CZ316696A3

CZ316696A3 - Nový injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek obsahující nimesulid N-(4-nitro, 2-fenoxyfenyl)methansulfonamid pro nitrosvalové podávání a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ316696A3
Application number: CZ963166A
Authority: CZ
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Limited
Priority date: 1995-07-25
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 1998-05-13
Also published as: AU6799396A; CA2188703A1; US5716609A; EP0812591A1; US5688829A; NZ299481A; JPH10130143A; NO964189D0; EP0812591B1; CA2188703C; AU693720B2; JP2875988B2; HUP9601442A3; NO303619B1; NO964189L; HU9601442D0; HUP9601442A2

Description

Nový injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek obsahující nimesulid N-(4-nitro,2-fenoxyfeny1)methans^lfonamid pro nitrosvalové podávání a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového léčebného injektovatelného analgetického farmaceutického prostředku, obsahujícího nimesulid, což je N-(4-nitro,2-fenoxyfeny1Imethansulfonamid, pro nitrosvalové podávání a způsob jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Použití nimesulidu nitrosvalovým podáváním jako analgetického činidla nebylo úspěšné pro praktickou nerozpustnost nimesulidu ve vodě a jeho formulace do obvyklých olejových roztoků nebo jako suspenze vede k tvorbě ložisek ve svalové tkáni, což působí proti hlavnímu cíli, kterým je rychlá úleva.

Marketingový a literární přehled dokladuje, še nejsou informace o parenterálním dávkování nimesulidu. (Drugs, 48 (3) 431-454, 1994)

Injektovatelný roztok nimesulidu podle známé techniky (patent PCT č. VO 95/34533) používá sůl nimesulidu (Nimesu-1id-Llysin) v komplexu s cyk1odextriny. Popsána je maximální rozpustnost 2,4 mg/ml, což není vhodné pro nitrosvalové injekce, protože by to pro podávání vyžadovalo velmi veliké objemy léčebných dávek. Uváděná orální dávka nimesulidu je v rozmezí 100 až 400 mg denně. Za předpokladu, že nitrosvalové dávka je polovina orální dávky, tak potřebných 50 mg léku v injekci by vyžadovalo 20 ml roztoku, tak jak je popisován ve známé technice tj. v VO 95/34533.

Kdežto v tomto vynálezu referujeme o nitrosvalovem injekční formulaci nimesulidu, která začleňuje matečnou molekulu léku do vhodné báze, mající koncentraci 50 mg/ml.

S touto formulací ie možno vhodně podávat léčebně účinné dávky nimesulidu. Kromě toho tento vynález umožňuje pružnost podávání 0,5 ml až 3,0 ml v injekcích 50 mg/ml roztoku, podle požadavků dávkován íTento vynález používá rozpouštěcí techniku pro dosažení takové vysoké koncentrace nimesulidu a nepoužívá ani formy soli ani komplexotvorná činidla, o nichž bylo referováno dříve.

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout pro nitrosvalové podávání nový léčebný injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek obsahující nimesulid, z něhož je nimesulid rychle absorbován a distribuován do tělesných tekutin.

Dalším cílem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy nového léčebného injektovatelného analgetického farmaceutického prostředku obsahujícího nimesulid, podle tohoto vynálezu, pro nitrosvalové podávání.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nový léčebný injektovatelný analgetický farmaeeutieký prostředek pro nitrosvalové podávání, který obsahu je 1. nimesulid - 2,5 % az 10 % hmotnostních

2. transportní bázi pro zlepšení parenterální absorpce - 90 % az 97,5 % hmotnostních

Řečená transportní báze pro zlepšení parenterální absorpce obsahuje:

1. dimethylacetamid

2. benzylbenzoat 3 - benzy1akoho1

4. ethyloleát

až	12	%	hmotnostních
až	50	*	hmotnostních
až	10	%	hmotnos tη í c h
až	65	%	hmotnostn ích

Podle výhodného provedení tohoto vynálezu nový léčebný injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek obsahuje:

1-	nimesulid		5	%	hmotnostn ich
2.	dimethylacetamid	-	10	%	hmotnostních
3.	benzy1benzoat		40	£	hmotnostních
4.	benzylakohol		2	%	hmotnostních
5.	ethyl oleát		30 až 65	%	hmotnostních

Podrobný popis vynálezu

Tento vynález poskytuje nový léčebný injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek pro nitrosvalové podávání, který obsahuje:

1, nimesul id 2,5 až 10 % hmotnostních

2. transportní bázi pro zlepšení parenterální absorpce : 90 až 97,5 % hmotnostních

Řečená transportní báze pro zlepšení parenterální absorpce obsahuje:

1.	d imethy1acetamid	1	5	až	12	%	hmotnostních
2.	benzy1benzoat		20	až	50	%	hmotnostních
3.	benzy1akohol		0	až	10	%	hmotnostních
4-	ethyloelat		30	až	65	%	hmotnostních

Podle výhodného provedení tohoto vynálezu nový léčebný injektovatelný ana1getický farmaceutický prostředek obsahuje:

1-	nimesulid	-	5	%	hmotnostn í ch
2.	dimethylacetamid		10	%	hmotnostních
3.	benzy1benzoat		40	%	hmotnostních
4	benzy1akohol		2	%	hmotnostních
5	ethy1oleát		30 až 65	X	hmotnostních

Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu je použitý benzy1benzoat z části nahrazen 5 až 10 % hmotnostními cremophorů EL Cpolyoxyethy1englykolatové ricinové oleje).

Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu jsou přidány k řečenému injektovatelnému analgetickému přípravku obecně známé antioxidanty, jako askorbylpalmitat, buty1hydroxyanisol, buty1hydroxytoluen, propylgalat a a-tocoferol.

Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy nového léčebného injektovatelného analgetického farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, kterýžto způsob zahrnuje následující kroky:

(a) 5 % až 12 % hmotnostních dimethy1acetamidu a 20 % až 50 % hmotnostních benzylbenzoatu se smíchá v nádobě opatřené míchadlem při nízké rychlosti C1000 až 1500 ot/rain) a k tomu se přidá 3 % až 7 % hmotnostních nimesulidu a míchá se až do úplného rozpuštěních) 0 % až 10 % hmotnostních benzy1alkoholu a část z 30 % až 60 % hmotnostních ethyloleatu se smíchá v nádobě opatřené míchadlem.

Cc) Směs, která byla získána v kroku (a) se přidá do směsi získané v kroku Cb) za pomalého míchání a objem získané směsí se doplní do 100 ml zbytkem podílu ethyloleatu a výsledkem je připravení žádaného injektovatelného analgetického přípravku.

Podle výhodného provedení způsobu přípravy podle tohoto vynálezu se v kroku Ca) řečeného způsobu smísí 10 % hmotnostních dimethylacetaraidu a 40 % hmotnostních benzy1benzoatu a k tomu se přidá 5 % hmotnostních nimesulidu. V kroku Cb) řečeného způsobu se smísí 2 % hmotnostní benzylakoholu a část z 30 % až 65 % hmotnostních ethyloleatuVýhodně se krok (c) řečeného způsobu provádí pod nepřetržitým proudem dusíku a vzniklý roztok se přefiltruje pres nylonový membránový filtr 0,22 u.

Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu se k řečenému injektovatelnému analgetickému přípravku, jak byl připraven, přidají obecně známé antioxidanty, jako askorbyl- palci í ta t, buty1hydroxyanisol, buty1hydroxytoluen, propylgalat a oc-tocoferol.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady přípravy injektovatelného analgetického přípravku.

Příklady provedené vynálezu

Příklad 1 (a) V nádobě opatřené míchadlem se malou rychlostí (1000-1200 ot/rain) smísí 10 g dimethy1acetamidu a 40 g benzylbenzoátu při teplotě mezi 25°-30°C- Po malých dávkách se přidá 5 g nimesulidu a míchá se až do úplného rozpuštění.

(b) Směs 10 g cremophoru EL a část ethyloleatu se v nádobě s míchadlem smísí při teplotě místnosti.

(c) Směs získaná v kroku (a) se za pomalého míchání přidá ke směsi získané v kroku (b) a míchá se 30 minut. Objem se doplní do 100 ml ethy1oleátem a pro docílení sterility se přefiltruje přes nylonový membránový filtr 0,22 u.

Příklad 2 (a) V nádobě opatřené míchadlem se malou rychlostí smísí 20 g dimethylacetamidu a 76 g benzy1benzoátu při teplotě mezi 25°-30°C- Po malých dávkách se přidá 10 g nimesulidu a míchá se až do úplného rozpuštění.

(b) Směs 4 g benzylalkoholu a část ethyloleatu se v nádobě s míchadlem smísí při teplotě místnosti.

(c) Směs získaná v kroku (a) se za pomalého míchání přidá ke směsi získané v kroku Ob) a míchá se 30minut. Objem se doplní do 200 ml ethyloleátem a pro docílení sterility se přefiltruje pres nylonový membránový filtr 0,22 u.

Injektovatelný analgetický prostředek podle tohoto vynálezu při předběžných pokusech na zvířatech projevoval výraznou analgetickou aktivitu. Dále bylo zjištěno, že je netoxický a to dokonce při opakovaných aplikacích na totéž místo. Nebyl pozorován výskyt nekrozi tkáně nebo jiný vedlejší účinek. Analgetická dávka se pohybuje v mezích od 0,16 rog/kg do 8,4 mg/kg. Tento analgetický prostředek je velmi účinný a použitelný pro léčení akutních bolestí, jako pooperačního traumatu, boletí spojených s rakovinou, sportovních úrazů a pod.

Bylo zjištěno, že analgetická aktivita léčebného přípravku, připraveného podle tohoto vynálezu, je závislá na dávkování a vyhověla testům subakutní toxicity a nepřípustné toxicity.

Předklinické toxikologické studie na myších vykyzovaly hodnoty LDso = 129,55 mg/kg, ED50 = 3 mg/kg s léčebným indexem =43,13. To prokazuje vysokou bezpečnost tohoto vynálezu.

Terapeutický injektovatelný analgetický prostředek podle tohoto vynálezu není pouhou směsí, ale má vlastnosti odlišné od celkového součtu vlastností jejích složek, jak bylo uvedeno shora.

Jelikož může existovat mnoho zřetelně odlišných provedení tohoto vynálezu, aniž by se tato provedení odchýlila od jeho podstaty a rámce, je záměrem, aby tento popis vynálezu byl interpretován jako jenom ilustrativní a neomezující jakkoliv cokoliv.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Léčebný injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek pro nitrosvalové podávání, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky^:

1. nimesulid
2. transportní bázi pro zlepšení parenterální absorpce

2,5 % až 10 % 90 % až 97,5 % hmotnostních hmotnostních

2- Farmaceutický injektovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že řečená transportní báze pro zlepšení parenterální absorpce obsahuje:

1. dimethylacetamid 5 % až 12 % hmotnostn ích 2. benzy1benzoát 20 % až 50 % hmotnostních 3. benzylakohol 0 % až 10 % hmotnostních 4. ethyloelat 30 až 65 % hmotnostních Farmaceutický injektovatelný prostředek podle nároku 2,

se tím, že výhodně obsahuje vyznačuj ící následující složky:

1. dimethylacetamid 2- benzylbenzoát
3. benzylakohol 4- ethyloleat

10 % hmotnostních 40 % hmotnostních

2 % hmotnostní 30 až 65 % hmotnostních
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že použitý benzolbenzoat je částečně nahrazen 5 % až 10 % hmotnostními cromophoru EL.
5- Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že k přípravku je přidán obecně známý antioxidant, jak je zde popsáno.
6. Léčebný injektovatelný analgetický farmaceutický prostředek pro nitrosvalové podávání, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky:

1. nimesulid : 2,5 % až 10 % hmotnostn ích 2. dimethylacetamid : 5 £ až 12 % hmotnostních 3. benzy1benzoat : 20 % až 50 % hmotnostních 4. benzylakohol = 0 % až 10 % hmotnostních 5. ethyloelat : 30 % až 65 % hmotnostních
7. Způsob přípravy nového léčebného injektovatelného analgetického farmaceutického prostředku, obsahujícího nimesulid pro nitrosvalové podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

Ca) smísení 5 % až 12 % hmotnostních dimethylacetamidu a 20 fc až 50 fc hmotnostních benzylbenzoatu v nádobě přidání k tomuto 3 fc až 7 fc hmotnostních nimesulidu a míchání až do úplného rozpuštění.

Cb) oddělené smísení 0 fc až 10 fc hmotnostních benzylalkoholu a Části z 30 % až 60 % hmotnostních ethyloleatu:

Cc) přidání směsi, která byla získána v kroku Ca) do směsi získané v kroku Cb) za pomalého míchání, čehož výsledkem je připravení žádaného injektovatelného analgetického přípravku.
8. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že v kroku Ca) se smísí 10 % hmotnostních dimethylacetamidu a 40 % hmotnostních benzylbenzoatu a k tomu se přidá 5 % hmotnostních nimesulídu
9. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že v kroku Cb) se smísí 2 % hmotnostní benyzla1oholu a část ze 30 % až 65 % hmotnostních ethyloleatu.
10. Způsob přípravy podle nároku 6. vyznačující se tím, že benzylhenzoat, použitý v kroku Ca), je nahrazen z části 5 % až 10 % hmotnostními cremophoru EL.
11. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že k injektovatelnému analgetickému přípravku, jak byl připraven, je přidán obecně známý antioxidant, jak zde byl popsán.