednou interpenetrující síť (IPN) obsahující strukturní
- 10CZ 308284 B6 jednotky odvozené od různých monomerů, které by jinak, vzhledem ke své chemické struktuře a reaktivitě, spolu polymer netvořily.
Podle předkládaného vynálezu tak lze nastavit obsah fůnkčních skupin aktivních při vázání ROS (antioxidačních, protizánětlivých) nezávisle na obsahu strukturních jednotek s antimikrobiálním účinkem, a to v širokém rozsahu jejich koncentrací, přičemž obě tyto biologicky aktivní složky jsou kovalentně pevně vázány k polymemí síti, nemohou se vstřebávat do krevního oběhu a nežádoucím způsobem působit systémově, a jejich účinek je tak výhradně lokální na povrchu rány.
Antimikrobiálního či baktericidního účinku polymemího přípravku podle vynálezu může být dosaženo zabudováním strukturních jednotek obsahujících terciární aminy, případně kvartémí amoniové sole. Tyto struktury jsou ionogenní a při fýziologickém pH nesou náboj. Přítomnost ionogenních skupin v jednoduché polymemí síti zvyšuje její bobtnání ve vodném prostředí, a tím může negativním způsobem ovlivnit i její mechanické vlastnosti. Podle předkládaného vynálezu lze tento vliv ionogenních skupin ve výsledném přípravku kompenzovat volbou struktury interpenetrující sítě tím, že další síť obsahuje strukturní jednotky příznivě podpomjící dobré mechanické vlastnosti, jako jsou pevnost, pmžnost a houževnatost. To umožňuje dosáhnout příznivých mechanických vlastností přípravku i při vyšším obsahu ionogenních baktericidních složek.
Polymemí přípravek dle předkládaného vynálezu určený k prevenci a hojení ran může být s výhodou aplikován na postižené místo ve formě krycí fólie, suspenze, emulze, gelu či masti. Vytvořené ochranné krytí rány je elastické, prodyšné, případně i průhledné, umožňující průběžnou vizuální kontrolu rány.
Přípravek je chemicky stabilní v mikroprostředí rány, nepodléhá chemické degradaci v přítomnosti sekretu z rány. Při kontaktu s exsudátem přípravek bobtná, a umožňuje tak odvádění exsudátu z rány. Interpenetrující polymemí síť, která je základem přípravku, obsahuje ve své struktuře fůnkční složky, které jsou schopny z exsudátu vázat škodliviny v něm obsažené, čímž pozitivně přispívá k procesu hojení.
Pro iniciaci radikálové kopolymerizace se použijí iniciátory, jejichž výběr nejlépe koresponduje se zvoleným polymerizačním postupem, a z něj vyplývajícími podmínkami polymerizace. Mezi nejběžnější druhy radikálových iniciátorů patří například iniciátory termické (azoiniciátory, diacylperoxidy a jiné typy peroxosloučenin), UV iniciátory, které genemjící radikály vlivem UV záření, nebo redoxní iniciátory, které generují radikály na základě oxidačně-redukčních reakcí. Iniciace se však nemusí omezovat jen na uvedené typy iniciátorů.
Pro přípravu síťovaných polymerů radikálovou kopolymerizací lze použít jako síťovadlo monomery vybrané ze skupiny zahrnující ethylenglykol-diakrylát a dimethakrylát, oligo(ethylenglykol)-diakryláty a dimethakryláty, Λ'.Λ''-mcthylcnbisakrylamid a bismethakrylamid, Λ'.Λ''-cthylcnbisakrylamid a bismethakrylamid, l,l'-divinyl-3,3'-(ethan-l,l'diyl)bis(2-pyrrolidinon), 2,3-dihydroxybutan-l,4-diyl-diakrylát nebo dimethakrylát, případně jiná síťovadla, jež se běžně používají v tomto obom.
Pro urychlení polyadiční reakce v laboratorním i průmyslovém měřítku lze použít katalyzátory, přičemž při jejich výběru by mělo být zohledněno složení výchozí polymerační směsi i struktura výsledného polymeru. Mezi vhodné typy katalyzátorů patří organické báze, organické kyseliny a organometalické sloučeniny, zahrnující zejména l,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan, 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, l,5,7-triaza-bicyklo[4,4,0]dec-5-en, A'.A'.A.A-tctramcthyl-2.2'oxybis(ethylamin), Λζ/V-dimethyl-JV-hexadecylamin, Λζ/V-dimethyl-JV-cyklohexylamin, N,Ndimethyl-JV-benzylamin, A'.A'-bis(2-dimcthylaminocthyl)-A'-mcthylamin. Λζ/V-dicyklohexyl-Amethylamin, difenylfosfát, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, acetylacetonát železitý, dibutylcíndilaurát, dibutylcíndichlorid, triethylendiamin. Katalýza se
- 11 CZ 308284 B6 však nemusí omezovat jen na konkrétně uvedené typy katalyzátorů. Použití i jiných typů katalyzátorů známých odborníkům v oblasti adičních reakcí je v souladu s předkládaným vynálezem.
Pro přípravu síťovaných polymerů polyadicí lze použít jako síťovadlo látky vybrané ze skupin polyfunkčních alkoholů nebo polyfunkčních aminů, zahrnujících například nízkomolekulámí propan-1,2,3-triol, 2,2-bis(hydroxymethyl)propan-l,3-diol, bis(2-hydroxyethyl)amin, tris(2hydroxyethyljamin, 2-(hydroxymethyl)-2-ethylpropan-l,3-diol, případně jiná síťovadla, která se běžně používají v tomto oboru. S výhodou lze použít jako síťovadla rovněž -OH, -NH2 nebo NCO terminované polymemí prekurzory na bázi blokových a hvězdicovitých kopolymerů ethylenglykolu a propylenglykolu, jejichž funkčnost je vyšší než 2.
Termín ..oligo” označuje 2 až 20 opakujících se strukturních jednotek.
Polymemí přípravek dle předloženého vynálezu může kromě interpenetrující polymemí sítě obsahovat další farmaceuticky přijatelné přídavné látky v závislosti na konečné formě přípravku, kterou podle konkrétní aplikace může být tekutina (suspenze, emulze), polotuhý přípravek (mast, krém, gel, pasta), tuhý jednodávkový přípravek (čípky, globule, tablety), krycí fólie (pro aplikaci v suchém stavu nebo ve zbobtnalém stavu), součást multivrstevnatého krytí. Takovými pomocnými látkami jsou například stabilizátory, emulgátory nebo látky zvyšující viskozitu, dále také parafiny, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické acylglyceroly, vosky, polyalkylsiloxany, mastné oleje s koloidním oxidem křemičitým, škrob, deriváty celulózy, karbomery a křemičitany hořečnato-hlinité, želatina, povrchově aktivní látky, kluzné látky, látky s adsorpčními vlastnostmi, voda, glycerol. Typy pomocných látek vhodných pro příslušné aplikační formy jsou všeobecně známé v obom farmaceutických přípravků. Dále může přípravek obsahovat plnivo, které absorbuje zápach z chronické rány, s výhodou aktivní uhlí.
IPN podle předkládaného vynálezu mohou být realizovány v různých aplikačních formách. Jednou z vhodných forem jsou částice tvořené IPN, které ve vhodném médiu bobtnají a vytvářejí suspenzi měkkých mikrogelů. Vhodným médiem pro tvorbu takových suspenzí jsou voda, vodné roztoky solí a ve vodě rozpustné, nebo s vodou mísitelné fyziologicky kompatibilní látky. Podle obsahu a bobtnavosti částic IPN se může konzistence suspenzí měnit v široké škále od volně tekoucích tekutin, aplikovatelných např. stříkáním, přes roztíratelné gely až po polotuhé pasty. Velikost částic IPN v těchto suspenzích může být v rozmezí od mikrometrů až po několik milimetrů. Částice IPN pro tyto účely mohou být připraveny již v procesu polymerace sítě, např. postupy disperzní nebo srážecí polymerace, nebo mohou být získány mechanickou dezintegrací vysušeného gelu mletím či drcením.
Jinou vhodnou aplikační formou IPN jsou plošné polymemí kryty, např. filmy nebo fólie. Fólie mohou být připraveny polymerací sítí v tenké vrstvě, která může být vytvořena například litím, nebo polymerizací ve formě o vhodné geometrii. Dílčí polymemí sítě tvořící IPN ve fólii mohou být bi-kontinuální, nebo jedna z dílčích sítí může tvořit diskrétní domény v další kontinuální síti. Fólie IPN tvořená bi-kontinuálními sítěmi může být například připravena prosycením fólie tvořené polymerem A polymerizační směsí pro polymer B a následnou polymerizací směsi. Fólie IPN obsahující diskrétní domény jedné z dílčích sítí může být například vytvořena dispergací a zbobtnáním částic sítě polymem A v polymerizační směsi pro polymer B a následnou polymerací směsi ve vhodné formě.
Různé alternativní technologie přípravy aplikačních forem jsou známé v obom přípravy krytů pro rány, a jejich přiměřené použití je v souladu s podstatou předkládaného vynálezu.
Přípravky podle vynálezu mohou dále obsahovat další farmaceuticky účinné složky, například složky určené pro lokální uvolnění z polymemí matrice. Může se jednat například o analgetika, látky urychlující hojení rány, růstové faktory, vitamíny (zejména C a E), kosmetika, apod. Tyto látky mohou být do polymemí matrice tvořené interpenetrovanou sítí alespoň jednoho polymem
- 12CZ 308284 B6 typu A a alespoň jednoho polymeru typu B vneseny známými způsoby, například impregnací či adsorpcí, a mohou být v matrici vázány nekovalentními interakcemi, nebo vazbami závislými na pH či vlhkosti, což usnadní jejich žádoucí lokální uvolnění v místě aplikace přípravku.
Průmyslová využitelnost předkládaného vynálezu se odvíjí od klíčových vlastností produktu. Antimikrobiální funkční skupiny likvidující bakterie, anebo chránící ránu před bakteriální infekcí, a protizánětlivé funkční skupiny potlačující rozvoj zánětlivých procesů v ráně jsou pevně zabudované do polymemího materiálu přípravku, čímž je účinně zabráněno jejich uvolňování do krevního oběhu a případným nežádoucím systémovým účinkům. Tohoto zabudování se docílí kovalentní vazbou.
Interpenetrující síť ve formě nejméně dvou kovalentně síťovaných polymerů specifikovaných v popisu vynálezu není vstřebávána kůží ani sliznicí, nevstupuje do krevního oběhu, ani nepodléhá rozkladu na nízkomolekulámí látky, které by mohly být organismem vstřebávány. Polymery jsou chemicky neutrální a nepodléhají degradaci v prostředí rány.
Struktura interpenetrujících sítí umožňuje, aby polymemí přípravek vykazoval vysokou bobtnavost v exsudátu chronických ran. Při aplikaci přípravku na ránu tak při kontaktu s exsudátem nedochází k vysychání rány, a zároveň, biologicky aktivní strukturní jednotky A-l a B-l zabudované do struktury IPN zůstávají v přímém kontaktu s činiteli ovlivňujícími průběh hojení, zejména ROS a infikujícími mikroorganismy.
Objasnění výkresů
Obr. 1 Časová závislost relativní intensity fluorescence fluoresceinu v přítomnosti in situ generovaných peroxylových radikálů a různé koncentrace IPN připravené podle Příkladu 1 (* 1 mg, o 2 mg, · 5 mg; slepý vzorek).
Obr. 2 Fotodokumentace antimikrobiálního účinku IPN dle Příkladu 4 proti Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis (A, C). Polyurethanová matrice byla zvolena jako reference (B, D).
Obr. 3 Viabilita lidských fibroblastů po 24 h inkubaci při 37 °C s extraktem z IPN dle Příkladu 4 při různých stupních ředění.
Obr. 4 Scavenging aktivita IPN ve formě fólie dle Příkladu 7 proti in situ generovaným superoxid anion radikálům v závislosti na koncentraci vzorku v reakční směsi.
Obr. 5 Scavenging aktivita IPN, terpolymeru a směsi dvou sítí proti in situ generovaným peroxylovým radikálům po 60 min reakce v závislosti na koncentraci vzorků v reakční směsi.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Směs 16,0 g 2-hydroxyethyl-methakrylátu, 1,0 g JV-(2,2,6,6-tetramethylazinan-4yljmethakrylamidu, 120 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 100 mg 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) u byla rozpuštěna ve 200 ml toluenu. Polymerizační reakce probíhala po dobu 24 h při 70 °C. Výsledný polymer ve formě částic polymemí sítě byl poté odfiltrován, opakovaně extrahován horkým toluenem a vakuově vysušen. 10,0 g polymemí sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 g toluenu, 1,2 g JV-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu, 3,8 g 2-hydroxyethylmethakrylátu, 54 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 148 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u.
- 13 CZ 308284 B6
Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN byla za horka odfiltrována, promývána směsí toluen : aceton (2:1) při 50 °C a vakuově vysušena.
Příklad 2
Antioxidační aktivita IPN z Příkladu 1 byla testována proti peroxylovým radikálům. Generace těchto reaktivních kyslíkových radikálů probíhala termickým rozpadem 2,2'-azobis(2-methylpropionamidin) dihydrochloridu (AAPH), přičemž in situ vznikající peroxylové radikály jsou schopny oxidovat fluorescein, což vede k poklesu intensity jeho fluorescence v měřeném roztoku. Přítomnost peroxylových radikálů i antioxidantu lze tedy detekovat fluorimetricky. Experiment byl proveden dle následujícího postupu. Do šesti zkumavek s příslušným množstvím polymeru bylo nadávkováno 1,4 ml fosfátového pufiru (PBS, 20 mM; pH = 6,8) a 300 μΐ roztoku fluoresceinu v PBS (2,4 χ ΙΟ-5 M). Vzorky byly temperovány v termobloku 60 min při 37 °C. Generace peroxylových radikálů byla odstartována přídavkem 100 μΐ roztoku 2,2'-azobis(2methyl-propionamidin) dihydrochloridu v PBS (0,46 Μ). V určených časových intervalech byla, po odfiltrování polymeru, změřena intensita fluorescence filtrátu. Pro každý vzorek bylo měření opakováno dvakrát. Z výsledků je zřejmé (Obr. 1) že IPN vykazuje vysokou, koncentračně závislou efektivitu proti in situ generovaným peroxylovým radikálům.
Příklad 3
Protimikrobní účinnost IPN připravené podle Příkladu 1 byla testována následujícím způsobem. 10,0 g IPN bylo nabobtnáno ve směsi 55 ml poly(ethylenglykol)u (průměrná Mn = 300) a 45 ml vody. Mikrobiální kmeny Staphylococcus aureus MRSA, Pseudomonas aeruginosa a Candida albicans byly sterilně zaočkovány přímo do gelu, a metodou počítání živých zárodků na pevných půdách (colony forming units, cfu) v daných časových intervalech byla následně stanovena účinnost gelu proti jednotlivým kmenům. Z výsledků uvedených v Tabulce 1 je zřejmé, že IPN vykazovala vysokou efektivitu proti uvedeným mikrobiálním kmenům.
Tabulka 1 Protimikrobní účinnost gelu obsahujícího IPN z Příkladu 1.
| Očkovaný drali mikroorganismů | Aplikovaná dávka cfuT ml | Nález počtu kolonii v 1 ml přípravku | ||||
| O.den | 6. hod | 12. hod | 24. hod | 36. hod | 48.hod | |
| 5. aureiis MRSA | 4,6 x ΗΓ | 5,5 x 104 | 5,6 x 103 | 1,1 x I03 | 3 x 102 | <1 x I0: |
| P. aerugiuosa CCM 1961 | 2,5 x lí> | <1 x 10‘ | <1 x 10! | <1 x 10; | <1 x 101 | <1 x 101 |
| C. albicans CCM 8215 | 5,6 x 10' | 7,6 x 10’ | 8.0 x 10; | <1 x i(ř | <1 x I0! | <1 x 101 |
Příklad 4
Směs 1,3 g [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, 0,9 g poly(ethylenglykol)methylethermethakrylátu (průměrná Ma = 500), 54 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 120 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u byla rozpuštěna ve 29 ml toluenu. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Po ukončení reakce byl výsledný polymer (polymer A) izolován filtrací, promýván toluenem za horka a vakuově vysušen. 25,0 g polymemí sítě A bylo homogenně dispergováno ve směsi 150 g poly(ethylenglykol)u (Ma = 600) a 50 g acetonu. Poté bylo přidáno 0,9 g propan1,2,3-triolu, 9,0 g A.AAA-tctramcthyl-2.2'-oxybis(cthylamin)u a 56,8 g w-hexan-1,6diisokyanátu ve 200 g acetonu. Směs byla probublána dusíkem a ponechána reagovat 1 h při 50 °C. K prepolymeru bylo následně přidáno 30,0 g roztoku 2,2,6,6-tetramethyl-4aminopiperidinu v acetonu, a reakce pokračovala další 2 h při 50 °C. Takto připravená směs byla nalita na teflonovou podložku; po úplném odpaření rozpouštědla vznikl homogenní, průhledný, flexibilní film tvořený IPN polymeru A v polyuretanové síti (polymer B).
- 14CZ 308284 B6
Příklad 5
IPN dle Příkladu 4 byla testována na antimikrobiální účinek proti kmenům Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis. Bakteriální kultury byly sterilně dispergovány v kapalném médiu, přičemž 100 μΐ této suspenze bylo rovnoměrně vyseto na kolečko z krevního agaru o průměru 2 cm. Kolečko bylo ihned překryto testovací fólií. Pro srovnání byla analogickým způsobem testována také samotná polyurethanová matrice (B), neobsahující polymemí síť A se zabudovanou antimikrobiální složkou. Po 24 h inkubace při 37 °C byl fotograficky dokumentován růst bakteriálních kolonií. Z výsledků je zřejmé, že zatímco samotná matrice polymeru B neobsahující polymer A je podrostlá v obou případech bakteriálními kulturami (Obr. 2B, D), pod krytem IPN z Příkladu 4 k bakteriální kolonizaci nedochází (Obr. 2A, C).
Příklad 6
Cytotoxicita IPN ve formě fólie dle Příkladu 4 byla stanovena na buněčné linii lidských fibroblastů postupem vycházejícím z normy ISO 10993-5:2009 (Testy in vitro cytotoxicity). Viabilita buněk po 24 h inkubaci s extrakty obou vzorků při 37 °C byla vyhodnocena pomocí testu Alamar Blue™ Cytotoxicity Assay, který je standardní procedurou dopomčovanou EURLECVAM databází (The European Union Reference Laboratory for alternatives to animal testing). Střední hodnota fluorescence negativní kontroly reprezentující 100 % viability byla použita pro výpočet míry viability buněčných kultur po inkubaci s testovaným vzorkem. Experiment byl opakován třikrát. Výsledky jsou přehledně shrnuty v Obr. 3. Z výsledků je zřejmé, že extrakty z IPN jsou při koncentracích, daných uvedenou ISO normou, pro buňky lidských fibroblastů netoxické.
Příklad 7
Směs 1,0 g l-methyl-2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu, 10,5 g 2methoxyethylmethakrylátu, 64 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 151 mg 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilju byla rozpuštěna v 72 ml toluenu. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Po ukončení reakce byl polymer izolován filtrací, opakovaně promýván toluenem a vysušen. 43,0 g připravené polymemí sítě a 106 g poly(ethylenglykol)u (Afn = 600) bylo mícháno 2 h za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 9,9 g JV-methyldiethanolaminu, 0,9 g propan-l,2,3-triolu, 42,0 poly(propylenglykol)u a,ω-tcmimovaného tolylen-diisokyanátem (A/n = 2300) a 60,0 g nhexan-l,6-diisokyanátu. Směs byla evakuována z důvodu odstranění vzduchových bublin. Po vytemperování na 40 °C byla nalita na několik teflonových forem. Vytvrzovací reakce probíhaly v inertní atmosféře 8 h při 60 °C. Po skončení reakce vznikly průhledné flexibilní fólie o různé tloušťce.
Příklad 8
IPN ve formě fólie připravená dle Příkladu 7 byla testována na antioxidační aktivitu proti in situ generovaným superoxid anion radikálům. Do vialek na 5 ml bylo odváženo příslušné množství fólie, přidáno 800 μΐ Tris-HCl pufru, 200 μΐ roztoku hypoxanthinu a 2 ml roztoku tetrazolium nitroblue. Reakce byla odstartována přídavkem 20 μΐ suspenze enzymu xanthin oxidázy. Reakční směsi byly míchány po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Byla změřena hodnota absorbance roztoků při vlnové délce 572 nm. Všechny koncentrace vzorku byly proměřeny třikrát pro zajištění reprodukovatelnosti experimentu. Z výsledků je zřejmé (Obr. 4), že za daných podmínek měření IPN vykazuje již při relativně nízkých koncentracích vysoké hodnoty scavenging aktivity proti in situ generovaným superoxid anion radikálům.
- 15 CZ 308284 B6
Příklad 9
Směs 150 g poly(ethylenglykol)u (Mn = 600), 0,9 g propan-l,2,3-triolu, 9,0 g N.N.N’.N’tetramethyl-2,2'-oxybis(ethylamin)u, 56,8 g «-hexan-1,6-diisokyanátu a 250 g acetonu byla probublána dusíkem a ponechána reagovat 1 h při 50 °C. K prepolymeru bylo následně přidáno 30,0 g roztoku l-ethyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-aminopiperidinu v acetonu, a reakce pokračovala další 2 h při 50 °C. Takto připravená směs byla nalita na teflonovou podložku; po úplném odpaření rozpouštědla vznikl průhledný, flexibilní film. 10,0 g této fólie bylo následně 5 h homogenně a v inertní atmosféře bobtnáno v roztoku [2-(dimethylamino)ethyl]-methakrylátu, poly(ethylenglykol)-methakrylátu (průměrná Mn = 360), 2-hydroxypropyl-methakrylamidu, ethylenglykol-dimethakrylátu a kyseliny 4,4‘-azobis(4-kyanovalerové) ve vodě. Polymerace probíhala UV ozářením reakční směsi při 350 nm po dobu 30 minut. Vzniklá IPN byla poté důkladně promývána vodou pro odstranění nezreagovaných komponent a rozpustných oligomemích podílů. Po vysušení vznikl transparentní, flexibilní film.
Příklad 10
Směs 5,8 g 2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu, 1,8 g 2-hydroxyethyl-methakrylamidu a 144 mg ethylenglykol-dimethakrylátu byla rozpuštěna ve 45 ml cyklohexanu. Po přídavku 112 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u byla směs zahřívána 18 h při 60 °C. Vzniklá polymemí síť byla poté odfiltrována, extrahována opakovaně cyklohexanem za horka a vakuově vysušena. 8,0 g připravené polymemí sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 ml ethanolu, 15 ml heptanu, 1,2 g [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, 10,0 g poly(ethylenglykol)-methakrylátu (prumčrná M, = 360), 13,6 g 2-hydroxyethyl-methakrylátu, 327 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 0,41 g 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN byla po odfiltrování opakovaně promývána heptanem za horka. Po vysušení byla následně extrahována destilovanou vodou za laboratorní teploty, odfiltrována a zlyofilizována. 10,0 g této IPN s vysokým obsahem antioxidační složky bylo nabobtnáno ve směsi 55 ml poly(ethylenglykol)u (průměrná Ma = 300) a 45 ml vody. Vzniklým hydrogelem byl ošetřován dekubit na patě, který byl kontaminován žluto-zeleným biofilmem (převážně Pseudomonas aeruginosa). Po 24 dnech léčby došlo k eliminaci infekce a tvorbě nové granulační tkáně, přerůstající lůžko rány.
Příklad 11
Směs 1,6 g 2-hydroxypropyl-methakrylamidu, 10,2 g JV-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu, 120 mg NýV-methylen-bisakrylamidu a 100 mg 2,2'-azobis(2methylpropionitril) u byla rozpuštěna ve 200 ml toluenu. Polymerizační reakce probíhala po dobu 24 h při 70 °C. Výsledný polymer byl poté odfiltrován, opakovaně extrahován horkým toluenem a vakuově vysušen. 10,0 g polymemí sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 g heptanu, 1,5 g N(2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl)methakrylátu, 8,6 g 2-hydroxyethyl-methakrylátu, 54 mg ethylenglykoldimethakrylátu a 148 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN s vysokým obsahem antimikrobiální složky byla za horka odfiltrována, promývána heptanem při 50 °C a vakuově vysušena. IPN byla dispergována v masťovém základu obsahujícího 20 % vody, makrogol 300 a cetylpalmitát. Vzniklý krém byl aplikován na zevní oblast genitálu zasaženého kvasinkovou infekcí (Candida albicans'). Snížení rozsahu zánětu bylo patrné již po dvou aplikacích.
Příklad 12
Směs 10,0 g l-methyl-2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl-methakrylátu, 2,5 g 2-methoxyethylmethakrylátu, 48 mg ethylenglykol-dimethakrylátu a 151 mg 2,2'-azobis(2-methyl-propionitril)u byla rozpuštěna v 53 ml toluenu. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Po ukončení reakce byl polymer izolován filtrací, opakovaně promýván toluenem a vysušen. 5,0 g připravené polymemí
- 16CZ 308284 B6 sítě bylo nabobtnáno ve směsi 45 ml ethanolu, 5,2 g [2-(dimethylamino)ethyl]akrylátu, 1,0 g 4hydroxybutyl-akrylátů, 19 mg ethylenglykol-diakrylátu a 85 mg 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) u. Polymerizace probíhala 24 h při 70 °C. Vzniklá IPN s vysokým obsahem antioxidační i antimikrobiální složky byla po odfiltrování promývána ethanolem za horka. IPN byla zneutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a následně suspendována ve vodě. Tato suspenze byla opakovaně aplikována na kožní zánět na chodidlech a prstech, který byl převážně kolonizovaný kvasinkou Candida albicans. Zatři až čtyři aplikace výrazné zlepšení stavu.
Příklad 13
Antioxidační aktivita proti peroxylovým radikálům vzorku IPN z Příkladu 1 byla porovnána s antioxidační aktivitou jiných typů polymemích sítí, majících stejný obsah antioxidační i antimikrobiální složky, konkrétně se vzorkem ve formě jednoduché terpolymemí sítě (obsahující antioxidační i antimikrobiální složku v jedné síti) a vzorkem, který vznikl pouhým smícháním kopolymemí sítě obsahující antioxidant s kopolymemí sítí obsahující zabudovanou antimikrobiální složku. Polymemí sítě byly testovány na antioxidační aktivitu proti in situ generovaným peroxylovým radikálům. Experiment byl proveden dle postupu uvedeného v Příkladu 2. Výsledky experimentu jsou shrnuty v Obr. 5, který znázorňuje závislost scavenging aktivity testovaného vzorku na jeho koncentraci v reakční směsi obsahující peroxylové radikály. Z výsledků je zřejmé, že IPN vykazuje vyšší scavenging aktivitu proti in situ generovaným peroxylovým radikálům, než terpolymemí síť i než směs dvou kopolymemích sítí.
Příklad 14
Antimikrobiální účinnost vzorku IPN z Příkladu 1 byla rovněž porovnána s antimikrobiální účinností terpolymemí sítě a směsí dvou polymemích sítí, vykazujících analogický obsah zabudované antioxidační a antimikrobiální složky. Polymery byly nabobtnány ve směsi poly(ethylenglykol)u (průměrná Mn = 300) a 45 ml vody. Antimikrobiální aktivita připravených hydrogelů byla testována proti kmenu Gram-pozitivní bakterie Staphylococcus aureus MRSA, Gram-negativní bakterie Pseudomonas aeruginosa a kvasince Candida albicans. Do 10 ml gelu bylo za sterilních podmínek naočkováno 0,1 ml inokula obsahujícího daný počet cfu (colony forming units). Naočkovaný přípravek byl 12 hodin uchováván při teplotě 32 °C (pro bakterie) resp. 22 °C (pro kvasinky). Antimikrobiální efekt (v %) je pro jednotlivé gely přehledně uveden v Tabulce 2. Z výsledků je zřejmé, že IPN vykazuje nejvyšší účinnost proti testovaným mikrobiálním kulturám.
Tabulka 2 Antimikrobiální efekt testovaných hydrogelů proti Staphylococcus aureus MRSA, Pseudomonas aeruginosa a Candida albicans po 12 hodinách inkubace
| Typ polymem | Mikrobiální kmen | Aiitimikrobiálni efekt (%) |
| terpolymer | Staphylococcus aureus (MRSA) | 94,8 |
| směs síří | 96,1 | |
| IPN | 99,9 | |
| terpolymer | Pseudomonas aeruginosa | 96,4 |
| směs sítí | ||
| (CCM 1961} | ||
| IPN | 99.9 | |
| teipolymer | 91,1 | |
| směs sítí | (CCM 8215) | 94,6 |
| IPN | 99,9 |
- 17CZ 308284 B6
Průmyslová využitelnost
Antimikrobiální, antioxidační i ostatní zmíněné složky přípravku se řadí mezi komerčně běžně dostupné materiály. Navrhované postupy přípravy interpenetrujících sítí využívají metody v průmyslu značně rozšířených radikálových kopolymerizací a krokových polymerizací, což významně zjednodušuje výrobu přípravku v průmyslovém měřítku, a tím i zvyšuje využitelnost vynálezu v praxi. Polymemí přípravek pro úpravu prostředí a urychlení hojení ran lze použít pro lékařské účely při ošetřování ran, s výhodou chronických infikovaných ran, např. bércových vředů, proleženin, popálenin, kde umožní zajištění optimálního procesu hojení a snadné a bezbolestné sledování hojícího procesu. Přípravek může být rovněž určen pro prevenci a léčbu antimikrobiálně kontaminované sliznice a mykotických onemocnění nehtů. Polymemí přípravek podle tohoto vynálezu může být také vhodný pro řešení v aktuálních krizových situacích vyžadujících rychlou první pomoc při ošetření zraněných osob. Možné jsou též některé aplikace ve veterinárním lékařství.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymemí přípravek pro krytí ran, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě interpenetmjící polymemí sítě, přičemž alespoň jedna polymemí síť obsahuje ve své stmktuře kovalentně vázanou antimikrobiální fůnkční složku, a alespoň jedna jiná polymemí síť obsahuje ve své stmktuře kovalentně vázanou protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složku, přičemž antimikrobiální fůnkční složkou je alespoň jedna strukturní jednotka A-l polymeru odvozená od monomem obecného vzorceZ/ w./ íť (A-l), kde R1 je -H nebo -CH3, Z je -O- nebo -NH-, W je -(CEEjm-, kde m=l až 12, R2 a R3 je -H nebo alkyl Ci až C12;a/nebo alespoň jedna strukturní jednotka A-2 polymem odvozená od monomem obecného vzorceR (A-2), kde R4 je alkyl Ci až C12, W1 a W2 je -(CtEjn-X1 nebo -CEE-CEE-ÍOCEE-CEEjn-X2, kde n=l až20, X1 a X2 je -H, -OH, -NH2, -NCO a zároveň alespoň jedno z X1, X2 je -OH, -NH2, -NCO; a přičemž- 18 CZ 308284 B6 protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složkou je alespoň jedna strukturní jednotka B-l polymeru, odvozená od monomeru obecného vzorce (B-l), kde R6 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R7 až R10 je alkyl Ci až C4, Z1 je -C HfY1)- nebo -CH(Y1)CH2-, kde Y1 je radikálově polymerizovatelná chemická skupina kde R11 je -H nebo -CH3 a Z2 je -O- nebo -NH-, a/nebo alespoň jedna strukturní jednotka B-2 polymeru, odvozená od monomeru obecného vzorce / '-..X \ ».· (B-2), kde R12 je -H, -OH, kyslíkový radikál nebo alkyl Ci až C4, R13 až R16 je alkyl Ci až C4, Z3 je -CH(Y2)- nebo -CH(Y2)CH2-, kde Y2 je -OH, -NH2, -NHC(=O)NH2, -(CH2)S-W5, kde s=l až 6 a W5 je -OH nebo -NH2.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymemí síť obsahující antimikrobiální funkční složku A-l dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidu a methakrylamidu, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů;a/nebo polymemí síť obsahující antimikrobiální funkční složku A-2 dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze strukturních jednotek:-odvozených od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan-l,4-diolu, 1,4bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3-diaminopentanu, 2,2,4trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-l,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-1,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4' -diisokyanátu;- 19CZ 308284 B6- a/nebo odvozených od monomerů obecného vzorce:
- 3 í i 3 w okde o=3 až 12 a W3 je -OH, -NH2 nebo -NCO;- a/nebo odvozených od monomerů obecného vzorce:kde p, q, r=0 až 100, R5je -H nebo -CH, a W4je -OH, -NH2nebo -NCO.3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že strukturní jednotky A-l jsou odvozeny od /V-[3-(dimethylamino)propyl]methakrylamidu nebo [2-(dimethylamino)ethyl]methakrylátu, a/nebo strukturní jednotky A-2 jsou odvozeny od AA'-bis(2-hydroxycthyl)mcthylaminu.
- 4. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že obsah strukturních jednotek A-l v polymerní síti je 1 až 99 molámích % s výhodou 2 až 30 molámích % a/nebo obsah strukturních jednotek A-2 v polymerní síti je 1 až 99 molámích % s výhodou 1 až 50 molámích %.
- 5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní síť obsahující protizánětlivou a/nebo antioxidační fůnkční složku B-l dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující jednotky odvozené od kyseliny akrylové a methakrylové a jejich solí, akrylamidů a methakrylamidů, alkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylátů a methakrylátů, hydroxyalkyl akrylamidů a methakrylamidů, A-vinyl-2-pyrrolidonu, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylátů a methakrylátů, hydroxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, alkyloxy terminovaných (polyoxyethylen) akrylamidů a methakrylamidů, a/nebo polymerní síť obsahující protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složku B-2 dále obsahuje alespoň jeden typ strukturních jednotek vybraných ze skupiny zahrnující strukturní jednotky- strukturní jednotky odvozené od propan-1,2-diolu, 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, cyklohexan1,4-diolu, l,4-bis(hydroxymethyl)cyklohexanu, 2-(2-hydroxyethoxy)ethan-l-olu, 1,3diaminopentanu, 2,2,4-trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, 2,4,4-trimethylhexan-1,6-diisokyanátu, isoforon diisokyanátu, cyklohexan-l,4-diisokyanátu, dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanátu;- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomem obecného vzorce:g; γ ΛW C H g ” Í kde t=3 až 12 a W6 je -OH, -NH2 nebo -NCO;- a/nebo strukturní jednotky odvozené od monomem obecného vzorce:-20CZ 308284 B6kde u, v, w=0 až 100, R17 je -H nebo -CH3 a W7 je -OH, -NH2 nebo -NCO.
- 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že strukturní jednotky B-l jsou odvozeny od /V-(2,2,6,6-tetramethylazinan-4-yl)methakrylamidu nebo 2,2,6,6-tetramethylazinan-4-ylmethakrylátu, a/nebo strukturní jednotky B-2 jsou odvozeny od 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu, 4-amino-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-l-oxylu, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu nebo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-l-oxylu.
- 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že obsah strukturních jednotek B-l v polymemí síti je 1 až 45 molámích %, s výhodou 1,5 až 15 molámích %, a/nebo obsah stmktumích jednotek B-2 v polymemí síti je 0,1 až 20 hmotnostních 0/ /0.
- 8. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polymemí sítě nesoucí antimikrobiální funkční složku : polymemí síti nesoucí protizánětlivou a/nebo antioxidační funkční složku je v rozmezí 0,1 až 10.
- 9. Způsob přípravy přípravku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se polymerizací připraví první polymemí síť, a ta se poté impregnuje monomery dmhé polymemí sítě, které se následně podrobí polymerizací; přičemž polymerizace jsou s výhodou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující radikálové polymerizace, polyadice a polykondenzace; ve výhodném provedení se polymemí síť obsahující antimikrobiální strukturní jednotky A-l připraví radikálovou polymerizací, s výhodou se polymemí síť obsahující antimikrobiální strukturní jednotky A-2 připraví polyadicí, s výhodou se polymemí síť obsahující protizánětlivé a/nebo antioxidační strukturní jednotky B-l připraví radikálovou polymerizací, s výhodou se polymemí síť obsahující protizánětlivé a/nebo antioxidační strukturní jednotky B-2 připraví polyadicí.
- 10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje polymemí přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, a dále pomocné látky vybrané ze skupiny zahrnující stabilizátory, emulgátory, látky zvyšující viskozitu, parafiny, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické acylglyceroly, vosky, polyalkylsiloxany, mastné oleje s koloidním oxidem křemičitým, škrob, deriváty celulózy, karbomery a křemičitany hořečnato-hlinité, želatinu, povrchově aktivní látky, kluzné látky, látky s adsorpčními vlastnostmi, vodu, glycerol, aktivní uhlí; s výhodou je farmaceutický přípravek ve formě vybrané ze suspenze, emulze, masti, krému, gelu, pasty, čípků, globulí, tablet, multivrstevnatého krytí, krycích fólií.
- 11. Polymemí přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití při hojení ran, zejména pro potlačení mikrobiální infekce a pro potlačení rozvoje zánětlivých procesů v ráně.
- 12. Polymemí přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití při léčbě onemocnění kůže, nehtů a sliznice, zejména způsobených mikrobiální infekcí a/nebo zánětlivým procesem.3 výkresy
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-133A CZ308284B6 (cs) | 2018-03-15 | 2018-03-15 | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
| EP19712117.1A EP3765084B1 (en) | 2018-03-15 | 2019-03-05 | Preparation based on interpenetrating polymer networks for wound healing |
| PCT/CZ2019/050010 WO2019174658A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-03-05 | Preparation based on interpenetrating polymer networks for wound healing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-133A CZ308284B6 (cs) | 2018-03-15 | 2018-03-15 | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018133A3 CZ2018133A3 (cs) | 2019-09-25 |
| CZ308284B6 true CZ308284B6 (cs) | 2020-04-15 |
Family
ID=67985998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-133A CZ308284B6 (cs) | 2018-03-15 | 2018-03-15 | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ308284B6 (cs) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999028359A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Ústav Makromolekulární Chemie Akademie Ved C^¿Eské Republiky | Preparation for prevention and healing of inflammation affections |
| WO2002085419A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Bifunctional-modified hydrogels |
| WO2010005992A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Biomimedica, Inc. | Hydrophilic interpenetrating polymer networks derived from hydrophobic polymers |
| CN103113700A (zh) * | 2013-01-18 | 2013-05-22 | 盐城工学院 | 互穿网络结构水凝胶创面敷料及其制备方法 |
| WO2013126550A2 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Kci Licensing, Inc. | New compositions, the preparation and use thereof |
| CZ31775U1 (cs) * | 2018-03-15 | 2018-05-15 | Ústav makromolekulářní chemie AV ČR, v. v. i. | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
-
2018
- 2018-03-15 CZ CZ2018-133A patent/CZ308284B6/cs unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999028359A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Ústav Makromolekulární Chemie Akademie Ved C^¿Eské Republiky | Preparation for prevention and healing of inflammation affections |
| WO2002085419A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Bifunctional-modified hydrogels |
| WO2010005992A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Biomimedica, Inc. | Hydrophilic interpenetrating polymer networks derived from hydrophobic polymers |
| WO2013126550A2 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Kci Licensing, Inc. | New compositions, the preparation and use thereof |
| CN103113700A (zh) * | 2013-01-18 | 2013-05-22 | 盐城工学院 | 互穿网络结构水凝胶创面敷料及其制备方法 |
| CZ31775U1 (cs) * | 2018-03-15 | 2018-05-15 | Ústav makromolekulářní chemie AV ČR, v. v. i. | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Polakova, L., et al. "Antioxidant properties of 2-hydroxyethyl methacrylate-based copolymers with incorporated sterically hindered amine." Biomacromolecules 16.9 (2015): 2726-2734. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2018133A3 (cs) | 2019-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2073854B1 (en) | Hydrogel wound dressing and biomaterials formed in situ and their uses | |
| Catanzano et al. | Advanced multi-targeted composite biomaterial dressing for pain and infection control in chronic leg ulcers | |
| Singh et al. | Radiation synthesis of PVP/alginate hydrogel containing nanosilver as wound dressing | |
| US8203029B2 (en) | Silver-containing compositions, devices and methods for making | |
| de Mattos et al. | Delivery of antiseptic solutions by a bacterial cellulose wound dressing: Uptake, release and antibacterial efficacy of octenidine and povidone-iodine | |
| EP1216065B1 (en) | Silver-containing compositions, devices and methods for making | |
| CN1089587C (zh) | 稳定的交联聚乙烯吡咯烷酮和碘的配合物以及制备该配合物的方法 | |
| JP2010506974A5 (cs) | ||
| Raj et al. | Drug loaded chitosan/aloe vera nanocomposite on Ti for orthopedic applications | |
| Elbarbary et al. | Radiation cross-linking of pH-sensitive acrylic acid hydrogel based polyvinylpyrrolidone/2-dimethylamino ethyl methacrylate loaded with betamethasone dipropionate drug and in vitro anti-inflammatory assessment | |
| Tomić et al. | Synthesis and characterization of poly (2-hydroxyethyl methacrylate/itaconic acid) copolymeric hydrogels | |
| Mozaffari et al. | Unveiling the swelling behavior of κ-carrageenan hydrogels: Influence of composition and physiological environment on drug delivery potential | |
| CZ386797A3 (cs) | Přípravek k prevenci a hojení zánětlivých onemocnění | |
| RU2485938C1 (ru) | Гель-основа для ранозаживляющих и косметических средств и способ его получения | |
| CZ31775U1 (cs) | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran | |
| CZ308284B6 (cs) | Přípravek na bázi interpenetrujících polymerních sítí pro hojení ran | |
| EP3765084B1 (en) | Preparation based on interpenetrating polymer networks for wound healing | |
| Heydari et al. | pH-sensitive PβAE/PGS hydrogels for controlled release of SMV and CIP: enhanced wound healing and targeted immunomodulatory properties for efficient skin regeneration | |
| Ahmed | Developing a single dressing containing both antifungal and antibacterial drugs for treating mixed infections in diabetic foot ulcers | |
| RU2191034C2 (ru) | Гелеобразная лекарственная форма | |
| BG112942A (bg) | Полицвитерйонни хидрогелове за превръзки за лечение на хронични и некротични рани | |
| Pu | A dressing solution for burn wounds: antibacterial and low-adherent wound dressings | |
| Ning | Novel N-chloramine based antibacterial and non-adherent burn wound dressings | |
| HK1135620B (en) | Hydrogel wound dressing and biomaterials formed in situ and their uses | |
| UA37495C2 (uk) | Лікарська форма |