CZ301288B6 - Polymerní prípravek se synergickým úcinkem pri lécbe nádorových onemocnení - Google Patents
Polymerní prípravek se synergickým úcinkem pri lécbe nádorových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301288B6 CZ301288B6 CZ20080661A CZ2008661A CZ301288B6 CZ 301288 B6 CZ301288 B6 CZ 301288B6 CZ 20080661 A CZ20080661 A CZ 20080661A CZ 2008661 A CZ2008661 A CZ 2008661A CZ 301288 B6 CZ301288 B6 CZ 301288B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- doxorubicin
- units
- amino acid
- oligopeptide
- mol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 24
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 21
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 21
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 15
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical group OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 11
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 11
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical group CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 claims description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical group CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- ODWYSEVREAVUNO-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanehydrazide Chemical compound NCCCCCC(=O)NN ODWYSEVREAVUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Smícháním dvou polymerních konjugátu doxorubicinu, lišících se mechanizmem pusobení zániku nádorových bunek, ve vhodném pomeru, je možné docílit synergie v protinádorovém úcinku a takto vzniklý prípravek je mimorádne úcinným prostredkem pro lécbu nádorových onemocnení.
Description
Polymerní přípravek se synergickým účinkem při léčbě nádorových onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká složení polymemího přípravku sestávajícího ze směsi dvou polymemích léčiv (konjugátů doxorubicinu) umožňujícího vysoce efektivní léčbu nádorových onemocnění. Použití polymemího přípravku je zaměřeno na cílenou terapii nádorových onemocnění, především solidních nádorů, v humánní medicíně.
io
Dosavadní stav techniky
Chemoterapie nádorových onemocnění se zaměřuje na použití léčiv s minimalizovanými vedlej15 šími účinky na zdravé tkáně a s maximálně specifickým účinkem na nádorovou tkáň a nebo dokonce na jednotlivé nádorové buňky. Použití polymemích nosičů při přípravě nových generací kancerostatik nabízí jak možnost dosažení cílené dopravy kancerostatika do nádorové tkáně, tak i řízené aktivace na nosič vázaného léčiva v místě požadovaného účinku, tedy v nádorové tkáni nebo dokonce i uvnitř nádorové buňky. Bylo ukázáno, že vhodná molekulová hmotnost polymer20 ního nosiče může zajistit přednostní ukládání polymemího léčiva v nádorové tkáni celé řady pevných nádorů (tzv. EPR efekt) [Maeda a kol. 2000]. Uvolnění cytostatika z polymemího nosiče může být řešeno prostřednictvím biodegradovatelné spojky, použité k vazbě léčiva na polymer. K degradaci a tedy uvolnění léčiva může dojít buď enzymatickou a nebo chemickou hydrolýzou.
Významnou skupinu takovýchto léčiv tvoří polymerní léčiva připravená na bázi kopolymerů N(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA). Byla vyvinuta řada polymemích koncerostatik připravených na bázi kopolymerů V-(2-hydroxypiOpyl)methakrylamidu (HPMA) umožňujících jak pasivní [Kopeček a kol. 2000, Říhová a kot. 2001, Lammers a kol. 2005 a 2006, Kissel a kol. 2001, Ulbrich a kol. 2000], tak i aktivní [Říhová a kol. 2000, Jelínková a kol. 2003, Sírová a kol.
2 007, Ulbrich a kol. 2004] směrování takového kancerostatika k nádoru. Prvním takovým polymemím kanccrostatikem umožňujícím pasivní směrování kancerostatika do pevných nádorů, které bylo klinicky testováno, byl konjugát HPMA kopolymerů s doxorubicinem (DOX) nazvaný PK1 [Duncan a kol. 1985, Vasey a kol. 1999, Julian a kol., 1999]. V tomto léčivu byl DOX vázán na polymerní nosič pomocí oligopeptidové sekvence degradovatelné v biologickém prostředí lysosomálními enzymy. Nedávno bylo prokázáno [Hovorka a kol. 2002], že takové polymerní léčivo proniká velmi rychle do nádorových buněk, váže se na membrány buněčných organel jako je endoplasmatické retikulum, Golgiho aparát, lysozomy a endosomy a působí zánik buňky, ke kterému převážně dochází díky nekrotickým změnám v buňce. Ačkoli byl prokázán významný protinádorový účinek takového léčiva u pacientů s různými typy nádorů při současném snížení vedlejší toxicity [Říhová a kol. 2003a, 2003b a 2005], léčebný účinek nebyl tak přesvědčivý, aby došlo ke komerčnímu využití tohoto léčiva.
V roce 1985 bylo patentováno strukturně velmi podobné léčivo nesoucí však ve své struktuře jednotky umožňující cílené směrování polymemího kancerostatika k membránovým receptorům nádorových buněk [Duncan a kol. 1985]. K tomuto směrování byly využity některé aminocukry, hormony, ale především protilátky. Protinádorový účinek konjugátu HPMA kopolymerů, doxorubicinu a protilátky Intraglobinu anebo Endobulinu byl rovněž klinicky ověřen [Říhová a kol. 2003,2005]. In vivo pokusy u myší ukázaly vysokou protínádorovou aktivitu i dalších konjugátů směrovaných monoklonálními protilátkami. Ve všech případech byl DOX vázán na polymerní nosič přes enzymaticky štěpitelnou oligopeptidovou sekvenci. Přehled dosud dosažených výsledků v této oblasti je velmi dobře zpracován v monografii G. S. Kwona a práci J. Kopečka a spol. [Kopeček a kol. 2000, Kwon 2005] a dalších [Kim 2003].
V poslední době byly publikovány studie o působení polymemích léčiv, ve kterých bylo kancero55 statikům doxorubicin navázáno na polymerní nosič, připravený na bázi kopolymerů HPMA, pro-1 CZ JUI2S8 B6 střednictvím hydrolytícky nestálé hydrazonové vazby (HYDRAZON) [Etrych a kol. 2001 a 2002, Říhová a kol. 2001, Ulbrich a kol. 2003, 2004] a tyto látky byly patentovány v několika patentových přihláškách [Ulbrich a kol. CZ 293886, Etrych a kol. PV z r. 2005 a 2006, Chytil a kol. PV z r. 2006]. Takováto léčiva vykazovala podstatné snížení vedlejších, především toxických účinků na zdravý organizmus za současného výrazného zvýšení protinádorového účinku ve srovnání s běžně užívanými cytostatiky [Říhová a kol. 2001, Kovář a kol. 2004, Hovorka a kol. 2002] i ve srovnání s konjugitem PK1, a to jak v nesměřované formě, tak i ve formě směrované protilátkou. Bylo ukázáno, že v případě HYDRAZONU je mechanizmus účinku polymemího kancerostatika odlišný od účinku konjugátů typu PK1 a k zániku nádorových buněk dochází především v důsio ledku apoptózy [Hovorka a kol. 2002, Kovář a kol. 2004, Kovář a kol. 2007],
Předmětem tohoto vynálezu je přípravek složený z obou typů výše uvedených polymemích léčiv lišících se mechanizmem účinku na nádorové buňky smíšených v poměrech vedoucích k synergickému efektu obou typů léčiv a tedy k mimořádně významnému protinádorovému efektu při velmi nízké nespecifické toxicitě léčiva. Dalším významným efektem doprovázejícím léčbu přípravkem je vyvolání autostimulačního protinádorového efektu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je přípravek složený ze dvou komponent - polymemích konjugátů doxorubicinu, určený k léčbě nádorových onemocnění, mající významnou cytotoxickou protinádorovou aktivitu a současně i autostimulační protinádorový účinek.
První komponentou tvořící přípravek je kopolymer ΗΡΜΑ (PK1), kde podstata spočívá v tom, že DOX je připojen k polymemímu nosiči enzymaticky štěpitelnou oligopeptidovou GlyPheLeuGly sekvencí. Polymemí řetězec je tvořen 50 až 1000 monomem ími jednotkami sestávajícími z 80 až 99% (mol%) z jednotek Y-{2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA), l-5mol% methakryloyíovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného amidickou vazbou navázaného doxorubicinu, 0 až 10mol% methakiyloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného karboxy lovou skupinou, 0 až 10mol% metbakryloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného 2-hydroxypropylamidovou skupinou, případně 0,5 až 10 mol% jednotek methakryloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončených molekulou lidské nespecifické (Hulg, Endobulin, Intraglobin) nebo monoklonální protilátky (Erbitux, Herceptin).
Druhou komponentou je kopolymer HPMA (HYDRAZON, H) kde podstata spočívá v tom, že DOX je připojen k polymemímu nosiči prostřednictvím spáčem obsahujícího pH-senzitivní hydrolyticky labilní hydrazonovou vazbu. Kopolymer sestává z 30 až 3500 monomemích jednotek spojených do lineárního nebo větveného polymemího řetězce tvořeného z 60 až 98,5 % jednotka40 mi HPMA a dále obsahuje 1 až 20 % jednotek methakryloylovaných hydrazonů a-aminokyselin, ε-aminokyselin, aromatických aminokyselin nebo oligopeptidů zakončených molekulou doxorubicinu, 0,5 až 15 % jednotek hydrazidů methakryloylovaných hydrazonů α-aminokyselin, εaminokyselin, aromatických aminokyselin nebo oligopeptidu, případně jejich sodných solí. Konjugát může mít případně navázáno 0,5 až 5 % jednotek methakryloylovaných a-aminokyse45 lin, ε-aminokyselin, aromatických aminokyselin nebo oligopeptidů zakončených molekulou imunoglobulinu nebo specifické monoklonální protilátky.
Výhodně může být přípravek podle vynálezu složen ze dvou komponent, z nichž první lze znázornit vzorcem 1
kde x,y, vaz nabývá hodnot x - 40 až 990; y = 1 až 50; v = 0 až 100 a z = 0 až 100. 5 Druhou komponentou lze znázornit vzorcem II:
-3kde parametry x, a, b, c nabývají hodnot x = 20 až 3000; jednotek A, a - 1 až 700; jednotek B, b = 1 až 450 a jednotek C, c - 1 až 450; X představuje spojku tvořenou α-aminokyselinou, εaminokyselino, aromatickou aminokyselinou nebo oligopeptidem, případně ve formě jejich sodných solí.
Pro srovnání s předmětným vynálezem druhou komponentou systému může být i polymemí micela dle CZ PV 2006-207 [Chytil 2006]. Schéma polymemí micely lze znázornit vzorcem III
Hydrofobnf molekula Léčivo - doxorublcln Polymemí řetězec
Hydrofilní povrch této micely je tvořen kopolymerem HPMA typu I nebo II. Hydrofobní součástí jsou pak alifatické nebo cyklické uhlovodíky nebo jejich deriváty.
K hlavnímu řetězci HPMA u obou typů komponent mohou být připojeny postranní řetězce. Tento roubovaný kopolymer je blíže popsán v přihlášce CZ PV 2006-591 [Etrych 2006]. Spojení mezi postranním a hlavním řetězcem je uskutečněno v nádorové buňce odbouratelnou spojkou.
Ať již micelámí uspořádání nebo uspořádání v roubovaném kopolymeru umožní lepší průnik konjugátu do nádorové tkáně pevných nádorů výše popsaným EPR efektem. Oba typy konjugátu se současně s uvolněním účinné látky rozpadnou na nižší polymemí jednotky, které jsou pak z těla snadno vyloučeny. Blíže jsou oba efekty popsány v příslušných přihláškách CZ PV 2006207 a CZ PV 2006-592.
Přípravek se podle tohoto vynálezu vyznačuje tím, že jednotlivé komponenty (polymemí konjugáty) jsou v přípravku smíchány tak, aby byl výsledný poměr hmotnosti doxorubicinu vázaného amidíckou vazbou (PK) a hydrazonovou vazbou (H) v poměru PK/H od 1 : 3 až do poměru 3:1, s výhodou pak v poměru 1 : 2 (přepočteno na poměr množství léčiva v jednotlivých složkách systému).
Přehled obrázků na výkresech:
Obr. 1 znázorňuje přežití myší kmene B/6 s inokulovaným T-buněčným lymfomem EL 4 (s,c.) léčených jednou dávkou 15 mg DOX ekv/kg přípravku (hmotnostní poměr léčiva v PK1/H 1:2), konjugátu PK1 a konjugátu Hydrazon podaných injekčně (i.v.) 8 den po inokulaci nádorových buněk.
-4Obr. 2 znázorňuje přežití myší kmene C57BL/6 s s.c. inokulovaným T-buněčným lymfomem EL 4 léčených jednou dávkou 10 mg DOX ekv/kg přípravku podaného injekčně (i.v.) 8. den po inokulaci nádorových buněk.
Obr. 3 znázorňuje přežití myší kmene C57BL6 s s.c. inokulovaným T-buněčným lymfomem EL 4 léčených jednou dávkou 5 nebo 7,5 mg DOX ekv/kg přípravku podaného injekčně (i.v.) 9 den po inokulaci nádorových buněk.
Obr. 4 znázorňuje přežití myší kmene C57BL/6, vyléčených z myšího T-buněčného lymfomu EL 4 podáním přípravku dle příkladu 1, inokulovaných letální dávkou stejného nádoru a ponechaných bez léčby.
Příklady provedení vynálezu:
V příkladech byly použity výše popsané komponenty s označením PK1 a Hydrazon s touto spéci fíkací:
PK1 se skládala z 95,2 mol% (x = 0,952 jednotek N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA), 1,9 mol% methakryloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného amidickou vazbou navázaného doxorubicinu (vzorec I) (y = 0,019), 2,9 mol% (z = 0,029) methakryloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného 2-hydroxypropylamidovou skupinou (vzorec III). Obsah karboxylů byl minimální (v~0) a jeho obsah byl v mezích přesnosti měření.
Hydrazon byl tvořen 94,2 mol% (x - 0,942) jednotkami HPMA a dále obsahuje 3,8 mol% (a ~ 0,038) jednotek methakryloylovaného hydrazonu 6-aminohexanové kyseliny zakončených molekulou doxorubicinu a 2 mol% (b = 0,02) jednotek hydrazidu methakryloylované 6-aminohexanové kyseliny.
Obsah jednotek s karboxylem (c) byl opět v mezích chyby měření.
Příklad 1
Samicím kmene C57BL/6 bylo subkutánně inokulováno lxl O5 buněk myšího T-buněčného lymfomu EL 4. Po 8 dnech inkubace, kdy byl nádor hmatatelný (o rozměru 120 — 150 mm3), byl zvířatům intravenózně a v jedné dávce podán roztok přípravku o poměru hmotnostního obsahu doxorubicinu vkonjugátech PK1 a Hydrazon PK/H 1:2, dále roztok konjugátu PK1 a roztok Hydrazonu v 0,2 ml fyziologického roztoku tak, aby konečná koncentrace doxorubicinu vždy odpovídala dávce 15 mg DOX ekv/kg. Jako kontrola byl použit fyziologický roztok (0,2 ml). Přípravek byl složen z Hydrazonu (Mw - 34,7 kDa, obsah volných hydrazidových skupin 2 % mol., obsahu DOX 13,5 % hmotn.) a konjugátu PK1 (Mw = 25 kDa, obsah GFLG sekvencí 4,9 % mol. a obsah DOX 6,6 % hmot.). Byl sledován růst nádoru, váha myší a přežití zvířat. Na rozdíl od kontrolních myší, které uhynuly mezi 24 až 31 dnem, u léčených myší došlo k inhíbici růstu nádoru, nej výraznějšímu po podání přídavku. Do 73. dne nebyl nádor u žádného z přežívajících zvířat léčených přípravkem (7 dlouhodobě přežívajících myší z 8 léčených) detekován. Účinnost léčby samotnými konjugáty PK1 a nebo Hydrazonem byla významně nižší, což se projevilo jak méně výraznou inhibicí růstu nádoru, tak i menším počtem přežívajících zvířat (3 přežívající z 8 léčených), viz Obr. I. Vedlejší toxicita projevující se snížením váhy nebyla pozorována u žádného z konjugátu ani u přípravku.
-5CZ JO1288 B6
Příklad 2
Samicím kmene C57BL/6 bylo subkutánně inokulováno lxl O5 buněk myšího T-buněčného lym5 fomu EL 4. Po 8 dnech inkubace, kdy byl nádor hmatatelný o rozměru 100 až 150 mm3, byl zvířatům intravenózně a v jedné dávce podán roztok přípravku o třech různých složeních (o různém poměru PKI a Hydrazonu smíchaných tak, aby byl výsledný poměr léčiva v přípravku - PK/H v poměrech 2:1, 1:1 a 1:2) v 0,2 ml fyziologického roztoku tak, aby konečná koncentrace vždy odpovídala celkové dávce 10 mg DOX ekv/kg. Přípravek byl složen z Hydrazonu io (Mw = 34,7 kDa, obsah volných hydrazinových skupin 2 % mol., obsahu DOX 13,5 % hmot) a konjugátu PKI (Mw = 25 kDa, obsah GFLG sekvencí 4,9 % mol. a obsah DOX 6,6 % hmot.). Na rozdíl od kontrolních myší, které uhynuly mezi 24 až 35 dnem, u léčených myší došlo k výrazné ínhibici růstu nádoru a k vyléčení myší s účinností závisející na složení přípravku. Při složení přípravku o PK/H 1:1 dlouhodobě přežilo 7 z 8 pokusných zvířat. Při složení PK1/H 1:2 dlouho15 době přežily 4 myši ze 4 podobně jako při poměru PK/H 2:1. Při této nižší dávce není možné ve stejném režimu léčby vyléčit konjugátem PK1 žádné zvíře, ke stejné účinnosti léčby konjugátem Hydrazon je pak možné dospět pouze při dávce 25 mg DOC ekv/kg a vyšší.
Příklad 3
Přípravek o složení stejném jako v Příkladu 2 byl aplikován samicím kmene C57BL/6 nesoucím inokulovaný nádor myšího T-buněčného lyrnfomu EL 4 (lxlO5 buněk) devátý den po inokulaci v množství 5 a 7,5 mg DOX ekv/kg. 1 při této snížené dávce aktivního léčiva došlo, v závislosti na složení a dávce přípravku k dlouhodobého vyléčení významného procenta léčených zvířat (25 až 75 %). Stejně jako v příkladu 1 není možné při takto nízké dávce podané ve stejném režimu léčby experimentální zvířata konjugátem PK1 vyléčit. K vyléčení kolem 25 % experimentálních zvířat je nutné použít dávku 25 mg Dox ekv./kg vyšší. Ke stejné účinnosti léčby konjugátem Hydrazon (sedm z osmi experimentálních zvířat) je pak možné dospět pouze při dávce cca 25 mg jo DOX ekv/kg a vyšší.
Příklad 4
Samice myšího inbredního kmene C57BL/6, vyléčené podáním přípravku tak jak je uvedeno v příkladu 1, byly 73. den po podání prvního transplantátu myšího T buněčného lyrnfomu EL4 re-transplantovány letální dávkou (1 x 105 buněk) stejných nádorových buněk a ponechány bez podání přípravku. Kontrolní skupinu tvořily konvenční myši, kterým byla podána stejná dávka nádorových buněk. Byl sledován růst nádoru a zaznamenáváno dlouhodobé přežití (% tzv. LTS 40 long term survivors), Zatím co kontrolní myši vyhynuly mezi 28 až 43 dnem, 57 % myší ze skupiny vyléčené podáním přípravku dle příkladu 1 a re-transplantované stejnými nádorovými buňkami přežilo 60 a více dní. Toto dlouhodobé přežívání letální dávky nádorových buněk bez chemoterapeutické léčby je možné vysvětlit pouze tím, že při účinné léčbě přípravkem dle příkladu 1 dochází současně ke stimulaci imunitního systému, který retransplantovaná zvířata účin45 ně chrání před rozvíjejícím se nádorem.
Literatura:
R. Duncan, J. B. Lloyd, J. Kopeček, P. Rejmanová, J. Strohalm, K. Ulbrich, B. Říhová,
V. Chytrý, Synthetic Polymeric Drugs. Czech. PV 0095/1985
T. Etrych, M. Jelínková, B. Říhová, K. Ulbrich, New HPMA copolymers containing doxorubicin bound via pH sensitive linkage. Synthesis, ín vitro and in vivo biological properties. J. Controlled Rel. 73, 89-102 (2001)
-6L.Z. iJUl^oa υυ
T. Etrych, Ρ. Chytil, Μ. Jelínková, Β. Říhová, Κ. Ulbrich, Synthesis of HPMA Copolymers Containing Doxorubicin Bound via a Hydrazone Linkage. Effect of Spacer on Drug Release and in vitro Cytotoxícity. Macromolecular Biosci, 2,43-52 (2002)
T. Etrych, K. Ulbrich, P. Chytil, M. Studenovský, M. Pechar, Způsob přípravy polymemích konjugátů doxorubicinu s H-řízeným uvolňováním léčiva. CZ PV 524-2005
T. Etrych, P. Chytil, M. Pechar, M. Studenovský, B. Říhová a K. Ulbrich, Způsob přípravy polymemích konjugátů doxorubicinu s pH-řízeným uvolňováním léčiva. CZ PV 2005-558
T. Etrych, K. Ulbrich: Způsob přípravy polymemích konjugátů doxorubicinu s pH-řízeným uvolňováním léčiva. Metod of preparing polymeric conjugates of doxorubicin with pH-regulated release of the drug. CZ PV-2006-505
T. Etrych, P. Chytil, K. Ulbrich, T. Mrkvan, B. Říhová, Roubované vysokomolekulámí konjugáty doxorubicinu s protinádorovou aktivitou a způsob jejich výroby, PV 2006 - 592
O. Hovora, T. Etrych, M. Šubr, J. Strohalm, K. Ulbrich, B. Říhová, Differences in the Intracellular Fate of Free and Polymer-Bound Doxorubicin, J. Controlled Release 80,101-117 (2002)
P. Chytil, T. Etrych, M. Hrubý, K. Ulbrich, B. Říhová: Micelámí nosiče léčiv s protinádorovou aktivitou. CZPV 2006-207
M. Jelínková, J. Strohalm, T. Etrych, K. Ulbrich, B. Říhová, Starlike versus Classic Macromolecular Prodrugs: Two Different Antibody-Targeted HPMA Copolymers of Doxorubicin Studied In Vitro and In Vivo as Potential Anicancer Drugs. Pharm. Res. 20, 15561564 (2003)
J. A. Kim, Targeted Therapies for the treatment of cancer. Am. J. Surgery 186,264-268 (2003)
M. Kíssel, P. Peschke, V. Šubr, K. Ulbrich, J. Schuhmacher, J. Debus, E. Friedrich, Synthetic Macromolecular Drug Carriers: Biodistribution of Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] and its Accumulation in Solid Rat Tumors. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 55,191-201 (2001)
J. Kopeček, P. Kopečková, T. Minko, Z. Lu, HPMA Copolymer-Anticancer Drug Conjugates: Design, Activity, and Mechanism of Action. Europ. J. Pharm. Biopharm. 50,61 - 81 (2000)
M. Kovář, L. Kovář, V. Šubr, T. Etrch, K. Ulbrich, T. Mrkvan, J. Loucká and B. Říhová, HPMA Copolymers Containing Doxorubicin Bound by Proteolytically or Hydrolytically Cleavable Bond: Comparison of Biologicai Properties In Vitro, J. Controlled Release 99,301-314 (2004)
L. Kovář, J. Strohalm, P. Chytil, T. Mrkvan, M. Kovář, O. Hovorka, K. Ulbrich, B. Říhová., The same drug but a different mechanism of action: comparison of free doxorubicin with two different N-(2-hydroxypropyI)methacrylamide copolymer-bound doxorubicin conjugates in EL-4 cancer cell line. Bioconjugate Chemistry, 18, 894-902 (2007)
G. S. Kwon, Polymeric Drug Delivery Systems, Series: Drugs and the Pharmacutical Sciences, Vol. 148, Dekker, Marcel Incorporated, 2005
T. Lammers, R. Kíihnlein, V. Šubr, K. Ulbrich, G, Storm, P. Peschke, P. Huber, Effect of intratumoral injection on the biodistribution and therapeutic potential of HPMA copolymers. Neoplasia 8, 788-795 (2006)
-7CZ JU1288 B6
T. Lammers, R. Kiihnlein, M. Kissel, V. Šubr, T. Etrych, R. Póla, M. Pechar, K. Ulbrich, G. Storm, P. Huber, P. Peschke: Effect of physicochemical modification on the bíodistribution and tumor accumulation of HPMA copolymers. J. Controlled Release 110, 103-118 (2005)
H. Maeda, J, Wu, T. Sawa, Y. Matsumura, K. Hoři, Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review: J. Control Release 65,271-284 (2000),
B, Říhová, M. Jelínková, J. Strohalm, M. Šťastný, M. Hovorka, D. Plocová, M. Kovář,
L. Drábelová, K. Ulbrich, The Anti-proliferative effect of Lectin- and Anti-Thy-1.2 Antibodyio targeted HPMA Copolymer-bound Doxorubicin on Primary and Methastatic Human Colorectal
Carcinoma and on Human Colorectal Carcinoma Transfected with Mouše Thy-1.2 Gene. Bíoconjugate Chemistry, 11,664-673 (2000)
B. Říhová, T. Etrych, M. Pechar, M. Jelínková, M. Šťastný, O. Hovorka, M. Kovář, K. Ulbrich, 15 Doxorubicin Bound to a HPMA Copolymer Carrier Through Hydrazone Bond is Effective also in a Cancer Cell Line with a Limited Content of Lysosomes. J. Controlled Release 74, 225-232 (2001)
Říhová, J. Strohalm, K. Kubáčková, M. Jelínková, L. Rozprimová, M. Šírová, D. Plocová, 20 T. Mrkvan, M. Kovář, J. Pokorná, T. Etrych, K. Ulbrich, Drug-HPMA-Hulg Conjugates Effective Against Human Solid Cancer. Advances ín Experimental Medicine and Biology, Vol. 19.
Polymer Drugs in the Clinical Stage, Maeda et al Eds., New York, 125- 143 (2003)
B. Říhová, K. Kubáčková, Clinical Implícations of N-{2-Hydroxypropyl)Methacrylamide 25 Copolymers. Current Pharmaceut, Biotech. 4, 311-322 (2003)
B. Říhová, J. Strohalm, M. Kovář, T. Mrvkan, V, Šubr, O. Hovorka, M. Šírová, L. Rozprimová, K. Kubáčková, K. Ulbrich, Induction of Systemic Antitumor Resistence with Targeted Polymers. Scandinavian J. Immunology 62, 100-105 (2005) 30
M. Šírová, J. Strohalm, V. Šubr, D, Plocová, T. Mrkvan, K. Ulbrich, B. Říhová, Treatment with HPMA copolymer-based doxorubicin conjugate containing human immunoglobulin induces systemic and long-lasting anti-tumor immuníty in míče. Cancer Immunol. Immunother. 56, 3547 (2007)
K. Ulbrich, V. Šubr, J. Strohalm, D. Plocová, M. Jelínková, B. Říhová, Polymeric Drugs Based on Conjugates of Synthetic and Natural Macromolecules I. Synthesis and Physicochemical Characterisation. J. Controlled Rel. 64,63-79 (2000)
K. Ulbrich, T. Etrych, P. Chytil, M. Jelínková, B. Říhová, Antibody-Targeted Polymer-Doxorubicin Conjugates with pH-ControIled Actívation. J, Drug Targeting, 12, 477-490 (2004)
K. Ulbrich, T. Etrych, P. Chytil, M. Jelínková, B. Říhová, HPMA Copolymers with pHControlled Release of Doxorubicin. In vitro Cytotoxicity and in vivo Antitumor Activity.
J. Controlled Release 87, 33-47 (2003)
K. Ulbrich, T. Etrych, P. Chytil, M. Pechar, M. Jelínková, B. Říhová, Polymeric Anticancer Drugs with pH-Controlled Activation. Int. J. Pharm. 277/1-2 67-72 (2004)
K. Ulbrich, T. Etrych, B. Říhová, M. Jelínková, M. Kovář: pH Senzitivní polymemí konjugáty doxorubicinu pro cílenou terapii. CZ 293886, Europ. Pat. Appl. 06025316.8-1216
-8Ví- JUiíiuv
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Farmaceutický přípravek s významnou cytotoxickou protinádorovou aktivitou a současným autostimulačním protinádorovým účinkem, s účinnou látkou doxorubicin, vyznačující se tím, že sestává ze dvou komponent, kde:a) první komponentou tvořící přípravek je kopolymer V-(2jbydroxypropyí)methakrylamidu ίο (HPMA) označený PK1, ve kterém je doxorubicin připojen k polymemímu nosiči enzymaticky štěpitelnou oligopeptidovou GlyPheLeuGly sekvencí, kde je polymemí řetězec tvořen 50 až lOOOmonomemími jednotkami sestávajícími z 80 až 99% mol. z jednotek N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA), 1 až 5 % mol. methakryloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného amidickou vazbou navázaného doxorubicinu, 0 až 10 % mol. methakryloylo15 váného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného karboxylovou skupinou, 0 až 10% mol. methakiyloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončeného 2-hydroxypropylamidovou skupinou, vzorce I, a případně 0,5 až 10 % mol. jednotek methakiyloylovaného oligopeptidu (GlyPheLeuGly) zakončených molekulou lidské nespecifické protilátky, jako například Hulg, Endobulin, Intraglobin, nebo monoklonální protilátky, jako Erbitux nebo Herceptin, kde x, y, v a z nabývá hodnot x = 40 až 990; y - 1 až 50; v = 0 až 100 a z = 0 až 100;b) druhou komponentou, vzorec II, je kopolymer HPMA označený H, v němž je doxorubicin připojen k polymemímu nosiči prostřednictvím spaceru obsahujícího pH-senzitivní hydrolyticky25 labilní hydrazonovou vazbu, který sestává z 30 až 3500 monomemích jednotek spojených do lineárního nebo větveného polymemího řetězce tvořeného z 60 až 98,5 % jednotkami HPMA a-9CZ 301288 B6 dále obsahuje 1 až 20 % jednotek methakryloylovaných hydrazonů a-aminokyselin, ε-aminokyselin, aromatických aminokyselin nebo oligopeptidů zakončených molekulou doxorubicinu, 0,5 až 15 % jednotek hydrazidů methakryloylovaných hydrazonů a-aminokyselin, ε-aminokyselin, aromatických aminokyselin nebo oligopeptidů, případně jejich sodných solí, popřípadě 0,5 až5 5 % jednotek methakryloylovaných a-aminokyselin, ε- aminokyselin. aromatických aminokyselin nebo oligopeptidů zakončených molekulou imunoglobulinu nebo specifické monoklonální protilátky.(Π).kde parametry x, a, b, c nabývají hodnot x = 20 až 3000; jednotek A, a = 1 až 700; jednotek B, io b = 1 až 450 a jednotek C, c = 1 až 450; X představuje spojku tvořenou α-aminokyselinou, εaminokyselinou, aromatickou aminokyselinou nebo oligopeptidem, případně ve formě jejich sodných solí.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou komponenty smíchány tak, 15 aby výsledná dávka doxorubicinu z prvé komponenty PK1, kde je doxorubicin vázán amidickou vazbou, a z druhé komponenty H, kde je vázán hydrazonovou vazbou, byla v hmotnostním poměruPKl/H 1 : 3 až 3 : 1.
- 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jsou komponenty v takovém 20 poměru, aby výsledná dávka doxorubicinu PK1/H byla v hmotnostním poměru 1 : 2.
- 4. Přípravek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se struktura alespoň jedné z komponent skládá z hlavního řetězce HMPA nesoucího účinnou látku a postranních řetězců HMPA - roubů, které případně rovněž nesou účinnou látku, přičemž tyto rouby jsou25 k hlavnímu řetězci připojeny vazbou štěpitelnou v nádorové buňce.
- 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že molámí hmotnost komponenty obsahující postranní řetězce dosahuje 50 000 až 400 000 g/mol.30 6. Přípravek podle nároku 4 nebo 5, vyznač uj ící se t í m , že vazby spojující hlavní a postranní řetězec jsou odbouratelné buď enzymaticky a nebo reduktivně.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080661A CZ301288B6 (cs) | 2008-10-23 | 2008-10-23 | Polymerní prípravek se synergickým úcinkem pri lécbe nádorových onemocnení |
| PCT/CZ2009/000115 WO2010045896A2 (en) | 2008-10-23 | 2009-09-30 | Polymeric composition with synergistic effect in treatment of tumour diseases |
| ES09759869T ES2433577T3 (es) | 2008-10-23 | 2009-09-30 | Composición polimérica con efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades tumorales |
| EP09759869.2A EP2349343B1 (en) | 2008-10-23 | 2009-09-30 | Polymeric composition with synergistic effect in treatment of tumour diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080661A CZ301288B6 (cs) | 2008-10-23 | 2008-10-23 | Polymerní prípravek se synergickým úcinkem pri lécbe nádorových onemocnení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008661A3 CZ2008661A3 (cs) | 2009-12-30 |
| CZ301288B6 true CZ301288B6 (cs) | 2009-12-30 |
Family
ID=41459902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080661A CZ301288B6 (cs) | 2008-10-23 | 2008-10-23 | Polymerní prípravek se synergickým úcinkem pri lécbe nádorových onemocnení |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2349343B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301288B6 (cs) |
| ES (1) | ES2433577T3 (cs) |
| WO (1) | WO2010045896A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113101414B (zh) * | 2021-03-18 | 2023-03-14 | 常熟中科世纪生物科技有限公司 | 一种具有抗感染功能的人工关节假体 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2006207A3 (cs) * | 2006-03-28 | 2008-01-16 | Zentiva, A. S. | Micelární nosiče léčiv s protinádorovou aktivitou |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ293787B6 (cs) * | 2001-12-20 | 2004-07-14 | Zentiva, A.S. | pH senzitivní polymerní konjugáty antracyklinového kancerostatika pro cílenou terapii |
| CZ2006592A3 (cs) * | 2006-09-18 | 2008-03-19 | Zentiva, A. S. | Polymerní lécivo a zpusob jeho výroby |
-
2008
- 2008-10-23 CZ CZ20080661A patent/CZ301288B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-30 WO PCT/CZ2009/000115 patent/WO2010045896A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 EP EP09759869.2A patent/EP2349343B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-30 ES ES09759869T patent/ES2433577T3/es active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2006207A3 (cs) * | 2006-03-28 | 2008-01-16 | Zentiva, A. S. | Micelární nosiče léčiv s protinádorovou aktivitou |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Bioconjugate Chem. 18 (3) s. 894-902 (2007) * |
| Clinical Cancer Research Vol. 5 s. 3682-3688 (1999) * |
| Journal of Controlled Release 132 (3) e63-e65 (2008) * |
| Journal of Controlled Release 87 s. 33-47 (2003) * |
| Journal of Drug Targeting 14 (6) s. 391-403 (2006) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2008661A3 (cs) | 2009-12-30 |
| ES2433577T3 (es) | 2013-12-11 |
| EP2349343B1 (en) | 2013-09-18 |
| WO2010045896A3 (en) | 2010-08-12 |
| WO2010045896A2 (en) | 2010-04-29 |
| EP2349343A2 (en) | 2011-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Etrych et al. | Polymer conjugates of doxorubicin bound through an amide and hydrazone bond: Impact of the carrier structure onto synergistic action in the treatment of solid tumours | |
| Barve et al. | Enzyme-responsive polymeric micelles of cabazitaxel for prostate cancer targeted therapy | |
| Chen et al. | Multistimuli-responsive PEGylated polymeric bioconjugate-based nano-aggregate for cancer therapy | |
| Yang et al. | The light at the end of the tunnel—second generation HPMA conjugates for cancer treatment | |
| Dang et al. | Covalent coupling of methotrexate to dextran enhances the penetration of cytotoxicity into a tissue-like matrix | |
| US20190023743A1 (en) | Methods and compositions for modulating drug-polymer architecture, pharmacokinetics and biodistribution | |
| Yang et al. | Backbone degradable N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer conjugates with gemcitabine and paclitaxel: Impact of molecular weight on activity toward human ovarian carcinoma xenografts | |
| Mrkvan et al. | Chemotherapy based on HPMA copolymer conjugates with pH-controlled release of doxorubicin triggers anti-tumor immunity | |
| Nakamura et al. | Comparison between linear and star-like HPMA conjugated pirarubicin (THP) in pharmacokinetics and antitumor activity in tumor bearing mice | |
| CA2376175A1 (en) | Vitamin directed dual targeting therapy | |
| KR101721865B1 (ko) | 항암제의 전달을 위한 폴리머 시스템 | |
| AU4094300A (en) | Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers | |
| Shamay et al. | Inhibition of primary and metastatic tumors in mice by E-selectin-targeted polymer–drug conjugates | |
| WO2011097384A2 (en) | Tumor targeted delivery of immunomodulators by nanoplymers | |
| Sirova et al. | Preclinical evaluation of linear HPMA-doxorubicin conjugates with pH-sensitive drug release: efficacy, safety, and immunomodulating activity in murine model | |
| EA026870B1 (ru) | Комбинация и фармацевтическая композиция для лечения опухолей | |
| Riber et al. | Recent advances in macromolecular prodrugs | |
| Zhang et al. | A new construct of antibody-drug conjugates for treatment of B-cell non-Hodgkin's lymphomas | |
| US12350337B2 (en) | Polymeric drug delivery conjugates and methods of making and using thereof | |
| Šírová et al. | The structure of polymer carriers controls the efficacy of the experimental combination treatment of tumors with HPMA copolymer conjugates carrying doxorubicin and docetaxel | |
| Shamay et al. | Assessing the therapeutic efficacy of VEGFR-1-targeted polymer drug conjugates in mouse tumor models | |
| CN106237340A (zh) | 透明质酸纳米颗粒在制备治疗淋巴系统肿瘤的药物的用途 | |
| EA022803B1 (ru) | ПОЛИМЕРНЫЕ КОНЪЮГАТЫ ПАКЛИТАКСЕЛЯ И ДОЦЕТАКСЕЛЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ПОД ДЕЙСТВИЕМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ КАНЦЕРОСТАТИЧЕСКОГО АГЕНТА | |
| Shamay et al. | Complexation of Cell-Penetrating Peptide–Polymer Conjugates with Polyanions Controls Cells Uptake of HPMA Copolymers and Anti-Tumor Activity | |
| HUP0500541A2 (hu) | Rákellenes antraciklin hatóanyag célterápiára alkalmas pH-érzékeny polimer konjugátjai |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191023 |