CZ304996B6 - Deriváty helquatů, jejich příprava a použití jako léčiva - Google Patents
Deriváty helquatů, jejich příprava a použití jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304996B6 CZ304996B6 CZ2013-32A CZ201332A CZ304996B6 CZ 304996 B6 CZ304996 B6 CZ 304996B6 CZ 201332 A CZ201332 A CZ 201332A CZ 304996 B6 CZ304996 B6 CZ 304996B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ddd
- phenanthroline
- rac
- pyrido
- trifluoromethanesulfonate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 15
- -1 4-methoxystyryl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZIQXBMKTEDIWLL-YEUQMBKVSA-L 5-[(E)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethenyl]-12,13-dimethyl-8,17-diazoniahexacyclo[12.12.0.02,11.03,8.017,26.020,25]hexacosa-1(14),2(11),3(8),4,6,12,17(26),18,20,22,24-undecaene trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.COc1ccc2cc(\C=C\c3cc[n+]4CCc5c(C)c(C)c6CC[n+]7ccc8ccccc8c7-c6c5-c4c3)ccc2c1 ZIQXBMKTEDIWLL-YEUQMBKVSA-L 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 13
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- VZBLASFLFFMMCM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VZBLASFLFFMMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- POVDIXWNQKOSPD-ONEGZZNKSA-N (E)-3-(1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-7-yl)prop-2-enal Chemical compound C1CCC2=CC(/C=C/C=O)=CC3=C2N1CCC3 POVDIXWNQKOSPD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- BXLHOSHUHPPGDV-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=CN1 BXLHOSHUHPPGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUAKYQCCSNBMX-IVKCLRODSA-L 7-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-12,13-dimethyl-8,17-diazoniahexacyclo[12.12.0.02,11.03,8.017,26.020,25]hexacosa-1(14),2(11),3,5,7,12,17(26),18,20,22,24-undecaene trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.COc1ccc(\C=C\c2cccc3-c4c(CC[n+]23)c(C)c(C)c2CC[n+]3ccc5ccccc5c3-c42)cc1 KLUAKYQCCSNBMX-IVKCLRODSA-L 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- BLCXBALQTGJRTR-UHFFFAOYSA-N azepino[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=CN2C=CC3=CC=CC=C3C2=C1 BLCXBALQTGJRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů helquatů obecného vzorce I, způsobu jejich přípravy, farmaceutického prostředku s jejich obsahem a jejich použití při léčení chorob souvisejících se zvýšenou proliferací buněk, jako jsou nádorová onemocnění.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů helquatů, způsobu jejich přípravy a jejich využití jako léčiv k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
Dosavadní stav techniky
Originální látky využitelné v terapii rakoviny jsou předmětem zájmu průmyslu i akademických laboratoří [Avendano, C., Menendez, J. C. (2008) Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs, Elsevier Science, 1. vydání].
Zhoubná nádorová onemocnění jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí [Siegel R. a spol. (2012), CA Cancer J. Clin. 62, 10-29]. Jedná se o nekontrolovaný buněčný růst, jehož vznik bývá podmíněn negativními vnějšími vlivy během života a často také dědičně. Pro vznik a vývoj nádorového onemocnění je potřeba akumulace několika různých genetických nebo epigenetických změn vedoucích k transformaci zdravé buňky v plně maligní fenotyp [Stratton M. R. (2011), Science 331, 1553-1558]. Kumulace mutací genů vede k porušení normální funkce jimi kódovaných proteinů, které se podílejí především na regulaci dělení a diferenciaci buněk, kontrole správnosti replikace DNA a chromozomů, na regulaci apoptózy poškozených buněk, na mezibuněčné komunikaci a přenosu signálů uvnitř buňky [Hanahan D., Weinberg R. A. (2000), Cell 100, 57-70], Maligní (zhoubné) buňky mají na rozdíl od benigních schopnost prorůstat do okolní normální tkáně (invazivita) a také schopnost uvolňovat se z primárního nádoru a cestovat krevním nebo mízním řečištěm do vzdálených míst, kde se usazují a zakládají nová nádorová ohniska (proces metastázování) [Nguyen D. X. a spol. (2009), Nat. Rev. Cancer 9, 274-284].
Cílem protinádorové terapie je selektivně indukovat apoptózu u nežádoucích nádorových buněk, bez současného poškození okolní zdravé tkáně. Cytotoxické léky působí tak, že poškozují DNA nebo mikrotubuly a jejich specifičnost vůči nádorovým buňkám v lidském těle spočívá v jejich schopnosti přednostně zabíjet rychle proliferující buňky. Tato selektivita může být doložena jejich cytostatickými účinky v buněčné kultuře in vitro [Chabner B. A., Roberts T. G. (2005), Nat. Rev. Cancer 5, 65-72: Lullmann H. a spol. (2005), Farmakologie a toxikologie, Grada, 15, vydání].
Limitujícím faktorem pro docílení co nejvyšší selektivity cytotoxického účinku je však skutečnost, že nádorové buňky jsou odvozeny od buněk vlastního organizmu. Citlivost nádorových buněk vůči cytostatiku je pak dána růstovou frakcí nádoru (poměrem proliferujících a neproliferujících buněk nádoru), místem zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení, přirozenou a získanou rezistencí nádorových buněk vůči cytostatiku.
Vynález otevírá snadnou cestu k získání skupiny zcela nových látek, strukturně patřících mezi helquaty a použitelných jako léčiva pro onemocnění, související se zvýšenou proliferací buněk.
Nedávno byly zveřejněny práce, popisující syntézu helikálních extendovaných diquatů (helquatů) [Adriaenssens a spol. (2009), Chem. Eur. J. 15, 1072-1076; Severa a spol. (2010), Tetrahedron 66, 3537-3552; Vávra a spol. (2012), Eur. J. Org. Chem. 489—499]. Představují novou a tedy neprobádanou třídu látek s dikationickým helikálním skeletem. Popsané základní skelety helquatů jsou vystavěny tak, že každý obsahuje dvě kvartémí N-heteroaromatické jednotky, které vnáší do systému dvě kladně nabitá centra, například v podobě pyridíniových, chinoliniových či isochinoliniových kationických jednotek. Celé uskupení typického helquatu se tak pojí s dikationickou a zároveň i helikální chiralitou, což je kombinace, která nebyla předtím na úrovni malých aromatických organických molekul studována.
- 1 CZ 304996 B6
Nevýhodou dosud popsaného způsobu syntézy těchto látek byla omezená variabilita daná skutečností, že se každá připravovaná látka budovala vícestupňovou syntézou de novo. Předložený vynález tuto nevýhodu překonává, neboť předkládá nejen nové deriváty helquatů, ale také způsob jejich přípravy jednokrokovou diverzifikací stávajících methyl-substituovaných helquatů pomocí Knoevenagelovy kondenzace se substituovanými či nesubstituovanými arylaldehydy.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou deriváty helquatů obecného vzorce I
kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující H a Ci až C3 alkyl, nejvýše tři páry sousedících atomů v polohách 1 a 2, 3 a 4, 1' a 2', 3' a 4' jsou případně přemostěny spojkou S a zároveň jeden či dva atomy se sudým deskriptorem (tj. 2, 4, 2', nebo 4') jsou substituovány substituentem R3 obecného vzorce II —CH=CH—R4 (II), nebo obecného vzorce III —CH=CH-CH=CH—R4 (lil), přičemž R4 je substituovaný či nesubstituovaný aryl,
S1’2, S1’2 , S3,4 a S3 ,4 je spojka tvořená uhlovodíkovým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, s výhodou uhlovodíkovým řetězcem o 4 atomech uhlíku, přičemž struktura jednotlivých spojek S je vzájemně nezávislá, a
-2CZ 304996 B6
T1 a T2 jsou spojky, které přemosťují atomy N5 s C8 a N5 s C8 , kde uvedená spojka je tvořena uhlovodíkovým řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku, s výhodou o 2 nebo 3 atomech uhlíku, přičemž struktura jednotlivých spojek T je vzájemně nezávislá, kde aryl je uhlovodíková skupina obsahující 6 až 16 uhlíkových atomů a, s výhodou 6 až 12 uhlíkových atomů, a alespoň jedno aromatické jádro, přičemž aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující C] až C6 alkyl, Ci až Cí halogenalkyl, Cj až Ci2 alkoxy, aryloxy, benzyloxy, Ci až C6 alkylthio, arylthio, halogen, -OH, -SH, -NH2, Ci až Ce alkylamino, arylamino, -CN, nitro a -COOR„, kde Rn je vodík nebo Cj až C6 alkyl nebo aryl;
a anionty (X ) a (X ) jsou na sobě nezávislé anionty farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce I.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s alkalickými kovy, soli s anorganickými či organickými anionty, soli s anorganickými či organickými kationty a adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami či bázemi, a další soli vhodné pro fyziologické podání.
Předmětem vynálezu jsou rovněž deriváty helquatů následujících vzorců:
(rac)-(E)-\ 3-(4-(dimethylam ino)styrylý-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinol ino[ 1,2-a]pyrido[l,2-Aj[2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-l, (A0-(£)-l 3-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-ojpyrido[l,2-Áj[2,9]fenantrolin-3,l 0-diium trifluormethansulfonát, tj. (Λ/)—1, (P)-(£)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-£][2,9]fenantrolin-3,l 0-diium trifluormethansulfonát, tj. (//)-1, (rac)-(£)-13-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyM,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-fc][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-7, (M)-(E)-[3-(2-( 6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-<2]pyrido[l,2-£][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (A/)-7, (P)-(£)-13-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyM,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-6/]pyrido[l,2-£][2,9]fenantrolin-3,l 0-diium trifluormethansulfonát, tj. (P)-7, (rac)-(£)-l 1-(2-( 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2, l-zý]chinolin-9-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8.9- tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-fc][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-12, (rac)-(£)-13-(2-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-z7]chinolin-9-yl)vinyl)-6,7-dimethyM,5,8.9- tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-k] [2,9]fenantrolin—3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-20, (rac)-(E)-A 9-(2-( 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2, l-zy]chinolin-9-yl)vinyl)-8,9,10,13,14,15— hexahydropyrido[l',2':l,2]azepino[4,3:5',6']benzo[l',2':3,4]azepino[2,l-a]isochinolin7,16-diium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-25,
2-(( l£,3£)-4-(4-dimethylamino)fenyl)buta-l ,3-dien-l-yl)-6,7,10,11 -tetrahydrodipyrido[2,1a:l',2'-k][2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát, tj. 30, {MyAEy-13-(4-methoxystyryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-íz]pyrido[ 1,2Aj[2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (My-6, (rac)-4,15-bis((£)-4-(dimethylamino)styryl)-6,7,8,11,12,13-hexahydropyrido[ 1,2-a: 1 ',2'-íz']benzo[2,l-c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-41.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž deriváty helquatů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu pro použití jako léčiva.
-3 CZ 304996 B6
Předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž deriváty helquatů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu pro použití jako léčiva k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž deriváty helquatů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu pro použití k léčbě onkologických onemocnění.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů helquatů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, při němž se výchozí helquat s reaktivní methylovou skupinou uvede do reakce se substituovanými či nesubstituovanými arylaldehydy v přítomnosti báze, s výhodou pyrrolidinu či piperidinu, a organického rozpouštědla, a výsledný produkt se izoluje vysrážením z roztoku.
Ve výhodném provedení reakce se použije organické rozpouštědlo, kterým je methanol, ethanol, acetonitril, dimethylsulfoxid či dimethylformamid.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden derivát helquatu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jeden derivát helquatu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jako aktivní složku a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo nebo ředidlo.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož aktivní složkou je alespoň jeden derivát helquatu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je i použití derivátů helquatů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je i použití derivátů helquatů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva k léčbě onkologických onemocnění.
V současné době existuje celá řada klinicky užívaných cytostatik. Výsledky léčby nemocných s maligním onemocněním nicméně zůstávají stále neuspokojivé a vyžadují hledání nových účinnějších látek s menší toxicitou vůči normálním, zdravým buňkám a se sníženou schopností navodit rezistenci cílových buněk vůči danému léčivu. Proto je, kromě hledání nových léčebných modalit, stále velmi důležitý vývoj látek cílených na rychle se dělící buňky. Látek se širokým spektrem účinku, s vysokým indexem selektivity např. vůči nádorovým buňkám a vykazujících při aplikaci menší množství nepříznivých vedlejších účinků. Pro komerční přípravu a využití je důležitá rovněž snadná příprava/syntéza takových látek, mezi něž patří i námi připravené deriváty helquatů. Jejich izolaci lze provést bez použití chromatografie, což je z průmyslového hlediska velmi výhodné.
Nově připravené deriváty helquatů prokázaly v testech na šesti modelových nádorových buněčných liniích značné omezení jejich viability (proliferace), zatímco cytotoxicita těchto sloučenin vůči dvěma liniím nenádorových buněk byla významně nižší nebo nebyla detekovatelná vůbec, viz tabulka 1. Citlivost jednotlivých buněčných linií byla různá i v závislosti na typu buněk; potvrzen byl vyšší účinek na rychleji proliferující leukemické linie oproti liniím odvozeným z vybraných typů pevných nádorů.
V tomto vynálezu byly za selektivně toxické vůči nádorovým liniím považovány helquaty, působící 50% pokles metabolické aktivity (proliferace) ovlivněných buněk v koncentraci nejvýše 50
-4CZ 304996 B6 μιηοΐ.1 1 (tj. o IC50 < 50 μιηοΐ.1 '). Jako netoxické pak byly vyhodnoceny helquaty vykazující IC50 pro danou buněčnou linii vyšší než 150 pmol.l-1.
Účinná inhibice růstu nádorových buněčných linií byla zjištěna v mikromolámích koncentracích, přestože byl zaznamenán jen minimální účinek na normální buňky. Lze proto předpokládat použití uvedených helquatů jako selektivních léčiv k léčbě hyperproliferace savčích buněk, případně jako antimitotických a apoptických léků, především v protinádorové terapii.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 znázorňuje struktury výchozích sloučenin popsaných v příkladech 1 až 54, a jejich označení zkratkami.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález bude dále ozřejměn příklady provedení, které ho však žádným způsobem nelimitují.
Struktury a zkratky výchozích ionických sloučenin, použitých v příkladech, jsou uvedeny na obrázku 1.
Číselné údaje chemických posunů v NMR spektrech jsou uvedeny v ppm.
Notace v NMR spektrech: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), b (rozšířený signál, např. bdt značí rozšířený dublet tripletů).
Zkratky v zápisu infračervených spekter (IČ): sh (raménko v absorpčním pásu).
Následující zkratky popisují intenzitu pásů v IČ spektrech: vs (velmi silný), s (silný), m (střední), w (málo intenzivní), vw (velmi málo intenzivní).
Pokud je uvedeno jednoznačné přiřazení signálů v NMR spektrech, číslování použité v příslušném strukturním vzorci je arbitrámí.
Seznam zkratek
ESI elektrosprej
t.t. teplota tání
TfCT trifluormethansulfonátový anion
PBS fosfátem pufrovaný fyziologický roztok
EDTA kyselina ethylendiamintetraoctová
ATP adenosin trifosfát
I. Syntéza látek
Příklad 1
Příprava (rac)-(£)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-o]pyrido[l,2-A:]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonátu, tj. (rac)-l
Výchozí racemický helquat A (144 mg, 0,213 mmol), 4-dimethylaminobenzaldehyd (41 mg, 0,275 mmol), pyrrolidin (0,20 ml, 2,44 mmol) a suchý methanol (2,5 ml) byly umístěny do baňky o objemu 10 ml a směs byla míchána pod argonem po dobu 5 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografíe. Surový produkt byl vysrážen z reakční směsi přidáním diethyletheru (90 ml). Suspenze byla odstředěna a kapalný podíl byl oddělen od pev-5-
né látky. Pevný podíl byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a čistý produkt vysrážen přidáním diethyletheru (40 ml). Následovalo odstředění této suspenze, odstranění kapalného podílu a vysušení pevného produktu pod vakuem za použití olejové pumpy. Takto bylo získáno 121 mg (0,150 mmol, 70% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace (rac)-l ve formě temně červené krystalické látky.
2CFjSO32 7
t.t. = 269 °C (rozklad). *H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,62 (s, 3H, H-34); 2,63 (s, 3H, H-35);
aceton-d6): 16,95 (C-35), 16,97 (C-34), 26,44 (C-15), 26,72 (C-8), 40,12 (C-33), 54,02 (C-16), 56,32 (C-7), 112,70 (C-31), 117,10 (C-27), 119,96 (C-3), 123,49 (C-29), 123,53 (C-10), 125,25 (C-19), 125,99 (C-5), 126,90 (C-l 1), 128,40 (C-26), 128,93 (C-23), 128,97 (C-20), 131,43 (C-30), 132,55 (C-22), 136,18 (C-21), 137,82 (C-13), 138,68 (C-18), 139,77 (C-26), 140,75 (C-14), 142,23 (C-9), 142,28 (C-12), 143,25 (C-28), 144,85 (C-2), 146,83 (C-6), 151,97 (C-24), 153,38 (C-32), 154,83 (C—4). IČ (KBr): v (cm-1) 517 m, 573 w, 637 s, 678 vw, 755 w, 819 w, 889 vw, 944 w, 1030 s, 1110 m, 1162 s, 1187 vs, 1224 m, 1260 vs, 1275 vs sh, 1371 m, 1412 w, 1428 s, 1434 w, 1508 m, 1550 m, 1576 vs, 1630 m, 2807 vw. HRMS (ESI) m/z:
[(M-CF3SO3 )+] (C37H35F3N3O3S) vypočteno: 658,2346, nalezeno: 658,2343; [(M-2CF3SO3’)2+] (C36H35N3) vypočteno: 254,6410, nalezeno: 254,6410.
Příklad 2
Příprava (rac)-(£')-13—(2—(6-methoxynaftalen—2-yl)vinyl)—6,7—dimethyl—4,5,8,9—tetrahydroisochinolino[l,2-«]pyrido[l,2-fi]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonátu, tj. (rac)-7
Výchozí racemický helquat A (58 mg, 0,085 mmol), 6-methoxy-2-naftaldehyd (20 mg, 0,110 mmol), pyrrolidin (0,080 ml, 0,958 mmol) a suchý methanol (1 ml) byly umístěny do baňky a směs byla míchána pod argonem po dobu 20 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografie. Surový produkt byl izolován analogickým způsobem jako v příkladu 1. Takto bylo získáno 45 mg (0,053 mmol, 62% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace (rac)-7 ve formě oranžové krystalické látky.
-6CZ 304996 B6
*H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,44 (s, 3H, H-40); 2,45 (s, 3H, H-41); 3,05 (ddd, J = 5,0; 14,2; 17,1 Hz, 1H, H-15a); 3,15 (bdt, J = 4,6; 15,5; 15,5 Hz, 1H, H-8a); 3,50 (ddd, J = 1,9; 3,5; 16,8 Hz, 1H, H-8b); 3,53 (ddd, J = 1,8; 3,8; 17,1 Hz, 1H, H-15b); 3,93 (s, 3H, H-39), 4,80 (ddd, J = 3,8; 13,6; 14,2 Hz, 1H, H-16a), 4,88 (ddd, J = 1,8; 5,0; 13,6 Hz, 1H, H-16b), 4,93 (ddd, J = 3,5; 14,0; 14,7 Hz, 1H, H-7), 5,07 (ddd, J = 1,9; 14,0 Hz, 1H, H-7b), 6,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H, H-27), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,07 (d, J = 16,3 Hz, 1H, H-28, 7,22 (dd, J = 2,6; 8,8 Hz, 1H, H-34), 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H, H-32), 7,54 (dd, J = 1,8; 8,6 Hz, 1H, H-30), 7,57 (dd, J = 2,0; 6,6 Hz, 1H, H-3), 7,60 (ddd, J = 1,2; 6,9; 8,8 Hz, 1H, H-22), 7,74 (bd, J = 8,6 Hz, 1H, H31), 7,75 (dq, J = 0,9; 0,9; 0,9; 8,8 Hz, 1H, H-23), 7,82 (ddd, J = 1,1; 6,9; 8,2 Hz, H-21), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-36), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-35), 7,99 (ddt, J = 0,7; 0,7; 1,2; 8,2 Hz, 1H, H20), 8,31 (dd, J = 0,6; 6,7 Hz, 1H, H-19), 8,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H-2), 8,71 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-18).
13C NMR (151 MHz, acetonitril-d3): 17,13 (C^IO), 17,21 (CM1), 26,12 (C-15), 26,65 (C-8), 54,61 (C-16), 56,18 (C-7), 56,29 (C-39), 107,27 (C-32), 120,60 (C-34), 121,44 (C-3), 121,94 (C-27), 123,33 (C-10), 125,03 (C-30), 125,49 (C-19), 126,57 (C-5), 126,88 (C-26), 127,82 (C11), 128,64 (C-31), 128,73 (C-23), 129,01 (C-20), 129,53 (C-38), 131,09 (C-29), 131,09 (C36), 131,32 (C-35), 132,80 (C-22), 136,50 (C-21), 137,02 (C-37), 137,51 (C-18), 138,64 (C13), 139,78 (C-25), 141,44 (C-14), 142,25 (C-28), 142,33 (C-12), 142,70 (C-9), 145,54 (C-2), 147,32 (C-6), 151-75 (C-24), 153,89 (C-3), 160,34 (C-33).
IČ (KBr): v (cm’1) 518 m, 573 w, 638 s, 679 vw, 818 w, 755 w, 980 w, 1030 s, 1117 w, 1164 s, 1224 m, 1265 vs, 1352 w, 1381 w, 1393 w, 1411 vw, 1439 w, 1484 m, 1508 w, 1552 w, 1573 w, 1602 s, 1629 m, 2843 vw.
HRMS (ESI) m/z: [(M-CF3SO3)+] (C4oH34F3N204S) vypočteno: 695,2186, nalezeno: 695,2181; [(M-2CF3SO/)2'] (C39H34N2O) vypočteno: 273,1330, nalezeno: 273,1330.
Příklad 3
Příprava 2-((1^,3^)-4-(1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2, l-ij]chinolin-9-yl)buta-l, 3-dien-lyl)-6,7,10,l l-tetrahydropyrido[2,l-a:l',2'-k][2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonátu
Výchozí helquat E (23 mg, 0,038 mmol), (E)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-ij]chinolin9-yl)akrylaldehyd (17 mg, 0,076 mmol), pyrrolidin (0,038 ml, 0,454 mmol) a suchý methanol (4 ml) byly umístěny do baňky a směs byla míchána pod argonem po dobu 1 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografíe. Surový produkt byl izolován analogickým způsobem jako v příkladu 1. Takto bylo získáno 23 mg (0,029 mmol, 76% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace 31 ve formě tmavě modré pevné látky.
-7CZ 304996 B6
]H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 1,86 - 1,96 (m, 4H), 2,69 (t, J= 6,3 Hz, 4H), 3,21 - 3,34 (m, 8H), 4,49 - 4,98 (m, 4H), 6,33 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 6,70 - 6,84 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 10,0, 15,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 3H), 7,87 - 7,92 (m, 1H), 8,00 8,04 (m, 1H), 8,15 - 8,21 (m, 1H), 8,40 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,80 - 8,84 (m, 1H). Elem. analýza: C38H35F6N3O6S2, vypočteno: C (56,50), H (4,37), N (5,20), nalezeno: C (56,50), H (4,21), N (4,99).
Příklad 4
Příprava (rac)-(£)-l l-(2-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-zy]chinolin-9-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-ó/]pyrido[1,2-Ájfenantrolin-3,10-diiiim trifluormethansulfonátu, tj. (rac)-12
Racemický helquat B (70 mg, 0,103 mmol), 9-julolidinkarbaldehyd (147 mg, 0,725 mmol), pyrrolidin (0,100 ml) a suchý methanol (7 ml) byly umístěny do baňky a směs byla míchána pod argonem po dobu 2,5 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografie. Surový produkt byl izolován analogickým způsobem jako v příkladu 1. Takto bylo získáno 41 mg (0,048 mmol, 47% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace (rac)-12 ve formě purpurové krystalické látky.
Ή NMR (600 MHz, aceton-d6): 1,98 - 2,03 (m, 4H, H-34); 2,65 (s, 3H, J-36); 2,66 (s, 3H, H37); 2,79 - 2,83 (m, 4H, H-33); 3,30 (bddd, 1H, J= 3,7, 14,2, 17,0 Hz, H-8a); 3,38 - 3,41 (m, 4H, H-35); 3,47 (bddd, 1H, J= 3,7, 14,5, 17,0 Hz, H-15a); 3,80 (ddd, 1H, 7= 1,9, 4,7, 17,0 Hz, H-15b); 3,82 (ddd, 1H, 7= 1,9, 4,9, 17,0 Hz, H-8b); 5,04 (dt, 1H, 7= 3,7, 14,0, 14,0 Hz, H-7a); 5,16 (dt, 1H, 7= 3,7, 14,3, 14,3 Hz, H-16a); 5,39 (ddd, 1H, 7= 1,9, 4,7, 14,0 Hz, H-16b); 5,60 (ddd, 1H, J= 1,9, 4,9, 13,8 Hz, H-7b); 7,20 (dd, 1H, J= 1,2, 8,0 Hz, H-5); 7,34 (s, 2H, H-30); 7,55 (t, 1H, 7= 8,1 Hz, H-4); 7,73 (d, 1H, 7= 15,5 Hz, H-28); 7,82 (ddd, 1H, 7= 1,2, 6,9, 8,8 Hz, H-22); 7,84 (d, 1H, 7= 15,5 Hz, H-27); 7,98 (ddd, 1H, 7= 1,1, 6,9, 8,1 Hz, H-21); 8,01 (dd, 1H, 7= 1,2, 8,2 Hz, H-3); 8,11 (dq, 1H, 7= 0,9, 0,9, 0,9, 8,8 Hz, H-23); 8,28 (bd, 1H, 7= 8,1 Hz, H-20); 8,53 (bd, 1H, 7= 6,8 Hz, H-19); 9,02 (d, 1H, 7= 6,8 Hz, H-18). 13C NMR (151 MHz, aceton-dé): 16,74 (C-36); 16,85 (C-37); 22,14 (C-34); 26,19 (C-8); 26,81 (C-15); 28,30 (C-33); 49,63 (C-7); 50,60 (C-35); 56,16 (C-16); 110,09 (C-27); 122,07 (C-31); 122,50 (C-8CZ 304996 B6
29); 123,55 (C-13); 123,83 (C-3); 125,62 (C-19); 126,86 (C-5); 126,92 (C-26); 128,78 (C-23); 129,08 (C-20); 129,36 (C-14); 129,65 (C-30); 132,50 (C-22); 136,05 (C-21); 137,36 (C-18); 138,56 (C-9); 139,80 (C-25); 140,25 (C-12); 141,65 (C-10); 141,91 (C-4); 141,91 (C-4); 142,22 (C-l 1); 146,96 (C-32); 147,10 (C-28); 147,33 (C-6); 151,96 (C-24); 156,03 (C-2).
IČ (KBr): v (cm ’) 517 m, 573 w, 638 s, 1030 vs, 1163 w, 1484 m, 1524 w, 1553 s, 1588 w, 1627 b, 3074 w.
HRMS (ESI) m/z: [(M-CF3SO<)+] (C4iH39F3N3O3S) vypočteno: 710,2659; nalezeno: 710,2653.
Elem. analýza: GtfH^FeNjOeSz, vypočteno: C (58,66), H (4,57), F (13,26), N (4,89), S (7,46), nalezeno: C (58,42), H (5,08), F (12,92), N (4,40), S (7,18).
Příklad 5
Příprava (rac)-4,15-bis((£)-4-(dimethylainino)styryl-6,7,8,11,12,13-hexahydropyrido[ 1,2-a:l',2'-tf]benzo[2,l-c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonátu, tj. (rac)-41
Racemický helquat G (60 mg, 0,094 mmol), 4-(dimethylamino)benzaldehyd (174 mg, 1,17 mmol), piperidin (0,111 ml, 1,12 mmol) a suchý methanol (2 ml) byly umístěny do baňky a směs byla míchána pod argonem po dobu 72 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografie. Surový produkt byl izolován analogickým způsobem jako v příkladu 1. Takto bylo získáno 79 mg (0,088 mmol, 94% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace (rac)-41 ve formě temně červené krystalické látky.
2CF3SO3t.t. = 318 až 322 °C. *H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 2,32 - 2,38 (m, 2H), 2,41 - 2,49 (m,
2H). MS (ESI) m/z (%): 753 (10), 302 (100). HRMS (ESI) m/z: [(M-CF3SO3)] (C43H44F3N4O3S) vypočteno: 753,3081, nalezeno: 753,3073. Elem. analýza: C44H44F6N4O6S2, vypočteno: C (58,53), H (4,91), N (6,20), F (12,62), S (7,10), nalezeno: C (58,83), H (4,84), N (5,91), F (12,22), S (7,30).
Příklad 6
Příprava (4/)-(£)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7-dimethyW,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-£]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonátu, tj. (4/)-1
Výchozí racemický helquat (M)-A (35 mg, 0,052 mmol), 4-dimethylaminobenzaldehyd (15 mg, 0,103 mmol), pyrrolidin (0,052 ml, 0,621 mmol) a suchý methanol (1 ml) byly umístěny do baňky a směs byla míchána pod argonem po dobu 1 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografie. Surový produkt byl izolován analogickým způsobem jako v příkladu 1. Takto bylo získáno 36 mg (0,044 mmol, 85% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace (4/)-1 ve formě temně červené krystalické látky.
t.t. = 264 až 266 °C. Ή NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,52 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 3,23 - 3,31 (m, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 3,64 - 3,73 (m, 2H), 5,01 - 5,08 (m, 1H), 5,10 - 5,19 (m,
-9CZ 304996 B6
2H), 5,30 - 5,34 (m, 1H), 6,48 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,15 (d, 7= 1,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,66 (dd, 7= 1,9, 6,7 Hz, 1H), 7,70 7,74 (m, 1H), 7,87 - 7,91 (m, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 1H), 8,12 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, 7= 6,7
Hz, 1H), 8,69 (d, 7= 6,7 Hz, 1H), 9,00 (d, 7= 6,7 Hz, 1H). 13CNMR (151 MHz, aceton-d6): 16,9; 17,0; 26,3; 26,7; 40,1; 53,9; 56,2; 112,6; 117,1; 120,0; 123,4; 125,1; 126,2; 126,7; 128,2; 128,8; 128,9; 131,4; 132,4; 136,1; 137,8; 138,5; 139,7; 140,7; 142,1; 142,2; 143,0; 144,8; 146,7; 151,8; 153,3; 154,6 IČ (film): v (cm '): 517 w, 573 w, 637 m, 757 vw, 820 w, 944 w, 975 w, br, 1030 s, lllOm, 1159 s, 1224 m, 1255 vs, 1335 m, 1369 m, 1411 w, 1509 m, 1529 m, 1547 m, 1571 vs, 1630 w. HRMS (ESI) m/z: [(M-CF3SO3”)+] (C37H35F3N3O3S) vypočteno: 658,2346, nalezeno: 658,2331.
Příklad 7
Příprava (AfF(£)-13-{2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-(7]pyrido[l,2-Á:]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonátu, tj. (A/)-7
Výchozí racemický helquat (A/)-A (51 mg, 0,075 mmol), 6-methoxy-2-naftaldehyd (57 mg, 0,301 mmol), pyrrolidin (0,188 ml, 2,256 mmol) a suchý methanol (2 ml) byly umístěny do baňky a směs byla míchána pod argonem po dobu 1 h za teploty místnosti. Postup reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografie. Surový produkt byl izolován analogickým způsobem jako v příkladu 1. Takto bylo získáno 49 mg (0,058 mmol, 77% výtěžek) produktu Knoevenagelovy kondenzace (Μ/-Ί ve formě oranžové krystalické látky.
'H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 2,53 (s, 6H), 3,07 - 3,26 (m, 2H), 3,52 - 3,63 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,79 - 4,98 (m, 3H), 5,05 - 5,12 (m, 1H), 6,79 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,21 -7,25 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 3H), 7,78 - 7,90 (m, 5H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 6,7 Hz, 1H). IČ (film): v (cm ’) 518 w, 637 s, 756 w, 819 w, 858 w, 978 w, br, 1029 s, 1158 s, 1224 m, 1256 vs, 1352 w, 1393 w, 1434 w, 1483 m, 1509 w, 1551 w, 1573 w, 1600 s, 1628 w. HRMS (ESI) m/z: [(M-CF3SOf)+] (C^H^Fj^CfyS) vypočteno: 695,2186, nalezeno: 695,2180.
Příklad 8
Příprava (P)-(£T)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-ó,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-Ajfenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonátu, tj. (P)—1
Podle postupu v příkladu 7 bylo reakcí 35 mg neracemického helquatu (P)—A a 15 mg 4— dimethylaminobenzaldehydu analogicky získáno 33 mg racemického derivátu (P)-l ve formě temně červené krystalické látky (s 80% výtěžkem).
Příklad 9 (P)-(£)-l3-(2-( 6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[1,2-<3]pyrido[l,2-&][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (P)-7
Podle postupu v příkladu 8 byl reakcí neracemického helquatu (P)-A a 6-methoxy-2-naftaldehydu analogicky získán neracemický derivát (P)-7.
-10CZ 304996 B6
Příklad 10 (rac)-(£)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[2,l-^]pyrido[2,l-ú'][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
2CF3SO314 ’H NMR (600 MHz, aceton-d6): 3,11 (s, 6H, H-33), 3,54 - 3,71 (m, 4H, H-15 a H-8), 5,17 5,27 (m, 2H, H-7), 5,32 - 5,42 (m, 2H, H-16), 6,64 (d, J- 16,0 Hz, 1H, H-27), 6,75 - 6,78 (m, 2H, H-31), 7,21 (d, J= 16,0 Hz, 1H, H-28), 7,45 (d, J= 2,1 Hz, 1H, H-5), 7,43 - 7,47 (m, 2H, H-30), 7,76 (dd, J= 6,6, 2,1 Hz, 1H, H-3), 7,80 (ddd, J= 8,8, 6,9, 1,2 Hz, 1H, H-22), 8,00 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,1 Hz, 1H, H-21), 8,04 (bd, / = 7,7 Hz, 1H, H-13), 8,06 (bd, J= 7,7 Hz, 1H, H14), 8,18 (dq, J= 8,8, 3 x 1,0 Hz, 1H, H-23), 8,24 (ddt, J= 8,2, 1,2, 0,7, 0,7 Hz, 1H, H-20), 8,63 (bd, J= 6,8 Hz, 1H, H-19), 8,84 (bd, J= 6,6 Hz, 1H, H-2), 9,14 (d, J= 6,8 Hz, 1H, H-18).
Příklad 11 (rac)-(£)-l 3-(4-(dimethylamino)styryl)-8,9,10,13,14,15-hexahydropyrido[ 1 ',2': 1 ,2]-azepino[4, 3'':5',6']benzo[l', 2' :3,4]azepino[2,l-a]isochinolin-7,16-diium trifluormethansulfonát
“H NMR (400 MHz, aceton-d6): 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,07 (s, 6H), 3,20 (dd, J= 6,8; 13,6 Hz, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,99 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,30 (dd, J= 5,6; 13,6 Hz, 1H), 6,75 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 2,0; 6,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 0,4; 7,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 8,02 (dd, J= 0,4; 8,8 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 0,8; 7,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 9,16 (d, J= 6,8 Hz, 1H).
Příklad 12 (rac)-(E)-1 l-(4-(dimethylamino)styiyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-£][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
-11 CZ 304996 B6
’Η NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,66 (bs, 3H, H-27); 2,66 (bs, 3H, H-28); 3,15 (s, 6H, H-35), 3,34 (bddd, J= 4,2, 14,4, 17,3 Hz, 1H, H-8a); 3,48 (bdt, J= 4,0, 16,2, 16,2 Hz, 1H, H-15a); 3,82 (bdt, 7 = 3,7, 16,8, 16,8 Hz, 1H, H-8b); 3,82 (bdt, J= 3,5, 16,8, 16,8 Hz, 1H, H-15b); 5,12 (bdt, 7= 3,7, 14,2, 14,2 Hz, 1H, H-7a); 5,17 (bdt, J= 3,5, 14,7, 14,7 Hz, 1H, H-16a); 5,40 (bdd, J = 4,0, 13,5 Hz, 1H, H-16b); 5,68 (bddd, 7 = 1,6, 4,2, 13,3 Hz, 1H, H-7b); 6,87 - 6,90 (m, 2H, H33); 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H, H-5); 7,63 (t, J= 8,1 Hz, 1H, H-4); 7,68 (d, J= 15,6 Hz, 1H, H29); 7,77 - 7,80 (m, 2H, H-32); 7,82 (d, J= 15,6 Hz, 1H, H-30), 7,84 (ddd, J= 1,2, 7,0, 8,5 Hz, 1H, H-22); 7,99 (bdd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H, H-21); 8,07 (bd, J = 8,2 Hz, 1H, H-3); 8,13 (d, J =
8,5 Hz, 1H, H-23); 8,29 (bd, J= 8,2 Hz, 1H, H-20); 8,55 (bd, J= 6,7 Hz, 1H, H-19); 9,04 (bd, J = 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 13 (£)-2-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7,10,1 l-tetrahydrodipyrido[2,1-a: 1 ',2'-k] [2,9]fenantrolin5,12-diium trifluormethansulfonát
’H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 3,03 (s, 6H), 3,21 - 3,38 (m, 4H), 4,54 - 4,98 (m, 4H), 6,74 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 6,83 (d, 7= 16,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,47 (m, 3H), 7,67 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,80 (dd, 7= 2,0, 6,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,92 (m, 1H), 8,03 - 8,07 (m, 1H), 8,15 - 8,21 (m,
1H), 8,46 (d, 7= 6,8 Hz, 1H), 8,81 - 8,85 (m, 1H).
Příklad 14 (rac)-(£)-2-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2-a: V,2’-a']benzo[2,l-c:3,4-c/)bisazepindiium trifluormethansulfonát, tj. (rac)-35
- 12CZ 304996 B6
2CF3SO3*H NMR (400 MHz, aceton-d6): 2,35 - 2,92 (m, 6H), 3,01-3,18 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 4,66 (td, 7= 13,3, 5,6 Hz, 1H), 4,77 - 5,02 (m, 2H), 5,14 - 5,21 (m, 1H), 6,75 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,95 (d,
7 = 16,2 Hz, 1H), 7,47 (d, 7= 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, 7= 8,9 Hz, 2H), 7,72 (d, 7= 15,9 Hz, 1H),
7,84 (s, 2H), 7,93 (dd, 7= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (ddd, 7= 7,9, 4,3, 1,4 Hz, 2H), 8,47 (td, 7= 7,9,
1,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 9,35 (dd, 7= 6,2, 1,4 Hz, 1H).
ío Příklad 15 (rac)-2,17-bis((£)-4-(dimethylamino)styryl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[l ,2-o: 1 ',2'a']benzo[2,l-c:3,4-c Jbisazepindiium trifluormethansulfonát
’H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 2,32 - 2,40 (m, 2H), 2,45 - 2,53 (m, 2H), 2,58 - 2,64 (m, 2H), 2,99 (d, 7= 6,9; 14,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 12H), 4,39 (ddd, 7= 5,5; 13,1; 14,5 Hz, 2H), 4,62 (dd, 7= 6,2; 13,8 Hz, 2H), 6,74 (d, 7= 9,0 Hz, 4H), 6,84 (d, 7= 16,0 Hz, 2H), 7,00 (d, 7= 2,0
Hz; 2H), 7,47 (d, 7= 8,96 Hz, 4H), 7,51 (d, 7= 16,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,84 (dd, 7= 2,0; 6,8 Hz, 2H), 8,51 (dd, 7= 6,8 Hz, 2H).
Příklad 16 (rac)-(£)-20-(4-(dimethylammo)styryl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[l ',2': 1 ,2]azepinoJ/UJYS^óJbenzolTAJJJazepinofl^-aJchinolin-S.M-diium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,37 - 2,42 (m, 1H, H-12a), 2,43 - 2,46 (m, 2H, H-20a a H-13a), 2,49 - 2,50 (m, 1H, H-21a), 2,69 - 2,76 (m, 1H, H-21b), 2,71 - 2,77 (m, 1H, H-12b), 3,00 - 3,07 (m, 2H, H-20b a H-13b), 3,07 (s, 6H, H-35), 4,44 (ddd, 7= 15,2, 13,5, 5,2 Hz, 1H,
- 13CZ 304996 B6
H-lla), 4,77 (dt, 7 = 13,4, 13,4, 5,2 Hz, 1H, H-22a), 4,91 (bdd, J= 13,6, 6,5 Hz, 1H, H-22b), 5,33 (bdd, J= 15,2, 5,6 Hz, 1H, H-l lb), 6,78 - 6,80 (m, 2H, H-33), 7,12 (s, 1H, H-3), 7,16 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-29), 7,45 (ddd, 7 = 8,1, 1,5, 0,6 Hz, 1H, H-27), 7,61 - 7,63 (m, 2H, H-32),
7,63 (dt, 7= 15,5 Hz, 1H, H-30), 7,74 (d, 7= 7,8 Hz, 1H, H-l8), 7,76 (d, 7= 7,8 Hz, 1H, H-l9), 7,92 (ddd, 7= 8,4, 6,9, 1,0 Hz, 1H, H-6), 7,94 (ddd, 7= 7,8, 6,2, 1,5 Hz, 1H, H-25), 8,15 (dt, 7=
7,9, 7,9, 1,5 Hz, 1H, H-26), 8,19 (ddd, 7=8,9, 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-7), 8,42 (bdq, 7= 8,9, 3x0,7 Hz, 1H, H-8), 8,70 (bddt, 7= 8,4, 1,4, 0,6, 0,6 Hz, 1H, H-5), 8,96 (ddd, 7=6,2, 1,5, 0,6 Hz, 1H, H-24).
Příklad 17 (rac)-(£)-13-(2-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-ž/]chinolin-9-yl)vínyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-o]pyrido[ 1,2—tz] py r i do [ 1,2-k\ [2,9]fenantrolin-3,10-diium
’H NMR (600 MHz, acetone-d6): 1,93 - 1,98 (m, 4H, H-34); 2,61 (s, 3H, H-36); 2,63 (s, 3H, H37); 2,70 - 2,76 (m, 4H, H-35); 3,33 - 3,36 (m, 4H, H-33); 3,35 (bdt, J = 5,1, 14,5, 16,8 Hz, 1H, H-15a); 3,44 (bdt, J = 4,8, 15,9, 15,9 Hz, 1H, H-8a); 3,75 (ddd, J = 2,0, 3,6, 16,8 Hz, 1H, H15b); 3,75 (ddd, J = 1,9, 3,8, 16,8, 1H, H-8b); 5,09 (dt, J = 3,6, 14,0, 14,0 Hz, 1H, H-16a); 5,16 (ddd, J = 2,0, 5,1, 13,5 Hz, 1H, H-16b); 5,23 (dt, J = 3,8, 14,8, 14,8 Hz, 1H, H-7a); 5,36 (ddd, J = 1,9, 4,8, 14,0 Hz, 1H, H-7b); 6,50 (d, J = 15,9 Hz, 1H, H-27); 7,00 (s, 2H, H-30); 7,11 (d, J = 15,9 Hz, 1H, H-28); 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5); 7,65 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1H, H-3); 7,80 (ddd, J = 1,3, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-22); 7,97 (ddd, J= 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,13 (dq, J = 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H, H-23); 8,21 (bddt, J = 0,7, 0,7, 1,3, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,54 (bd, J = 6,7 Hz, 1H, H-19); 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-2); 9,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-l 8).
Příklad 18 (rac)-(£)-13-(2-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-/y]chinolin-9-yl)vinyl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[2,1 -k}pyrido[2,1 -a\ [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj., (wď)-20
’H NMR (400 MHz, aceton-d6): 1,88 - 1,94 (m, 4H); 2,69 (dq, 7= 2,0; 6,4 Hz, 4H), 3,31 (t, 75,6 Hz, 4H), 3,52 - 3,61 (m, 4H), 5,06 - 5,13 (m, 2H), 5,24 (dt, 7= 4,8; 13,6 Hz, 1H), 5,31 - 5,36 (m, 1H), 6,46 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,05 (d, 7= 16,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,64 (d, 7 = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (t, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,95 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,14 (d, 7= 8,8 Hz,
- 14CZ 304996 B6
1H), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 9,09 (d, 7 = 6,8 Hz, 1H).
Příklad 19 (rac)-(E)-A 3-(2-( 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,1 -z/']chinolin-9-yl)vinyl)-8,9,10,13,14,15hexahydropyrido[l',2':l,2]azepino[4,3:5',6']benzo[l',2':3,4]azepino[2,l-a]isochinolin7,16-diium trifluormethansulfonát, tj., (rac)-25
!H NMR (400 MHz, aceton-d6): 1,91 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,69 (t, 7= 6,0 Hz, 4H), 2,84 (m, 4H), 3,18 (dd, 7= 1,6; 7,2 Hz, 1H), 3,21 (dd, 7= 2,0; 6,0 Hz, 1H), 3,32 (t, J= 5,6 Hz, 4H), 4,84 (dt, 7= 5,6; 13,6 Hz, 1H), 4,94 (dd, 7= 3,2; 9,2 Hz, 2H), 5,30 (dd, 7= 5,6; 14,0 Hz, 1H), 6,62 (d, 7= 16,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,36 (d, 7= 16,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, 7 = 2,0; 6,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, 7= 1,2; 6,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 2H), 8,02 (dd, 7= 0,8; 8,4 Hz, 1H), 8,11 (dt, 7= 1,2; 6,8 Hz, 1H), 8,31 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,68 (d, 7= 6,8 Hz, 1H), 9,16 (d, 7= 6,89 Hz, 1H).
Příklad 20 (£)-2-(2-( 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2, l-z/]chinolin-9-yl)vinyl)-6,7,10,11-tetrahydrodipyrido[2,1-a: 1 ',2'-k] [2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát
*H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 1,86 - 1,94 (m, 4H); 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,21 - 3,34 (m, 8H), 4,49 - 4,97 (m, 4H), 6,69 (d, 7= 15,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,29 (d, 7= 15,9 Hz, 1H), 7,56 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,71 (m, 3H), 7,86 - 7,92 (m, 1H), 8,02 - 8,06 (m, 1H), 8,14 - 8,20 (m, 1H), 8,36 (d,7= 6,8 Hz, 1H), 8,80 (m, 1H).
Příklad 21 (rac)-(£)-2-(2-( 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,1 - ž/jchinolin-9-y l)viny 1)—6,7,8,11,12,13hexahydrodipyrido[ 1,2-α: 1 ',2'-<z]benzo[2, l-c:3,4-c Jbisazepindiium trifluormethansulfonát
-15CZ 304996 B6
’Η NMR (400 MHz, aceton-d6): 1,84 - 1,97 (m, 4H); 2,37 - 2,94 (m, 10H); 3,03 - 3,21 (m, 2H), 3,28 - 3,35 (m, 4H), 4,54 - 4,67 (m, 1H), 4,78 - 4,95 (m, 2H), 5,18 (dd, J= 13,7, 6,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,37 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,93 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 6,9, 2,1 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J= 7,7, 6,2, 1,4 Hz, 1H), 8,48 (td, 7= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,82 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 9,34 (dd, 7 = 6,2, 1,3 Hz, 1H).
Příklad 22 (rac)-(£)-20-(2-( 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,1 -zy]chinolin-9-y I)vinyl)-6,7,8,11,12,13— hexahydropyrido[l',2':l,2]azepino[4,3:5',6']benzo[l',2':3,4]azepino[l,2-a]chinolin-5,14diium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 1,90 - 1,95 (m, 4H, H-36), 2,32 - 2,39 (m, 1H, H-12a), 2,42 - 2,49 (m, 1H, H-13a), 2,48 - 2,55 (m, 1H, H-20a), 2,48 - 2,56 (m, 1H, H-21a), 2,65 - 2,73 (m, 1H, H-12b), 2,69 - 2,78 (m, 1H, H-21b), 2,73 - 2,76 (m, 4H, H-37), 2,98 - 3,05 (m, 1H, H20b), 3,01 - 3,07 (m, 1H, H-13b), 3,33 - 3,36 (m, 4H, H-35), 4,36 (ddd, J= 5,1, 13,4, 15,0 Hz, 1H, H-lla), 4,76 (dt, 7 = 6,5; 13,3; 13,3 Hz, 1H, H-22a), 4,92 (bdd, J= 6,3; 13,5 Hz, 1H, H22b); 5,24 (bdd, J= 5,6; 15,0 Hz, 1H, H-l lb), 7,08 (d, 7= 15,2 Hz, 1H, H-29), 6,98 (s, 1H, H3(, 7,21 (s, 2H, H-32), 7,47 (bdd, 7= 0,6; 1,5; 8,0 Hz, 1H, H-27), 7,51 (dt, 7= 15,2, 0,5, 0,5 Hz, 1H, H-30), 7,72 (d, 7= 7,8 Hz, 1H, H-18), 7,74 (d, 7= 7,8 Hz, 1H, H-19), 7,86 (ddd, 7= 8,5,
6,9, 1,0 Hz, 1H, H-6), 7,93 (ddd, 7= 7,7, 6,2, 1,5 Hz, 1H, H-25), 8,13 (ddd, 7= 9,0, 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-7), 8,15 (ddd, 7= 8,0, 7,7, 1,5 Hz, 1H, H-26); 8,34 (ddt, 7= 9,0, 1,0, 0,7, 0,7 Hz, 1H, H8), 8,65 (ddt, 7= 8,5, 1,5, 0,7, 0,7 Hz, 1H, H-5), 8,96 (ddd, 7= 6,2, 1,5, 0,6 Hz, 1H, H-24).
Příklad 23 (rac)-(£)-13-(2-(6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyM,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-k] [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
-16CZ 304996 B6
'H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,52 (s, 3H, H-40); 2,53 (s, 3H, H-41); 3,18 (s, 6H, H-39); 3,32 (bddd, 7= 5,2, 14,5, 17,0 Hz, 1H, H-15a); 3,44 (bdt, J = 4,6, 16,0, 16,0 Hz, 1H, H-8a); 3,75 (ddd, J = 1,9, 3,6, 17,0 Hz, 1H, H-8b); 3,75 (ddd, J = 1,9, 3,8, 17,0 Hz, 1H, H-15b); 5,16 (dt, J =
3.8, 14,0, 14,0 Hz, 1H, H-16a); 5,24 (ddd, J = 1,9, 5,2, 13,6 Hz, 1H, H-16b); 5,26 (dt, J = 3,6,
14.8, 14,8 Hz, 1H, H-7a); 5,41 (ddd, J = 1,9, 4,6, 13,8 Hz, 1H, H-7b); 6,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H, H-27); 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H, H-32); 7,31 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H, H-34); 7,33 (d, J = 16,0 Hz, 1H, H-28); 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5); 7,53 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H, H-30); 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-31); 7,76 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,7, 1H, H-22); 7,81 (bd, J = 9,0 Hz, 1H, H-35); 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-36); 7,86 (dd, J = 2,0, 6,7 Hz, 1H, H-3), 7,94 (ddd, J = 1,0, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,08 (dq, J = 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H, H-23); 8,17 (bddt, J = 1,0, 6,9, 8,7 Hz, 1H, H-20); 8,55 (bd, J = 6,8 Hz, 1H, H-19); 8,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-2); 9,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-18).
Příklad 24 (rac)-(£)-13-(2-(6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[2,lÁ-]pyrido[2,1 -a][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
’H NMR (400 MHz, aceton-d6): 3,12 (s, 6H), 3,50 - 3,67 (m, 4H), 5,21 - 5,30 (m, 3H), 5,35 5,39 (m, 1H), 6,88 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 2,5; 9,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,48 (d, /= 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 1,5; 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 0,9; 8,8 Hz, 2H), 7,88 (dd, J= 1,6; 6,6 Hz, 1H), 7,95 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J= 3,7-, 7,8 Hz, 2H), 8,14 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,92 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 9,13 (d, J= 6,7 Hz, 1H).
Příklad 25 (rac)-(£)-l l-(2-(6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2o]pyrido[ 1,2-i] [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
-17CZ 304996 B6
'H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,53 (s, 3H, H-27); 2,55 (s, 3H, H-28); 3,05 (bddd, J = 4,8,
14,3, 17,3 Hz, 1H, H-8a); 3,11 (s, 6H, H-41); 3,16 (bddd, J = 4,5, 15,1, 17,0 Hz, 1H, H-15a); 3,54 (ddd, J= 1,8, 3,5, 17,0, Hz, 1H, H-15b); 3,58 (bdt, 7= 2,0, 3,8, 17,3 Hz, 1H, H-8b); 4,71 (dt,7= 3,8,14,0, 14,0 Hz, 1H, H-7a); 4,79 (dt,7= 3,5, 14,5, 14,5 Hz, 1H, H-16a); 5,01 (ddd, 7 =
1,8, 4,5, 13,8 Hz, 1H, H-16b); 5,38 (ddd, 7= 2,0, 4,8, 13,7 Hz, 1H, H-7b); 6,82 (dd, J= 1,3, 8,0 Hz, 1H, H-3); 7,01 (bd, 7= 2,7 Hz, 1H, H-38); 7,28 (dd, 7= 2,7, 9,0 Hz, 1H, H-37); 7,49 (t, 7= 8,1 Hz, 1H, H-4); 7,58 (d, 7= 15,8 Hz, 1H, H-29); 7,65 (ddd, 7= 1,2, 6,9, 8,8 Hz, 1H, H-22); 7,74 (d, 7= 15,8 Hz, 1H, H-30); 7,77 (d, 7= 8,7 Hz, 1H, H-33); 7,80 (dq, 7= 1,0, 8,8 Hz, 1H, H-23); 7,82 (bd, 7= 9,0 Hz, 1H, H-35); 7,83 (dd, 7= 1,3, 8,2 Hz, 1H, H-5); 7,86 (dd, 7= 1,9,
8,7 Hz, 1H, H-32); 7,88 (ddd, 7= 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,02 (bd, 7= 1,9 Hz, 1H, H-34);
8,12 (bdt, 7= 0,8, 0,8, 1,2, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,30 (bd, 7= 6,8 Hz, 1H, H-19); 8,60 (d, 7= 6,8 Hz, 1H, H-18).
Příklad 26 (£)-2-(2-( 6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl )-6,7,10,11 -tetrahydrodipyrido[2,1-a: 1' ,2'-k]20 [2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát
]H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 3,08 (s, 6H), 3,24 - 3,36 (m, 4H), 4,59 - 5,00 (m, 4H), 6,95 25 (d, 7= 2,5 Hz, 1H), 7,10 (d, 7= 16,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, 7= 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 2H),
7,64 (d, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,76 (d, 7= 9,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,83 (m, 2H), 7,89 - 7,95 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 1H), 8,57 (d, 7= 6,7 Hz, 1H), 8,84 - 8,88 (m, 1H).
Příklad 27 (rac)-(£)-2-(2-(6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2-α: 1 ',2'-úr]benzo[2, l-c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát
-18CZ 304996 B6
’Η NMR (400 MHz, aceton-d6): 2,42 - 2,95 (m, 6H), 3,06 -3,17 (m, 2H), 3,11 (s, 6H), 4,71 (d, J = 13,3, 5,8 Hz, 1H), 4,93 (tt, J= 13,2, 5,6 Hz, 2H), 5,20 (dd, J= 13,7, 6,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 2,1 Hz, 1H),
7,65 (s, 2H), 7,78 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,91 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (ddd, J= Ί,6,6,0, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 6,6, 2,1 Hz, 1H), 8,46 (td, J =
7,9, 1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J= 6,Ί Hz, 1H), 9,35 (dd, J= 6,2, 1,3 Hz, 1H).
Příklad 28 (rac)-4,15-bis((£)-2-(6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2-a: 1 ',2'-íz]benzo[2, 1 -c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,40 (tt, J= 5,8; 5,8; 13,5; 13,5 Hz, 2H), 2,48 (dt, J= 6,9; 13,6; 14,4 Hz, 2H), 2,79 (tt, J= 5,9; 5,9; 13,8; 13,8 Hz, 2H), 3,11 (s, 12H), 3,06 (dd, J= 6,5; 14,4 Hz, 2H), 4,37 (ddd, J = 5,0; 14,2; 14,5 Hz, 2H), 5,08 (dd, J= 5,6; 14,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 7,08 (dd, J= 1,3; 7,7 Hz, 2H), 7,27 (dd, J= 2,6; 9,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 15,7 Hz, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J= 1,9; 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 15,7 Hz, 2H), 8,03 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 8,26 (dd, J= 1,3; 8,4 Hz, 2H).
Příklad 29 (rac)-(£)-20-(2-(6-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydropyrido[ 1 30 2'”:l”,2'']azepino[4'',3'':5',6']benzo[l',2':3,4]azepino[l,2-a]chinolin-5,14-diium trifluormethansulfonát
2TfO
- 19CZ 304996 B6 ’Η NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,42 - 2,57 (m, 4H, H-21a, H-20a, H-l 3a a H-l 2a), 2,72 2,80 (m, 2H, H-21b a H-12b), 3,10 (s, 6H, H-41), 3,02 - 3,11 (m, 2H, H-20b a H-13b), 4,52 (ddd, J= 15,0, 13,3, 5,2 Hz, 1H, H-l la), 4,80 (dt, 7 = 12,8, 12,8, 5,9 Hz, 1H, H-22a), 4,95 (bdd, J= 13,7, 6,5 Hz, 1H, H-22b), 5,41 (bdd, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H, H-llb), 6,98 (d, J= 2,7 Hz, 1H, H-34), 7,25 (bd, J= 15,6 Hz, 1H, H-30), 7,26 (dd, 7 = 9,1, 2,7 Hz, 1H, H-36), 7,27 (bs, 1H, H3), 7,46 (bdd, J= 8,1, 1,4 Hz, 1H, H-27), 7,71 (d, 7=8,7 Hz, 1H, H-33), 7,77 (d, 7= 7,9 Hz, 1H, H-18), 7,79 (d, 7= 7,9 Hz, 1H, H-19), 7,81 (dd, 7= 8,7, 1,9 Hz, 1H, H-32), 7,83 (bdq, 7= 9,1, 3x0,5 Hz, 1H, H-37), 7,90 (bd, 7= 15,6 Hz, 1H, H-29), 7,94 (bd, 7= 1,9 Hz, 1H, H-38), 7,98 (ddd, 7= 7,7, 6,2, 1,4 Hz, 1H, H-25), 8,00 (ddd, 7= 8,5, 6,9, 1,0 Hz, 1H, H-6), 8,17 (dt, 7= 7,9,
7,9, 1,5 Hz, 1H, H-26), 8,26 (ddd, 7= 9,0, 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-7), 8,51 (bdq, 7= 9,0, 3x0,8 Hz, 1H, H-8), 8,76 (ddt, 7= 8,5, 1,5, 0,6, 0,6 Hz, 1H, H-5), 9,01 (ddd, 7= 6,2, 1,5, 0,6 Hz, 1H, H24).
Příklad 30 (rac)-(£)-2-(2-(4-(dimethylamino)naftalen-2-yl)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2-cr. 1 ',2'-o]benzo[2,1 -c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát
’H NMR (400 MHz, aceton-d6): 2,43 - 2,92 (m, 6H), 2,96 (s, 6H), 3,08 - 3,21 (m, 2H), 4,73 (td, 7= 13,2, 5,7 Hz, 1H), 4,87 - 5,05 (m, 2H), 5,18 (dd, 7= 13,7, 6,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, 7= 8,1, 0,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, 7= 16,0, 0,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,63 (m, 2H), 7,70 (d, 7= 1,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,94 - 7,99 (m, 2H), 8,18 (ddd, 7= 7,7, 6,1, 1,5 Hz, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 1H), 8,34 - 8,39 (m, 1H), 8,48(td, 7= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (ddd, 7= 6,6, 2,1, 0,3 Hz, 1H), 8,64 (d, 7= 15,9 Hz, 1H), 9,10 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 9,34 (ddd, 7= 6,1,1,4, 0,4 Hz, 1H).
Příklad 31 (rac)-4,15-bis((£)-2-(4-(dimethylamino)naftalen-l -yl)viny 1)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[l ,2-<r 1 ',2'-a]benzo[2,l-c:3,4-c ]bisazepindiium trifluormethansulfonát
]H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,38 (tt, 7= 5,8; 5,8; 13,5; 13,5 Hz, 2H), 2,50 (ddd, 7= 7,0; 13,6; 14,1 Hz, 2H), 2,78 (tt, 7= 6,1; 6,1; 13,5; 13,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 12H), 3,07 (ddd, 7= 0,9; 6,5; 14,1 Hz, 2H), 4,39 (ddd, 7= 4,4; 13,4; 14,6 Hz, 2H), 5,10 (dd, 7= 5,8; 14,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, 7= 1,3; 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, 7= 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, 7= 15,4 Hz, 2H), 7,62 (ddd, 7= 1,3; 6,7; 8,4 Hz, 2H), 7,68 (ddd, 7= 1,4; 6,7; 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 2H), 8,11 (ddd, 7= 6,6; 7,8; 8,4 Hz, 2H), 8,14 (dd, 7= 0,6; 8,0 Hz, 2H), 8,30 (ddd, 7= 0,6; 1,3; 8,4 Hz, 2H), 8,38 (ddd, 7= 0,6; 1,4; 8,4 Hz, 2H), 8,38 (dd, 7= 1,3; 8,4 Hz, 2H), 8,54 (bd, 7= 7,0; 15,4 Hz, 2H).
-20CZ 304996 B6
Příklad 32 (rac)-l 3-((VE, 3£)-4-(4-(dimethylamino)fenyl)buta-l ,3-dienyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-£]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
'H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,52 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 2,99 (s, 6H); 3,10 - 3,18 (m, 1H); 3,23 (bdt, J = 4,3, 16,0, 16,0 Hz, 1H); 3,56 - 3,62 (m, 2H); 4,92 (dt, J = 3,7, 14,3, 14,3 Hz, 1H);
4,94 - 5,00 (m, 2H); 5,20 (ddd, J = 1,8, 4,3, 14,2 Hz, 1H); 6,05 (d, J = 15,3 Hz, 1H); 6,70 - 6,73 (m, 2H); 6,72 (dd, J = 10,5, 15,3 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H); 6,92 (dd, J = 10,5, 15,3 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,42 - 7,45 (m, 2H); 7,62 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,7 Hz, 1H); 7,63 (dd, J = 2,0, 6,7 Hz, 1H); 7,89 (dq, J = 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H); 7,92 (ddd, J = 1,2, 6,9, 8,7 Hz, 1H); 8,16 (bd, J = 8,2 Hz, 1H); 8,55 (bd, J = 6,7 Hz, 1H); 8,77 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 9,07 (d, J = 6,7 Hz,
1H).
Příklad 33 (rac)-ll-((l£,3£)-4-(4-(dimethylamino)fenyl)buta-l,3-dienyl)-6,7-dimethyM,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-Á][2,9]fenantrolin-3,l 0-diium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,66 (s, 3H, H-27); 2,67 (s, 3H, H-28); 3,10 (s, 6H, H-37); 3,35 (bddd, J= 4,8, 14,8, 17,4 Hz, 1H, H-8a); 3,49 (ddd, /= 4,5, 14,8, 17,2 Hz, 1H, H-15a); 3,82 (ddd, J= 1,8, 3,7, 17,2 Hz, 1H, H-15b); 3,86 (ddd, J= 2,0, 3,7, 17,4 Hz, 1H, H-8b); 5,07 (dt, J =
3,7, 14,5, 14,5 Hz, 1H, H-7a); 5,18 (bdt, J= 3,7, 14,4 Hz, 1H, H-16a); 5,40 (ddd, J = 1,8, 4,5, 14,0 Hz, 1H, H-16b); 5,60 (ddd, J = 2,0, 4,8, 13,7 Hz, 1H, H-7b); 6,81 - 6,84 (m, 2H, H-35); 7,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H-32); 7,21 (dd, J = 10,0, 15,3 Hz, 1H, H-31); 7,30 (dd, J= 1,3, 8,0 Hz, 1H, H-5); 7,34 (d, /= 14,9 Hz, 1H, H-29); 7,52 - 7,55 (m, 2H, H-34); 7,64 (t, J= 8,1 Hz, 1H, H-4); 7,75 (dd, J = 10,0, 14,9 Hz, 1H, H-30); 7,81 (ddd, J= 1,2, 6,9, 8,8 Hz, 1H, H-22); 8,01 (ddd, J= 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,04 (dd, J= 1,3, 8,2 Hz, 1H, H-3); 8,14 (dq, /= 0,9,
-21 CZ 304996 B6
9,03 (d, J= 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 34
2-((l£3£)-4-(4-(dimethylamino)fenyl)buta-l,3-dien-l-yl)-6,7,10,ll-tetrahydrodípyrido[2,la:l',2'-k][2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát, tj. 30 *H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 3,00 (s, 6H), 3,19 - 3,38 (m, 4H), 4,52 - 4,98 (m, 4H), 6,41 (d, 7 = 15,3 Hz, 1H), 6,70 - 6,75 (m, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 2H), 7,32 (dd, 7= 10,3, 15,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,62 (d, 7= 1,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,76 (dd, J= 2,0, 6,7 Hz, 1H), 7,88 7,93 (m, 1H), 8,00 - 8,04 (m, 1H), 8,18 (td, 7= 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (d, 7= 6,7 Hz, 1H), 8,81 8,85 (m, 1H).
Příklad 35 (rac)-ll-((í£,3£)-4-(4-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-i7]chinolin-9-yl)buta-l,3-dienyl)6,7-dimethyM, 5,8,9-tetrahydroisochinolmo[l,2-a]pyrido[l,2-A;]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
-22CZ 304996 B6
H-21); 8,01 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H, H-3); 8,29 (ddt, J= 0,7, 0,7, 1,3, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,29 (dq, J= 0,9, 0,9, 0,9, 8,8 Hz, 1H, H-23); 8,54 (dd, J= 0,9, 6,7 Hz, 1H, H-19); 9,03 (d, J= 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 36 (A/)-(£)-13-(4-methoxystyryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-<sz]pyrido[ 1,2£][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, tj. (A/)-6
’H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,64 (s, 3H, H-34); 2,65 (s, 3H, H-35); 3,39 (bddd, J = 5,2, 14,5, 17,0 Hz, 1H, H-15a); 3,47 (bdt, J = 4,6, 15,8, 15,8 Hz, 1H, H-8a); 3,81 (ddd, J = 1,9, 3,6, 17,0 Hz, 1H, 1H, H-15b); 3,81 (ddd, J = 1,9, 3,7, 17,0 Hz, 1H, H-8b); 3,89 (s, 3H, H-33); 5,21 (dt, J = 3,7, 14,5, 14,5 Hz, 1H, H-7a); 5,24 (dt, J = 3,6, 14,0, 14,0 Hz, 1H, H-16a); 5,27 (ddd, J =
1,9, 5,2, 13,7 Hz, 1H, H-16b); 5,38 (ddd, J= 1,9, 4,6, 14,1 Hz, 1H, H-7b); 6,80 (d, J = 16,3 Hz, 1H, H-27); 6,96 - 6,98 (m, 2H, H-31); 7,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H, H-28); 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5); 7,55 - 7,57 (m, 2H, H-30); 7,79 (ddd, J = 1,3, 6,9, 8,7 Hz, 1H, H-22); 7,89 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H, H-3); 7,96 (ddd, J = 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,13 (dq, J = 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H, H-23); 8,21 (bdt, J = 0,7, 0,7, 1,3, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,13 (dq, J = 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H, H-23); 8,21 (bdt, J = 0,7, 0,7, 1,3, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,57 (bd, J = 6,7 Hz, 1H, H-19); 8,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H-2); 9,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 37 (rac)-(£)-13-(4-methoxystyryl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[2,l-U|pyrido[2,l-fl][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
'H NMR (400 MHz, aceton-d6): 3,53 - 3,62 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 5,19 - 5,35 (m, 4H), 6,78 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,53 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,94 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 3,6; 8,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J= 6,8 Hz, 1H).
-23CZ 304996 B6
Příklad 38 (rac)-(£,)-19-(4-methoxystyryl)-8,9,10,13,14,15-hexahydropyrido[ 1 ',2': 1 ,2]azepino... [4,3:5',6']benzo[l ',2':3,4]azepino[2,l-a]isochinolin-7,16-diium trifluormethansulfonát
‘H NMR (400 MHz, aceton-d6): 2,51 - 2,66 (m, 3H), 2,71 - 2,78 (m, 3H), 3,17 - 3,24 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 4,85 (dt, 7 = 5,2; 13,2 Hz, 1H), 5,07 (m, 2H), 5,30 (dd, 7 = 5,6; 14,0 Hz, 1H), 6,96 io (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, 7= 16,2 Hz, 1H), 7,19 (d, 7= 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 16,4 Hz, 1H),
7,61 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,92 (t, 7 = 8,0 Hz, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 4H), 8,08 (t, 7 = 7,2 Hz, 1H),
8,29 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,68 (d, 7 = 6,4 Hz, 1H), 8,88 (d, 7= 6,4 Hz, 1H), 9,16 (d, 7= 6,8 Hz,
1H).
Příklad 39 (rac)-(£)-l l-(4-methoxystyryl)-6,7_dimethyl—4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[ 1,2-k] [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
Ή NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,66 (bs, 3H, H-34); 2,66 (bs, 3H, H-35); 3,38 (bddd, 7= 4,7, 14,6, 16,8 Hz, 1H, H-8a); 3,50 (ddd, 7= 4,6, 14,3, 16,8 Hz, 1H, H-15a); 3,84 (ddd, 7= 1,9, 3,6,
16,8 Hz, 1H, H-15b); 3,94 (s, 3H, H-33); 5,18 (dt, 7= 3,6, 14,3, 14,4 Hz, 1H, H-7a); 5,20 (dt, 7 = 3,6, 14,2, 14,2 Hz, 1H, H-16a) 5,41 (ddd, 7= 1,9, 4,6, 14,1 Hz, 1H, H-16b); 5,74 (ddd, 7= 1,9,
4,7, 13,7 Hz, 1H, H-7b); 7,11 - 7,17 (m, 2H, H-31); 7,44 (dd, J= 1,3, 8,0 Hz, 1H, H-5); 7,75 (t, 7= 8,1 Hz, 1H, H-4); 7,83 (d, 7= 15,9 Hz, 1H, H-28); 7,85 (ddd, 7= 1,2, 6,9, 8,7 Hz, 1H, H22); 7,88 - 7,91 (m, 2H, H-30); 7,90 (d, 7= 15,9 Hz, 1H, H-27); 8,00 (ddd, 7= 1,1, 6,9, 8,1 Hz,
1H, H-21); 8,11 (dd, 7 = 1,3, 8,2 Hz, 1H, H-3); 8,14 (dq, 7 = 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H, H-23);
8,30 (bddt, 7= 0,7, 0,7, 1,2, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,57 (bd, 7= 6,7 Hz, 1H, H-19); 9,05 (d, 7 = 6,7 Hz, 1H, H-18).
-24CZ 304996 B6
Příklad 40 (£)-2-(4-methoxystyryl)-6,7,10,1 l-tetrahydrodipyrido[2,1 —a: 1 ',2'-k][2,9]fenantrolin-5,12diium trifluormethansulfonát
'H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 3,19 - 3,40 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,59 - 4,99 (m, 4H), 6,95 - 7,03 (m, 3H), 7,44 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,78 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,88 - 7,93 (m, 2H), 8,00 - 8,04 (m, 1H), 8,18 (dt, J= 1,4, 8,2 Hz, 1H), 8,58 (d, /= 6,7 Hz, 1H), 8,83 (d, 7=6,1 Hz, 1H).
Příklad 41 (rac)-(£)-20-(4-methoxystyryl)-6,7,8,11,12,13-hexahydropyrido[l ',2': 1 '',2]azepino[4,3:5',6']benzo[r,2':3,4]azepino[l,2-a]chinolin-5,14-diium trifluormethansulfonát
2TfO ’H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,46 - 2,51 (m, 1H, H-12a), 2,46 - 2,53 (m, 2H, H-20a a H-13a), 2,53 - 2,60 (m, 1H, H-21a), 2,74 - 2,80 (m, 1H, H-21b), 2,77 - 2,82 (m, 1H, H-12b), 3,04 - 3,11 (m, 2H, H-20b a H-13b), 3,91 (s, 3H, H-35), 4,57 (ddd, J= 14,8, 13,3, 4,3 Hz, 1H, H-lla), 4,80 (dt, J= 13,2, 13,2, 5,5 Hz, 1H, H-22a), 4,94 (dd, J= 13,6, 6,2 Hz, 1H, H-22b), 5,47 (dd, J= 14,8, 5,9 Hz, 1H, H-l lb), 7,06 - 7,09 (m, 2H, H-33), 7,15 (d, J= 15,8 Hz, 1H, H30), 7,27 (s, 1H, H-3), 7,48 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, H-27), 7,72 - 7,75 (m, 2H, H-32), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-18), 7,81 (d, J = 15,8 Hz, 1H, H-29), 7,82 (d, J= 7,8 Hz, 1H, H-19), 8,01 (ddd, J = 7,7, 6,1, 1,5 Hz, 1H, H-25), 8,04 (ddd, J= 8,6, 6,9, 1,0 Hz, 1H, H-6), 8,19 (dt, J= 7,9, 7,9, 1,5 Hz, 1H, H-26), 8,30 (ddd, J= 9,0, 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-7), 8,56 (bd, J= 9,0 Hz, 1H, H-8), 8,76 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H, H-5), 9,01 (bdd, J= 6,1, 1,5 Hz, 1H, H-24).
Příklad 42 (rac)-(£)-13-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[2,l-&]pyrido[2, l-a][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
-25CZ 304996 B6
'H NMR (400 MHz, aceton-d6): 3,58 - 3,67 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 5,23 - 5,32 (m, 3H), 5,35 5,41 (m, 1H), 7,03 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, 7 = 2,5; 8,9 Hz, 1H), 7,33 (d, 7= 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, 7 = 16,2 Hz, 1H), 7,59 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, 7= 1,5; 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dt, 7= * 0; 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, 7= 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J= Ζ,Ί Hz, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,02 (dd, 7= 5,7; 7,7 Hz, 2H), 8,17 (d, 7= 8,7 Hz, 1H), 8,22 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 9,01 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 9,13 (d, J= 6,6 Hz, 1H).
Příklad 43 (rac)-(£)-l l -(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-α] pyrido[ 1,2-k\ [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,54 (s, 3H, H-40); 2,55 (s, 3H, H-41); 3,07 (ddd, 7= 4,9, 14,8, 17,2 Hz, 1H, H-8a); 3,18 (ddd, 7 = 4,5, 14,8, 17,2 Hz, 1H, H-15a); 3,56 (ddd, 7= 1,8, 3,6,
17,2 Hz, 1H, H-15b); 3,60 (ddd, 7= 1,8, 3,8, 17,2 Hz, 1H, H-8b); 3,96 (s, 3H); 4,77 (dt, J= 3,8,
14,4, 14,4 Hz, 1H, H-7a); 4,84 (ddd, 7= 3,6, 14,3, 14,3 Hz, 1H, H-16a); 5,04 (ddd, 7= 1,8, 4,5, 13,8 Hz, 1H, H-16b); 5,41 (ddd, 7= 1,8, 4,9, 14,0 Hz, 1H, H-7b); 6,92 (dd, 7= 1,1, 8,0 Hz, 1H, H-5); 7,24 (dd, 7 = 2,6, 8,8 Hz, 1H, H-34); 7,35 (d, 7=2,6 Hz, 1H, H-32); 7,55 (t, 7= 8,1 Hz, 1H, H-4); 7,68 (ddd, 7= 1,2, 6,9, 8,7 Hz, 1H, H-22); 7,69 (d, 7= 15,9 Hz, 1H, H-27); 7,74 (d, 7 = 15,9 Hz, 1H, H-28); 7,82 (dq, 7= 1,0, 1,0, 1,0, 8,7 Hz, 1H, H-23); 7,84 (dd, 7= 1,1, 8,2 Hz, 1H, H-3); 7,88 (ddd, 7= 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 7,90 (d, 7= 8,8 Hz, 1H, H-35); 7,92 (d, 7= 8,6 Hz, 1H, H-31); 7,95 (dd, 7= 1,8, 8,6 Hz, 1H, H-30); 8,12 (bd, 7= 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,16 (d, 7= 1,8 Hz, 1H, H-36); 8,30 (bd, 7= 6,7 Hz, 1H, H-19); 8,62 (d, 7= 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 44 (£}-2-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7,10,1 l-tetrahydrodipyrido[2,1-a: 1 ',2'-k] [2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát
-26CZ 304996 B6
'H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 3,21 - 3,41 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,62 - 5,01 (m, 4H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,30 (d, 7= 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, 7= 16,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, 7= 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,80 - 7,87 (m, 3H), 7,90 - 7,95 (m, 2H), 7,98 (dd, 7= 1,9, 6,7 Hz, 1H), 8,04 (d, 7= 7,5 Hz, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 1H), 8,62 (d, 7= 6,7 Hz, 1H), 8,86 (d, 7= 5,5 Hz, 1H).
Příklad 45 (rac)-4,15-bis((£)-2-(6-methoxynaftalen-2-y l)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2o: 1' .2'-a ]benzo[2, l-c:3,4-c']bisazepindiium trifluormethansulfonát
2CF3SO3'
(dd, 7= 1,3; 8,3 Hz, 2H).
Příklad 46 (rac)-(£)-20-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydropyrido[l ',2': 1 2]azepino[4,3:5',6']benzo[l',2':3,4]azepino[l,2-a]chinolin-5,14-diium trifluormethansulfonát
*H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,46 - 2,57 (m, 4H, H-21a, H-20a, H-13a & H-12a), 2,76 2,84 (m, 2H, H-21b a H-12b), 3,06 - 3,13 (m, 2H, H-20b & H-13b), 3,98 (s, 3H, H-41), 4,59 (ddd, 7= 14,6, 12,8, 4,8 Hz, 1H, H-l la), 4,83 (dt, 7= 13,2, 13,2, 5,7 Hz, 1H, H-22a), 4,98 (dd, 7 = 13,6, 6,1 Hz, 1H, H-22b), 5,50 (dd, 7= 14,6, 5,9 Hz, 1H, H-l lb), 7,27 (d, 7= 15,8 Hz, 1H, H30), 7,28 (dd, 7= 8,9, 2,6 Hz, 1H, H-36), 7,34 (s, 1H, H-3), 7,37 (d, 7= 2,6 Hz, 1H, H-34), 7,49
-27CZ 304996 B6 (bdd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1, H-27), 7,82 (d, 7= 7,8 Hz, 1H, H-18), 7,83 (d, 7= 7,8 Hz, 1H, H-19). 7,91 (bd, J= 8,6 Hz, 1H, H-33), 7,95 (dd, 7= 8,6, 1,9 Hz, 1H, H-32), 7,97 (bdq,7 = 8,9, 3 x 0, Hz, 1H, H-37), 8,02 (bd, 7= 15,8 Hz, 1H, H-29), 8,03 (ddd, J= 7,7, 6,2, 1,4 Hz, 1H, H-25> 8,07 (ddd, 7 = 8,6, 6,9, 0,9 Hz, 1H, H-6), 8,08 (bd, 7= 1,9 Hz, 1H, H-38), 8,21 (dt, 7= 7,9, 7,9: 1,5 Hz, 1H, H-26), 8,52 (ddd, J= 9,0, 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-7), 8,59 (bdq, 7=9,0, 3x0,7 Hz, 1H H-8), 8,80 (dd, 7= 8,6, 1,4 Hz, 1H, H-5), 9,04 (ddd, 7= 6,2, 1,5, 0,6 Hz, 1H, H-24)
Příklad 47 (rac)-l 3—((1 £, 3£)-4-(4-methoxyfenyl)buta-l ,3-dienyl)-6,7-dimethylA,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-£][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
2CF3SO337 ’H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,64 (s, 3H, H-36); 2,64 (s, 3H, H-37); 3,40 (bddd, 7 = 5,6,
14,4, 17,0 Hz, 1H, H-8a); 3,48 (bddd, 7= 4,6, 13,2, 17,0 Hz, 1H,H-I5a); 3,80 (ddd, 7= 1,8, 3,6, 17,0 Hz, 1H, H-15b); 3,82 (ddd, 7= 1,9, 3,7, 17,0 Hz, 1H, H-8b); 3,88 (s, 3H, H-35); 5,20 (dt, 7 = 3,6, 13,6, 13,6 Hz, 1H, H-16a); 5,22 (dt, 3,7, 14,0, 14,0 Hz, 1H, H-7a); 5,26 (ddd, 7= 1,9, 5,6, 13,6 Hz, 1H, H-7b); 5,40 (ddd, 7= 1,8, 4,6, 14,0 Hz, 1H, H-16b); 6,34 (d, 7= 14,5 Hz, 1H, H27); 6,83 (ddd, 7= 0,8, 10,7, 15,4 Hz, 1H, H-29); 6,96 (d, 7= 15,4 Hz, 1H, H-30), 6,98 - 7,01 (m, 2H, H-33); 7,12 (ddd, 7= 0,7, 10,7, 15,4 Hz, 1H, H-28); 7,30 (d, 7= 2,0 Hz, 1H, H-5); 7,51 - 7,54 (m, 2H, H-32); 7,79 (dd, 7= 2,0, 6,6 Hz, 1H, H-3); 7,81 (ddd, 7= 1,2, 6,9, 8,8 Hz, 1H, H-22); 8,00 (ddd, 7= 1,0, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,15 (dq, J = 0,9, 0,9, 0,9, 8,8 Hz, 1H, H-23); 8,27 (ddt, 7= 0,7, 0,7, 1,2, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,61 (bd, 7= 6,7 Hz, 1H, H-19), 8,90 (d, 7= 6,6 Hz, 1H, H-2); 9,12 (d, 7= 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 48 (rac)-l l-((l£,3£)-4-(4-methoxyfenyl)buta-l,3-dienyl)-6,7-dimethyM,5,8,9-tetrahydroisochinolinof 1,2-«]pyrido[l ,2-£|[2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
-28CZ 304996 B6 'H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,66 (s, 3H, H-27); 2,67 (s, 3H, H-28); 3,35 (bddd, 7=4,8, 14,8, 17,4 Hz, 1H, H-8a); 3,49 (ddd, J= 4,5, 14,8, 17,2 Hz, 1H, H-15a); 3,82 (ddd, J= 1,8, 3,7,
17,2 Hz, 1H, H-15b); 3,86 (ddd, 7= 2,0, 3,7, 17,4 Hz, 1H, H-8b); 3,86 (s, 3H, H-37); 5,07 (dt, 7 = 3,7, 14,5, 14,5, 1H, H-7a); 5,18 (bdt, 7= 3,7, 14,4, 14,4 Hz, 1H, H-16a); 5,40 (ddd, 7= 1,8, 4,5, 14,0 Hz, 1H, H-16b); 5,60 (ddd, 7= 2,0, 4,8, 13,7 Hz, 1H, H-7b); 6,81 - 6,84 (m, 2H, H35); 7,16 (d, 7= 15,3 Hz, 1H, H-32); 7,21 (dd, 7 = 10,0, 15,3 Hz, 1H, H-31); 7,30 (dd, 7= 1,3, 8,0 Hz, 1H, H-5); 7,34 (d, 7= 14,9 Hz, 1H, H-29); 7,52 - 7,55 (m, 2H, H-34); 7,66 (t, 7= 8,1 Hz, 1H, H-4); 7,75 (dd,7= 10,0, 14,9 Hz, 1H, H-30); 7,81 (ddd, 7= 1,2, 6,9, 8,8 Hz, 1H, H-22); 8,01 (ddd, 7= 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 8,04 (dd, 7= 1,3, 8,2 Hz, 1H, H-3); 8,14 (dq, 7= 0,9, 0,9, 0,9, 8,8 Hz, 1H, H-23); 8,29 (bd, 7= 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,55 (bd, 7= 6,7 Hz, 1H, H-19); 9,03 (d, 7= 6,7 Hz, 1H, H-18).
Příklad 49
2-((l£,3£)-4-(4-methoxyfenyI)buta-l,3-dien-l-y 1)-6,7,10,1 l-tetrahydrodipyrido[2,l-a:l',2'k] [2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát
*H NMR (400 MHz, acetonitril-d3): 3,17 - 3,40 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,57 - 5,00 (m, 4H), 6,52 (d, 7= 15,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,98 (m, 4H), 7,31 (ddd, 7= 2,7, 7,2, 15,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,69 (d, 7= 1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,83 (dd, 7= 1,9, 6,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,94 (m, 1H), 8,01 (d, 7 = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (dt, 7= 1,4, 8,2 Hz, 1H), 8,54 (d, 7= 6,7 Hz, 1H), 8,83 (d, 7= 5,4 Hz, 1H).
Příklad 50 (rac)-(£)-l 3-(styryI)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-íz]pyrido[ 1,2~k] [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, aceton-d6): 2,64 (s, 3H, H-33); 2,65 (s, 3H, H-34); 3,40 (ddd, 7= 5,4, 14,5, 17,0 Hz, 1H, H-8a); 3,47 (bdt, 7= 4,6, 15,9, 15,9 Hz, 1H, H-15a); 3,81 (ddd, 7= 1,9, 3,6, 17,0 Hz, 1H, H-8b); 3,82 (ddd, 7= 1,8, 3,5, 17,0 Hz, 1H, H-15b); 5,24 (dt, 7= 3,5, 14,5, 14,5, 1H, H-16a); 5,26 (dt, 7= 3,6, 14,0, 14,0 Hz, 1H, H-7a); 5,31 (ddd, 7= 1,9, 5,4, 13,6 Hz, 1H, H7b); 5,39 (ddd, 7= 1,8, 3,5, 17,0 Hz, 1H, H-16b); 6,97 (d, 7= 16,3 Hz, 1H, H-27); 7,23 (d, 7=
16,3 Hz, 1H, H-28); 7,40 - 7,46 (m, 2H, H-31); 7,40 - 7,46 (m, 1H, H-32); 7,48 (d, 7= 2,0 Hz, 1H, H-5); 7,58 - 7,61 (m, 2H, H-30); 7,80 (ddd, 7= 1,2, 6,9, 8,7 Hz, 1H, H-22); 7,97 (ddd, 7 = 1,1, 6,9, 8,1 Hz, 1H, H-21); 7,98 (dd, J= 2,0, 6,6 Hz, 1H, H-3); 8,14 (dq, J= 0,9, 0,9, 0,9, 8,7 Hz, 1H, H-23); 8,22 (bdt, 7= 0,7, 0,7, 1,2, 8,1 Hz, 1H, H-20); 8,58 (dd, 7= 0,7, 6,7 Hz, 1H, H19); 9,00 (d, 7= 6,6 Hz, 1H, H-2); 9,09 (d, 7= 6,7 Hz, 1H, H-18).
-29CZ 304996 B6
Příklad 51 (rac)-(£)-2-styryl-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2-α: 1 ',2'-tz']benzo[2,1 -c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát
Ή NMR (400 MHz, aceton-d6): 2,43 - 2,92 (m, 6H), 3,09 - 3,20 (m, 2H), 4,66 - 4,84 (m, 1H), 4,83 - 5,08 (m, 2H), 5,18 (dd, 7= 13,5, 6,4 Hz, 1H), 7,32 (d, 7= 16,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 3H), 7,65 - 7,73 (m, 3H), 7,83 (d, 7= 16,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,92 (dd, 7= 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (ddd, 7= 7,7, 6,1, 1,4 Hz, 1H), 8,40 (dd, 7= 6,7, 2,1 Hz, 1H), 8,45 (td, 7= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 9,16 (d,7= 6,7 Hz, 1H), 9,35 (dd,7= 6,2, 1,4 Hz, 1H).
Příklad 52 (rac)-4,15-di((£)_styryl)-6,7,8,l l,12,13-hexahydrodipyrido[l,2-o: l',2'-<ť]benzo[2,l-c:3,4—c ]bisazepindiium trifluormethansulfonát
'H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,39 (btt, 7= 5,6; 5,6; 13,6; 13,6 Hz, 2H), 2,46 (bdt, 7= 6,8; 13,7; 13,7 Hz, 2H), 2,77 (btt, 7= 6,0; 6,0; 13,7; 13,7 Hz, 2H), 3,05 (ddd, 7= 1,0; 6,5; 13,5 Hz, 2H), 4,38 (ddd, 7= 5,1; 13,5; 14,5 Hz, 2H), 5,06 (dd,7= 5,7; 14,5 Hz, 2H), 7,18 (dd,7= 1,4; 7,8 Hz, 2H), 7,51 (d, 7= 15,9 Hz, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 4H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,79 (d, 7= 15,9 Hz, 2H), 7,84 - 7,86 (m, 4H), 8,11 (ddd, 7= 0,5; 7,8; 8,3 Hz, 2H), 8,23 (dd, 7= 1,4;
8,3 Hz, 2H).
Příklad 53 (rac)-4,15-bis((£)-2-(naftalen-2-yl)vinyl)-6,7,8,11,12,13-hexahydrodipyrido[ 1,2-a: 1 ',2-7(benzo[2,l-c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát
’H NMR (600 MHz, acetonitril-d3): 2,43 (ddt, 7= 5,2; 7,0; 13,8; 13,8 Hz, 2H), 2,50 (dt, 7- 7,0; 13,3; 13,3 Hz, 2H), 2,82 (btt, 7= 5,9; 5,9; 13,3; 13,3 Hz, 2H), 3,08 (dd, 7= 5,8; 14,3 Hz, 2H),
-30CZ 304996 B6
7=0,8; 0,8; 1,5 Hz, 2H).
Příklad 54 (rac)-13-((l£,3£T4-(fenyl)buta-l,3-deiynl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2—A] [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát
,36
2CF3SO3
IH, H-2); 9,12 (d, 7= 6,7 Hz, 1H, H-18).
II. Biologické testy
Vliv testovaných látek na viabilitu (proliferací) použitých buněčných linií byl zkoumán v koncentracích 0 až 100 pmol.r1.
Charakterizace použitých buněčných linií
Buněčné linie odvozené od různých typů nádorů jsou klíčové pro komplexní zhodnocení antiproliferačních účinků testovaných látek in vitro. Testování pro posouzení účinnosti studovaných helquatů bylo prováděno na 6 modelových nádorových a 2 normálních (zdravých) buněčných liniích různého histologického původu. Všechny níže uvedené buněčné linie byly kultivovány za podmínek optimálních pro jejich růst v příslušném médiu v plastových lahvích nebo plastových Petriho miskách o různé velikosti (TPP, BD Bíosciences) při 37 °C, 5 % CO2 a 95% vzdušné vlhkosti. Buňky HUVEC byly získány od BD Bíosciences. Všechny ostatní buněčné linie byly získány z ATCC/LGC Standards (American Type Cell Collection).
CCRF-CEM (kat. č. ATCC CCL-119)
Suspenzní buněčná linie CCRF-CEM je permanentní in vitro kultura akutní lymfoblastické leukémie. Linie CCRF-CEM byla kultivována v RPMI 1640 médiu (Sigma-Aldrich, kat. č. R8758) s přídavkem 2 mmol.l'1 glutaminu (Invitrogen, kat. č. 35050-038), 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma-Aldrich, kat. č. F9665), 100 lU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu (SigmaAldrich, kat. č. P0781). Pasážování probíhalo 2 až 3x týdně. Doba zdvojení populace CCRFCEM za použitých kultivačních podmínek je 20 hodin.
-31 CZ 304996 B6
HL-60 (kat. č. ATCC CCL-240)
Suspenzní buněčná linie HL-60 je permanentní in vitro kultura akutní promyelocytámí leukémie. Linie HL-60 byla kultivována vRPMI 1640 médiu (Sigma-Aldrich, viz výše) s přídavkem 2 mmol.l“1 glutaminu (Invitrogen, viz výše), 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma-Aldrich, viz výše), 100 ÍU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu (Sigma-Aldrich, viz výše). Pasážování probíhalo 2 až 3x týdně. Doba zdvojení populace HL-60 za použitých kultivačních podmínek je 23 hodin.
MOLT^ (kat. č. ATCC CRL-1582)
Suspenzní buněčná linie MOLT-4 je permanentní in vitro kultura akutní lymfoblastické leukémie. Linie MOLT-4 byla kultivována vRPMI 1640 médiu (Sigma-Aldrich, viz výše) s přídavkem 2 mmol.l1 glutaminu (Invitrogen, viz výše), 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma-Aldrich, viz výše), 100 IU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu (Sigma-Aldrich, viz výše). Pasážování probíhalo 2 až 3x týdně. Doba zdvojení populace MOLT-4 za použitých kultivačních podmínek je 25 hodin.
HeLa (kat. č. ATCC CCL-2)
Adherentní buněčná linie HeLa je permanentní in vitro kultura odvozená z karcinomu děložního hrdla. Linie HeLa byla kultivována vRPMI 1640 médiu (Dutch modifícation) (Sigma-Aldrich, kat. č. R7638) s přídavkem 2 mmol.l-1 glutaminu (Invitrogen, viz výše), 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma-Aldrich, viz výše), 100 IU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu (SigmaAldrich, viz výše). Pasážování probíhalo 2x týdně. Po opláchnutí buněk ve sterilním PBS byly uvolněny 0,25% trypsinem/EDTA (Sigma-Aldrich, kat. č. T4049) při teplotě 37 °C po dobu 2 minut. Působení trypsinu bylo zastaveno přidáním dvojnásobného objemu kompletního média, buňky byly poté odstředěny (250 x g, 5 min), resuspendovány a přeneseny v požadovaném množství do nové kultivační lahve s čerstvým médiem. Doba zdvojení populace HeLa za použitých kultivačních podmínek je 25 hodin.
Hep G2 (kat. č. ATCC HB-8065)
Adherentní buněčná linie Hep G2 je permanentní in vitro kultura odvozená z jatemí tkáně pacienta s hepatocelulámím karcinomem. Linie Hep G2 byla kultivována v DMEM médiu (SigmaAldrich, kat. č. M4527) s přídavkem 2 mmol.l-1 glutaminu (Invitrogen, viz výše), 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma-Aldrich, viz výše), 100 IU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu (Sigma-Aldrich, viz výše). Pasážování probíhalo 2x týdně. Po opláchnutí buněk ve sterilním PBS byly uvolněny 0,25% trypsinem/EDTA (Sigma-Aldrich, viz výše) při teplotě 37 °C po dobu 2 minut. Působení trypsinu bylo zastaveno přidáním dvojnásobného objemu kompletního média, buňky byly poté odstředěny (250 x g, 5 min), resuspendovány a přeneseny v požadovaném množství do nové kultivační lahvičky s čerstvým médiem. Doba zdvojení populace Hep G2 za použitých kultivačních podmínek je 28 hodin.
LoVo (kat. č. ATCC CCL-229)
Adherentní buněčná linie LoVo je permanentní in vitro kultura odvozená z tkáně pacienta s karcinomem tlustého střeva. Linie LoVo byla kultivována v DMEM médiu (Sigma-Aldrich, kat. č. D8437) s přídavkem 2 mmol.l-1 glutaminu (Invitrogen, viz výše), 10 % fetálního hovězího séra (FBS, Sigma-Aldrich, viz výše), 100 IU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu (SigmaAldrich, viz výše). Pasážování probíhalo 2x týdně. Po opláchnutí buněk ve sterilním PBS byly uvolněny 0,25% trypsinem/EDTA (Sigma-Aldrich, viz výše) při teplotě 37 °C po dobu 2 minut. Působení trypsinu bylo zastaveno přidáním dvojnásobného objemu kompletního média, buňky byly poté odstředěny (250 x g, 5 min), resuspendovány a přeneseny v požadovaném množství do nové kultivační lahvičky s čerstvým médiem. Doba zdvojení populace LoVo za použitých kultivačních podmínek je 39 hodin.
-32CZ 304996 B6
HUVEC (BD Biosciences, kat. č. 354151)
Normální lidské endoteliální buňky z umbilikální vény jsou adherentní buňky, které byly kultivované v plastových Petriho miskách potažených kolagenem I. Do kultivačního média (ESTIM™; BD Biosciences, kat. č. 355054) již obsahujícího 2% FBS (fetální bovinní sérum), hydrokortizon a heparin byl dále přidán epidermální růstový faktor (EGF, 5 pg) a směs faktorů podporujících růst endoteliálních buněk (ECGS, 100 mg). Použité kultivační médium neobsahovala antibiotika. Buňky byly pasážovány po dosažení 90% monovrstvy uvolněním inkubací s 0,25% roztokem trypsinu s EDTA (1 ml; 3 min; 37 °C). Poté bylo přidáno 5 ml kompletního kultivačního média E-STIM™ a buňky byly odstředěny (180 x g, 7 min), resuspendovány a přeneseny v požadovaném množství do nové Petriho misky s čerstvým médiem. V experimentech byly používány buňky mezi pasážemi 3 a 8 po rozmražení. Doba zdvojení populace HUVEC za použitých kultivačních podmínek je 38 hodin.
NHDF-Ad (kat. č. ATCC PCS-201-012)
Normální lidské dermální fibroblasty byly kultivovány bez přídavku antibiotik v bazálním médiu pro fibroblasty (ATCC/LGC Standards, kat. č. PCS-201-030) doplněném o „Fibroblast Growth Kit-Low sérum“ (ATCC/LGC Standards, kat. č. PCS-201-041) obsahující 2% FBS, L-glutamin, hydrokortizon, askorbovou kyselinu, rh FGF beta, rh inzulín. Po dosažení 90% monovrstvy byly fibroblasty opláchnuty sterilním PBS (5 ml) a uvolněny inkubací 0,05% roztokem trypsinu s EDTA (2 ml; 2 min; 37 °C). Poté bylo přidáno 5 ml kultivačního média pro fibroblasty a buňky byly odstředěny (180 x g, 7 min), resuspendovány a přeneseny v požadovaném množství do nové kultivační lahve s čerstvým médiem. Stejným způsobem byly buňky uvolňovány pro použití v experimentech, ve kterých byly používány buňky mezi pasážemi 3 a 15 po rozmražení. Doba zdvojení populace NHDF-Ad za použitých kultivačních podmínek je 33 hodin.
Zhodnocení viability nádorových a normálních buněk po působení různých koncentrací testovaných látek
Při testování citlivosti buněčných linií na studované helquaty byl použit cytotoxicitní test stanovení buněčné viability metodou stanovení množství ATP v buněčných lyzátech (CellTiterGlo® Luminiscent Cell Viability Assay, Promega, kat. č. G7571). V použitém testu je ATP z buněčných lyzátů detekováno pomocí luciferázové reakce. Intenzita luminiscence koreluje s množstvím ATP a tedy i s počtem metabolicky aktivních (viabilních) buněk. Výstupem je hodnota IC50, která odpovídá koncentraci testované látky, působící pokles počtu viabilních buněk na polovinu (tj. 50% zpomalení dělení buněk) vzhledem ke kontrolní, neovlivněné populaci. Odráží tedy účinnost testované látky vzhledem k dané buněčné linii.
Buňky v exponenciální fázi růstu byly vysety na 96-jamkovou mikrotitrační destičku v koncentraci 3000 buněk na jamku. Každá jamka obsahovala 90 μΐ buněčné suspenze. Následující den bylo přidáno vždy po 10 μΐ lOx koncentrovaných testovaných látek. Účinek helquatů byl zkoumán v rozsahu koncentrací 1 až lOOpmol.l1 (popřípadě 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 25; 50 a 100 pmol.f1). Kromě části obsahující uvedenou koncentrační řadu zkoumaných látek byly na destičce vždy přítomny 2 kontrolní sloupce, první s čistým médiem (tzv. blank) a druhý s buňkami v médiu bez testovaných látek (kontrola). Do kontroly i blanku byl přidán objem rozpouštědla (vody) totožný s objemem přidávaných látek. Po 72 hodinách působení látek bylo provedeno stanovení viability dle návodu výrobce. Ve stručnosti: mikrotitrační destička byla po vyjmutí z inkubátoru ponechána temperovat 30 minut na teplotu místnosti a poté bylo přidáno do každé jamky 100 μΐ připraveného detekčního činidla. Následně byla destička třepána 2 minuty, aby došlo k úplné lyži všech buněk a po ponechání ve tmě po dobu 15 minut byla změřena v každé jamce luminiscence pomocí luminometru (Tecan Genios, Rakousko).
-33CZ 304996 B6
Tabulka 1
Účinek helquatů podle vynálezu na nádorové buňky CCRF-CEM, MOLÍM, HeLa, HL-60, LoVo, Hep G2 a normální (nenádorové) buňky HUVEC a NHDF-Ad
| CCRF- CEM | MOLT-4 | HeLa | HepG2 | HL-60 | L0V0 | HUVEC | NHDF- Ad | |
| (rac)-l | ** | ** | - | - | - | >150 | * | |
| (W)-l | *** | ** | ** | >150 | * | |||
| (P)-l | ** | ** | ** | - | - | - | >150 | * |
| (rac)-7 | *** | ** | - | ** | - | >150 | >150 | |
| (M)-7 | *** | *** | Jk** | * | * | |||
| (pyi | ** | ** | ** | - | ** | - | * | * |
| (rac)-25 | ** | ** | - | ** | * | >150 | >150 | |
| 30 | * | * | * | - | - | >150 | >150 | >150 |
| (rac)-3S | * | * | - | - | >150 | >150 | >150 | |
| (rac)-41 | ** | ** | ** | - | - | ** | * | * |
| (rac)-20 | ** | ** | ** | - | - | * | * | * |
| (M)-6 | ** | ** | ** | ** | ** | >150 | >150 | |
| (rac)-12 | * | ** | ** | - | * | * | * |
*** IC50 = 0 až 10 pmol.l'1 * * IC50 = 11 až 50 pmol. Γ1 * IC50 = 51 až 150 pmol.l'1 hodnota IC50 nebyla stanovena
IC50 udává koncentraci testované látky, která způsobila 50% pokles počtu viabilních buněk (inhibici růstu buněk) po 72 hodinách ovlivnění. Každá koncentrace helquatu byla testována v triplikátech v rámci jednoho stanovení hodnoty IC50. Každé z těchto stanovení hodnoty IC50 bylo opakováno minimálně ve třech nezávislých experimentech. Hodnoty nad 100 pmol.T1 byly získány extrapolací dat naměřených v rozsahu koncentrací 0 až 100 pmol.T1 daného helquatu.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu a v medicíně k léčbě onemocnění souvisejících se zvýšenou proliferací buněk, například nádorového bujení.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty helquatů obecného vzorce I (l), kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující H a Ci až C3 alkyl, nejvýše tři páry sousedících atomů v polohách 1 a 2, 3 a 4, 1' a 2', 3' a 4' jsou případně přemostěny spojkou S a zároveň jeden či dva atomy se sudým deskriptorem (tj. 2, 4, 2', nebo 4') jsou substituovány substituentem R3 obecného vzorce II —CH=CH—R4 (II), nebo obecného vzorce III —CH=CH-CH=CH—R4 (lil), přičemž R4 je substituovaný či nesubstituovaný aryl,S1’2, S1 ’2, S3’4 a S3 4 je spojka tvořená uhlovodíkovým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, s výhodou uhlovodíkovým řetězcem o 4 atomech uhlíku, přičemž struktura jednotlivých spojek S je vzájemně nezávislá, aT1 a T2 jsou spojky, které přemosťují atomy N5 sC8 a N5 s C8, kde uvedená spojka je tvořena uhlovodíkovým řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku, s výhodou o 2 nebo 3 atomech uhlíku, přičemž struktura jednotlivých spojek T je vzájemně nezávislá, kde-35CZ 304996 B6 aryl je uhlovodíková skupina obsahující 6 až 16 uhlíkových atomů a, s výhodou 6 až 12 uhlíkových atomů, a alespoň jedno aromatické jádro, přičemž aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující C, až C& alkyl, C| až C6 halogenalkyl, Ci až C]2 alkoxy, aryloxy, benzyloxy, Ci až Cé alkylthio, arylthio, halogen, -OH, -SH, -NH2, Ci až C6 alkylamino, arylamino, -CN, nitro a -COORn, kde Rn je vodík nebo Q až C6 alkyl nebo aryl;a anionty (X1) a (X2)“ jsou na sobě nezávislé anionty farmaceuticky přijatelných solí.
- 2. Deriváty helquatů podle nároku 1, kterými jsou (rac)-(£)-13-{4-(diniethylamino)styryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido [ 1,2-k] [2,9] fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (Af)-(£)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[ 1,2-£][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (£)-(£)-13-(4-(dimethylamino)styryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[ 1,2-k][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (rac)-(£)-13-(2-{6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-k][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (A/)-(£)-13-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vÍnyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-k][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (P)-(£)-13-(2-(6-methoxynaftalen-2-yl)vinyl)-6,7-dimethyl—4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[ 1,2-a]pyrido[ 1,2-k] [2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (rac)-(£)-ll-(2-{l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-//]chinolin-9-yl)vinyl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[l,2-a]pyrido[l,2-A][2,9]fenantrolin-3,l 0-diium trifluormethansulfonát, (rac)-(£)-13-(2-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-zy]chinolin-9-yl)vinyl)-4,5,8,9-tetrahydroisochinolino[2,1 -£]pyrido[2,1-a][2,9]fenantrolin-3,10-diium trifluormethansulfonát, (rac)-(£)-19-(2-(l,2,3,5,6,7-hexahydropyrido[3,2,l-ž/]chinolin-9-yl)vinyl)-8,9,10,13,14,15hexahydropyrido[l',2':l,2]azepÍno[4,3'':5',6']benzo[l',2':3,4]azepino[2,l-a]isochinolin7,16-diium trifluormethansulfonát,2-((l£,3£)—4-(4-(dimethylamino)fenyl)buta-l,3-dien-l-yl)-6,7,10,l l-tetrahydrodipyrido[2,la: 1 ',2'-k] [2,9]fenantrolin-5,12-diium trifluormethansulfonát, (A/)—(£)— 13-(4-methoxystyryl)-6,7-dimethyl-4,5,8,9-tetrahydroisochinolmo[ 1,2-a]pyrido[ 1,2£][2,9]fenantrolin-3,l 0-diium trifluormethansulfonát, a (rac)-4,15-bis((£)-4-(dimethylamino)styryl)-6,7,8,11,12,13-hexahydropyrido[ 1,2-a: 1 ',2'-a']benzo[2, l-c:3,4-c jbisazepindiium trifluormethansulfonát.
- 3. Deriváty helquatů obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva.
- 4. Deriváty helquatů obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
- 5. Deriváty helquatů obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčbě onkologických onemocnění.
- 6. Způsob přípravy derivátů helquatů obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, vyznačující se tím, že se helquat s reaktivní methylovou skupinou uvede do reakce se substituovanými či nesubstituovanými arylaldehydy v přítomnosti báze, s výhodou pyrrolidinu či piperidinu, a organického rozpouštědla, a izoluje se výsledný produkt.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije organické rozpouštědlo, kterým je methanol, ethanol, acetonitril, dimethylsulfoxid či dimethylformamid.-36CZ 304996 B6
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát helquatu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že popřípadě dále obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo nebo ředidlo.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 nebo 9 pro použití k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
- 11. Použití derivátů helquatů obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva k léčbě onemocnění, souvisejících se zvýšenou proliferací buněk.
- 12. Použití derivátů helquatů obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva k léčbě onkologických onemocnění.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-32A CZ304996B6 (cs) | 2013-01-17 | 2013-01-17 | Deriváty helquatů, jejich příprava a použití jako léčiva |
| PCT/CZ2014/000009 WO2014111069A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-01-17 | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments |
| CA2895539A CA2895539C (en) | 2013-01-17 | 2014-01-17 | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments |
| AU2014207125A AU2014207125B2 (en) | 2013-01-17 | 2014-01-17 | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments |
| EP14702744.5A EP2945937B1 (en) | 2013-01-17 | 2014-01-17 | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments |
| US14/655,999 US9340543B2 (en) | 2013-01-17 | 2014-01-17 | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-32A CZ304996B6 (cs) | 2013-01-17 | 2013-01-17 | Deriváty helquatů, jejich příprava a použití jako léčiva |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201332A3 CZ201332A3 (cs) | 2014-07-30 |
| CZ304996B6 true CZ304996B6 (cs) | 2015-03-18 |
Family
ID=50064318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-32A CZ304996B6 (cs) | 2013-01-17 | 2013-01-17 | Deriváty helquatů, jejich příprava a použití jako léčiva |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9340543B2 (cs) |
| EP (1) | EP2945937B1 (cs) |
| AU (1) | AU2014207125B2 (cs) |
| CA (1) | CA2895539C (cs) |
| CZ (1) | CZ304996B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014111069A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307163B6 (cs) * | 2014-05-29 | 2018-02-14 | Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. | Helquaty s heteroaromatickými substituenty, jejich příprava a použití jako stabilizátory G-kvadruplexů |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2009237A3 (cs) * | 2009-04-16 | 2010-10-27 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved Ceské republiky, v. v. i. | Nové helquaty, jejich prekurzory a zpusob jejich prípravy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPS234402A0 (en) | 2002-05-15 | 2002-06-13 | Auckland Uniservices Limited | Anti-tumour polycyclic carboxamides |
| US20090215908A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-08-27 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Toll like receptor (tlr) signaling antagonist |
-
2013
- 2013-01-17 CZ CZ2013-32A patent/CZ304996B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-01-17 WO PCT/CZ2014/000009 patent/WO2014111069A1/en active Application Filing
- 2014-01-17 EP EP14702744.5A patent/EP2945937B1/en not_active Not-in-force
- 2014-01-17 CA CA2895539A patent/CA2895539C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-17 US US14/655,999 patent/US9340543B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-17 AU AU2014207125A patent/AU2014207125B2/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2009237A3 (cs) * | 2009-04-16 | 2010-10-27 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved Ceské republiky, v. v. i. | Nové helquaty, jejich prekurzory a zpusob jejich prípravy |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Adriaenssens L. et al.: Chemistry - A European Journal 2009, 15. str. 1072-1076 * |
| Koval D. et al.: Electrophoresis 2011, 32, str. 2683-2692 * |
| Pospísil L. et al.: Physical Chemistry Chemical Physics 2010, 12, str. 1550-1556 * |
| Severa L. et al.: Tetrahedron 2010, 66, str. 3537-3552 * |
| Vávra J. et al.: The Journal of Organic Chemistry 2013, 78, str. 1329-1342 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2014207125B2 (en) | 2016-06-02 |
| CA2895539C (en) | 2016-09-06 |
| CA2895539A1 (en) | 2014-07-24 |
| CZ201332A3 (cs) | 2014-07-30 |
| EP2945937A1 (en) | 2015-11-25 |
| AU2014207125A1 (en) | 2015-07-09 |
| US20150344477A1 (en) | 2015-12-03 |
| WO2014111069A1 (en) | 2014-07-24 |
| US9340543B2 (en) | 2016-05-17 |
| EP2945937B1 (en) | 2017-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cao et al. | DNA binding properties of 9-substituted harmine derivatives | |
| BR112020011746A2 (pt) | compostos heterocíclicos bicíclicos substituídos atuando como inibidores de prmt5 | |
| EP2168964B1 (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| Gopal et al. | Antitumor activity of 4-amino and 8-methyl-4-(3diethylamino propylamino) pyrimido [4′, 5′: 4, 5] thieno (2, 3-b) quinolines | |
| EP2361254A1 (en) | Raf inhibitors and their uses | |
| KR20170082532A (ko) | 운동실조 모세혈관확장증 및 Rad3-관련 (ATR) 단백질 키나제 억제제 | |
| UA67725C2 (en) | K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement | |
| Rhee et al. | Synthesis, cytotoxicity, and DNA topoisomerase II inhibitory activity of benzofuroquinolinediones | |
| Guo et al. | Molecular hybrid design, synthesis, in vitro and in vivo anticancer evaluation, and mechanism of action of N-acylhydrazone linked, heterobivalent β-carbolines | |
| KR20200138323A (ko) | Tlr2 신호전달의 조절제로서의 화합물 | |
| Loza-Mejía et al. | Synthesis, cytotoxic activity, DNA topoisomerase-II inhibition, molecular modeling and structure–activity relationship of 9-anilinothiazolo [5, 4-b] quinoline derivatives | |
| Liu et al. | Inspired by bis-β-carboline alkaloids: Construction and antitumor evaluation of a novel bis-β-carboline scaffold as potent antitumor agents | |
| CZ304996B6 (cs) | Deriváty helquatů, jejich příprava a použití jako léčiva | |
| AU2001270783B2 (en) | Variolin derivatives as anti-cancer agents | |
| Selleri et al. | Synthesis and BZR affinity of pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives. Part 1: Study of the structural features for BZR recognition | |
| CN114276330B (zh) | 一种哌啶酮系化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108341774A (zh) | 取代的喹啉酮类抑制剂 | |
| CN111689979A (zh) | 一种9-位哌嗪磺酰胺-10-羟基喜树碱类化合物及其制备方法和在抗肿瘤中的用途 | |
| JP2019521164A (ja) | 微生物β−グルクロニダーゼ酵素の阻害剤およびその使用 | |
| US9051271B2 (en) | Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer | |
| US20160368939A1 (en) | Organometallic 2-cyano-2-aminobenzoate-propyl derivates and their use as anthelmintics | |
| WO2016147185A1 (en) | Adenosine thiophosphate derivatives and uses thereof | |
| Odens et al. | An efficient method for the synthesis of 6, 7-bis (alkylthio-or alkylamino-substituted) quinoline-5, 8-diones via nucleophilic addition/oxidation of alkylthio and alkylamino derivatives to quinoline-5, 8-dione | |
| US9598451B2 (en) | Bis-organometallic 2-amino-3-hydroxy-2-methylpropanenitrile derivatives for use as anthelmintics | |
| RU2486184C2 (ru) | Производные азаиндола-индола, способы их изготовления и использования |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210117 |