CZ30293A3

CZ30293A3 - Substituted phenylquinazoline derivatives

Info

Publication number: CZ30293A3
Application number: CZ93302A
Authority: CZ
Inventors: Paul Leroy Dr Anderson; William Joseph Dr Houlihan; Prasad Kotoswara Dr Kapa; Andrew Dr Kucerovy; Paul Gerard Mattner
Original assignee: Paul Leroy Dr Anderson; William Joseph Dr Houlihan
Priority date: 1992-03-03
Filing date: 1993-03-01
Publication date: 1993-12-15
Also published as: EP0564397A1; TW227563B; HU9300556D0; CN1076445A; NO930739L; FI930922A7; NZ247032A; KR930019642A; NO930739D0; CA2090635A1; AU3387593A; JPH0649076A; HUT63629A; FI930922A0; ZA931516B; IL104892A0

Description

Vynález se týká substituovaných fenylchinazolinových derivátů.

Podstata vynálezu

Tento vynález·se týká sloučenin obecného vzorce 1 $

ve kterém

R^ znamená atom vodíku,, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom-fluoru nebo atom

---.· · - chloru,.... ,. i - ·»···:* , ' .. , .

R₂ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R₃ znamená .atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo atomy uhlíku,' bud

A a B znamenají dohromady skupinu vzorce -C(R₄R^)C(RgR₇)-S-, kde R₄ představuje atom vodíku; alkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovanou nebo navzájem nezávisle disubstituovanou nebo navzájem nezávisle trisubstituovanou atomem halogenu o atomovém čísle od 9 do 35, přičemž je přítomen nejvýše jeden atom bromu, nebo fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou. nebo navzájem nezávisle disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, _ralkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo atomem halogenu o atomovém čísle od 9 do 35, přičemž je přítomen nejvýše jeden atom bromu,

------------------R^znamená hydroxyskupinu a

R_g představuje atom vodíku nebo

R₅ a Rg tvoři dohromady dvojnu (tt) vazbu a. .

- Ry znamená atom vodíku nebo alkylovou. skupinu s 1' nebo 2 atomy uhlíku, .

nebo

A představuje atom vodíku a

B znamená skupinu vzorce -S-CHR₇'-R₁₀-, kde R-?' znamená atom vodíku.nebo alkylovou skupinu _ltl i * . ¹ ” · , s l'nebo 2 atomy uhlíku a

R₁₀ představuje alkylovou skupinu.s l až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce' -COOR·^, kde R^y znamená zbytek esterové skupiny, s podmínkou, že R₁₀ má jiný význam než je methylová skupina, když Ry' znamená atom vodíku,

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluor:----methy-l-ovou-sk-up-i-nu-nebo-a.tom-haio.g.enu o atomovém čísle od 9 do 35, v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, které se zde dále zkráceně označují jako sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Pokud A'a B’ tvoří dohromady skupinu-vzorce....... _i:

-C(R₄R₅)C(RgRy)-S-, je to atom uhlíku nesoucí substituenty .

R₄ a R_s, který je vázán k atomu dusíku.

Sloučenina podle tohoto vynálezu ve formě adiční soli . s kyselinou je s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Pod tímto výrazem se rozumí adiční sůl.s kyselinou, která je fyziologicky přijatelná, to znamená že výrazné nezvyšuje toxicitu základní sloučeniny nebo jinak nepříznivě nenarušuje její.fyziologický účinek. Příklady·* jsou soli rs, organickými kyselinami', například-methansulf o-- i^· nát,.ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, acetát, propionát, citrát a tartráťa soli s anorganickými kyselina- ' mi, například hydrochlorid a sulfát. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli s jedinou.kyselinou (monokyselinové adiční soli). I když sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují dva atomy dusíku, obecné je protonovatelný pouze jediný.

Zbytek esterové skupiny ve významu R-q je s výhodou zbytek fyziologicky přijatelné esterové skupiny. Tímto výrazem se rozumí skupiny, které dohromady s radikálem vzorce -C00-, ke kterému jsou připojeny, tvoří esterovou skupinu, jež je fyziologicky přijatelná, s výhodou fyziologicky přijatelnou a . hydrolýzovatelnou esterovou skupinu, to znamená skupinu, která dohromady s radikálem vzorce -C00-, ke kterému je připojena, tvoři esterovou skupinu, která je fyziologicky přijatelná a hydrolýzovatelná za fyziologických podmínek za vzniku sloučeniny, kde R₁₀ je nahrazeno skupinou vzorce -COOH (karboxyskupinou) a alkoholu, který jako takový je fyziologicky přijatelný, to znamená, že je netoxický při požadované úrovni dávky. Alkohol je s výhodou prost středu asymetrie. Příklady takových skupin R^ jsou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, n-butylová, isobutylová, terc.-butylová a benzylová· skupina.

Podskupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, kde

- A a B tvoří dohromady skupinu vzorce -C(R₄R₅)C(RgR₇)-S-, v jejichž podskupině (skupina la) R₅ znamená hydroxyskupinu, v další podskupině těchto sloučenin (skupina Ib) R₅a Rg'tvoři dohromady dvojnu (π) vazbu ,

- A znamená atom vodíku a

B znamená skupinu vzorce -S-CHR₇'-R_1Q-, v podskupině těchto sloučenin (skupina Ila) R_lo

....... ^r znamená skupinu vzorce -COOR^, ' v další podskupině těchto sloučenin (skupina lib) R_lo má jiný význam než je -COOR^.

Každá sloučenina ze skupiny Ib, kde není substituent, obsahuje střed asymetrie, každá sloučenina ze skupiny Ila, kde R_?' znamená atom vodíku a skupina -S-CHR·?'-R_1Q- neobsahu5 je střed asymetrie a každá sloučenina ze skupiny lib, kde R₇' znamená atom vodiku nebo R₇' a R₁₀ jsou identické, dohromady má jediný střed asymetrie (atom uhlíku v kruhu, ke kterému je připojena fenylová skupina nesoucí substituent R₁), a proto existují dva stereoisomery každé takové sloučeniny. Dva stereoisomery se označují jako 5R a 5S enantiomery ___v__přip.adě sloučenin ze skupiny Ib a jako 4R a 4S enantiomery v případě svrchu zmíněných sloučenin ze skupiny Ila a lib.

- Každá sloučenina ze skupiny Ia, kde R₇ znamená atom vodíku a žádný další substituent neobsahuje střed asymetrie, má dohromady dva středy asymetrie (svrchu zmíněný atom uhlíku v kruhu a atom uhlíku v kruhu, ke kterému je připojen substituent R₄) a tři, čtyři nebo pět středů asymetrie, pokud R₄obsahuje jeden nebo dva středy asymeterie a/nebo R₇ znamená

-- a-lky-lo-v-ou-- skupinu, s -1- nebo ..2 -atomy .uhlíku, ( svrchu . zmíněné . dva., atomy uhlíku v kruhu a atom uhlíku v kruhu, ke kterému je připojen substitunet R₇ a/nebo libovolný asymetrický atom uhlíku v substituentu R₄).

Každá sloučenina ze skupiny Ila, kde R₇' znamená atom· vodíku a R-j.1 obsahuje jediný střed asymetrie nebo. kde R₇ ’ znamená alkylovou.skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a neobsahuje istředy. asymetrie, má dva středy asymetrie a každá sloučenina’ze- skupiny lib, kde R_?' znamená alkylovou skupinu s^: 1 nebo- 2 atomy uhlíku a-R^ θ'-má významy odlišné od významůsubstituentu R7¹ má obdobně dva středy asymetrie (atom uhlíku, ke kterému je připojena fenylová skupina nesoucí substituent Rj a atom uhlíku, ke kterému je připojen substituent R? ’ nebo střed asymetrie v substituentu ). Každá sloučenina ze skupiny Ila, kde R₇' znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a R-^ obsahuje alespoň jeden střed asymetrie- nebo kde R₇' znamená atom vodíku a Rj_₁ obsahuje alespoň dva středy' asymetrie, má tři nebo více středů asymetrie.''

Všechny stereomery každé sloučeniny podle vynálezu spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné jsou takové sloučeniny, které obsahují jeden střed asymetrie.’Obecně, pokud jde o sloučeniny ze skupiny Ib, výhodnější jsou 5R enantiomery a 5R,5S racemáty než odpovídající 5S enantiomery, přičemž 5R enantiomery jsou výhodnější než odpovídající racemáty. Také obecně, pokud jde o sloučeniny ze skupiny Ha a lib, které mají.právě jediný střed asymetrie, 4R enantiomery a 4R,4S racemáty jsou výhodnější než odpovídající 4S enentiomery, přičemž 4R enantiomery jsou výhodnější než odpovídající racemáty. Pokud jde o sloučeniny obsahující více než jeden střed asymetrie, přednost má výhodná konfigurace na atomu uhlíku, ke kterému je připojena fenylová skupina nesoucí substituent R^. ___________________________

Obecně volné báze sloučenin ze skupiny Ib jsou výhodnější než·, odpovídá jící adiční .soli s-kyselinami á adiční soli sloučenin 2e skupiny Ia, Ila a lib s kyselinami.jsou výhodnější než odpovídající volné báze. . 1. . '

Rj, s 'výhodou znamená atom vodíku. R₂ výhodně představuje atom vodíku. R₃ s výhodou rovněž znamená atom vodíku.

R4 výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo ethyl a zvláště výhodně methyl. R₅ a Κθ tvoří s výhodou dohromady dvojnou (π) vazbu. R₇ znamená s výhodou atom vodíku. R_?* s výhodou znamená atom vodíku. Rg výhodně představu je,-a tom-vod-í-ku^nebo..chloruí^zvláště^átóm'vodíku. Pokud jde o jiný substituent než je atom vodíku; výhodně je vázán k atomu uhlíku aromatického kruhu v poloze para k atomu dusíku, který je částí dvojné vazby v obecném vzorci I, Rg s výhodou znamená atom vodíku. ^R10 ^vÝbodné představuje alkylovou skupinu se' 2 nebo.3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy-uhlíku'nebo skupinu vzorce -COOR^_ia, kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n-butyl, isobutyl, terč.-butyl nebo benzyl, R₁₀ výhodněji představuje alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -COOR_lla, rovněž výhodněji vinyl nebo skupinu vzorce -COOR_llt), kde R_lltl ^znaine· ná álkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. R^q ještě výhodněji představuje skupinu vzorce -COOR_llt(, nejvýhodněji metho-x.ykar.bon-y-l_nebo_e.thoxykarbony.l.,„z.vláš.té„me.thoxykarbony_l__:_

Pokud R₄ je popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný fenyl, s výhodou jde o nesubstituovaný·fenyl.

A a B výhodně tvoři dohromady skupinu vzorce -C(R₄R₅}C(r₆r₇)-S-.

Álkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo s l nebo ......-< --2--atomy--uhli-ku·—je---s výhodou-methyl··.· Alkox-y-skupinou- s. .1...až. .3—......— .....

atomy uhlíku nebo s 1 nebo 2 atomy uhlíku je s výhodou methoxyskupina. Atomem halogenu o atomovém čísle od 9 do 35 je výhodně chlor. Alkenylovou skupipnou se 2 nebo 3 atomy uhlíku je výhodně vinyl.

Další podskupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Is . ?._i3 _'

ve kterém

3,

R_ls znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, bud

A_s a tvoří dohromady skupinu vzorce -C(R_4sR^)CH(Rg)-S-, kde R_4s představuje atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 nebo 2.atomy uhlíku popřípadě monosubstituovanou atomem bromu nebo fenylovou skupinu a

R₅ a Rg mají významy, uvedené výše, nebo '

A_s znamená atom vodíku a

B_{s t}představuje skupinu vzorce -S-CH₂-R_10s, ~ kde ŘyQg představuje alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -COQR_lls.,.

kde R’^_s znamená alkýlovou skupinu-s -1 nebo 2 atomy '

'......uhlíku, ’

R_gs znamená atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 nebo 2 . atomy uhlíku nebo atom halogenu o atomovém čísle od do 35, v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční' soli s kyselinou. _ ___________

Pokud Α_Ξ a B_s tvoří dohromady skupinu vzorce -C(R_4sR₅)CH(R₆)-S-,. jde o atom uhlíku obsahující R_4s a R₅, který je vázán k atomu dusíku. R_4s s výhodou znamená methyl, ^IQs ^s výhodou představuje ethyl, vinyl nebo methoxykarbonyl.

V další podskupině sloučenin podle tohoto vynálezu a Ry' mají jiné významy než atom vodíku. V další podskupině R₁₀ má jiný význam než je methyl. V další podskupině R₁₀ je jiný než alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, v další podskupině R₁₀ znamená skupinu vzorce -COOR^. V jiné podskupině R₂ a R₃ znamenají atomy vodíku. V ještě další podskupině R^, R₂, R₃, Rg a R₉ představují atomy vodíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět způsobem, který spočívá v tom, že

a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ a R₆ tvoří dohromady dvojnou (π) vazbu, odpovídající, sloučenina obecného vzorce I, kde Rg znamená hydroxyskupinu a Rg znamená atom vodíku, se dehydratuje,

-----------b). pro-výrobu-sloučenin-obecného- v2orce-I..,_s. významy substituentů definovanými výše pod obecným vzorcem I, se podrobí příslušnému uzavření kruhu sloučenina obecného vzorce ' II

s ve kterém substituenty mají významy jako jsou definovány výše pod obecným vzorcem I, nebo

c) pro výrobu ' sloučenin obecného vzorce I, kde

A znamená atom vodíku a B představuje skupinu vzorce

-S-CHR₇'-R₁₀-, příslušně se alkyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce II, například odpovídající sloučeninou obecného vzorce III

X'-CHR₇'-R₁₀ (III) ve kterém

X' představuje reaktivní skupinu a - '

R? ¹ a R_lo mají významy definované výše, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se získá v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční , •soli—s-kyselinou; ’

Výše popsaný způsob výroby sloučenin.podle tohoto vynálezu se může provádět obvyklým způsobem.

- --Varianta a)' způsobu (dehydratace) se provádí v inertním bezvodém organickém rozpouštědle, jako je 2-propanol nebo toluen. Teplota je s výhodou od přibližně 60 do zhruba 120 °C, výhodné od 80 do 83 “C nebo od 100 do 112 °C. Zvláště pokud R₄ znamená atom vodíku, může být potřebné převedení na volnou bázi před dehydratací. ...

Varianta b). způsobu (uzavření kruhu) se například_..._..__

-provádí působením'sloučeniny obecného vzorce · r₄-co-chr₇-x, s výhodou R_4x-CO-CHR₇-X, nebo sloučeniny obecného vzorce f

(RO)-CH-CHR₇-X, kde

R₄ a R₇ máji významy uvedené výše,

R_4x má významy uvedené výše pro R₄ s výjimkou atomu vodíku,

X znamená reaktivní skupinu,, s výhodou atom halogenu o atomovém čísle od 17 do 53, zvláště atom hromu a znamená methyl nebo ethyl, zvláště ethyl.

Způsob tak zahrnuje předběžný alkylační stupeň. Pro výrobu, sloučenin.,, kde .R₅-.znamená,.hydr.ox.yskupinu. a_R_g. představ vuje atom vodíku, pokud se použije sloučeniny obecného vzorce R₄-CO-CHR₇-X, reakce se provádí za teploty od přebližně -20 do zhruba +50 *C, přičemž výhodně se začíná při teplotě zhruba od -20 do -10 ’C, reakční směs se nechá ohřát na teplotu od 20 do 25 °C a reakce se ukončí při této teplotě. Tato reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou etherová rozpouštědla, zvláště tetrahydrofuran,,nebo směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu. S výhodou se používá inertní atmosféry. Pokud se použije sloučeniny obecného vzorce (R0)₂-CH-CHR₇-X, výhodná teplota je od zhruba 50 do přibližně 80 °C. Rozpouštědlem je , s výhodou směs etherového rozpouštědla a vody. K výrobě sloučenin, kde R_g a R_g tvoří dohromady dvojnu (π) vazbu, s výhodou se používá sloučeniny obecného vzorce

R_4x~CO-CHR₇-X. Je-li X atom chloru, je výhodné použit katalytického množství jodidu sodného nebo s výhodou bromidu sodného. Teplota je výhodně od přibližně 70 do. zhruba 80 ’C. Inertním organickým rozpouštědlem je alkohol se 2 až 4 atomy uhlíku, zvláště 2-propanol. Při reakci je výhodná inertní atmosféra.

Varianta c) způsobu (alkylace) se výhodně provádí se skupinou R^q neobsahující žádný substituent, který by se mohl účastnit na reakci. Pokud skupinou R₁₀ je skupina vzorce -COOR₁₁, která by se takto mohla podílet na reakci, potom se může nechat proběhnou alkylace s reakčním činidlem obsahujícím skupinu vzorce -COOR^^, která se neúčastní reakce a provést transesterifikace na jinou skupinu vzorce -COOR·^ poté, co se.provedla alkylace. X.' znamená s výhodou atom halogenu o atomovém čísle od .17 do 53, s výhodou atom bromu. Alkylační reakce se s výhodou provádí za teploty od přibližně 20 do zhruba 75 C. Výhodně se přitom používá bezvodého inertního rozpouštědla, zvláště etherového, jako je diethylether nebo obzvláště tetrahydrofuran. S výhodou se reakce prováidi^v ^Lher'thi“atmbsfereT~Transesterifikace, pokud se provádí, se muže uskutečnit například v inertním vodném organickém rozpouštědle, například směsi vody. a.nižšího . alkanolu, jako je methanol nebo obzvláště.ethanol. Reakce seběžně provádí ve dvou stupních, zmýdelněním,. například puso'benínTsilhě'anorganické báze, jako je hydroxid sodný nebo draselný, za teploty od přibližně Odo zhruba 75 ’C, s výhodou od 20 do 50 °C, a poté přídavkem dostatečného množství kyseliny,· například 2-normálni kyseliny chlorovodíkové, ke snížení hodnoty pH na 2 až 4,5, zateploty od 20 do 25 ’C, izolací volné-kyseliny, a poté esterifikaci za teploty., od.. ... přibližně 20 do zhruba 40 ’C, s výhodou od 20 do 25 °C, alkoholem obecného vzorce R^OH, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové nebo jejího hydrátu, v inertním bezvodém organickém rozpouštědle, například etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo v alkoholu obecného vzorce R^OH, pokud je kapalný. . . .

Sloučenina podle tohoto vynálezu se může získávat z reakční směsi a čistit obvyklým způsobem.

Sloučenina ve formě volné báze se může převést obvyklým způsobem na sůl a naopak. Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde R₅ a Rg dohromady tvoří dvojnu {π) vazbu, se volná báze múze získat ze soli například neutralizací anorga____nickpu_.bází ,_s_yýhodou„hydro„genuhl.ič.itanem^ sodným,.._uhličita-________ nem sodným nebo hydroxidem sodným. Teplota je výhodně od přibližně 15 do zhruba 50 ’C, s výhodou od 20 do 45 °C.

— Reakce se s výhodou provádí například-ve vodě nebo směsi vody a organického rozpouštědla, jako je ethylacetát. Pro sloučeniny, kde R₅.znamená hydroxyskupinu a R_g představuje atom vodíku, se neutralizace provádí například působením organické báze, jako například trialkylaminu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, s výhodou triethylaminu. Teplota je

-----...----------při-tom-od -při-bli žně --0-- do-zh-ruba--2-5—-C-,—výhodně od 20- -do 2-5 --------’C. Výhodně se používá bezvodé organické rozpouštědlo, účelně uhlovodík, jako je toluen. Pro neutralizaci sloučenin, kde B znamená skupinu vzorce -S-CHR·?'-R^q-, se může použit kterýkoli soubor reakčních podmínek uvedený výše.

Adiční sůl s kyselinou vytvořená ze sloučeniny podíě^-ý'· <· tohoto vynálezu se může dostat z volné báze, například zpracováním roztoku, nebo suspenze volné báze ve-rozpouštědle, jako je nižší alkanol, například methanol nebo ethanol, nebo ^Λ směsi' rozpouštědel s vodou, například za teploty od přibližné 5 do zhruba 50 ⁴C, s výhodou od 10 do 40 °C, s například 0,98 až 6 ekvivalenty farmaceuticky přijatelné kyseliny, příkladné během 2 až 150 minut, popřípadě extrakci reakční směsi organickým rozpouštědlem, které je s ní nemisitelné, a zahuštěním nebo odpařením reakční směsi za sníženého tlaku, aby se dostala adiční sůl s kyselinou. Je vsak výhodné, be2 ohledu zda kyselina je jednosytná, dvousytná, trojsytná a podobně, použít .0,98 až 2 dílu molárnich, s výhodou 0,99 až 1,02 dílu molárního kyseliny na díl molární sloučeniny podle ΐ

tohoto vynálezu, která je ve formě volné báze, čímž se dostane adiční sůl s jedinou kyselinou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, zvláště ve kterých R₅ má jiný význam než je hydroxyskupina, se mohou získat v opticky čisté formě za použití opticky čistých výchozích sloučenin. Při jiném provedeni se racemická forma sloučeniny podle 'tohoto vynálezu může převést na opticky aktivní formu .obvyklým způsobem. Tak každá sloučenina, která má jeden střed asymetrie, se může rozštěpit.na dva.opticky aktivní isomery obvyklým technickým postupem. Sloučenina se může nechat například, reagovat s opticky čistou karboxylovou kyselinou, která má alespoň jeden střed asymetrie za vzniku směsi diastereomerních solí, které se mohou oddělit například frakční krystalizací nebo sloupcovou chromatografií. Po oddělení se “opticky⁷čistá sul může znovu změnit na odpovídájící'sloučeni-nu ve formě volné bá2e obvyklými způsoby při zachování., optické čistoty. Libovolná sloučenina p.odle tohoto vynálezu, . která obsahuje dva (nebo více) středy asymetrie, například sloučeniny, kde R₅ znamená hydroxyskupinu, ..se .mohou, dělit na. čtyři (nebo více) stereoisomery obvyklým technickým postupem.

Například diastereomery se mohou oddělovat frakční krystali« žací, sloupcovou .chromatografií, preparativní chromatografií v tenké vrstvě a vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a-každý získaný racěmát se-může.rozštěpit, jak je naznačeno výše.' ¹ \ j_.

Jestliže sloučeniny kde R_g znamená hydroxyskupinu, se nedají snadno oddělit, mohou se nechat reagovat s karboxylovou kyselinou nebo, s výhodou, s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny, jako je halogenid. nebo anhydrid, popřípadě obsahující střed asymetrie, za vzniku odpovídajících esterů.. Estery se -mohou dělit jak je vysvětleno výše a po dělení znovu·převést na sloučeniny podle tohoto vynálezu při zachování optické čistoty. .

Sloučeniny obsahující jeden střed asymetrie se výhodně štěpí selektivním vysrážením jednoho enantiomeru z roztoku obsahujícího D-(-)- nebo L-(+)-tartrátu, jako soli racemické sloučeniny obsahující jeden střed asymetrie, to je z roztoku obsahujícího v podstatě rovná množství D-(-)-tartrátu nebo __L- (_+-)j=.tar-trátu_5R_a_5.S._enantiomerů._takové.„s.lo.učeniny_,_nebo„____ z roztoku takových solí obohacených jedním enantiomerem. Vysrážená sul obsahuje alespoň 75 %, výhoději alespoň 98 % ~a zvláště nejméně 99,5 % jednoho enantiomeru. Vysrážená sůl se poté neutralizuje k získání odpovídající volné báze, která má stejnou enantiomerni čistotu.

Tento způsob je zvláště přijatelný pro sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde ?₅ a R_g tvoři dohromady dvojnu

----(π)--vazbu-;-Obz-vi-áště- sloučeniny -z- pří-kl-adu—2-í-S- výhodou- se- - j-— používá kyselina D-(-)-vinná, pokud je žádoucí k selektivnímu vysrážení soli 5R enantiomeru této sloučeniny a přitom se dostane 5R enantiomer, a kyselina L-(+)-vinná k získání 5S enantiomeru, zvláště pro sloučeninu z příkladu 2. _s.

* ' Výhodně vyšrážený tartrát těchto sloučenin, zvláště g když jde o sloučeninu z příkladu 2, je adiční sůl s jedinou kyselinou, to je sůl, ve které je jediná molekula kyseliny vinné spojena s každou molekulou sloučeniny a jde o atom dusíku·,’ jenž je částí dvojné vazby v obecném vzorci I, který je protonován, to znamená spojen s kyselinou vinnou. Vysrážený tartrát může být solvatován, to znamená, že sůl může obsahovat nějaké rozpouštědlo. Pokud se tartrát sráží z methanolu, zvláště pokud jde o tartrát sloučeniny z příkla-‘du 2, obsahuje určité množství methanolu. Výhodně a zvláště pokud sloučeninou je sloučenina z přikladu 2, a tartrát se sráží z methanolu, sráženi se provádí za teploty od 25 do 29 °C, zvláště při 27. °C.

Také je výhodné, zvláště když sloučeninou je sloučenina z přikladu 2 a tartrát se sráží z methanolického roztoku o teplotě uvedené v předchozím odstavci, když roztok má maximálně 0,3-molární koncentraci, s výhodou..0,21-molární. kon- .. centraci, obou enantiomerú dohromady. V každém případě minimální koncentrace je s výhodou 0,1-molární, výhodněji 0,19-molárni. Nejvýhodnějsi koncentrace je 0,20-molárni.

Štepěni se výhodně provádí přípravou roztoku D-(-)-tartrátu nebo L-(+)-tartrátu takové racemické sloučeniny, selektivní vysráženim jednoho enantiomerú a neutralizací vysráženého enantiomerú. Roztok D-(-)- nebo L-(+)-tartrátu racemické sloučeniny se tvoři například reakcí takové racemické sloučeniny s 0,98 až 2 díly molárnimi, výhodně 1,0 dílem molárním kyseliny uvedené výše na díl molárni racemické sloučeniny/ s výhodou v methanolu, za teploty od 30 do 60 °C, výhodně od 35 do 45 ’C. Teplota.methanolického roztoku je z počátku jak je vysvětlené výše .v. .tomto , odstavci -a teplota, na kterou se upraví k dosaženi selektivního vysráženi a jeho koncentrace jsou rovněž.jako je - uvedeno výše.- Vysrážený _ tartrát se izoluje a neutralizuje zpracováním například s alespoň jedním ekvivalentem báze, výhodně anorganické báze, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Pokud .je ;žádouci,· poté ' se izoluje získaný . jediný enantiomer. · '· ' - ' - < .

Výhodně D-(-)-· nebo'!-{ + )-tartrát'.tvoři adiční soli

5R,5S racemátu'sloučeniny obsahující jeden střed_asymetrie___ s jedinou kyselinou, s výhodou -sloučeniny z příkladu 2, methanolický roztok má teplotu od 30 do 65 ’C, maximální koncentrace · obou enantiomerú dohromady je 0,3-molární a teplota roztoku se upravuje na 25 až. 29 °C k dosažení selektivního srážení. Výhodnější je, pokud' methanolický roztok má teplotu^od 35 do 45 *C á koncentraci 0,15- až 0,22-molární, zvláště 0,20-molářni, před úpravou na teplotu od 26,5 do 27,5 °C, zvláště na 27 C, k dosažení selektivního srážení.

Jestliže je to nezbytné a/nebo vhodné, vysrážený tartráťnebo izolovaná volná báze se.muže jednou nebo několikrát rekrystalovat k získání čistšího produktu.

Směs tartrátových solí obohacená nevysráženým enantiomerem se může získat z matečných louhu a promývaci kapaliny, ze kterých se dodatečné množství požadovaného {to znamená vysráženého) enantiomeru múze dostat před, po nebo bez izolace nežádoucího (to znamená nevysráženého) enantiomeru. Výhodně se však matečné louhy a promývaci kapaliny spojí a neutralizuji k získání směsi volných bázi obohacených jiným (to znamená nežádoucím neboli nevysráženým) enantiomerem, směs' volňýčhbází'šě”hěčKá'reagovats' jinou'kyselinou-vinnou-~ (to znamená kyselinou L-(+)-vinnou, pokud směs volných bází je obohacena 5Ξ enantiomerema kyselinou D-(-)-vinnou, jestliže je obohacena 5R enantiomerem), za vzniku směsi tartrátů, nežádoucí enantiomer se selektivně vysráží, výsledné , matečné louhy a promývaci kapalíny se spojí a neutralizují k dosažení směsi volných bází nyní obohacených požadovaným _zenantiomerem a původní postup se opakuje k získáni dodatečného množství požadovaného enantiomeru. Recyklování¹’ se může opakovat jednou nebo ve větším počtu, k získání dodatečného množství požadovaného enantiomeru. ' ⁴

Podle jiného provedeni se nežádoucí enantiomer tartrátových solí nejprve vysráží a směs tartrátových solí obohacená požadovaným enantiomerem se dostane z matečných louhů a/nebo spojených matečných louhů a promývacich kapalin. Směs tartrátových soli obohacená požadovaným enantiomerem se poté neutralizuje za vzniku směsi volných bázi obohacených požadovaným enantiomerem, který se použil jako výchozí látka v prostředí racemátu k získání většího množství požadovaného isomerů než měl samotný racemát použitý bez recyklace”.

Výchozí látky se mohou získat obvyklým způsobem..

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například vyrobit reakcí 2-aminobenzofenonu nebo příslušně substituovaného 2-aminobenzofenonového derivátu s redukčním činidlem, jako je natriumborhydrid a reakci výsledného a-(2-aminofenyl)benzenmethanolového derivátu například s thiokyanátem amonným za kyselých podmínek.

Sloučeniny. Obecného' vzorce II se mohou vyrábět v opticky aktivní formě, například reakcí 2-aminobenzofenonu nebo příslušně substituovaného 2-aminobenzofenonového derivátu s hydrochloridem Jiydrpxyl aminu,—reakcť výsiedného 2-(hyd-roxyiminófenylmethyl )benzenaminového derivátu s redukčním činidlem, jako je práškový zinek v octanu amonném a ethanolu v přítomnosti hydroxidu- amonného,' poté.přípravou soli výsledného racemického a-(2-aminofenyl)benzylaminového ..derivátu buď s . kyselinou ... D-(-)-vinnou . nebo - kyselinou' L-{ + )-vinnou a - frákcióňací výsledných odpovídajících diastereomerních a-(2-aminofenyl)benzylamoniumtartrátových solí, za - vzniku opticky čistých tartrátú, konverzí na' opticky čistý a-(2-aminofenyl )b'enzylamin například reakci s uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem. sodným a cyklizaci odpovídající sloučeniny ..obecného vzorce II y opticky aktivní formě’ například s thio'fosgenem a organickou bázi nebo'1,Ι’-thiokarbonyldiimidazolem v inertním organickém .rozpouštědle;'' ...........

Pokud zde.neni jednotlivé popsána výroba výchozích sloučenin, jsou sloučeniny používané jako výchozí látky známé nebo se mohou vyrobit známými způsoby, například ja-k- je popsáno v příkladech.

Příklady provedeni vynálezu

Dále uvedené přiklady ilustrují vynález. Jak je obvyklé, teploty se uvádějí ve stupních celsia. Případné používané zkratky mají tyto významy; t.t. = teplota táni, Me = methyl, Phe = fenyl, Et = ethyl b = látka je ve formě volné báze. Optická otáčivost: c se udává v g/dl.

Přiklad 1 (R)- a (S)-3-Methyl-5-fenyl-5H-thiazolo[2,3-b]chinazolin (obecný vzorec I: A + B - -C(R₄R₅)C(RgR₇)-S-,, kde atom uhlíku nesoucí substituenty R₄ a je vázán k atomu dusíku, R_lf R₂, R₃, R₇, R_s a R_g = H,’R₄ = Me, R₅ + Rg = vazba, v R nebo S konfiguraci na atomu uhlíku v poloze 5,

......... ve’ fOrmě' volné báze nebo ve- formě hydrobromidu-)- ............

(Varianta a) způsobu (dehydratace) a konverze soli na volnou bázi)

a) Hydrobromid

Suspenze 42 g hydrobromidu (5R)-2,3-dihydro-3-methyl-5-f en.yl-5H-thiazolo[ 2,3-b]chinazolin-3-olu (R-isomer sloučeniny z příkladu 7) v.600 ml 2-propanolu se pomalu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a vaří se pod zpětným chladičem do dobu 2,5 hodin. Poté se odpaří za sníženého tlaku a dostane se hydrobromid (R)-3-methyl-5-fenyl-5H-thiazolo[2,3-b]chinazolinu.

S-Enantiomer ve formě hydrobromidu se dostane analogickým způsobem..

b) Volná báze

K látce získané pod a) se přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, poté 300 ml 2-normálního roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se michá za teploty 20 až 25 ’C po dobu 5 minut a třikrát extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, filtrují a odpařují za sníženého tlaku, dokud se roztok ne2akalí. K roztoku se přidá bezvodý diethylether za chlazeni na teplotu 0 až 5 °C a výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje petroletherem a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 ’C po dobu 5 hodin,.k získáni R isomerů sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota tání činí 177 až 179 ’C, [a]_D ²⁵= -181,1 ⁰ (c = 1, CH₃OH).

S enantíomer sloučeniny pojmenované v nadpise se dostane analogickým způsobem. Výtěžek je 99,45 % teorie S.enantióméru sloučeniny, teplota tání je 173 až.176 ‘C, [a]_D ²⁵ = +151,8 · (c — 1, CH₃OH).

Příklad 2 (+)-3-Methyl-5-f enyl-5H-thiazolo[ 2,3-b]chinazolin {obecný vzorec,.!: jako pro příklad 1, v racemícké formě, ve fórmě volné báze a hydrochloridu) (Varianta b)^ způsobu (uzavřeni kruhu))

a) Hydrochlorid

13,7 g bromidu sodného se přidá k suspenzi 173,7 g (±)-3,4-díhydro-4-fenyl-2(lH)-chinazolinethionu (sloučenina obecného vzorce II) v 965 ml 2-propanolu, výsledná suspenze se zahřívá, na teplotu 7.5 °C za míchání a poté se k suspenzi za míchání přidá 75,2 ml 96% chloracetonu během 10 minut při teplotě 75 až 78 “C, přičemž přidávání je slabě exotermní. Výsledná bílá suspenze se míchá za teploty 75 °C po dobu 3 hodin, přičemž reakčni směs míchá důsledně pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se jak nejvíce je možné oddestiluje za teploty 40 až 45 °C a tlaku 23,2 až 25,3 kPa, čimž se dostane viskózní suspenze schopná mícháni, která obsahuje ”------slOučeninu-po jmenovanou- v—nadp-i-se—ve—f-ormě-hydrochlor. idu.,-----která se použije dále bez izolace sloučeniny.

b) Volná bá2e

565 ml ethylacetátu se vnese do viskózní suspenze schopné míchání získané pod a) výše a výsledná suspenze se zahřívá na teplotu 45 'C po dobu 10 minut. Poté se přikape roztok· 126 g hydrogenuhličitanu sodného v 1,13 litru vody za

-'teplotě' 35až '45 ^:C.Výsledná světle-béžová-- - ····suspenze se míchá 2a teploty 45 'C po dobu jedné hodiny, poté ochladí na teplotu 20 °C a vakuově filtruje. Filtrační koláč se promyje 2 podíly vždy 625 ml horké (asi 50 *C) vody a dvěma podíly vždy 110 ml studeného (asi 0 °C) ethylacetátu a vhlká tuhá látka se suspenduje v 2,1 litru acetonitrilu.

Suspenze se zahřívá při opatrném varu pod zpětným chladičem (na teplotu okolo 81 °C), aby se dostal roztok, který se potom ochladí na teplotu 10 °C během přibližně 15 minut a výsledná suspenze se míchá za teploty 10 ‘C po dobu jedné -* *{·· - * hodiny a vakuově filtruje. Filtrační koláč se promyje 250 ml studeného (asi 0 °C) acetonitrilu, pevná látka se zachytí a vysuší při sníženém tlaku za teploty 45 až 50 °C do konstantní hmotnosti, čimž se dostane světle jantarově zbarvená tuhá látka, kterou tvoři sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě volné báze. Teplota tání čini 184 až 185 °c.

Výchozí .sloučenina se dostane takto:

a) 30,4 g pelet natriumborhydridu se po částech během 5 minut vnese do směsi 301 g 98% 2-aminobenzofenonu a 650 ml 95% ethanolu, míchané za teploty 65 *C, přičemž přidáváni je slabě exotermické. Reakční směs se míchá za teploty 65 až 70 C po dobu 90 minut za vzniku bělavé suspenze, přitom se reakční směs důsledně míchá pod dusíkovou atmosférou. Poté se do reakční směsi vnese 550 ml vody během 10 minut za mícháni při teplotě 60 až 65 C a toto přidáváni je slabě exotermické. Dostane se bílá směs obsahující (+)-a-(2-aminofenyl)benzenmethanol, který se použije bez další izolace.

b) Roztok 125 g thiokyanátu amonného ve 250 ml vody se přidá během 20 minut k bílé směsi získané pod a) výše, míchané za teploty 65 až 68 ‘C, přičemž přidávání je slabě exotermické. K reakční směsi se přikape během 20 minut roztok 205 rol 36% kyseliny chlorovodíkové ve 400 ml vody za míchání při teplotě 65 až 70 ’C, také toto přidávání je slabě exotermické. Výsledná jasně bílá. směs se míchá za teploty 65 až 70 C po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu 45 ‘C a vakuově filtruje přes Bůchnerovu nálevku, opatřenou polypropy- lenovou filtrační vložkou. Filtrační koláč sé promyje třemi podíly vždy 500 ml horké (o teplotě 50 ’C) vody a poté dvěma podíly vždy 300 ml 95% ethanolu. Výsledná vhlká tuhá látka se suspenduje ve směsi 270 ml methanolu a 300 ml vody, poté se přidá 800 ml vody a suspenze se míchá za teploty 50 ’C po dobu 4 5 minut a při této teplotě, flitru je Bůchnerovou nálevkou, která je opatřena polyprolyenovou filtrační vložkou. Výsledný filtrační koláč se promyje dvéma_ podíly vždy 250 ml horké (o teplotě přibližně 50 ’C) vody a potom 150 ml studeného (asi .5 °C) methanolu. Tuhá látka se zachytí a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C do konstantní hmotnosti (během přibližné 16 hodin), čímž se dostane 100% čistý ·( ±)-3,4-dihydro-4-fenyl-2( lH)-chinazolinethion, jako bílá tuhá .látka, .která má. teplotu tání 226 až 229 'C.

Příklad 3

Sůl (R)— a (S)-3-methyl-5-fenyl-5H-thiazolo[ 2_ř3-b]chinazolinu s kyselinou [S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandiovou (obecný vzorec I: jako v příkladě 1,

---------v-p-ngbQ—S—_a onu- uh-l-íku—v__po 1 o.ze.-5.,_______ ve formě soli s kyselinou D-(-)-vinnou) (Konverze na opticky aktivní sůl)

Suspenze 185 g sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu 2 v 3,33 litrech methanolu se zahřeje na teplotu 35 až 40 C a po částech se přidá 100 g kyseliny D-(-)-vinné v průběhu 5 minut, během kterých se udržuje teplota přibližně ”40” výšlědhý roztok sé ochladí narteplotu-27 ^oe' a-mí-c-há---.při teplotě 27 až 28 ’C po dobu 2 hodin, přičemž reakční směs se důsledně michá pod dusíkovou atmosférou. Suspenze se filtruje přes Búchnerovu nálevku opatřenou polypropylenovou vložkou, filtrační koláč se promyje 200 ml studeného (o teplotě asi . 0 ’C) methanolu, tuhá látka se zachytí a . . vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C do konstantní hmotnosti (během přibližně 16 hodin), čímž se dostane 99,86% čistý R enantiomer, jako bílá tuhá látka, která má teplotu táni 99 ’C (za rozkladu), [a]D²⁵ = -108,51 ⁰ (C =. 1, CH3OH) . ’

Směs R a S enantiomeru v poměru přibližné 3:7 se může dostat ze spojených matečných louhů a promývací kapaliny.

Příklad 4 (R)-3-Methyl-5-fenyl-5H-thia2olo[2,3-bjchinazolin (obecný vzorec I: jako v příkladě 1, v R konfiguraci na atomu uhlíku v poloze 5, ve formě volné báze) (Konverze soli na volnou bázi)

Roztok 56,3 g hydrogenuhličitanu sodného v 570 ml vody se přikape během 15 minut k suspenzi 75,0 g R isomeru .sloučeniny z příkladu 3 v 875 ml ethylacetátu, míchané při teplotě 35 ‘C, výsledná dvojfázová směs se míchá za teploty 35 až 40 °C po dobu jedné hodiny a-(horní)' organická vrstva se' oddělí, třikrát promyje vždy 100 ml teplé (o teplotě přibližně 30 až 35 *C) vody a odpaří·destilací za sníženého tlaku 1330 kPa při teplotě 45 °C, čímž se dostane tekutý odparek. K němu se přidá 375 ml n-heptanu a směs se ochladí na teplotu -10 ’C, míchá za této teploty_pp_d.ob.u_15-minut-----il-truĎe—zarsnížéneho^tlaku. Filtrační koláč se promyje 100 ml studeného (o teplotě okolo 0 °C) n-heptanu, pevná látka'se zachytí a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50 . až 5'5 ’C do konstantní hmotnosti (během přibližně 16 hodin), čímž se dostane. 99,93% čistá.sloučenina pojmenovaná-v-nadpise., ' jako- bí-lá tuhá 'látka, která má teplotu táni 177 až 179 ’C, [a]_D ²⁵ = -181,1 ’ (c = 1, CH-jOH).

Příklad 5 . ' .

Hydrochlorid '(R)-3-methyl-5-fenyl-5H-thiazolo-[2,3-bJ'chíriazolinu ' ' ' (obecný vzorec I: 'jako’ v příkladě 1, v R konfiguraci na atomu uhlíku v poloze 5, 've formě hydrochloridů)' (Konverze volné házena sul) ... /

Roztok 1,42 g bezvodého chlorovodíku ve 33,3 ml bezvodého diethyletheru se přikape během 10 minut k roztoku 11,0 g sloučeniny pojmenované v nadpise přikladu 4 ve 300, ml suchého tetrahydrofuranu za míchání při teplotě 5 ’C, poté se přidá 300 ml bezvodého diethyletheru, reakční směs se míchá po dobu 10 minut a sraženina se difiltruje a suší za sníženého tlaku, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise,

---------k-terá-má—tep-l-otu—táni_238_až—241__LC.._________________

Příklad 6 (±)-7-Chlor-3-methyl-5-fenyl-5H-thiazolo[2,3-b]chinazolin (obecný vzorec I: A + B = -C(R₄R₅)C(RgR₇)-S-, kde atom uhlíku nesoucí substituenty R₄ a R₅ je vázán k atomu dusíku, ^Rl' ^R2' ^R3' ^R7 ^{a R}9 ^{= H}' ^R4 ^{= Me}' ^r5 ^{+ R}6 ⁼ vazba, ----------_R.„ 7_c-i~-( to-znamenáy- že -jsou -odděleny - 4-a-tomý...uhlíku od každého ze dvou atomů dusíku v obecném vzorci I), ve formě racemátu, ve formě volné báze nebo ve formě hydrobromidu) (Varianta a) způsobu (dehydratace) a konverze soli na volnou bázi)

a) Hydrcbromid

Hydrcbromid sloučeniny pojmenované v nadpise se vyrobí analogicky jako v přiklade la), přičemž se vychází ze sloučeniny z příkladu 8.

b) Volná báze

Sloučenina pojmenovaná v nadpise ve.formě volné báze (teplota tání 220 až 223 *C) se dostane obdobně jako V příkladě lb), a přitom se vychází ze sloučeniny uvedené výše ve stupni a).

Sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě volné báze a hydrobromidu je racemát, který se může štěpit k získáni 5R a 5S enantiomerů. Podle jiného provedení se oba enantiomery mohou vyrobit analogicky jako v příkladech 7 a 8, pokud se vychází z jednotlivých isomeru.

Přiklad 7

Hydrobromid (5R)~ a. (5S)-2,3-dihydro-3-m'ethyl-5-fenyl-5H-thiazolo[2,3-b]chinazolinu {obecný vzorec I: A + B = -C(R₄R₅)C(R₆R₇)-S-, kde atom uhlíku nesoucí substituenty R₄ a R₅ je vázán k atomu dusíku, R·^ t R₂ / R^ t Rg1 R7 f Ρθ a R^ ⁼ Η, R^ JŤx_Me_,„.Rg——— -OH, ' —

---------vR“nebb'S^”konf iguraci _{na a}tomu uhlíku v poloze 5, ve formě hydrobromidu) (Varianta b) způsobu (uzavření kruhu)) '26,7'g břómacetonu vysušeného bezvodým síranem sodným se přikape během 5 minut k roztoku 29,6 g (R)-3,4-dihydro-4-fenyl-2(lH)-chinazolinethionu (sloučenina obecného vzorce II) ve směsi·400 ml suchého tetrahydrofuranu a 170 ml bezvodého diethyletheru míchané za teploty -20 až.-10 ’C. Reakční směs se nechá ohřát na..teplotu-20 až 25 ’C' a míchá při této teplotě po dobu 64 hodin, přičemž se reakční směs důsledně udržuje pod dusíkovou atmosférou._Výsledná—tuhá—--“

.....-l-átka'.sé”'odf iltřúje, promyje suchým tetrahydrof uranem, dále bezvodým diethyletherem a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 ’C po dobu 5 hodin k získáni 5R isomeru sloučeniny pojmenované v nadpise, který má teplotu tání 162 až 163 °C (za· rozkladu) . Předchozí šarže taje při teplotě 168 až 170 °C (za rozkladu).

Tato sloučenina může být směsí dvou diastereomerů, které se mohou rozdělit obvyklým způsobem, aby se získaly

3R, 5R a.3S,5R enantiomery.

nřřťí-rrň-Λ · . ýh/;;t^tó.5S/Enantiomer sloučeniny pojmenované v nadpise, který ™ má^ťeplbtú^tání 159 až 160 C (za rozkladu), se dostane η~ ánaiógičkýmřzpůs obem- -z— od-po ví da-jí cí- S—výchoz i _s.l o.uč.en i ny.________ • . ‘ΐ ·<· ,

-¹·—P*'ΐ-·'**

Přitom může být směsí dvou diastereomerů, které se mohou rozdělit obvyklými způsoby, aby se dostaly 3R,5S a 3S,5S enantiomery.

R isomer výchozí látky (pro 5R enantiomer sloučeniny pojmenované v nadpise) se dostane takto:

a) 478,85 g hydrochloridu hydroxylaminu se vnese do '400~g~ 2-amÍrtúb'enzofenonu^- ve^-3-litrech absolutního-et-hano-l-u-, k reakční směsi se přidá 470 ml pyridinu, vzniklá reakční směs se opatrně vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, nechá ochladit a odpaří při sníženém tlaku na zhruba 25 % původního objemu. Výsledný viskózní tmavě zelený olej se uvede do styku s.ethylacetátem a zpracováním provedeným obvyklým způsobem se dostane 2-(hydroxyíminofenylmethyl )benzenamin, který má teplotu tání 154 až 157 ’C. Jiná šarže taje při teplotě 157 až 159 C.

bj 77'g octanu amonného se přidá k 285,63 g látky ze stupně a) uvedeného výše*v 1,2 litru ethanolu. Ke směsi se přidá '538 g práškového zinku a 2,25 litru 29% roztoku hydroxidu amonného a reakčni směs se zahřeje na teplotu 38 ’C, udržuje.na této teplotě po dobu 90 minut, opatrně vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí na teplotu 60 ’C a filtruje. Zinek se promyje ethylacetátem a promývací kapalina obsahující ethylacetát se přidá k filtrátu. K filt trátu se též přidá 500 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a 1 litr nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se zpracuje obvyklým způsobem a dostane se surový (+)—a—(2-aminofenyl)benzylamin ve formě oleje.

c) K roztoku 217,8 g látky ze stupně b) uvedeného výše ve 3,4 litrech 98,5% ethanolu se přidá 165,1 g kyseliny D-(-)-vinné za mícháni při teplotě 50 C. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, poté se přidá 500 ml 95% ethanolu, směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a filtruje za horka (při teplotě 70 až 78 ’C).

Tuhá látka se promyje 400 ml horkého {o teplotě 70 až 78 ‘Cj absolutního ethanolu, dále promyje petroletherem a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 *C během 5 hodin, aby se dostala surová látka. Tato. látka se rozpustí v 1,7 litru absolutního ethanolu, směs sa vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, filtruje za horka (při teplotě 70 až 78 ’C.) a* tuhá látka se promyje 250 ml horkého (o teploté 70 až 78 °C) absolutního ethanolu, dále promyje 200 ml petroletheru a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C během 5 hodin.

Tak se dostane (R)-a-(2-amohiumfenyl)benzylamonium-D-(-)-tartrát (94,58 % R produktu). ’

d) 500 ml ethylacetátu se přidá k 80,27 g látky ze stupně c) uvedeného výše v 500 ml vody a '500 ml nasyceného roztoku chloridu .sodného a poté se přidá 600 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá za teploty 20 až 25 °C po dobu 10 minut, ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu dvakrát extrahuje ethylacetátem.

Všechny tři ethylacetátová vrstvy se spoji ,_v_ysuší._.bezvodým-- síranem sodným, filtrují a odpaří dosucha za sníženého tlaku, aby se dostal (R)-a-(2-aminofenyl)benzylamin (94,58 % R produktu) .

e) 3 3,5 g- 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu se během 20 minut vne^e-.do roztoku -35,5 g látky ze’stupně d) uvedenéhovýše v 500 ml methylenchloridu o jakosti pro HPLC, míchaného při teplotě -40 až -30°C, reakčni směs se nechá ohřát na teplotu 20 až 25 °C za mícháni a dále míchá po dobu 16 hodin β

ného tlaku, dokud se' roztok nezakalí.. Zakalený roztok se ochladí na teplotu 0 až 5.‘C, výsledná tuhá látka se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 -”C během 5 hodin, aby se dostal (R)-3,4-dihydro-4-fenyl-2(1H)-chinazolinethion (více než 97,3 % R produktu, teplota táni 207 až 211 ’C) . Filtrát se částečně odpaří při sníženém tlaku a ochladí. Výsledná tuhá látka se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 ’C během '5hodin, čímž poskytne druhou část produktu. »

Odpovídající S isomer výchozí látky (pro 5S enantiomer sloučeniny pojmenované v nadpise) se dostane analogicky (teplota tání 205 až 209 ’C), za použití stupně c) při těchto podmínkách:

c'j·202,6 g (1,35 mol) kyseliny L-(+)-vinné se přidá k roztoku 269,4 g (1,35 mol) ;(±)-a-(2-aminofenyl)benzylaminu ί ‘V·*· · , .,h · v 5 litrech přibližně 97,6% ethanolu míchanému za teploty 50 °C a reakčni směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu přibližně 30 minut (sraženina se vytvoří přibližně při 60 ’C), ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 30 minut, poté ochladí na teplotu 75 ’C a při této teplotě udržuje po dobu jedné hodiny. K reakčni.směsi se přidá 800 ml absolutního ethanolu, tuhá látka se odfiltruje (za horka), promyje 600 ml horkého (o teplotě 70 až 78 ^DC) absolutního ethanolu,..déle promyje 200 ml petroletheru a vysuší 2á teploty 40 °C při vysokém vakuu béhem 5 hodin, aby se dostal surový (S)-α-(2-amoniumfenyl)benzylamonium-L-tartrát (87,67 % S produktu). Surová látka se vnese do 2 litrů absolutního ethanolu, směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a filtruje za horka .(při teplotě. 70 až 78 °c). Zachycená tuhá látka se promyje 300 ml horkého (o teplotě 70 až 7 8 ⁴C) absolutního ethanolu, dále promyje petroletherem a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 C po dobu 5 hodin, aby se dostalo 91,39 % S surového produktu. Surová látka se- vnese do rychle míchaného absolutního ethanolu o objemu 4,5 litrů, směs se vaří pod zpětným -chladičem-po-dobu 2 hodin, filtruje za horka (při teplotě 70 až 78 ’C) a odfiltrovaná tuhá látka se promyje 400 ml horkého :(o teplotě 70 až 78' ‘C) 95% ethanolu, dále promyje petroletherem a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 ‘C po dobu 5 hodin. Filtráty a promývaci kapaliny se spoji, odpaří za sníženého tlaku na celkový obi jem 4,25 litrů a nechají stát po dobu 16 hodin za teploty 20 až 25 ‘C. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje petroletherem' a suší za sníženého, tlaku př-i teplotě 40· ⁵C po· dobu 5 hodin, aby se dostalo 98,8 % S produktu (29,31 g). Filtráty a promývací kapaliny se spojí a odpaří za sníženého· tlaku na zhruba 50 % původního objemu a poté nechají stát po dobu 16 hodin za teploty 20 až 25 C. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje· petroletherem a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 ’C po dobu 5 hodin, aby se dostala druhá část vyráběné látky (95,5 % S produktu).

Příklad 8Hydrobromiď (±)-7-čhlor-2,3-dihydro-3-methyl-5-fenyl-5H-thiazolo[ 2,3-b]chínazolin-3-olu i

(obecný vzorec I: A + B = -C(R₄R₅)C(R₆R_?)-S-, kde atom-uhlíku nesoucí substituenty R₄' a Ř₅ je vázán k atomu“dusíku, R₁₍.R₂₇,,R₃, R₆, R₇ a R₉ = H, R₄ = Me, R₅ = OH,

Rg = .7-C1 (to znamená že je oddělen 4 atomy uhlíku

..7 .

. od každého ze obou atomů dusíku v obecném vzorci I, ve.formě racemátu,

..... . ,ve formě-hvdrobromidu);,.

_Λ _· r^. -v- a,...

••-‘-rýHp^ýS-ioučeninažpo jmenovaná7_:v--nadpise,--o--teplotě---tání_312_.„ . -’J < Α£ϊ& ..•iíeii jeíyi ·**·*«· .^: - ' · Λ··*·-’ 7*. · -· , - « -.až 314 ’C(ža rozkladu), se dostane analogicky jako v příkladě 7, pokud se vychází z (±)-7-chlor-3,4-dihydro-4-fenyl-2(lH)-chinazolinethionu (sloučenina obecného vzorce II). Získanou sloučeninu tvoři směs stereomerů, které se mohou, dělit obvyklými způsoby.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

_;-_a-j -₄q-₈5-g natr iumborhydridu-se- po částech- přidá.......

k roztoku 250 g 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 2,5 litrech methanolu o jakosti pro HPLC během '4 hodin za mícháni při teplotě 0 až 5 'C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 20 až 25 'Ca při této teplotě míchá po dobu 16 hodin, přičemž reakční směs se důsledně udržuje pod dusíkovou atmosférou. Poté se k reakční směsi přidá led a. dostatečné množství kyseliny octové pro úpravu hodnoty pH na 6 a vše se dále zpracuje obvyklým způsobem. Dostane se (±)-a-(2-amino-5-chl.orfenyl)benzenmethanol, který má teplotu tání 104 až 107 ' ' ^J»· ' “ : ' - / - ’'C - * 'Jrí, _r _ 4>- . b) K 199,01 g' sloučeniny ze stupně a) uvedeného výše v 1,2.litru vody se přikape k 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové během 30 minut za teploty 20 až 25 ’C, poté se po malých dílech přidá. 70,3 g thiokyanátu amonného a reakční směs se za rychlého míchání pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku, dále vaří pod zpětným.chladičem po dobu 2,5 hodin, nechá ochladit.ria teplotu 20 až 25 ’C a při této teplotě rychle míchá po dobu 16 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje vodou, vysuší na vzduchu a vnese do 3,5 litru methanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, nechá ochladit na tepolotu 20 až 25 C a tuhá látka se odfiltruje, promyje petroletherem a.vakuově suší za teploty 40 'C po dobu 5 hodin, aby se získal (±)-6-chlor-3,4-dihydro-4-fenyl-2(lH)-chinazolinethion, který má teplotu táni 221 až 223 °C. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku na přibližně 50 % původního objemu a výsledná tuhá látka se zachytí filtrací, promyje petroletherem a suši za sníženého tlaku. při. teplotě 40 -G- -po dobu 5 hodin, aby se dostala druhá část připravované, sloučeniny, která má teplotu tání 226 až 228. °C.

Příklad 9

Hydrobromid (±)—(6-chIor-3,4-dihydro-4-fenylchinazolin-2-ylthio)acetátu (obecný vzorec I: Α,-R^, R₂, Rg a R_g = Η, -B - -S-CHR₇'-R_1Q-;

(R₇* = h, r₁₀ = -cooMe), .-----R₈ = 6-cl (to znamená že je oddělen 4 atomy uhlíku od každého ze obou atomů dusíku v obecném vzorci I, ve formě racemátu, ve formě hydrobromidu) (Varianta o.) způsobu (alkylace)) · ·

16,8 g methylbromacetátu.^e ^přidá k_rpztoku_l.5_,_0__...

g (±)-6-chlor-3,4-dihydro-4-fenyl-2(1H)-chinazolinethionu (viz příklad 8, stupeň b) ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu míchanému za teploty 20 až 25 ’C a získaná reakční směs se mícha za teploty 20 až 25 C po dobu 4,8 hodin, přičemž reakční směs se důsledně udržuje pod dusíkovou atmosférou. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje suchým tetrahydrofuranem, potě petroletherem a suší za sníženého tlaku.při teplotě 40 °C po dobu 5 hodin, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise, která má teplotu tání 215 až 219 ’C (za rozkladu). ~ .··

K *,*5=^'·*·. · ” 7ίί/.νΐί·’Ί - **-**.. .· P 5. Aím· •«R. Λ ·

Produktem je. racemát, ^L který.,se\může rozštěpit rj «·. p ' ·· _M.·· · 7 77.'. Ťr £,^-1 ;'7> w. ... -- k> získáni'\4Ř*. a 4S emenatíomerů. Podle, jiného provedení se oba p-pjf ·;; <- -J·. . ~ .. ·· <

ériát-ibmerýT—mohou^ vyrobí t--z—jedno tí-i-vých—i-someru~-výchoz-i-sloučeniny. ' ' ”

Sloučeniny uvedené v tabulce zařazené dále se mohou vyrobit analogickým způsobem.

X χ3

Ε (3

Εω ο

Ρ ο

>

*Η οο

W χ

Ό (3 ε

ο

Ρ

Xο

-ΌΉ •Li

Ο >

Ε η

(0

C ’Φ

Li

Φ

-Ρ

X

Φ >

Φ □

Li

Ο

Ν >

Ο

Ε ’Φ

C υ

φ ε

ο

Ε •Η

C φ

>υ

Ο ι-4

Ε

I

Ε

I [

α α ο

ΙΟ α

ΊΤ

Κ υ ί

Ή

C '(Ú

Ε (0

Ε ο

rp a

φ

Η ' •3 ε

φ ε

ο

-ΜΗ σ>

Κ co α

θ'

Ε

LD ε

Ν rv¹

Ό «3 ’Ρ ft.

X“*

,τ—Ή

Ό

—.

Ό

τ5

Ό

<0

(0

—-

' Ό

3

(0

χ—,

(3

Ρ

ιΉ

Ρ

Ό

3

rd

rH

Η

Ό

Ρ

X

44

(0

Ρ

44

(0

44

Ν

Μ

ιΡ

44

Ν

rp

«

0

44

Ν

‘0

0

0‘

44

0

Ρ

Ν

ϋ

0

Ρ

—·

Ρ

Λ

Ρ

Ν

Ρ

—

»—

0

10

Ρ

•^χ

10

^χ

42

—X

Ο

«V*

Ρ

ϋ

ο

υ

^-χ

44

ο

□

U

υ

Ο

□

υ

ο

υ

Β

β

6

Ν

υ

C

Ů

β

©

0

Β

Q

&

Β

β

υ

0

β

υ

σ

03

σ

β

Ρ

ο

οι

γ-

C0

£0

ιη

ST

©

σ

ιη

Ο

Γ-ί

ω

Ό

ο

'-χ

θ’

Γ

σ

Γ-

σ

(Π

>

ιη

LO

ω

03

C0

cd

γΗ

i—1

ΟΙ

r-(

η

03

Ρ

γΉ

03

Ρ

Η

Ρ

ο

Ρ

03

Ρ

Ή

I

1

cc

υ

γΡ

1

ι

I

1

ι

1

ω

1

I

m

I—ί

¹ 0-

1

ο

1

Lf)

ο-

ο

ιη

-a

a·

C0

Ρ

1

θ'

ιη

CD

σ

Ό

.ο

C0

>

.. σ.

. ιη

L0

σ

[>

σ

. η

Γ-

a·

Φ·

ιη

C0

Ρ

0-

r-

Η

γΗ

οι

S

03

σ

Ο!

ιΡ

rH

03

Η

Ρ

(Ρ

θ'

Ρ

03

r-i

Ρ

Ε

Ρ

•3

m

Ε

χ

ώ

Ε

ο

Ρ

*Γ< . ·—

•X.

Ε

ΚΡ

Ε

42

Λ

Ε

42

Λ

-Ρ

42

χ-*“Ρ

X—- .

Χ~Χ-

Χ-*

•Ρ

?—.

Χ-.

X—.

CSJ

03

ΟΙ

OJ

03

ϋ

ΟΙ

οι

03

Ε

-Ρ

Ρ

Ε '

Ρ

Ε

-Ρ

Ρ)

Ρ

—

χ“χ

r—.

—

-(3

'(0

•to

•3

'(0

'13

3

'(0

'(3

fp

(Ρ

Ρ

<—ΐ

ε

Ε

ε

Ε

C

ε

to

W

ω

W

υΐ

ΙΛ

φ

ρ\

Φ

φ

Φ

X—.

Φ

φ

•φ

φ

>φ

-Φ

Φ

’Φ

ο

□

ο

□

ϋ

'ί

□

0

υ

-ε-

-Ε-

—Ε-

-g-

—(0-

-173-

—ιο-

-Oj-

—<0'

’ ιθ

3

”3

*Έ

^—β~

(β

ίβ’

TS

W

ΙΛ

ω

!Π

δ

Ρ

ιη

Ρ

iň

Ρ

ιη

Ρ

Ε

Μ

Ε

Ε . Ε _Ε.

Ε Ε

Krt Krt

.Ε .Ε. .V

►Ρ •Krt

Ε-

Ε Ε

«Η

ι—1

Φ

γΗ

ιΗ ι-Η

ι—1 ιΗ

Φ

Ρ φ

rH

Ρ

ο |

□ 1

2 1

□ 1

υ. ο I 4

υ ο I ι

2 r

Ο 2 I 1

υ I

Ε

ο-

0-

. Ο·

Ε

I

<1 i Ε . θ' Ο·

1 ι θ' - ->

1 ...ο·..

1 1

Ε Ε

Krt rtrt

1 >

1 Ε--Ο-

(Μ η

Φ Φ 2 2

42

(0

(β

(Β

(0

(3

(0

(3

fO

<3

β

3

Ν

Λ

Ε

(0

Μ

Ν

«3

Ν

Μ

Ν

>

(β

(3

fO

<3

(Β

(3

10

13

3

'Li '

>

. >

>

>.

>

Ε

03

Φ

4J

Φ

Ε

Φ

Ε

Φ

υ 1 χ ’

2

W

2

⁼

2

ϋ

2

ω

2

ε

ΕΕΕΕΕΕΕΕΕΕΞΕ

ΚΡ ηκ Μ· -tojrt «γ4 μρ

Ο U Ε

I 1 I

Ξ Μ Ό 03 ’Φ ΙΓί 13 ιΡ ιΡ -ιΡ co σ rp fp

OrPOJ mTinLDr'NNN NPJťMMOl co

OJ (3 •«ijwTíwštoí·.·^v- ' r-r·:.·· -.-^-

O T3

3· . · . .		Ό (0 rH	Ό <0 rH	Ό CO rH	Ό (0 ι—1	Ό «0 ι—1
- .-i;·ΐί»*Λ·.·Η .&’, < ř‘ ,- - ΐ ·' ;·-·:'·' q/~. \ ::	. Λ	Jí N	Jí . N	:jí n.	Jí M·	Jí N
		0	0	0	0	0
. ::. > : st :· .		Xl	X	X	X	X

/MÍ., ’ř·»
Í7(.§;'&=íy OJ -.,. -;	Ή	u	u	o	υ	υ
	.· C	0	ft J	«	. 6	a
-·^;' '*	<0	ή
*Γ”	ω	CO	ů		CO '
• flj. ·		o	O-	M·	r>	CJC
4->	(0	CM	PO	H	rH	rH
Ul	4-»
Ό	0	1	1	1	1	i
Φ	r4
>Jq	a	o	in	P*	If)	M·
- a	φ	o	o	n	n	cn
ca		™	CM	rH	rH	rH
(0	rH	Xi	X	Xi	Xi	Xi
	•3	ca	X	CQ	X	X
3	W	X	X	X	X	X
44		—	<—*			Λ,
Ή		n	Π			n
Ό	>1	-P	+J			+>
... . Q	Xl	-r0	‘(0			-10
·.>	Φ	=	ε			ε
	e	Φ	0	—·.	—*	φ
e	0	0	0	M·	rr	υ
0	Ul	(0	(0	ca	a	(0
-----, - . ψ). — -----		------	'χ	'm·'	’5T’	’Χ
(0
'(0
c
Φ
E
(0
c	σ'
N	a	as	a	X	X	X
<		i—l	H	H
s		υ	u	U
'Φ	co	1	1
ti	a	co		CO	X	X
Φ
4J		i—l		Φ	Φ	Φ
Jí		>		X	Σ	X
	o	c		o	O	o
Φ	rH	•H	•P	o	o	0
>	Ctí '	>.	ω	o 1	u 1	u 1
1 h .. H .. .· in	r	- ^r -		•		->
r> φ	>
υ 1 Li	Ctí	HM UM	X	X	X	HM bH\|
rv
N
>	n
0 _£	a		X	X	X	X
Φ 1 c o υ h Φ K .·	CM.
XI 1	. a	r	X	X	M	1-f*
0 -
Γ
>, os c X η υ	rH
c 1 Φ w . >υ i	a	X	X	*T·	X	Hf· Um .
3	Ό
0 Φ	(0
<-l u	rH
w xi	Jí
0	Ή
*** 1*3	u	OC	o	rH	CM	n
X >	a	CM	n	m	n	.n

Vysvětlivky k tabulce:

to znamená, že methylová skupina je oddělena 5 atomy uhlíku od izolovaného fenylového kruhu v.obecném

- vzorci I

a)	[a]_D ²⁵ =	+25,5 *	(c =	1/	CH₃0H)
b)	C^3_d ²⁵ =	-24,5 ’	(c =		CH₃OH)
c)	[<*b²⁵ =	-128,58 ’	(c -	1,	CH₃OH)
d)	L^3d²⁵ =	+134,06 '	(c =	1,.	CH₃0H)

směs isomerů, která se může dělit,

5R,5S racemát, který může být rozštěpen k získáni jednotlivých enantiomerů; jinak se jednotlivé^ .enantiomer-y mohou'sýntěťizovat variantami způsobu uvedenými výše,

4R,4S racemát, který může být rozštěpen k získání jednotlivých enantiomerů; jinak se---jednotl-ivé . enantiomery mohousyntetizovat variantami způsobu uvedenými výše, může obsahovat malé množství svého antipodu.

- 37 -- . _s'-. - -.- <v<.sr····· ·< -.,'* - . ;

* u 3 .; * · £ Š

Využitelnost ' Sloučeniny obecného vzorce I v racemické nebo opticky j^^^W-ákťi^ia^ĚOraépwé^f ormě\vólhé?' báze·' nebo farmaceutický' při ja-'

^účiríelt^Ti^olpřipráy]^^3sou--úrčenyHpró:použiti_jako farmaceu’;%?> · ^;·’ .···' ' ' ' ' ' tické prostředky?

VM

Přípravky podle vynálezu zvláště zvyšují hladinu lípo proteinů vysoké specifické hmotnosti v krevním seru (HDL, HDL-cholesterol a apolipoprotein A-I (Apo A-I)). Mnohé sloučeniny se kromě toho projevují přínosem při snížení celkové hladiny triglyceridů v krevním seru.

·» ·-----Tento-účinek- se- -může- stanovit obvyklými...zkušebními metodami, například jak je uvedeno dále.

r

a) Test A: HDL-cholesterolový test in vivo

Test se provádí způsobem popsaným v literatuře, například v evropském patentu č. 528 146.

Ke zkoušení vzorků krevního sera na obsah HDL-cholesterolu a celkový obsah triglyceridů se mohou použít jiné obvyklé způsoby.“'

b) Test B: Apo A-I test

.Výše uvedené testy A a B ukazují, že přípravky podle vynálezu jsou účinné při dávce v rozmezí od přibližně 10 do zhruba 200 mg/kg za den.

Přípravky podle vynálezu jsou proto určeny pro použití při zvýšení hladiny lipoproteinů vysoké specifické hmotnosti v krevním seru (HDL, HDL-cholesterol a apolipoprotein A-I) .

a mnohé z nich také pro snížení celkové hladiny triglyceridú v krevním seru a tak při ošetřování aterosklerózy.

Přesná dávka, která se má použít, závisí samozřejmě na řadě okolností včetně pacienta, na povaze a obtížnosti stavu určeného k ošetřováni., cestě .podání a jednotlivém· přípravku, který se použije. Obecně se však uvádí, že uspokojivé výsledky se dosahuji při denních dávkách v rozmezí od přibližně 400 do zhruba 2000 mg, obvykle podávaných v dělených dávkách ' dvakrát až čtyřikrát za den.

~ ' Sloučeniny se-mohou podávat libovolnou obvyklou cestou, zvláště enterálně, výhodně perorálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálné, například ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí.

• Výhodný je přípravek podle vynálezu z příkladů 1, 2,

3, 5 a 24, zvláště v R opticky aktivní formě.

Například byly stanoveny tyto účinky:

- 39 • . -TrOV·: *· -.-.,.3-- ;-p·

Sloučenina Průměrná dávky .*< .< --Λ ·.' ’·>· .'

Trváni Zvýšeni Zvýšení Pokles ošetřováni hladiny . hladiny. / .hladiny „.... «.--, HDL-cnoles-Apoglt^· celkových triglyceridů terolu ’

402 . .· ,^ · . ; -y.v .

**· Přikladli*·. R isomer (volná báze)

Gemfibrozil

211

Pro takové použiti se určí, že přípravek z přikladu - ------- 1-,- zvláště-R isomer, -se může podávat..v. dávkách nižších než v jakých se obvykle používá gemfibrozil při stejném způsobu podáni, to je přibližně 400 až 1000 mg za den perorálně.

Farmaceutické prostředky obsahující přípravek podle vynálezu dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou .látkou nebo ředidlem, se mohou vyrobit obvyklým způsobem. Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě dávkové jednotky obsahující například od přibližně 100 do zhruba 500 mg.účinné sloučeniny.

Vynález se tak.týká způsobu profylaktického nebo kurativního ošetřování áteroškléřózy, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství přípravku podle vynálezu pacientovi, který potřebuje takové ošetření.

Vynález se dále týká způsobu výroby léků proti ateroskleróze, který spočívá v tom, že se smísí přípravek podle tohoto vynálezu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.

Vynález dále zahrnuje použití přípravku podle vynálezu pro výrobu léčiva proti ateroskleróze.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího přípravek podle vynálezu dohromady s alespoň jednou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou nebo ředidlem.

Vynález se dále týká přípravku podle vynálezu k použití pro farmaceutické, „zvláště „profylaktické-nebo -kurativní ošetřováni aterosklerózy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY **;· .v _r“* .·

1. Sloučenina obecného vzorce I

-»- -t ’ ' '. . ·.·<· ,,:·.. ' . ϊ«ί£ΐιΐ .Γ *« r#í '5*.

' '*£ ' 7·/·- •J-·?·*'* *:*.·. ,'

N (I) ve kterém

R^____ znamená.atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R₂ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru,

R₃- . znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo
2 atomy uhlíku, bud'

A a B ' znamenají dohromady skupinu vzorce -C(R₄R₅)C(R₆R₇)-S-, kde R₄ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě'monosubstituovanou . nebo navzájem nezávisle disubstituovanou nebo navzájem nezávisle trisubstituovanou atomem halogenu o atomovém čísle od 9 do 35, přičemž je přítomen nejvýše jeden atom bromu, nebo fenylovou skupinu, popřípadě mono‘ substituovanou nebo navzájem nezávisle disubstituovanou · alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, .. alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo atomem halogenu o atomovém čísle od 9 do 35, přičemž je přítomen nejvýše jeden atom bromu,

Rj znamená hydroxyskupinu a Rg představuje atom vodíku nebo

R- a Rg tvoří dohromady dvojnu (π) vazbu a

R₇ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo

A ‘ představuje atom vodíku a

B znamená skupinu vzorce -S-CHR₇ ¹-R_1Q-, kdě'R₇ ^l znamená atom'vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a

R_lo představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -COOR^..........

kde znamená zbytek esterové skupiny, s podmínkou, že R₁₀ má jiný význam než je methylová skupina, když R₇'· znamená atom vodíku,

Rg znamená atom v-odiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku/ alkoxyskupinu s,l až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu o atomovém čísle vě kterém

Rj__s znamená atom vodíku, fluoru nébo chloru, bud

A_s a B_s tvoří.dohromady skupinu vzorce -C(R_4sR₅)CH(Rg)-S-, kde' R_4s představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s ...1' nebo 2 atomy uhlíku popřípadě monosubstituovanou atomem bromu nebo fenylovou skupinu a

R₅ a Rg mají významy uvedené výše, nebo

A_s znamená atom vodíku a

B_s . představuje skupinu vzorce -S-ČHj-í^qs, kde R_10s představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy

uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -COOR_ll£, kde R_lls znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R_8s znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo atom halogenu o atomovém čísle od ' 9 do 35, í ......

- .....- ...

J v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde A a B znamenají dohromady skupinu vzorce -C(R₄R₅)C(R_gR₇)-s-, ve kterém R₅

-- ŽňaÍSeírá~fiySFóxyskupInu7 znamenají atom·· vodiku a R-j_, R₄ a Rg představuji

- buď atom vodíku, methyl a atom vodíku a sloučenina je v 5R nebo 5S opticky.akti vní ..fo.rmě,. .

- nebo.^;atom· vodiku, methyl a-7-chlor, .•atom vodíku, fenyl a 7-chlor, atom vodiku, ethyl a 7-chlor,' .

. atom vodiku, methyl a'7-methyl, ' i ' í, atom vodíku, fenyl a. atom vodíku,

2-chlor, methyl a 7-chlor·nebo 4-chlor, methyl a atom vodíku ~a”slóucěňiria je v racemické formě, nebo kde R₅ a R_g tvoří'dohromady dvojnu (π) vazbu, R₂, R₃,

R₇ a R₅ znamenají atom vodiku a Rp R₄ a· R_g představují

- buď atom vodíku, methyl a 7-chlor nebo atom vodiku, -CH₂Br a 7-chlor i'.

a sloučenina je v racemícké formě,

Ji;*·

--------1 1—^f +-·-* τ*/* **;'· Ί^-* m ..-.i —' ._______1... ~

-chlor, ’ tf«·, VíÉ/Ci/·. '7'· ,s?ř ··»-.·< ·-»* «* J >.1''*·, **;*.· atom vodíku, methyl, a 8-methyl, atom vodíku, fenyl a atom vodíku, atom vodíku, ethyl á atom vodíku, 2-chlor.', methyl a 7-chlor,
4-chlor, methyl a atom vodíku nebo

2-fluor, methyl a 7-brom a sloučenina je v racemícké formě,

6-chlor a methoxykarbonyl a sloučenina je v racemícké formě,

6-chlor a vinyl nebo ethyl a sloučenina je v racemícké formě,

6-chlor a methoxykarbonyl a- sloučenina je v 4S nebo 4R opticky aktivní formě atom vodíku a methoxykarbonyl a sloučenina je v racemícké formě, nebó sloučenina podle nároku 1, kde A představuje atom vodíku a B znamená skupinu vzorce -S-CHR₇'-R₁₀-, R-p R₂, R₃, R₇‘ a R_g znamenají atom vodíku a Rg a R_lo představují

- buá'

- nebo

- nebo

- nebo ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.

4. Sloučenina 3-methyl-5-fenyl-5H-thiazolo[2,3-b]chi46 nazolin v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
5. Sloučenina podle nároku 4, která je .v 5R opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
6. Sloučenina podle nároku 5, která je ve formě volné báze.
7. Způsob výroby sloučeniny, podle nároku 1, vyzná č u ,.j í c í . .s e ti m,· že . .

.a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg a Rg tvoří dohromady dvojnou (π) vazbu, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde Rg znamená hydroxyskupinu a R_s znamená atom vodíku/ se dehydratuje,'

b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1, se podrobí příslušnému, uzavření-kruhu sloučen-i-na—— obecného vzorce ΪΪ

H

S ve kterém .

substituenty mají...významy jako jsou definovány v nároku 1, nebo

c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená atom vodíku a B představuje skupinu vzorce -S-CHR_?příslušně se alkyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce II, například odpovídající sloučeninou obecného vzorce III

X'-CHR₇'-R₁₀ (III) í ve kterém i

X' . představuje reaktivní skupinu a

R?' a R₁₀ mají významy definované v nároku 1,

- .......-a-výsledná- sloučenina obecného-vzorce- I -se--získá v--racemické— nebo’ opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.

'
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze. nebo adiční soli s kyselinou,rpro použití jako farmaceutický . prostředek.' . ' ' \ .
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující / '·.' s · e ’ť*í rti i že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou v nároku 1, v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formé volné báze nebo adiční soli s kyselinou, dohromady s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
10. Použiti sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 1, v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou, k výrobě léčiva proti ateroskleróze.