CZ31199A3 - Dipeptidické benzamidiny jako inhibitor kininogenázy - Google Patents

Dipeptidické benzamidiny jako inhibitor kininogenázy Download PDF

Info

Publication number
CZ31199A3
CZ31199A3 CZ99311A CZ31199A CZ31199A3 CZ 31199 A3 CZ31199 A3 CZ 31199A3 CZ 99311 A CZ99311 A CZ 99311A CZ 31199 A CZ31199 A CZ 31199A CZ 31199 A3 CZ31199 A3 CZ 31199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
thrombin
formula
compound
hooc
Prior art date
Application number
CZ99311A
Other languages
English (en)
Inventor
Dorit Baucke
Udo Lange
Helmut Mack
Thomas Pfeifer
Werner Seitz
Thomas Zierke
Hans Wolfgang HÖFFKEN
Wilfried Goldener Hornberger
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ31199A3 publication Critical patent/CZ31199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových benzamidinů, jejich přípravy a využití jako konkurenčních látek k inhibitorům serinproteáz podobných trypsinu, zvláště trombinu a kininogenás jako je kallikrein. Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny jako aktivní součást a využití těchto sloučenin jako inhibitorů trombinu, antikoagulans a protizánětlivých látek.
Dosavadní stav techniky
Trombin náleží do skupiny serinproteáz a hraje hlavní roli v řetězci koagulace krve jako terminální enzym. Jak hlavní (intrinsic) tak vedlejší (extrinsic) koagulační řetězec vede přes četné další fáze ke vzniku trombinu z protrombinu. Trombinem katalyzované štěpení fibrinogenu na fibrin potom iniciuje srážení krve a agregaci krevních destiček, což zase naopak vede k tvorbě trombinu z důvodu vazby faktoru krevních destiček 3 a koagulačního faktoru XIII a velkému počtu vysoceaktivních látek zesilujících vytváření trombinu.
Tvorba a působení trombinu jsou základními jevy ve vývoji jak bílých arteriálních, tak červených žilních trombů a jsou tudíž potenciálně účinnými body pro působení léčiv. Trombinové inhibitory jsou oproti heparinovým schopné nezávisle na kofaktorech současně zcela inhibovat účinek volného trombinu a účinek jeho vazby na krevní destičky. Jsou schopné zabránit akutní fázi tromboembolických příhod po perkutální transluminální koronární angioplastice (PTCA) a lysi a působit jako antikoagulans při mimotělním oběhu (srdeční a plicní přístroje, hemodialýza). Lze je také obecně použít k profylaxi trombosy, například po chirurgických operacích.
Je známo, že syntetické argininové deriváty ovlivňují enzymatickou aktivitu trombinu interakcí s aktivním serinovým reziduem proteázy trombinem. Zvláště výhodné se ukázaly peptidy založené na Phe-Pro-Arg, ve kterých je koncový N aminokyseliny v D-formě. D-Phe-Pro-Arg isopropyl ester je sám jako konkurenční inhibitor trombinu (C. Mattson, et al., Folia Haematol., 109, (1983), 43-51).
Derivatizace argininu na koncovém C (uhlíku) na aldehyd vede k zesílení inhibičního účinku. Takto byl popsán velký počet arginalů schopných vázat hydroxyskupinu • · • · · ·
- 2 „aktivního“ šeřinu v hemiacetalu (EP 185390, 479489, 526877, 542525,; WO 93/15756, 93/18060).
Touto serinovou interakcí může být obdobně vysvětlen inhibiční účinek peptidketonů, fluorovaných alkylketonů a ketoesterů, derivátů kyseliny borité, esterů kyseliny fosforečné a α-ketokarboxamidů na trombin (EP 118280, 195212, 362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167; WO 92/07869, 94/08941).
Difenylestery peptid 4-amidinofenylglycinfosfonátu popsané J. Oleksyszynem, et al.,v J. Med. Chem., 37, (1994), 226-231 jsou irreverzibilními inhibitory trombinu s neadekvátní selektivitou vzhledem k ostatním serinproteázám.
DE 3 108 810, WO 93/11152 a EP 601 459 popisují agmatin a tedy argininové deriváty, které nejsou schopné interagovat s aktivním serinem v serinproteázách.
WO 94/29336, EP 0 601 459 a WO 95/23609 představují další vývoj, ve kterém je agmatin nahrazen arylamidinovým zbytkem.
Kininogenázy jsou serinové proteázy, které uvolňují vazoaktivní peptidy zvané kininy (bradykinin, kallidin a Met-Lys-bradykinin) z kininogenú. Kininogeny jsou vícefunkční proteiny, které se vyskytují v koagulačních a zánětlivých kaskádních reakcích. Jako inhibitory chrání buňky před poškozením cysteinproteázami (Můller Esterl, FEBS Lett., 182, (1985), 310-314).
Důležitými kininogenázami jsou plasmový kallikreín, tkáňový kallikrein a tryptáza bazofilních leukocytů [mast cell].
Kininy jako bradykinin a kallidin jsou vasoaktivní peptidy, které ovlivňují velký počet biologických procesů. Hrají nezanedbatelnou úlohu při zánětlivých procesech. Zvýšením vaskulární permeability vedou k hypotenzi a edému. Jsou dále velmi silnými autakoidy způsobujícími bolest a mají velkou důležitost jako buněční prostředníci v patofyziologii astmatu, alergické rhinitis a arthritis (K. D. Bhoola, C. D. Figuora, K. Worthy, Pharmacological Reviews, 44, (1992), 1-80).
• · • · · · • Λ
- 3 • · · · · · • · · · · · ··· • · · · · • t 6 · · ·
Bez ohledu na mechanismus způsobující zánětlivý proces unikají tělní tekutiny obsahující všechny proteinové systémy v obíhající krvi z krevního řečiště. To znamená, že únik plasmové tekutiny z oběhu se vyskytuje při onemocněních jako je astma, rhinitis a vnitřní zánětlivá onemocnění. Navíc se tryptáza bazofilních leukocytů uvolňuje zvláště při alergických procesech (Salomonsson, et al., Am. Rev. Respir. Dis., 146, (1992), 1535-1542).
Argininchlormethylketony H-(D)-Pro-Phe-Arg-CH2CI a H-(D)-Phe-Phe-Arg-CH2CI byly popsány Kettnerem a Shawem jako inhibitory plasmového kallikreinu (Biochem., 18,(1978), 4778-4784 a Meth. Enzym., 80, (1981), 826-842).
Různé syntetické deriváty benzamidinú a benzylaminů se ukázaly jako inhibitory plasmového kallikreinu; benzamidiny přitom mají značně silnější inhibiční účinek (F. Markward, S. Drawert, P. Walsmann, Biochemical Pharmacology, 23, (1974), 22472256).
PKSI-527 - hydrochlorid N-(trans-4-aminomethylcyklohexylkarbonyl)-L-fenylaIanin-4karboxymethylanilid je také účinným inhibitorem této kininogenázy (Wanaka, Ohamoto, et al., Thromb. Res., 57, (1990), 889-895).
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R2 R4 R5
Rl-(CH2)m- C ~(CH2)n -N-C-CO
I I
R3 R6
I,
CO
NH
NH2 kde R, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 a I, m a n mají tento význam: I 0 nebo 1, m 0, 1 nebo 2, • · · · • · • ·
- 4 » · · » · · • · · 1 • · η Ο, 1 nebo 2,
R Η nebo Cm -alkyl,
R1 HOOC-, C1.6 -alkyl-OOC-, benzyl-OOC- nebo -OH,
R2 H-, CM -alkyl- nebo R1-(CH2)m-,
R3 H- nebo Cm -alkyl-, který může být substituovaný -OH nebo -COOH,
R4 H-, Cm -alkyl-, HOOC- Cm -alkylen-,
R5 Cm -alkyl-, cykloalkyl-(CR8R9)r -, (r = 0 nebo 1, R8, R9 = H-, cykloalkyl- nebo Cm -alkyl-), ve kterých mohou být nahrazeny až čtyři CH2 skupiny v cykloalkylovém radikálu nezávisle na sobě skupinou CR10R11 (R10 = H- nebo Cm -alkyl-, R11 = Cm -alkyl-) a/nebo skupina CH v cykloalkylovém radikálu, která váže CR8R9 může být nahrazena skupinou CR12 (R12 = Cm -alkyl-), a/nebo jedna nebo dvě jednoduché vazby C-C v kruhu mohou být nahrazeny dvojnou vazbou C=C,
R6 H-, Cm -alkyl-, nebo
R4 a R5 společně -CH2-CH2-CH(R7)-, (R7 = H-, fenyl-, nebo cyklohexyl-),
R2 a R5 společně-CH2-CH2 - nebo -CH2-CH2-CH2-, ve kterých může být jeden vodíkový atom nahrazen Cm -alkylem-, fenylem- nebo cykloalkylem-, a jejich solí s fýziologicky přijatelnými kyselinami.
Zbytky aminokyselin představované skupinami -NR4-C(R5R6)-CO- mají přednostně konfiguraci (D) a 3,4-dehydroprolin a kyselina 4,5-dehydropipekolinová má přednostně konfiguraci (L).
Sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává přednost jsou ty, kde
R2
I
R1 - (CH2)„ - C ; I
R3 <CH2)n
10*0 · · je HOOC-(CH2)r (t = 1, 2 nebo 3), (HOOC-CH2)2-CH-, (HO-CH2)2CH-, HOOC-CH2CH(COOH)-, HOOC-CH(CH2-CH2-OH)-, HOOC-CH(C^-alkyl-), C^-alkyl-OOC-CH2-, benzyl-OOC-CH2-, a kde
R4 R5
I I 1θ
- N - C - CO-
Rh
R6
(Ra, Rb = H, cyklohexyl- nebo Ci^-alkyl-) (Rc, Rd, Re, Rf. R9, Rh = H- nebo CM-alkyl-, kde CH2 skupina kruhu může být jednou nebo dvojnásobně substituována),
(R* = fenyl- nebo cyklohexyl-)
Ri
-NH -CH -CO(Rj = cyklopentyl-, cykloheptyl-, 1-adamantyl-, 1norbornyl-, 1-bicyklo[2.2.2]oktyl-, neopentyl-, tercbutyl-, diisopropylmethyl- nebo 1-(1,4-cyklohexadienyl-)), kde tento stavební blok má přednostně konfiguraci D, • · • a a a
- 6 I je O a
R je H- nebo CH3-.
Další sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává přednost jsou ty, kde
R2
I
R1 - (CH2)m - C - (CH2)n I
R3 je HOOC-(CH2)t- (t = 1, 2 nebo 3), (HOOC-CH2)2CH-, (HO-CH2)2CH-, HOOC-CH2CH(COOH)-, HOOC-CH(CH2- CH2-OH)-, HOOC-CH(C^-alkyl)-, CM-alkyl-OOC-CH2, benzyl-OOC-CH2,
R4 R5 a kde n — c — co — je
R6
Rh
Re Rf ' (Ra, Rb = H, cyklohexyl- nebo Ci^-alkyl-) (Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh = H- nebo CM-alkyl-, kde CH2 skupiny kruhu mohou být jednou nebo dvojnásobně substituovány),
Rd
R9 — NH — ch — co —
R1
Π
N ch co — , (R' = fenyl- nebo cyklohexyl-) _ R? _ _ nh ch co (Rj - cykiopentyl-, cykloheptyl-, 1-adamantyl-, 1norbornyl-, 1-bicyklo[2.2.2]oktyi-, neopentyl-, tercbutyl-, diisopropylmethyl- nebo 1-(1,4-cyklohexadienyl-)), kde tento stavební blok má přednostně konfiguraci D,
I je 0 a
R je H- nebo CH3-.
Přednost se dává také sloučeninám majícím strukturní prvek obecného vzorce
--N. (CH2Í1
CO-NH-CH2-A
kde I je 0 nebo 1 a R je H nebo C^-alkyl, zvláště CH3.
Přednost se dává meziproduktům obecného vzorce II • · · «
- 8 • · · · · ·· · · · · < • · · · · · · · ···· · · ·· ·· · · ·4
R2
R4 R5
R1-(CH2)m-C -(CH2)n -N-C-CO
N^(CH2)i
R3
R6 co
CN kde
R2
R1 (CH2)m - c - (CH2)n
I
R3 je HOOC-(CH2)r (t = 1, 2 nebo 3), (HOOC-CHahCH-, (HO-CH2)2CH-, HOOC-CH2CH(COOH)-, HOOC-CH(CH2- CH2-OH)-, HOOC-CH(CM-alkyl)-, CM-aikyl-OOC-CH2, benzyl-OOC-CH2, a kde
R4 rs
I I
N C CO
R6 • · · «
(Ra, Rb = H, cyklohexyl- nebo Ci_4-alkyl-) (Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh = H- nebo C^-alkyl-, kde CH2 skupiny kruhu mohou být jednou nebo dvojnásobně substituovány),
(R1 = fenyl- nebo cyklohexyl-) (Rj = cyklopentyl-, cykloheptyl-, 1-adamantyl-, 1norbornyi-, 1-bicyklo[2.2.2]oktyl-, neopentyl-, tercbutyl-, diisopropylmethyl- nebo 1-(1,4-cyklohexadienyl-)), kde tento stavební blok má přednostně konfiguraci D, I je 0 nebo 1 a
R je H- nebo CH3-.
Dalšími zajímavými meziprodukty jsou sloučeniny obecného vzorce • · • · · · • · • · · · • ·
kde I a R mají význam specifikovaný v nároku 1 , a Y je ochranná skupina N, chráněná nebo nechráněná skupina koncového dusíku aminokyseliny nebo H-.
Sloučeninám obecného vzorce lil, kterým se dává přednost jsou ty, kde
Y je Boc-, Boc-Cha-, Η-Cha-, Boc-Chg-, H-Chg- nebo H,
I je 0 nebo 1 a R je H nebo CH3.
Zvláště se dává přednost těmto látkám:
1. HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
2. HOOC-(CH2 )2-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
3. (HOOC-CH2)2 CH-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
4. (HO-CH2)2 CH-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
5. HOOC-CH2 -CH(COOH)-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
6. HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-4-amb
7. HOOC-CH2-(D)-(a-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
8. HOOC-CH2-(D,L)-(1-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
9. HOOC-CH2-(D,L)-(p, β-Μβ2 )Cha-Pyr-NH-4-amb
10. HOOC-CH2-(D,L)-(trans 4-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
11. HOOC-CH2-(D,L)-cykloheptylalanin-Pyr-NH-4-amb
12. HOOC-CH2-(D,L)-1-adamantylalanin-Pyr-NH-4-amb
13. HOOC-CH2-(D,L)-2-norbomylglycin-Pyr-NH-4-amb
14. HOOC-CH2-(D,L)-(3,3-Me2 )Cha-Pyr-NH-4-amb
15. HOOC-CH2-(D)-tercbutylalanin-Pyr-NH-4-amb
16. HOOC-CH2-(D,L)-(1,4-cyklohexadien-1-yl)alanin-Pyr-NH-4-amb
17. HOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-4-amb
18. HOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-4-amb
19. HOOC-CH2-(D,L)-Dch-Pyr-NH-4-amb • · • · · · · · ···· • · ··· · · · · • ··· · ·· ······ ·<*····· · · ···· · · ·· · · · · ··
- 11 Zde uvedené zkratky a příklady:
amb = amidinobenzyl
Boc = tercbutyloxykarbonyl
Cha = cyklohexylalanin
Chea = cykloheptylalanin
Chg = cyklohexylglycin
Dch = dicyklohexylalanin
Dpa = difenylalanin
Me = methyl
Pyr = 3,4-dehydroprolin
Dep = kyselina 4,5-dehydropipekolinová
V těch případech, kde je -NR4-CR5R6-CO- cyklohexylalaninový zbytek, označují se jednotlivé atomy uhlíku takto:
— NH H
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako takové nebo ve formě svých solí s fyziologicky tolerovatelnými kyselinami. Příklady těchto kyselin jsou: kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina hydroxyjantarová, kyselina sírová, kyselina glutarová, kyselina asparagová, kyselina hroznová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šťavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být používány pro tyto indikace:
- onemocněn i jehož mechanismus se odvozuje přímo nebo nepřímo od proteolytického účinku trombinu,
- onemocnění, jehož patogenní mechanismus se odvozuje od aktivace receptorů závislých na trombinu a signálů transdukce, • · · · • · ······· · · ···«·· ·· ·· ·· ··
- 12 - onemocnění spojených se stimulací [např. PAI-1, PDGF (růstový faktor odvozený od destiček), P-selectin, ICAM-1, tkáňový faktor] nebo inhibicí (např. bez [NO] syntézy v buňkách hladlých svalů) odezvy genů v tělních buňkách,
- onemocnění odvozená od mitogenního působení trombinu,
- onemocnění odvozená od změny kontraktility a permeability epitheliálních buněk závisející na trombinu (např. vaskulární endotheliální buňky),
- tromboembolické příhody závisející na trombinu jako je hluboká venální trombosa, pulmonální embolie, myokardiální nebo cerebrální infarkt, atriální fibrilace, okluze bypasu,
- rozptýlenou intravaskulární koagulaci (DIC),
- reokluzi a pro omezení reperfuzního času při souběžné medikaci s trombolytiky jako je streptokináza, urokináza, prourokináza, t-PA, APSAC, plasminogenové aktivátory ze slinných žláz zvířat a rekombinát a mutované formy všech těchto látek,
- výskyt časné reokluze a pozdních restenos po PTCA,
- proliferace buněk hladkého svalstva závislé na trombinu,
- akumulace aktivního trombinu v CNS (např. u Alzheimerovy choroby),
- růst nádoru a prevence adheze a metastáz nádorových buněk.
Nové sloučeniny se mohou využívat zvláště při terapii a profylaxi, tromboembolických příhod závislých na trombinu jako jsou hluboké venální trombózy, pulmonální embolie, myokardiální nebo cerebrální infarkty a nestabilní angína, dále také při terapii rozptýlené intravaskulární koagulace (DIC). Dále jsou vhodné pro kombinování s terapií trombolytiky jako jsou streptokinaza, urokináza, prourokinaza, t-PA, APSAC a další plasminogenní aktivátory pro zkrácení reperfuzního času a prodloužení reokluzního času.
• · • · · · · · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 13 Dalšímu poli využívání, kterému se dává přednost je prevence časných reokluzí závisejících na trombinu a pozdních restenos po perkutánní transluminální koronární angioplastice, k zamezení trombinem způsobené proliferace buněk hladkého svalstva, k prevenci akumulace aktivního trombinu v CNS (např. Alzheimerova choroba), ke sledování nádorů a pro preventivní mechanizmy vedoucí k adhezi a metastázám nádorových buněk.
Nové sloučeniny mohou být také využity pro pokrývání umělých povrchů jako jsou hemodialyzační membrány a hadicové systémy a vedení pro tento účel používané a pro oxygenátory pro mimocévní oběh, písty a ventily čerpadla pro mimotělní oběh.
Nové sloučeniny mohou být dále využity při onemocněních, jejichž patogenní mechanismus se odvíjí přímo nebo nepřímo od proteolytických účinků kininogenáz, zvláště kaliikreinu, např. při zánětiivých onemocněních jako je astma, pankreatitis, rhinitis, arthtitis, urticaria a dalších interních zánětiivých onemocněních.
Zvláštním přínosem nových sloučenin je, že vlivem záměny prolinu 3,4dehydroprolinem a záměnou kyseliny pipekolinové za kyselinu 4,5dehydropipekolinovou vykazují zlepšený farmakologický účinek a jsou tudíž odlišitelné od sloučenin popsaných ve WO 94/29336.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžnými způsoby orálně nebo parenterálně (subkutálně, intravenozně, intramuskulárně, intraperitonálně, rektálně). Podávání se může také realizovat parami nebo spreji nasopharyngeáiními cestami.
Dávky závisejí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na režimu podávání. Pravidlem je denní dávka aktivní látky na osobu okolo 10-2000 mg při orálním podávání a asi 1-200 mg při parenterálním podávání. Tato dávka může být rozložena do 2 až 4 jednotlivých dávek, nebo na jednu denně v depotní formě.
Nové sloučeniny mohou být používány v konvenční pevné nebo kapalné farmaceutické formě, např. jako nepokrývané nebo potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Ty jsou vyráběny běžnými způsoby. Aktivní látky mohou být pro tento účel míšeny s konvenčními farmaceutickými prostředky jako jsou tabletová pojidla, objemová činidla, ochranné • · · • · · · · · • · · · · · • · · ·· · ··· · · · ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 14 látky, látky způsobující rozpad tablet, regulátory tekutosti, plastifikátory, smáčedla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, látky zpomalující uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz H.Sucker, et al., Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart, 1978). Jednotlivé formy pro podávání popravené těmito způsoby obsahují normálně od 0,1 do 99% hmotn. aktivní látky.
Pokusná část
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připravovány podle znázorněných schémat l-lll.
kde A je
B je
C je
D je
a E má význam uvedený ve schématech. Radikály R, R1, R2, R3, R4, R5 a R6, a I, m a n mají výše uvedené významy.
Stavební bloky A, B, C a D se vytvářejí přednostně odděleně předem a jsou používány ve vhodně chráněné formě (viz schéma I - III).
• · · • ·
- 15 Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připravovány z výchozích patřičně chráněných stavebních bloků A, B, C, D a E jak je to znázorněno na schématu I - lil. Schéma I
(P = ochranná skupina, (P) = ochranná skupina nebo H, (U) = odštěpující se skupina nebo kde to je vhodné, aldehyd nebo keton, viz následující text)
Schéma I popisuje postup syntézy molekuly I vazbou aminu H-D-CN k P-C-OH skupině aminokyseliny chráněné na N, k získání P-C-D-CN, eliminací koncové chránící skupiny N se získá M-C-D-CN, vazbou k P-B-OH s aminokyselinou chráněnou na N se získá P-B-C-D-CN, eliminací chránící skupiny P se získá H-B-CD-CN, následnou alkylaci nechráněným nebo chráněným (P)-A-U stavebním blokem (U = odštěpující se skupina) nebo redukční aminaci látkou (P)-A’-U (U = aldehyd, keton) nebo Michaelovou addicí s vhodným derivátem (P)-A”-C=C se získá (P)-A-BC-D-CN. Konverze nitrilové funkční skupiny na amidinovou skupinu se uskuteční buď klasickou Pinnerovou syntézou (R.Boder, D.G.Neilson, Chem. Rev., 61, (1962), 179) ···· ·· ·· • · · • · · • · · · · ·· ······ ·«····· · · ······ ·· ·· ·· ··
- 16 nebo modifikovanou Pinnerovou syntézou, která postupuje pres meziprodukty solí iminothioesteru jako (Vieweg, et al., Pharmazie, 39, (1984), 226) nebo přímo metodou
A. Eschenmoser, Helv. Chimica Acta, 69, (1986), 1224. Následně se chráněné skupiny dosud ve sloučenině přítomné eliminují, nejlépe hydrolýzou.
Pokud stavební blok D vstoupí do syntézy jako H-D-CONH2, provede se na jednom z chráněných meziproduktů dehydratace amidu na nitril.
Schéma II
A (P) (P) (U)H (P) (P) (P) (P) (P) (p) (P)
H
OH H·
OH H•CN
CN nh2
-S-alkyl
NH
-^NH \NH2 NH
NH2
Schéma II popisuje postup syntézy molekuly I alkylací, redukční aminací nebo Michaelovou addicí H-B-P na příslušný vhodný nechráněný nebo chráněný stavební blok A k získání (P)-A-B-P, eliminací koncové chráněné skupiny C pro získání (P)-AB-OH , vazbou na H-C-P k získání (P)-A-B-C-P, eliminací koncové chráněné skupiny C k získání (P)-A-B-C-OH, vazbou na H-D-CN k získání (P)-A-B-C-D-CN a reakcí tohoto meziproduktu k získání konečného produktu podle schématu I.
·· ···· • · · · • · • ··· · · · ······ ······· · · ···· ·« ·· ·· ·· ··
- 17 Tam, kde mají sloučeniny (P)-A-B-P ještě na B volnou funkční skupinu NH, musí se tato zajistit vhodnou ochrannou skupinou ještě před eliminací koncové ochranné skupiny C. Ochranné skupiny použité v jednotlivých případech musejí být navzájem kolmé.
Jako alternativu ke stavebnímu bloku H-D-CN je možno také použít H-D-CONH2, HD-C-(NH)NH2, H-D-C-(NP)NH2i H-D-C-(NP)NHP s vázaným meziproduktem (P)-A-BC-D-CONH2 , který je v prvním případě dehydratován na (P)-A-B-C-D-CN.
Schéma III a b c D E
konvergentní syntézou. Patřičně chráněné stavební bloky (P)-A-B-OH a H-C-D-CN se spolu váží a výsledný meziporodukt (P)-A-B-C-D-CN se nechá zreagovat na konečný produkt podle schématu I.
Použité skupiny chránící koncový N jsou Boc, Cbz nebo Fmoc, přednostně Boc a Ckoncové oháněné skupiny jsou methyl, tercbutyl a benzyl. Pokud je v molekule přítomno více ochranných skupin, musejí výt k sobě kolmé, a pokud se nemají eliminovat současně. Pokud meziprodukt obsahuje stavební blok C, jsou ochranné skupiny Cbz a benzyl nevhodné.
Požadované vazební reakce a další reakce k zavedení nebo eliminaci ochranných skupin se provádí za standardních podmínek peptidové chemie (viz M.Bodanszky, • · · · · · • · · · · · • · · · · ·· ······ ·····*· · · ···» ·· ·· ·· ·· ··
- 18 A.Bodanszky, „The Practice of Peptide Synthesis“, 2nd Edition, Springer Verlag, Heidelberg, 1994).
Ochranné skupiny Boc se eliminují pomocí dioxanu/HCI nebo TFA/DCM a ochranné skupiny Cbz se eliminují hydrogenolýzou nebo HF. Hydrolýza esterových funkčních skupin se provádí LiOH v alkoholickém rozpouštědle nebo směsi dioxan/voda. TFA se používá k odštěpení tercbutylesterů.
Průběh reakce se kontroluje TLC s použitím těchto mobilních fází:
A. DCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/MeOH/50%HOAc 40:10:5
E. DCM/MeOH/50%HOAc 35:15:5
Tam, kde je zmiňovaná sloupcová chromatografie, bylo dělení prováděno na silikagelu a použity výše uvedené mobiiní fáze.
Dělení HPLC s reverzní fází byla prováděna s použitím směsi acetonitril/voda a ústojným roztokem HOAc.
Výchozí sloučeniny mohou být připravovány těmito způsoby:
Příklady použitých stavebních bloků A použitých pro alkylaci jsou tercbutyl-abromacetát, tercbutyl-p-brompropionát, tercbutyl-a-brompropionát, tercbutyl-γbrombutyrát, tercbutyl-a-brombutyrát, bromethanol chráněný THP, γ-brompropanol chráněný THP, a-brom-y-butyrolakton, pro redukční aminaci je to dihydroxyaceton, di-tercbutylacetondikarboxylát a pro Michaelovu addici to je tercbutylakrylát, tercbutylmetakrylát, tercbutylfumarát. Ty ze jmenovaných tercbutylesterů, které nebylo možno obstarat, byly připraveny podobným způsobem jako ve sdělení G.
Uray, W. Lindner, Tetrahedron, 44,(1988), 4357-4362 s odpovídající karboxylovou kyselinou.
0000 00 0000 ·· ·· ·· 0 ·· · 0 0 0 0 • 0 00» 0000 0 000 · 00 000000
0 0 0 0 0· · · 0·0· 00 00 00 ·0 ··
- 19 Stavební bloky B:
V literatuře je popsáno velké množství možností obecné a specifické syntézy aminokyselin. Jejich přehled je mezi jiným popsán v publikaci Houben-Weyl, Volume E16d/Part 1, str. 406 a n.
Prekurzory, které byly často použity, byly ethylester kyseliny benzofenoniminoctové [sic], diethylacetamidomalonát a ethyiisonitrilacetát [sic].
Byly například připraveny různé glycinové a alaninové deriváty, přičemž se vycházelo z ethyiisonitrilacetátu [sic] a odpovídajícího ketonu a aldehydu (viz H.-J. Prátorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula, Chem. Ber., 108, (1975), 3079).
Syntézy 2-norbornylglycinu, adamantylaianinu, □-methyicyklonexylalaninu, 4isopropyl-1-cyklohexylalaninu, 4-methyl-1-cyklohexylalaninu a 4-methyl-1cyklohexylglycinu byly provedeny přes odpovídající ethyl-2-formylaminoakryláty (U. Schóllkopf a R. Mayer, Liebigs Ann. Chem., (1977), 1174), přičemž se vycházelo z ethylisokyanacetátu, reakcí s odpovídající karbonylovou sloučeninou 2norbomanonem, 1-formyladamantanem, 1-formyl-1-methylcyklohexanem, 1-formyl-4isopropylcyklohexanem, 1-formyl-4-methylcyklohexanem a 4-methylcyklohexanonem těmito obecnými metodami:
Obecné metody syntézy ethyl-2-formylaminoakrylátů
Roztok 100 mmol ethylisokyanacetátu v 50 ml THF se po kapkách přidává ke 100 mmol kaliumtercbutyoxidu ve 150 ml THF při teplotě od 0°C do -10°C. Po 15 minutách se při stejné teplotě přidá 100 mmol odpovídající karbonylové sloučeniny v 50 ml THF, reakční směs se nechá vytemperovat na laboratorní teplotu a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se smísí s 50 ml vody, 100 ml kyseliny octové a 100 ml DCM a produkt se extrahuje DCM. Fáze DCM se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Vznikne téměř čistý produkt, který však může být dále v případě potřeby přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: směsi ether/petrolether).
·· 1»·· ·· ···· ·· · ·· · · · · · ·· ··· · · · · • ··· · ·· ·· · ··· »···«·· · · ·»·· ·· ·· ·· ·· ··
- 20 Obecná metoda pro hydrochloridy aminokyselin vycházející z ethyl-2formylaminoakrylátů
100 mmol ethyl-2-formylaminoakrylátu se hydrogenuje Pd/C (10%) a vodíkem ve 200 mi ledové kyseliny octové do skončení reakce. Potom se katalyzátor odfiltruje, kyselina octová co nejvíce odstraní v rotační odparce a zbytek nechá pod refluxem se 200 ml 50% koncentrované kyseliny chlorovodíkové [patrně je míněna 1+1] po dobu 5 hodin. Kyselina chlorovodíková se odstraní v rotační odparce a produkt vysuší při 50°C za sníženého tlaku, potom několikrát promyje etherem. Výsledný hydrochlorid jsou světle zbarvené krystalky.
Z výchozích 16,5 g (150 mmol) 2-norbornanonu bylo získáno 26,6 g 2norbornylglycinhydrochloridu. Z výchozích 19,7 g (120 mmol) 1-formyladamantanu bylo získáno 26,0 g adamantylalaninhydrochloridu. Z výchozích 12,6 g (100 mmol) 1-formyl-1-methylcyklohexanu bylo získáno 16,6 g γ-methylcyklohexylalaninhydrochloridu. Z výchozích 16,8 g (150 mmol) 4-methylcyklohexanonu bylo získáno 25,9 g 4-methylcyklohexylglycinhydrochloridu.
Z výchozích 15 g trans-1-formyl-4-methylcyklohexanu bylo získáno 18 g trans-4methyl-1-cyklohexylalaninhydrochloridu.
Z výchozích 9 g 3,3-dimethyl-1-formylcyklohexanu bylo získáno 10 g 3,3-dimethyl-1cyklohexylalaninhydrochloridu.
Aldehyd 1-formyl-3,3-dimethylcyklohexan potřebný pro syntézu je připraven metodou založenou na práci Moskal a Leusen, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 106, (1987), 137141:
‘ Roztok n-butyllithia v n-hexanu (72 ml, 115 mmol) byl v průběhu 10 minut po kapkách za míchání přidáván k roztoku diethylisokyanmethylfosfonátu (17 ml, 105 mmol) ve 280 ml bezvodého diethyletheru při -60°C. Výsledná suspenze byla potom míchána při -60°C po dobu 15 minut, dále byl během 10 minut přidán roztok 3,3dimethylcyklohexanonu (13 g, 105 mmol) ve 100 ml bezvodého diethyletheru za udržování teploty pod -45°C. Reakční směs se nechala vytemperovat na 0°C a po míchání po dobu 90 minut při této teplotě opatrně přidáváno 150 - 200 ml 38% vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se k úplné hydrolyze při laboratorní teplotě intenzivně míchala po dobu 15 hodin. Organická fáze se oddělila a promyla 200 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku • · • · · 9 • ·
9 9 9 • 9 9 9 999 · · ···· ·· ·· ·9 99 99
- 21 bikarbonátu sodného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vysušeno nad síranem hořečnatým, zfiltrováno a k odstranění rozpouštědla zkoncentrováno v rotační odparce. Výsledný zbytek byl použit bez dalšího čištění jako výchozí látka pro syntézu aminokyseliny.
Boc-(D)-a-methylcyklohexylalanin:
3,4 g (12,2 mmol) Boc-(D)- a- methyl-Phe-OH bylo hydrogenováno ve 100 ml MeOH v přítomnosti 250 mg 5% Rh na AI2O3 při tlaku 10 bar a teplotě 50°C po dobu 24 hodin. Zfiltrováno, odstraněno rozpouštědlo a získáno 2,8 g Boc-(D)- a-methyl-ChaOH.
1H-NMR (DMSO-d6, δ v ppm): 12 (velmi silný signál, COOH); 1,7-0,8 (25 H; 1,35 (s,
Boc), 1,30 (s, Me))
Boc-(3-Ph)-Pro-OH byl syntetizován metodou podobnou jako v publikaci J.Y.L. Chung, et al. (J.Y.L. Chung, et al., J. Org. Chem., 55,(1990), 270).
Příprava Boc-(D,L)-Dch-OH:
Boc-(D,L)-Dpa-OH (1 mmol) byl hydrogenován ve 12 ml MeOH za tlaku 5 bar katalytickým množstvím 5% Rh/AI2O3. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl výtěžek produktu kvantitativní.
Příprava H-(D,L)-Chea-OH:
4,0 g cykloheptylmethylmethansulfonátu (19,39 mmol) připraveného z cykloheptylmethanolu a methansulfonylchioridu bylo refluxováno společně se 4,9 g ethylesteru benzofenoniminglycinu [sic] (18,47 mmol), 8,9 g suchého jemně rozetřeného uhličitanu draselného (64,65 mmol) a 1 g tetrabutylamoniumbromidu (3 mmol) v 50 ml suchého acetonitrilu v inertní atmosféře po dobu 10 hodin. Uhličitan draselný byl potom odfiltrován, filtrát odpařen do sucha a surový produkt přímo hydrolyzován 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové ve 40 ml ethanolu a mícháno 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční roztok byl zředěn a potom benzofenon extrahován ethylacetátem v kyselém prostředí, následně H-(D,L)-Chea-OEt v alkalickém prostředí (pH = 9) extrahován DCM a roztok vysušen nad síranem hořečnatým a zkoncentrováno v rotační odparce. Výtěžek byl 3,7 g « 95% teorie.
- 22 D-(1,4-cyklohexadien-1-yl)ala-OH [sic] byl připraven metodou popsahou v publikaci G. Zivilichovsky, V. Gurvich, J. Chem. Soc., Perkin Trans I., 19, (1995), 2509-15.
H-(D,L)-p, p-Me2Cha-OH byl přípraven metodou popsanou ve sdělení U. Schóllkopf, R. Meyer, L. Ann. Chem., (1977), 1174-82.
Uvedené aminokyseliny byly vždy konvertovány di-tercbutyldikarbonátem ve směsi voda/dioxan běžnými metodami na formu chráněného Boc a následně rekrystaiizovány ze směsi ethylacetát/hexan nebo přečištěny sloupcovou chromatografií na silíkagelu (mobilní fáze: směs ethylacetát/petrolether). Aminokyselina s chráněnou Boc byla použita jako stavební blok B podle schématu I. Uvedené aminokyseliny jako stavební bloky B byly také v některých případech konvertovány na odpovídající benzyiestery a navázány na odpovídající chráněné stavební bloky A. V případě sloučeniny s ještě volnou N-H funkční skupinou byla tato následně chráněna skupinou Boc, benzylesterová skupina odstraněna hydrogenací a stavební blok A-B-OH přečištěn krystalizací, vysrážením soli nebo sloupcovou chromatografií. Tato cesta je v dalším popsána formou příkladu pro t-BuOOC-CH2(Boc)(D)Cha.
Syntéza benzylester (D)-cyklohexylalaninu:
Suspenze 100 g (481 mmol) hydrochloridu D-cyklohexylalaninu, 104 g (962 mmol) benzylalkoholu a 110 g (557 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 2200 ml toluenu byla pomalu zahřívána pod refluxem s odlučovačem vody. Vývin chlorovodíku a rozpuštění suspenze na čirý roztok byly pozorovány v teplotním rozmezí 80-90°C. Když se přestala uvolňovat voda (asi 4 hodiny), bylo oddestilováno 500 ml toluenu, reakčni směs ponechána přes noc chladnout a výsledný zbytek odfiltrován a dvakrát promyt po 1000 ml hexanu. Výsledný zbytek (195 g) byl potom suspendován ve 2000 ml dichlormethanu a po přidání 1000 ml vody za míchání nastaveno pH postupným přidáváním 50% roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 99,5. Organická fáze byla oddělena, dvakrát promyta po 500 ml vody, vysušena nad • · · · • ·
- 23 síranem draselným, zfiltrována k odstranění sušicí látky a koncentrováním filtrátu získáno 115 g (94%) produktu ve formě světlého oleje.
Benzylester N-(tercbutyloxykarbonylmethyl)-(D)-cyklohexylalaninu:
115 g (440 mmol) benzylesteru (D)-cyklohexylalaninu bylo při laboratorní teplotě rozpuštěno ve 2000 ml acetonitrolu, přidáno 608 g (4,40 mol) uhličitanu draselného a 94 g (484 mmol) tercbutylbromacetátu a směs při této teplotě míchána po dobu 3 dní. Uhličitan byi potom odfiltrován, promyto acetonitrilem, matečný louh zkoncentrován (30°C, 20 mbar), zbytek dán do 1000 ml methyl-tercbutyletheru a organická fáze extrahována 5% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Organická fáze byla vysušena nad síranem draselným, zfiltrována k odstranění sušicí látky a výsledný olej (168 g) použit přímo v další reakci.
Benzylester N-Boc-N-(tercbutyloxykarbonylmethyl)-(D)-cyklohexylalaninu:
Olej (168 g, 447 mmol) získaný předchozí syntézou byl rozpuštěn ve 1400 ml acetonitrilu a po přidání 618 g (4,47 mmol) práškového uhličitanu draselného a 107 g (492 mmol) di-tercbutyidikarbonátu mícháno při laboratorní teplotě po dobu 6 dní. Uhličitan draselný byl odfiltrován odsátím, promyto asi 1000 ml acetonitrilu a filtrát zkoncentrován. Bylo získáno 230 g požadovaného produktu.
Cyklohexylamonná sůl N-Boc-N-(tercbutyloxykarbonylmethyl)-(D)-cyklohexylalaninu: 115 g benzylesteru N-Boc-N-(tercbutyloxykarbonylmethyl)-(D)-cyklohexylalaninu bylo rozpuštěno v 1000 ml čistého ethanolu a hydrogenováno v přítomnosti 9 g 10% Pd na aktivním uhlíku ve vodíkové atmosféře, při atmosférickém tlaku a teplotě 25-30°C po dobu 2 hodin. Po filtraci a odstranění rozpouštědla v rotační odparce bylo získáno 100 g (260 mmol) žlutého oleje, který byl dán do 1600 ml acetonu a zahříván pod refluxem. Topná lázeň odstraněna a z dělicí nálevky rychle přidáno 27 g (273 mmol) cyklohexylaminu v acetonu. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu vykrystalizovala odpovídající sůl. Pevná fáze byla odfiltrována, promyta 200 ml acetonu a pro konečné vyčištění ještě jednou překrystalizováno z acetonu. Zbytek • · • ··· · · · ······ ······· · · ···· ·· lt · · · · · ·
- 24 po vysušení ve vakuu při asi 30°C byl 70,2 g požadované soli ve formě bílého prášku.
(L)-3,4-dehydroprolin použitý jako stavební blok C je možno opatřit a kyselinu (D,L)4,5- dehydropipekolinovou lze připravit [lacuna/vynecháno], J. Org. Chem., 25, (1960), 489 nebo C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm., 326, (1993), 297 a následně konvertovat pomocí Boc2O na Boc-(D,L)-Dep-OH.
Syntéza stavebních bloků D je popsána v DE 444 33 90.
Příklad 1
N-hydroxykarbonylmethylen-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl [sic] (4-amidino) benzylamid:
Boc-3,4-dehydroprolyl [sic] 4-kyanbenzylamid:
Boc-3,4-dehydroprolin (4,7 g, 22,0 mmol) a 4-kyanbenzylamin (4,1 g, 24,2 mmol; DE 444 33 90) byly rozpuštěny v dichlormethanu (25 ml). Roztok byl ochlazen na 0°C a přidán diisopropylamin (26,4, 154 mmol). Dále byl pomalu po kapkách přidáván 50% anhydrid kyseliny propanfosfoniové v ethylacetátu (23,3 ml, 110 mmol). Směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny a 30 minut při laboratorní teplotě, potom zředěno dichlormethanem a potom promyto zředěným roztokem kyselého síranu draselného (3 x), zředěným roztokem bikarbonátu sodného (3 x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným koncentrováno vakuem vodní vývěvy.
Bylo získáno 7,47 g surového produktu.
3,4-dehydroprolyl [sic] 4-kyanbenzylamid:
Surový Boc-3,4-dehydroproiyl [sic] 4-kyanbenzylamid (7,47 g) získaný v předchozím pokusu byl rozpuštěn v dichlormethanu (88 ml) a přidán etherový roztok chlorovodíku (88 ml, 5M). Směs byla potom míchána při laboratorní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo oddestilováno odsáváním vodní vývěvou. Zbytek byl dvakrát smísen s dichlormethanem a rozpouštědlo oddestilováno odsátím vodní vývěvou. Poté bylo dvakrát extrahováno mícháním s diethyletherem. Získáno 5,32 g surového produktu.
9 • · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
- 25 N-(tercbutoxykarbonylmethylen)-(N-BOC)-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl [sic] 4-kyanbenzylamid:
t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-OH (7,59 g, 19,68 mmol) a H-Pyr-4-kyanbenzylamid (5,19 g, 19,68 mmol) byiy rozpuštěny v dichlormethanu (100 ml) a přidán ethyldiisopropylamin (12,72 g, 98,4 mmol). Roztok byl ochlazen na 0°C a po kapkách byl během 20 minut přidáván 50% anhydrid kyseliny propanfosfoniové v ethylacetátu (20 ml), po zamíchání směsi po dobu 3 hodin při 0-10°C byla směs zředěna dichlormethanem (100 mi) a promyta 10% roztokem kyselého síranu draselného (3 x), nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2 x) a vodou. Po odstranění rozpouštědla oddestilováním vakuem vodní vývěvy byl produkt vysušen nad síranem sodným.
Bylo získáno 13,28 g světle hnědé olejovité látky.
N-(tercbutoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylaianyl-3,4-dehydroproiyl [sic] 4-aminothiokarbonylbenzylamid:
Surový produkt t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr 4-kyanbenzylamid (13,28 g) získaný v předcházejícím pokusu byl rozpuštěn v pyridinu (70 ml) a triethylaminu (12 ml), roztok ochlazen na 0°C a nasycen sirovodíkem (roztok zezelenal). Pak byl při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin míchán. Nadbytečný sirovodík byl odstraněn dusíkem a rozpouštědlo oddestilováno vakuem vodní vývěvy. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a promyt 3 x 20% roztokem kyselého síranu sodného, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2 x) a vodou. Po vakuovém oddestilování rozpouštědla pomocí vodní vývěvy bylo sušeno nad síranem sodným. Surový produkt (14,3 g) byl přečištěn flash chromatografií (silikagel, postupně od dichlormethanu po směs dichlormethan + methanol = 50 + 1). Výtěžek je 13,3 g (obsahuje malé množství rozpouštědla).
N-(terc-butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl 4-Smethyliminokarbonylbenzylamid [sic]:
K t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-aminothiokarbonyl-benzylamidu (13,3 g) v dichlormethanu (135 ml) získanému v předchozím pokusu byl přidán methyljodid (7,97 g, 126,90 mmol). Po míchání po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo oddestilováno vakuem vodní vývěvy. Bylo získáno 15,73 g lehce nažloutlého oleje.
• · · · • ·
- 26 N-(terc-butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl [sic] 4-amidinobenzyiamid:
Surový produkt hydrojodid t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr- 4-Smethyliminokarbonyibenzylamidu [sic] získaný v předchozím pokusu (15,73 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu (1290 ml) a přidán octan amonný (3,25 g, 42,3 mmol). Směs byla potom po dobu 1,5 hodiny zahřívána na teplotu 50°C a po zkoncentrování vakuem vodní vývěvy přidán dichlormethan. Vysrážené soli byly odfiltrovány a filtrát zkoncentrován vakuem vodní vývěvy. Bylo získáno 15,17 g nažloutlé pěny. Surový produkt byl převeden na iontoměniči (Fluka, obj.č. 00402, v octanovém cyklu na polymerním nosiči) na octan. Výtěžek 13,3 g.
N-(hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydro-prolyl [sic] (4-amidino) benzylamid:
Hydroacetát t-BuOOC-(Boc)-(D)-Cha-Pyr 4-amidinobenzylamidu (13,3 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml) a přidán etherový roztok chlorovodíku (45 ml). Po dobu 2 hodin míchámo při laboratorní teplotě a potom odpařeno do sucha s vakuem vodní vývěvy. Zbytek byl dvakrát smísen s dichlormethanem a rozpouštědlo oddestilováno vakuem vodní vývěvy. Bylo získáno 11,6 g surového produktu.
Část surového produktu (3 g) byla konvertována na iontoměniči (Fluka, obj.č. 00402, v octanovém cyklu na polymerním nosiči) na octan. Výsledný produkt (2,9 g) byl přečištěn flash chromatografií (silikagel, postupně gradient od dichlormethan + methanol = 4 + 1 přes dichlormethan + methanol 1 + 50% kyselina octová = 40 + 10 +2, k dichlormethan + methanol 1 + 50% kyselina octová = 35 + 15 + 5). Získaný nažloutlý olej byl rozpuštěn ve vodě. Po filtraci byl filtrát lyofilizován. Výtěžek: 2,13 g bezbarvé pevné látky. FAB-MS (M+H+): 456.
Dále uvedené látky byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu 1:
2. N-(hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylglycyl-3,4-dehydroprclyl [sic] (4amidino) benzylamid:
FAB-MS (M+H+): 442 • · · ·
- 27 3. N-(hydroxykarbonylmethylen)-(D,L)-cykloheptylalanyl-3,4-dehydroprolyl [sic] (4-amidino) benzylamid:
FAB-MS (M+H+): 470
4. N-(hydroxykarbonylmethylen)-(D,L)-tercbutylalanyl-3,4-dehydroprolyl [sic] (4-amidino) benzylamid:
FAB-MS (M+H+): 430
5. N-(hydroxykarbonylmethylen)-(D,L)-cyklohexylalanyl-4,5-dehydropipekolinyl [sic] (4-amidino) benzylamid:
FAB-MS (M+H+): 470
Antitrombotický vliv nových sloučenin je ukázán na arteriovenozní odbočce/přemostění [shunt] u krys. V tomto pokusu působí skleněná kapilára v arteriovenozním přemostění [shunt] jako umělý trombogenní povrch, který iniciuje trombózu. Krysa pod anestezí (uretan 25%, 2x8 mg.kg'1 i.p.) je fixována do polohy na zádech v termostatovaném (37°C) boxu. Působí se na pravou karotickou arterii a krční žílu, do kterých jsou implantovány krátké polyethylenové katetry (Portex, PE 50), naplněné fysiologickým roztokem a zasvorkovány. Volné konce katetrů jsou připojeny na skleněnou kapiláru o světlosti 1,0 mm a délce 20,0 mm, která působí jako trombogenní povrch. Zkoušená látka se může podávat intravenozně, subkutálně, orálně nebo v infuzi. Po stanovené inkubační době se zkoušenou látkou nebo rozpouštědlem (jako slepý pokus) je přemostění [shunt] otevřeno odstraněním svorky. Krev proudící odbočujícím vedením rychle zvyšuje teplotu, která se měří ve středu skleněné kapiláry. Zvýšení teploty z laboratorní na tělesnou indikuje průchodnost odbočky. Teplota se trvale zaznamenává až do zablokování přemostění/odbočky. Navíc se po otevření přemostění a při ukončení pokusu odebírají vzorky krve pro stanovení aktivity anti-Flla v plasmě.
Farmakokinetické a koagulační parametry u psů
Zkoušené látky byly rozpuštěny v isotonickém fyziologickém roztoku bezprostředně před jejich podáváním cíleně kříženým psům. Podáváné objemy jsou 0,1 ml.kg'1 pro intravenozní vstříknutí a 1 ml.kg1 pro orální podávání sondou do žaludku. Vzorky • · · · · · ····«·· · · ···· ·· ·· ·· · · · ·
- 28 žilní krve (2 ml) se odebírají do zkumavek s citrátem před pokusem a v 5, 10, 20, 30,
45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 a 360 minutě (pokud se to požaduje, i v 420, 480 minutě a 24 hodině) po intravenozním podání 1,0 mg.kg'1 nebo před a v 10, 20, 30,
60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 minutě a 24 hodině po orálním podání 4,64 mg.kg-1. Bezprostředně po navzorkování se stanoví ecarinový čas (ECT = ecarinový čas srážení) ze všech vzorků. Po oddělení plasmy odstředěním se koagulometrem stanoví čas plasmového trombinu a dílčí aktivační tromboplastinový čas (APTT).
Stanoví se také anti-F lia aktivita (ATU.mr1) a koncentrace látky chromogenní (S2238) trombinovou zkouškou pomocí její anti-F Ha aktivity v plasmě s použitím kalibrační křivky s r-hirudinem a zkoušenou látkou.
Koncentrace plasmy zkoušené látky je základem pro výpočet farmakokinetických parametrů: času maximální koncentrace plasmy (T max), maximální koncentrace plasmy, poločasu plasmy To,5, plochy pod křivkou (AUC), podílu zkoušené absorbované látky (F).
Koagulační parametry:
Ecarinový čas (ECT = ecarinový čas srážení): 100 μΙ krve upravené citrátem se inkubuje v koagulometru (CL 8, kuličkový typ, Bender & Hobein, Mnichov, Německo) při 37°C po dobu 2 minut. Po přidání 100 μΙ předehřátého (37°C) ecarinového činidla (Pentapharm) se stanoví doba vytvoření fibrinové sraženiny.
Čas aktivovaného tromboplastinu (APTT): 50 μΙ plasmy upravené citrátem a 50 μΙ PTT činidla (Pathrombin, Behring) se smísí a inkubuje v koagulometru (CL 8, kuličkový typ, Bender & Hobein, Mnichov, Německo) po dobu 2 minut při 37°C. Po přidání 50 μΙ předehřátého (37°C) chloridu vápenatého se stanoví čas vytvoření fibrinové sraženiny.
Trombinový čas (TT): 100 μΙ plasmy upravené citrátem se inkubuje v koagulometru (CL 8, kuličkový typ, Bender & Hobein, Mnichov, Německo) po dobu 2 minut při 37°C.
Po přidání 100 μΙ předehřátého (37°C) trombinového činidla se stanoví čas vytvoření fibrinové sraženiny.
Nové sloučeniny vykázaly v těchto zkouškách dobrý účinek.

Claims (10)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    R2 R4 r5 i i i
    R1-(CH2)m-C -(CH2)n -n-c-co
    R3
    R6 (CH2)i
    CO
    NH
    Ir
    NH2 kde R, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 a I, m a n mají tento význam:
    I 0 nebo 1, m 0, 1 nebo 2, n 0, 1 nebo 2,
    R H nebo -alkyl-,
    R1 HOOC-, Ci^ -alkyl-OOC-, benzyl-OOC- nebo -OH,
    R2 H-, -alkyl- nebo R1-(CH2)m-,
    R3 H- nebo -alkyl-, který může být substituovaný -OH nebo -COOH,
    R4 H- nebo CM 7alkyl-, HOOC- Cu -alkylen-,
    R5 C1-8 -alkyl-, cykloalkyl-(CR8R9)r -, (r = 0 nebo 1, R8, R9 = H-, cykloalkyl- nebo C1-4 -alkyl-), ve kterých mohou být nahrazeny až čtyři CH2 skupiny v cykloalkylovém radikálu nezávisle na sobě skupinou CR10R11 (R10 = H- nebo Cim alkyl-, R11 = Cu -alkyl-) a/nebo skupina v cykloalkylovém radikálu, která váže CR8R9 může být nahrazena skupinou CR12 (R12 = Cu -alkyl-), a/nebo jedna nebo dvě jednoduché vazby C-C v kruhu mohou být nahrazeny dvojnou vazbou C=C,
    R6 H-, Cm -alkyl-, nebo
    R4 a R5 společně -CH2-CH2-CH(R7)-, (R7 = H-, fenyl-, nebo cyklohexyl-), • · · · • ·
    - 30 R2 a R5 společně -CH2-CH2 - nebo -CH2-CH2-CH2-, ve kterých může být jeden vodíkový atom nahrazen CM -alkylem-, fenylem- nebo cykloalkylem-, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Požití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení onemocnění.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv na:
    - onemocnění, jejichž patogenní mechanismus se odvíjí přímo nebo nepřímo od proteolytického účinku trombinu,
    - onemocnění, jejichž patogenní mechanismus se odvíjí od aktivace receptoru závislých na trombinu a signálů transdukce,
    - onemocnění spojených se stimulací nebo inhibicí odezvy genů v tělních buňkách,
    - onemocnění odvozená od mitogenního působení trombinu,
    - onemocnění odvozená od změny kontraktility a permeability epitheliálních buněk závisející na trombinu,
    - tromboembolické příhody závisející na trombinu,
    - rozptýlenou intravaskulární koagulaci (DIC),
    - reokluzi a pro omezení reperfuzního času na souběžnou medikaci s tromboiytiky,
    - výskyt časné reokluze a pozdní restenosy po PTCA,
    - na trombinu závislé proliferace buněk hladkého svalstva,
    - akumulaci aktivního trombinu v CNS,
    - růst nádoru a k prevenci adheze nebo metastáz nádorových buněk. 4
  4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro pokrývání povrchů.
    ·· ···· ·« ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • ··· · ·· ······ ······· · · • · · · ·· ·· · · ·· · ·
    - 31
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrově léčiv na:
    - onemocnění, jejichž patogenní mechanismus se odvíjí přímo nebo nepřímo od proteolytických účinků kininogenáz, zvláště kallikreinu,
    - zánětlivá onemocnění jako je astma, pankreatitis, rhinitis, artritis, urtikarie a další interní onemocxnění ve kterých působí kallikrein.
  6. 6. Sloučenina obsahující strukturální fragment obecného vzorce
    Γ^Ί — N. (CH2)i
    CO-NH-CH2 kde I je 0 nebo 1 a R je H- nebo Cix-alkyl-.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce
    R2 r4 rs
    R1“(CH2)m-C -(CH2)n -N-C-CO
    I I
    R3 R6
    N^(CH2)!
    CO
    Ur kde R, R1, R2, R3, R4, R5 a R6, a I, m a n mají význam uvedený v nároku 1.
    ·· ··· · ·· ···· ·· «· ·· · · · · ···· ·· ··· ···· • · · · · ·· ·«···· ······« · · • · · · ·· ·· · · · · · ·
    - 32
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce
    III, kde I a R mají význam uvedený v nároku 1 , a Y je ochranná skupina N, ochranná skupina koncového dusíku nebo nechráněná aminokyselina nebo H-.
  9. 9. Inhibitor serinproteáz vyznačující se tím, že obsahuje strukturální fragment obecného vzorce nh2 kde I je 0 nebo 1 a R je H- nebo CM - alkyl-.
  10. 10. Využití strukturálního fragmentu obecného vzorce jako součásti úplné struktury sloučeniny mající serinproteázový inhibiční účinek.
CZ99311A 1996-08-14 1997-07-29 Dipeptidické benzamidiny jako inhibitor kininogenázy CZ31199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19632772A DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1996-08-14 Neue Benzamidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ31199A3 true CZ31199A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=7802623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99311A CZ31199A3 (cs) 1996-08-14 1997-07-29 Dipeptidické benzamidiny jako inhibitor kininogenázy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6440937B1 (cs)
EP (1) EP0918792B1 (cs)
JP (1) JP2000517300A (cs)
KR (1) KR20000030004A (cs)
CN (1) CN1233256A (cs)
AT (1) ATE196637T1 (cs)
AU (1) AU717692B2 (cs)
BR (1) BR9711134A (cs)
CA (1) CA2263344A1 (cs)
CZ (1) CZ31199A3 (cs)
DE (2) DE19632772A1 (cs)
ES (1) ES2151741T3 (cs)
HU (1) HUP0001796A3 (cs)
IL (1) IL128231A0 (cs)
NO (1) NO990667L (cs)
TW (1) TW442471B (cs)
WO (1) WO1998006740A1 (cs)
ZA (1) ZA977240B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
WO1999064392A1 (fr) 1998-06-08 1999-12-16 Ajinomoto Co., Inc. Derive de benzamidine
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
AU764121B2 (en) 1999-01-13 2003-08-07 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
JP4489976B2 (ja) * 1999-04-09 2010-06-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 補体プロテアーゼの低分子インヒビター
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
DE10117730A1 (de) * 2001-04-09 2002-10-10 Basf Ag Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US6849084B2 (en) * 2002-12-31 2005-02-01 Intek Technology L.L.C. Stent delivery system
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
EP1736465A4 (en) * 2004-03-31 2009-06-17 Ajinomoto Kk ANILINE DERIVATIVES
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
CA3168591A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein binding proteins
JP2014506257A (ja) * 2011-01-06 2014-03-13 ダイアックス コーポレーション 血漿カリクレイン結合タンパク質
JP2016513682A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 ダイアックス コーポレーション 抗血漿カリクレイン抗体
ES2856076T3 (es) 2014-01-21 2021-09-27 Takeda Pharmaceuticals Co Proteínas de unión a calicreína plasmática y usos de las mismas en el tratamiento de angioedema hereditario
KR102555955B1 (ko) 2014-03-27 2023-07-18 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3387018A1 (en) 2015-12-11 2018-10-17 Dyax Corp. Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
BR9607582A (pt) 1995-02-17 1998-07-07 Basf Ag Composto e peptídeo ou substância peptidomimética
DE19632773A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP0918792A1 (de) 1999-06-02
NO990667D0 (no) 1999-02-12
CA2263344A1 (en) 1998-02-19
AU717692B2 (en) 2000-03-30
AU3771597A (en) 1998-03-06
ATE196637T1 (de) 2000-10-15
CN1233256A (zh) 1999-10-27
WO1998006740A1 (de) 1998-02-19
JP2000517300A (ja) 2000-12-26
ZA977240B (en) 1999-02-15
EP0918792B1 (de) 2000-09-27
HUP0001796A3 (en) 2001-12-28
DE59702414D1 (de) 2000-11-02
IL128231A0 (en) 1999-11-30
TW442471B (en) 2001-06-23
BR9711134A (pt) 1999-08-17
DE19632772A1 (de) 1998-02-19
HUP0001796A2 (hu) 2000-11-28
KR20000030004A (ko) 2000-05-25
ES2151741T3 (es) 2001-01-01
US6440937B1 (en) 2002-08-27
NO990667L (no) 1999-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6440937B1 (en) Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor
US6114358A (en) Thrombin inhibitors
RU2142469C1 (ru) Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина
US5597804A (en) N-sulfonylarginine keto-amide compounds
US5750520A (en) Antithrombotic amidinophenylalanine and amidinopyridylalanine derivatives
US6034215A (en) 3-amino-2-oxo-1-piperidnercetic derivatives as enzyme inhibitors
EP0934064B1 (en) Thrombin inhibitors
US5489583A (en) 2-substituted 3-(4-amidinophenyl)propionic acid derivatives
KR100587434B1 (ko) 신규 화합물
US6740647B1 (en) Thrombin inhibitors
US7144902B1 (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
AU709088B2 (en) Thrombin inhibitors
JP2002501044A (ja) カリクレインプロテアーゼ阻害剤としての複素環アミジン
MXPA00004241A (es) Nuevos compuestos de 2,3-metano-amino acido, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA99001499A (en) Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor
CA2368830A1 (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
MXPA99001439A (en) Thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic