CZ301265B6 - Farmaceutický prípravek obsahující pentaerythrityltetra-, -tri-, -di- nebo -mononitrát, zpusob jeho prípravy a použití - Google Patents
Farmaceutický prípravek obsahující pentaerythrityltetra-, -tri-, -di- nebo -mononitrát, zpusob jeho prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301265B6 CZ301265B6 CZ20001342A CZ20001342A CZ301265B6 CZ 301265 B6 CZ301265 B6 CZ 301265B6 CZ 20001342 A CZ20001342 A CZ 20001342A CZ 20001342 A CZ20001342 A CZ 20001342A CZ 301265 B6 CZ301265 B6 CZ 301265B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- active substance
- pharmaceutical composition
- pentaerythrityl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] nitrate Chemical compound OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-nitrooxypropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 26
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- -1 hypocholesterolemics Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 11
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 10
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100122755 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) NPA3 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000021235 fat-rich diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003402 propatylnitrate Drugs 0.000 description 1
- YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N propatylnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000283 vasomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutický prípravek, který jako lécivou látku obsahuje pentaerythrityltetranitrát, pentaerythrityltrinitrát, pentaerythrityldinitrát nebo pentaerythritylmononitrát nebo jejich chemické deriváty v množství od více než 80 až do 600 mg, jakož i obvyklé galenické pomocné látky, které nemají nebo nevyvolávají retardacní úcinek, a zpusob jeho prípravy. Tento farmaceutický prípravek a jeho úcinné látky pro použití k lécení a ochrane systému lidských orgánu a cévní soustavy bez použití galenických retardacních principu.
Description
Farmaceutický přípravek obsahující pentaerythrityltetra-, -tri-, -dl·- nebo -mononitrát, způsob jeho přípravy a použiti
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku obsahujícího pentaerythrityltetranitrát, pentaerythrityItrinitrát, pentaerythrityldinitrát nebo pentaerythritylmononitrát, způsobu jeho přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Organické estery kyseliny dusičné, označované také organické nitráty, jako glyceroltrinitrát (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 1 i3, 151 (1879)), pentaerythrityltetranitrát (PETN) (Risemann et aí., Circulation, Sv. XVII, 22 (1958), isosorbid-5-mononitrát (ISMN) (DE-OS 2 221 080, DEOS 2 751 934, DE-OS 3 028 873, DE-PS 2 903 927, DE-OS 3 102 947, DE-OS 3 124 410, EPA1 045 076, EP-A1 057 847, EP-A1 059 664, EP-A1 064 194, EP-A1 067 964, EPA1 143 507, US 3 886 186, US 4 065 488, US-4 417 065, US-4 431829), isosorbidnitrát (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), propatylnitrát (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), trolnitrát (FR-PS 984 523) nebo nicorandil (US-4· 200 640) a podobné sloučeniny jsou vasodilatancia, která jsou již desítky let důležitá při indikaci angíny pectoris respektive koronárních onemocnění srdce (KRK) a nalézají nejširší terapeutické použiti (Nitrangin*, Pentalong*, Monolong® a jiné).
Vycházeje z farmakokindických vlastnosti jakož i způsobu aplikace (orálně, sublinguálně. transdermálně) rozlišují se nitráty akutní a dlouhodobé. Akutní nitráty jako například glyceroltrinitrát se používají při léčení záchvatů angíny pectoris respektive před tělesným zatížením nebo v jiných situacích, které by mohly podle zkušenosti záchvaty angíny pectoris vyvolat. Doporučují se proto
3o při akutním infarktu myokardu, při akutní srdeční nedostatečnosti a při koronárních spasmech indukovaných katétrem při koronární angiografii. Dlouhodobé nitráty jsou povoleny k profylaxi a dlouhodobému léčení angíny pectoris; při akutním záchvatu angíny pectoris a akutním infarktu myokardu jsou naproti tomu na základě pomalého nástupu účinku kontraindikovány.
Organické nitráty mají vysokou hodnotu v medikamentózním léčení a prevenci různých nemoci, které se neomezují jenom na onemocnění srdce a krevního oběhu. Většina dosud známých organických nitrátů má ovšem i řadu závažných terapeutických nevýhod. Tak se například pozoruje takzvaná nitrátová tolerance, to znamená snížení účinku nitrátu při vysokém dávkování nebo při aplikaci déle účinkujících nitrátů. Právě tak jsou doloženy vedlejší účinky jako bolesti hlavy, závratě, nevolnost, pocity slabosti, zrudnutí kůže jakož i nebezpečí silnějšího poklesu krevního tlaku s reflektorickou tachykardií (Mutschler, „Arzneimittelwirkungen“, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1991)). Naproti tomu má PETN jako léčivá látka řadu vynikajících vlastností, zejména nepatrný až žádný výskyt výše zmíněných vedlejších účinků, což odůvodňuje přednostní použití této sloučeniny jako léku oproti jiným organickým nitrátům (Schriftenreihe „Pentaerythrityltetranitrát, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt (1994 až 1997)).
Léčivá látka PETN patří k nejstarším a pro terapii kardiovaskulárních onemocnění nejdéle používaným dlouhodobým nitrátům. PETN je typickým zástupcem z látkové skupiny tak zva50 ných organických nitrátů. Organické nitráty jsou proléčiva, ze kterých se jenom v určitých typech buněk organizmu (zejména endothelové buňky a buňky cévní svaloviny) uvolňuje enzymovými bioaktivačními postupy radikálový oxid dusnatý, NO, jako vlastní účinná látka. V cévní oblasti zprostředkovává NO hlavně relaxaci tepen a žil a je hlavním regulátorem vasomotoriky například v koronárních arteriích. Organické dlouhodobé nitráty jako PETN rozvíjejí tudíž odpovídající vasodilatační účinek, který se smysluplně využije k léčení ischemických poruch prokrvení srdce.
- 1 CZ 301265 B6
Jejich použití se zdá z farmakologického hlediska potom obzvláště vhodné, existuje-Ιί relativní nedostatek NO, podmíněný nemocí.
Molekulárně farmakologicky důležitá pro PETN je kromě toho specifická aktivace enzymu, roz5 pustné ředitelné guanylcyklázy, který se vyskytuje v buňkách hladkého svalstva a trombocytech. Tento enzym katalyzuje tvorbu cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který je považován za vlastní mediátor vasorelaxace. Mimoto rovněž příznivě ovlivňuje patologicky zvýšený sklon k trombóze. PETN je charakterizován jako dlouhodobý nitrát se samostatným farmakologickým profilem. Tato samostatnost se vztahuje v první řadě na dobrou snášenlivost při srovnatelně silné io hemodynamické účinnosti, výraznou venoselektivitu, ochranu cév respektive antiatherosklerotické vlastnosti a farmakokinetické chování, které se vyznačuje enterohepatálním oběhem.
Analýza a vyhodnocení farmakokinetických údajů ukazuje, že metabolít pentaerythrityldinitrátu je do značné míry odpovědný za akutní účinek a metabolit pentaerythritylmononitrátu za dlouho15 doby účinek PETN.
Galenické zpracování organických nitrátů na farmaceutické přípravky k léčení angíny pectoris respektive ischemické choroby srdeční je obecně známo. Pro léky s těmito indikacemi jsou především popsány perorální, parenterální, sublinguální nebo transdermální aplikace ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, sprejů nebo náplastí (DD-A5 293 492, DE-AS 2 623 800, DEOS 3 325 652, DE-OS 3 328 094, DE-PS 4 007 705, DE-OS 4 038 203, JP-přihlášeno 59/10513 (1982)).
Kromě toho je znám velký počet léků na základě organických nitrátů ve výlučně retardované formě s déle trvajícím účinkem. Tyto depotní formy vykazují zejména pří medikamentózní dlouhodobé terapii významné výhody, jako dosažení relativního konstantního věrného obrazu léčiva v krvi a tím zajištění rovnoměrné účinnosti a zmenšení vedlejších účinků. Používání vyšších dávek nitrátů pro podávání jedné celkové denní dávky léku činí retardování léků z terapeutického hlediska naléhavě potřebným. Na jedné straně se musí na základě vyskytujících se vedlejších účinků, silně ovlivňujících zdravotní stav pacienta, bezpodmínečně zabránit vyšší koncentraci nitrátu bezpečným řízením uvolňování. Na druhé straně se zakazuje neretardující podávání vysokých dávek nitrátu, aby se zamezilo poklesu účinku v důsledku nitrátové tolerance (Mutschler, „Arzneimittelwirkungen“, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1991), s. 418n). V případě perorálně aplikovatelných forem léků mohou léčiva v retardované formě značně redu35 kovat nezbytnou frekvenci příjmu, v příznivém případě až na 1 dávku denně, a zlepšují tím podstatně pacientovo dodržování a ulevují jak pacientům, tak lékařům a zdravotnímu personálu v ambulantních a stacionárních zařízeních. Tvorba retardovaných léčivých přípravků s řízeným uvolňováním je dostatečně známa. Prodloužení doby účinku může být provedeno v principu chemickou cestou (změnou léčivé látky), farmaceutickotechno logickým i opatřeními (tvorbou vhodných lékových forem) nebo využitím fyziologických respektive farmakologických možností u individua. Prodlužování účinku léčivé látky galenickými opatřeními má zdaleka největší význam na základě rozmanitosti realizačních možností; tyto široké varianty se vztahují jak na formy léků (například tablety, filmem potažené tablety a jiné), tak i na způsob retardování (potažení, uložení, tvorba matrice a jiné) a neposledně na nezbytné retardační pomocné látky řídící uvolňování (například deriváty celulózy, kopolymery kyseliny akrylové, různé umělohmotné materiály, tuky, vosky, iontoměniče). Až dosud se dosahovalo jednodenní dávky organických nitrátů výlučně prodlužováním uvolňování léčivé látky, to znamená jedna jednodenní dávka při současném zamezení jak subterapeutických, tak toxických plasmových respektive tkáňových koncentrací, jakož i zachování optimálních terapeutických tkáňových koncentrací, byla až dopo50 sud u organických nitrátů (například isosorbidmononitrátu a isosorbiddinitrátu) dosahována pouze zpomalováním uvolňování léčivé látky galenickým způsobem. Takovéto retardované přípravky tohoto druhu lze obecně připravit jenom obtížně. Často se musí použít vícestupňových technologických způsobů, aby byly garantovány konkrétní galenické formy se žádaným profilem uvolňování po delší čas. Vedle toho jsou známy také principiální nevýhody při perorální aplikaci retardovaných přípravků jako vyloučení nestrávením, neúplné uvolňování léčivé látky, komplíka-2 CZ 301265 B6 ce při nedodržení předpisu dávkování, lokální iritace, potíže účinnosti stravou bohatou na tuky, případně jiné pacientovy nemoce (Sucker et ak, „Pharmazeutische Technologie“, 2. vyd. (1991), 369n.). U některých léčivých látek se mohou tato opatření zanedbat, pokud umožňují chemické vlastnosti látky (tvorba solí, tvorba proléěiv) prodloužení doby účinku. Až doposud však u dosud uvedených organických nitrátů nebylo možno tato farmaceuticko-technologická opatření zanedbat.
Dále je kromě dlouholetých známých použití nitračně působících látek popsáno jejich použití k léčení a prevenci onemocnění, která mají příčinu v patologicky zvýšených koncentracích síru aminokyselin obsahujících v tělesných tekutinách. Tyto stavy onemocnění, vyvolané vrozenými nebo zděděnými defekty v metabolismu těchto aminokyselin a které jsou charakterizovány zvýšenými koncentracemi řečených aminokyselin (homocystinurie) v krvi a moči, jsou shrnuty pod názvem homocysteinemie (WO-92/18 002).
Další použití předcházejících substancí byla popsána nedávno, tak jako endotelprotektivní prostředky (DE-A1 4 410 997), jako prostředky proti patologicky zvýšenému nitroočnímu tlaku (WO-95/13 812), jako prostředky proti dysmenorhoee, disfunkčnímu děložnímu krvácení, předčasné bolestivosti respektive poporodním bolestem snížením děložní kontraktility (WO95/13 802), jako prostředek proti potížím v klimakteriu (WO-95/13 800) nebo jako prostředek proti erekční dysfunkci (Merfort, Munch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, který jako léčivou látku obsahuje pentaerythrity Itetranitrát, pentaerythrityItrinitrát, pentaerythrityldinitrát nebo pentaerythritylmononitrát nebo jejich chemické deriváty v množství od více než 80 mg až do 600 mg, jakož i obvyklé galenické pomocné látky, které nemají nebo nevyvolávají retardační účinek.
Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy tohoto farmaceutického přípravku při němž výše uvedená léčivá látka
a) se smíchá v definovaném množství s obvyklými galenickými pomocnými látkami,
b) získaná směs
i) se plní do kapslí nebo sáčků, ii) kompaktuje se a potom se mele a homogenizuje, iii) granuluje se a potom se plní do kapslí nebo sáčků, nebo lisuje do tablet nebo dražových jader tak, že
c) farmaceutický přípravek obsahuje od více než 80 mg až do 600 mg léčivé látky, a
d) v případě potřeby se získaný farmaceutický přípravek potahuje filmem nebo obaluje.
Předmětem vynálezu je dále také výše uvedený farmaceutický přípravek pro použití k léčení a ochraně systému lidských orgánů a cévní soustavy.
Předmětem vynálezu je dále také výše uvedený farmaceutický přípravek pro použití v kombinaci sjinými léčivými látkami používanými klečení onemocnění srdce a krevního oběhu, zejména látkami z indikační skupiny ACE-inhibitorů, antiatherosklerotik, antihypertensiv, betablokátorů, hypocholesterolemik, diuretik, antagonistů kalcia, koronárních dilatátorů, hypolipidemik, periferních vasodilatátorů nebo antiagregancií thrombocytů.
-3CZ 301265 B6
Konečně je předmětem vynálezu také pentaerythrityltetranitrát, pentaerythrítyItrinitrát, pentaerythrity Idinitrát nebo pentaerythrítylmononitrát pro použití k léčení systému lidských orgánů a cévní soustavy, přičemž se aplikuje od více než 80 mg až do 600 mg léčivé látky bez použití galenických retardačních principů.
Úkolem vynálezu je poskytnout nové, zejména perorálně aplikovatelné, farmaceutické přípravky, které obsahují jako léčivou látku pentaerythrityltetranitrát, jeho metabolity pentaerythrítyItrinitrát, pentaerythrítyIdinitrát nebo pentaerythritylmononitrát, které pacienty dostatečně medicínsky zásobí jednou dávkou denně bez omezení snášenlivosti, bez vývinu nitrátové tolerance ío anebo výskytu vedlejších účinků.
Úkol vynálezu je řešen farmaceutickými přípravky obsahujícími od více jak 80 mg až do 600 mg pentaeryhrityltetranitrátu, pentaerythríty ld i nitrátu nebo obvyklé galenické pomocné pentaerythrityltrinitrátu, pentaerythrítylmononitrátu a látky. Přitom lze obměňovat množství léčivé látky v širokém rozsahu bez ztráty terapeutické účinnosti a bez výskytu zvláštních vedlejších účinků. S výhodou jsou to rozmezí 80 až 500 mg, 85 až 500 mg, 100 až 400 mg, 100 až 200 mg, 120 až 180 mg, zejména 150 mg. Při tom může podíl léčivé látky v přípravcích obnášet až do 50 % hmotn., s výhodou 10 až 50 % hmotn. Podle dalšího význaku vynálezu je úloha řešena tím, že použité galenické pomocné látky nemají žádný retardační účinek nebo takový nerozvíjejí, poněvadž jsou použity v množstvích, která retardačně nepůsobí. Jako pomocné látky se přitom rozumí ve smyslu tohoto vynálezu látky, které umožňují umístit léčivé látky do žádaných lékových forem přípravků a jsou proto vhodné ty, které dosahují docílené vlastnosti lékové formy a známé vlastnosti zlepšují, především pokud jde o účinek léčivých látek, regulaci účinku, jeho vnější dostupnost, dávkovatelnost a trvanlivost. Látky, které nalézají použití jako pomocné látky, musí vyhovovat následujícím požadavkům: atoxicita, terapeutická indiference, fyziologická snášenlivost, dostatečná stabilita a trvanlivost, snášenlivost s léčivou látkou a jiné. Pokud jde o účely použití, přednostně se podle vynálezu volí pomocné látky ze skupin plniv, pojiv, klouzadel, oddělovačů forem, mazadel, prostředků, trhavých nebo prostředků, protitrhavých rozvolňovadel, retardačních zvlhčovadel, adsorpěních prostředků, filmotvomých prostředků, urychlovačů resorpce, konzervačních látek, stabilizátorů, emulgátoru, látek zprostředkujících rozpouštění, solí k ovlivnění osmotického tlaku, roztoky pufrů, barviva, vonné látky, aromatické látky nebo sladidla. Různé pomocné látky přitom někdy splňují více funkcí zároveň. Úměrně konkrétnímu zadání úlohy a každému parametru substance je na farmaceutickém odborníkovi, aby zvolil vhodné pomocné látky také s ohledem k zabránění inkompatibilit léčivá látka - pomocná látka. Vhodné farmaceutické pomocné látky, aniž by tím byl jejich výčet omezován, jsou: celulózy, deriváty celulózy, škroby a škrobem modifikovaná laktóza, sorbit, želatina, PVP, fosfáty, kyselina stearová a její soli, talek a oxid křemičitý. Léčiva se s výhodou připravují v kapalné nebo v pevné formě. K tomu se hodí roztoky, zejména k přípravě kapek, injekcí, infuzí, aerosolových sprejů nebo práškových inhalací, dále suspenze, emulze, sirupy, tablety, filmem potahované tablety, dražé, kapsle, potahované tablety, prášky, pastilky, implantáty, suppozitoria, krémy, gely, masti, náplasti nebo jiné transdermální systémy. Překvapivě bylo nyní objeveno, že k obohacení cíle ve smyslu tohoto vynálezu fungují použité pomocné látky výlučně jako plniva, rozvolňovadla, pojivá, regulátory tečení respektive klouzadla a mazadla, jakož i prostředky neřídící uvolňování. Při tom jsou všechny pomocné látky samy indiferentní vůči léčivé účinné látce. Podle vynálezu se jmenované farmaceutické přípravky připravují zejména v pevné, perorálně aplikovatelné formě. K tomu se obzvláště hodí prášky, granuláty, potahované tablety, tablety, tablety potahované filmem, kapsle a dražé. Příprava galenických přípravků se přitom provádí podle běžných pracovních způsobů a pravidel známých farmaceutickému odborníkovi, přičemž výběr použitých technologií a použitých galenických pomocných látek se v první řadě řídí podle zpracovávané léčivé látky a žádaným místem resorpce. Přitom mají zvláštní význam otázky jejich fyzikálně-chemických vlastností, zvolené formy aplikace, žádané doby účinku, místa účinku, jakož i zamezení inkompatibilit léčivá látka - pomocná látka. Záleží tudíž na odborníkovi, aby zvolil - v podstatě triviálním způsobem - na základě známých látkových a procesových parametrů formu léčivého přípravku, pomocné látky a technologii přípravy. Přípravky podle vynálezu lze s výhodou připra55 vit na základě jednoduše použitelných technologií už známým způsobem. Při přípravě farmaceu-4CZ 301265 B6 tických přípravků se získají pentaerythrityltetranitrát, pentaerythrityltrinitrát, pentaerythrityldínitrát nebo pentaerythritylmononitrát ve vhodné směsi pomocných látek v definovaných množstvích tak, aby hotový farmaceutický přípravek obsahoval od více než 80 až do 600 mg léčivé látky, homogenně distribuované v systému směsi. Vznikající práškové směsi lze lisovat při dosta5 tečně vysokém tlaku například na rotačním tabletovacím lisu. Obecně postačují lisovací tlaky do 50 kN, s výhodou 10 až 30 kN. Dále jsou práškové směsi plnítelné na strojích plnících a uzavírajících kapsle z tvrdé želatiny nebo se plní na plničce do sáčků. Vedle toho je také užitečné nejprve kompaktovat zmíněné práškové směsi známým způsobem, mlít a homogenizovat, dříve než se zpracovávají dále na tablety, želatinové kapsle, respektive sáčky. Podle dalšího význaku vynálezu io je také výhodné granulovat získané prášky s roztoky pojivá po vnesení léčivé látky a po její homogenní distribuci ve směsích pomocných látek. Granuláty se mohou následně plnit do kapslí nebo sáčků nebo lisovat na tablety. Kromě toho se dají připravené výlisky potáhnout ve vhodném potahovacím zařízení obalem, čímž se získají tablety potažené filmem nebo dražé obsahující ve vnější vrstvě rovněž jenom pomocné látky, které nevykazuji žádný retardační účinek nebo ho nerozvíjejí, přičemž jako retardační se ve smyslu předkládaného vynálezu nerozumí povlak, kteiý je rezistentní vůči žaludečním šťávám. Přitom je mimo jiné homogenní rozdělení žádaných množství léčivé látky ve směsi pomocné látky dostatečné pro dosažení požadovaného terapeutického cíle a pro realizaci vytyčené úlohy. Zejména jednoduché plnění do kapslí, váčků, sáčků atd., respektive další zpracování na granuláty nebo tablety zajišťuje šíři aplikací a mnohotvárnost tva20 rů přípravků podle vynálezu s dobrou biologickou dostupností. Další úprava vynálezu spočívá v tom, že každá léková forma obsahuje celkové množství léčivé látky v dávkové jednotce nehomogenně, zejména v diskrétních množstvích částic. Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou obsahovat léčivou látku jednotlivě nebo v kombinaci se známými srdečními a oběhovými terapeutiky, například ACE-b lokátory, antiaterosklerotiky, antihypertensivy, betab lokátory, hypocholesteroliky, diuretiky, kalciumantigonisty, koronárními dilatátory, hypolipidemiky, periferními vasodilatatory, blokátory agregace trombocytů anebo s jinými látkami, rovněž použitelnými jako srdeční a oběhová terapeutika a dále podávány ke klinické aplikaci. Také obohacení kombinace v prostorově oddělených lékových formách je možné a je zahrnuto rovněž ve vynálezu. Předloženým vynálezem se tak otvírají - za použití popsaných farmaceutických přípravků 30 zlepšené a podstatně rozšířené terapeutické možnosti léčit patologické situace jako srdeční a cévní onemocnění, zejména koronární onemocnění srdce, cévní stenózy a poruchy prokrvování periferních arterií, hypertonie, mikroangiopathie, makroangiopathie v rámci diabetes mellitus, stresové stavy v cévách a tkáních jako ateroskleróza, jakož i z toho plynoucí následné nemoci, dále erekční dysfunkce, zvýšený nitrooční tlak, dysmenorhoe, dysfunkční děložní krvácení, dysfunkce děložní kontraktivity jako předčasně nastupující bolestivost respektive poporodní bolesti, potíže v klimakteriu nebo inkontinence. Následující příklady mají blíže objasnit vynález, jeho obsah a provedení, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve vhodném mísiči se homogenně smísí 160 g pentaerythrityltetranitrátu (PETN), 300 g laktózy, 80 g mikrokrystalické celulózy, 76 g kukuřičného Škrobu, 20 g talku, 20 g oxidu křemičitého a 4 g stearátu hořečnatého. Smíchaný materiál se lisuje do tablet s předepsanou hmotnosti 600 mg lisovací silou 10 až 30 kN.
Příklad 2
350 g PETN, 100 g laktózy, 323 g mikrokrystalické celulózy a 273 g bramborového škrobu se smísí ve fluidním granulátoru, granuluje s 1 050 ml 4% vodného roztoku, potom se suší, sítuje a homogenně smísí s 60 g talku, 20 g stearátu hořečnatého jakož i s 32 g oxidu křemičitého.
-5CZ 301265 B6
Na rotačním tabletovacím lisu se granulát lisuje lisovací silou 10 až 30 kN na tablety o předepsané hmotnosti 1050 mg.
s Příklad 3
Ve vhodném mísiči se smísí 900 g laktózy, 300 g kukuřičného škrobu, 30 g oxidu křemičitého až do homogenity. Směs se plní do sáčků (váčků) se 1530 mg hmotnosti náplně.
io
Příklad 4
Ve fluidním granulátoru se smíchá 450 g PETN, 1350 g laktózy, 300 g mikrokrystalické celulózy a 400 g bramborového škrobu. 36 g želatiny a 18 g sorbitolu, rozpuštěných v 350 g vody se nastříkuje do směsi. Vzniklý granulát se suší a sítuje. 80 g talku, 25 g stearátu horečnatého a 41 g oxidu křemičitého se přidají k surovému granulátu a míchají až do homogenity. Na rotačním tabletovacím lisu se lisovací silou 10 až 30 kN přiopraví komprimát o předepsané hmotnosti 900 mg.
Příklad 5
V mísiči se homogenně smíchají PETN a galenické pomocné látky v definovaných množstvích. Promíchaný materiál se zpracovává tabletovacím lisem na komprimát (tabulka 1).
Příklad 6
V mísiči se smíchají látky PENT a galenické pomocné látky v definovaných množstvích až do homogenity a potom se plní (A) do sáčků a (B) do kapslí (tabulka 2).
Příklad 7
Smíchají se látky PENT a galenické pomocné látky v definovaných množstvích. Potom se provádí zhutnění. Komprimáty se homogenizuji na sítovacím stroji na jednotnou velikost částic. Síťovaný materiál se plní (A) do sáčků a (B) do kapslí (tabulka 3).
Příklad 8
Ve fluidním granulátoru se smíchají PENT a definovaná množství galenických pomocných látek a potom se granulují vodným roztokem pojivá. Suchý granulát se sítuje a smíchá s galentckými prostředky regulujícími sypnost, s mazadly a klouzadly. Na tabletovacím lisu se připraví kompri45 máty (A). Takto připravené komprimáty se (B) potahují filmem v potahovacím zařízení.
Příklad 9
Klinická zkoumání jednodenního dávkování PETN většího než 80 mg dokladují, že vedlejší účinky, které se jinak u nitrátů vyskytují, zejména
a) není pozorována typická nitrátová bolest hlavy (Jáhnchen et al., PentaerythrityltetranitrátStrukturchemische, zellbiologische und klinische Perspektiven, Dr. Dietrich Steinkopff
Verlag, Darmstadt 1997),
-6CZ 301265 B6
b) kromě toho se pod PETN a při dávkách větších než 80 mg nevyskytuje zeslabení účinku (nitrátová tolerance) (Schneider, Pentaerythrityltetranitrat-Beitráge zum klinischen und pharmakologischen Status, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1995).
Klinický výzkumný program zahrnuje dále relevantní parametry, ve shora popsaných oblastech použití, jako
c) redukce záchvatů angíny pectoris (Schneider, Pentaerythrityltetranitrat-Beitráge zum klinischen und pharmakologischen Status, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1995).
d) zmenšení akutní spotřeby nitrátů (Muschler, Pentaerythrityltetranitrat-Experimentelle und klinische Befunde zu koronaner Herzkrankheit und Herzinsuffizienz, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1996) a
e) prodloužení zvýšení zátěžové tolerance ((Muschler, Pentaerythrityltetranitrat-Experimentelle und klinische Befunde zu koronaner Herzkrankheit und Herzinsuffizienz, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1996).
Pokud jde o tato úspěšná kriteria terapie, neukazuje se při jednodenní aplikaci žádná nevýhoda oproti konvenčním režimům dávkování víckrát denně.
Příklad 10
V obsáhlé okrajové studii bylo porovnáváno léčení angíny pectoris prostřednictvím 150 mg PETN (analogicky příkladu 8, tabulka 4, c)) jednou denně a prostřednictvím 50 mg PETN třikrát denně po dobu trvání léčby 2 týdny.Byla dokázána působnost a snášenlivost 150 mg PETN při jednodenním modu příjmu versus příjem třikrát denně a placebo,
-7CZ 301265 B6
Tabulka 1
| Látky | a) [mg] | b) [mg] | c) [mg] | d) [mg] |
| PETN | 85 | 160 | 300 | 200 |
| Laktóza | 100 | 300 | 200 | 0 |
| Celulóza | 50 | 80 | 225 | 300 |
| Škrob | 100 | 76 | 150 | 100 |
| Talek | 0 | 20 | 5 | 0 |
| Oxid křemičitý | 40 | 20 | 15 | 20 |
| Stearát hořečnatý | 0 | 4 | 0 | 10 |
| Kyselina stearová | 5 | 0 | 5 | 0 |
| Předepsaná hmotnost | 380 | 660 | 900 | 630 |
Tabulka 2
| Látky | (A) | (B) | ||
| a) [mg] | b) [mg] | c) [mg] | d) [mg] | |
| PETN | 600 | 500 | 100 | 200 |
| Laktóza | 300 | 0 | 60 | 200 |
| Celulóza | 200 | 250 | 0 | 0 |
| Škrob | 250 | 250 | 60 | 0 |
| Oxid křemičitý | 50 | 5 | 5 | 5 |
| Předepsaná hmotnost | 1400 | 1005 | 225 | 405 |
| Velikost kapsle | 1 | 0 |
-8CZ 301265 B6
Tabulka 3
| Látky | (A) | (B) |
| a) [mg] | b) [mg] | |
| PETN | 150 | 180 |
| Laktóza | 300 | 0 |
| Celulóza | 300 | 500 |
| Škrob | 300 | 400 |
| Předepsaná hmotnost | 1050 | 1080 |
Tabulka 4
| Látky | (A) | (B) | |||
| a) [mg] | b) [mg] | c) [mg] | di [mg] | e) [mg] | |
| PETN | 100 | 125 | 150 | 100 | 120 |
| Celulóza | 0 | 210 | 200 | 205 | 220 |
| Laktóza | 515 | 210 | 300 | 150 | 200 |
| Škrob | 15 | 226 | 250 | 200 | 200 |
| želatina | 0 | 10 | 0 | 0 | 15 |
| Hydroxypropylcelulóza | 0 | 0 | 0 | 15 | 0 |
| Sorbit | 0 | 5 | 0 | 0 | 10 |
| Póly(l-vinyl-2- pyrrolidon) | 0 | 0 | 25 | 0 | 0 |
| Talek | 15 | 21 | 5 | 10 | 15 |
| Stearát hořečnatý | 5 | 7 | 0 | 0 | 5 |
| Oxid křemičitý | 10 | 11 | 15 | 15 | 15 |
| Kyselina stearová | 0 | 0 | 5 | 5 | 0 |
| Předepsaná hmotnost | 660 | 825 | 950 | 700 | 800 |
| Methylhydroxypropyl- celulóza | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| Macrogol 4000 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
-9CZ 301265 B6
Claims (34)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako léčivou látku obsahuje pentaerythrityltetranitrát, pentaerythrityltrinitrát, pentaerythrityldinitrát nebo pentaerythritylmononitrát nebo jejich chemické deriváty v množství od více než 80 až do 600 mg, jakož i obvyklé galenické pomocné látky, které nemají nebo nevyvolávají retardační účinek.io
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obvyklé galenické pomocné látky v něm obsažené nemají retardační účinek.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obvyklé galenické pomocné látky jsou použity v množstvích, která nepůsobí retardačně.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku v množství od více než 80 až do 500 mg.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje léči20 vou látku v množství od 85 do 500 mg.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku v množství od 100 do 400 mg.25
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku v množství od 100 do 200 mg.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku v množství od 120 do 180 mg.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku v množství 150 mg.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároků laž9, vyznačující se tím, že obsahuje 35 léčivou látku v množství až do 50 % hmotnosti.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku v množství od 10 do 50 % hmotn.40
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje léčivou látku rozptýlenou homogenně.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že má formu pevného perorálního přípravku.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě prášku, granulátu, pelet, tablet, potahovaných tablet, kapslí nebo dražé.
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je ve formě 50 tablet, filmem potažených tablet a dražé.
- 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že je opatřen povlakem nebo filmem, který je resistentní zejména vůči žaludečním šťávám.- 10CZ 301265 B6
- 17. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že léčivá látka pentaerythrityltetranitrát, pentaerythrityltrinitrát, pentaerythrityldinitrát nebo pentaerythritylmononitrát5 a) se smíchá v definovaném množství s obvyklými galenickými pomocnými látkami,b) získaná směsi) se plní do kapslí nebo sáčků, ii) kompaktuje se a potom se mele a homogenizuje, to iii)granuluje se a potom se plní do kapslí nebo sáčků, nebo lisuje do tablet nebo dražových jader tak, žec) farmaceutický přípravek obsahuje od více než 80 až do 600 mg léčivé látky, ad) v případě potřeby se získaný farmaceutický přípravek potahuje filmem nebo obaluje.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že lisování na tablety nebo dražová jádra se provádí přímým tabletováním.
- 19. Způsob podle nároků 17al8, vyznačující se tím, že lisování na tablety nebo 20 dražová jádra se provádí při lisovacích tlacích do 50 kN, zejména při 10 až 30 kN.
- 20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že granulování se provádí vodným roztokem pojivá.25
- 21. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 16 pro použití k léčení a ochraně systému lidských orgánů a cévní soustavy.
- 22. Farmaceutický přípravek podle nároku 21 pro použití k ochraně cév a tkání.30
- 23. Farmaceutický přípravek podle nároku 21 pro použití k léčení srdečních, oběhových nebo cerebrovaskulámích onemocnění.
- 24. Farmaceutický přípravek podle nároku 23, kde srdečními onemocněními nebo onemocněními krevního oběhu jsou angína pectoris, ischemická choroba srdeční, postinfarkt myokardu nebo35 chronická srdeční nedostatečnost.
- 25. Farmaceutický přípravek podle nároků 21 až 24 pro použití k aplikaci jednou denně.
- 26. Farmaceutický přípravek podle nároků 21 až 25 pro použití k dlouhodobému léčení.
- 27. Farmaceutický přípravek podle nároků 21 až 26 pro použití v kombinaci s jinými léčivými látkami používanými k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, zejména látkami z indikační skupiny ACE-inhibitorů, antíatherosklerotik, antihypertensiv, betablokátorů, hypocholesterolemik, diuretik, antagonistů kalcia, koronárních dilatátorů, hypolipidemik, periferních vasodilatáto45 rů nebo antiagregancií thrombocytů.
- 28. Použití pentaerythrityltetranitrátu, pentaerythrityltrinitrátu, pentaerythrityldinitrátu nebo pentaerythritylmononitrátu pro výrobu léčiva k léčení systému lidských orgánů a cévní soustavy, přičemž se aplikuje od více než 80 až do 600 mg léčivé látky bez použití galenických retardač50 nich principů.
- 29. Použití podle nároku 28, kde léčení zahrnuje ochranu cév a tkání.-11 CZ 301265 Bó
- 30. Použití podle nároku 28, kde léčení zahrnuje léčení srdečních, oběhových a cerebrovaskulárních onemocnění.
- 31. Použití podle nároku 30, kde srdečními onemocněními nebo onemocněními krevního oběhu5 jsou angína pectoris, ischemická choroba srdeční, postinfarkt myokardu nebo chronická srdeční nedostatečnost.
- 32. Použití podle nároků 28 až 31, při němž se pentaerythrityltetranitrátu, pentaerythrityltrinitrátu, pentaerythrityldinitrátu nebo pentaerythritylmononitrátu používá v kombinaci s jinými io léčivými látkami používanými klečení onemocnění srdce a krevního oběhu, zejména s látkami z indikační skupiny ACE-inhibitorů, antiatherosklerotik, antihypertensiv, betablokátorů, hypocholesterolemik, diuretik, antagonistů kalcia, koronárních dilatátorů, hypolipidemik, periferních vasodílatátorů nebo antiagregancií thrombocytů.15
- 33. Použití podle nároků 28 až 32, kde léčivo je pro aplikaci jednou denně.
- 34. Použití podle nároků 28 až 33, kde léčivo je pro dlouhodobé léčení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19745618 | 1997-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001342A3 CZ20001342A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ301265B6 true CZ301265B6 (cs) | 2009-12-23 |
Family
ID=7845649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001342A CZ301265B6 (cs) | 1997-10-16 | 1998-10-16 | Farmaceutický prípravek obsahující pentaerythrityltetra-, -tri-, -di- nebo -mononitrát, zpusob jeho prípravy a použití |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1023059B1 (cs) |
| AT (1) | ATE313323T1 (cs) |
| AU (1) | AU1660399A (cs) |
| CZ (1) | CZ301265B6 (cs) |
| DE (3) | DE19847781A1 (cs) |
| DK (1) | DK1023059T3 (cs) |
| ES (1) | ES2255193T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100634A3 (cs) |
| PL (1) | PL340386A1 (cs) |
| SK (1) | SK284769B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999018930A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA989356B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999067430A2 (de) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Alpharma-Isis Gmbh & Co. Kg | Analytische substrate und antioxidative mittel |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3028307A (en) * | 1959-05-27 | 1962-04-03 | Warner Lambert Pharmaceutical | Pre-dried granulation and production of sublingual compressed organic nitrate tablets with selected solubilizing agents |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| WO1994001103A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release organic nitrite therapy |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3381104D1 (de) * | 1982-09-29 | 1990-02-22 | Ici America Inc | Organische nitrate enthaltende arzneimischungen, die gegen detonation durch feuer stabil sind. |
| DE3328094A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-02-21 | H. Trommsdorff GmbH & Co, 5110 Alsdorf | Phlegmatisierte pharmazeutische zubereitung von explosionsfaehigen salpetersaeureestern |
| ATE89164T1 (de) * | 1989-02-20 | 1993-05-15 | Soorianarain Baligadoo | Pharmazeutische herzschuetzende zusammensetzungen enthaltend amiodaron, ein nitroderivat, naemlich isosorbiddinitrat, und gegebenenfalls einen betablocker. |
-
1998
- 1998-10-14 ZA ZA989356A patent/ZA989356B/xx unknown
- 1998-10-16 AT AT98961013T patent/ATE313323T1/de active
- 1998-10-16 HU HU0100634A patent/HUP0100634A3/hu unknown
- 1998-10-16 WO PCT/DE1998/003030 patent/WO1999018930A2/de active IP Right Grant
- 1998-10-16 CZ CZ20001342A patent/CZ301265B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-16 PL PL98340386A patent/PL340386A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-10-16 AU AU16603/99A patent/AU1660399A/en not_active Abandoned
- 1998-10-16 ES ES98961013T patent/ES2255193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 SK SK538-2000A patent/SK284769B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-16 DE DE19847781A patent/DE19847781A1/de not_active Withdrawn
- 1998-10-16 DK DK98961013T patent/DK1023059T3/da active
- 1998-10-16 DE DE59813300T patent/DE59813300D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 DE DE29880094U patent/DE29880094U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 EP EP98961013A patent/EP1023059B1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3028307A (en) * | 1959-05-27 | 1962-04-03 | Warner Lambert Pharmaceutical | Pre-dried granulation and production of sublingual compressed organic nitrate tablets with selected solubilizing agents |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| WO1994001103A1 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release organic nitrite therapy |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE29880094U1 (de) | 2000-05-18 |
| CZ20001342A3 (cs) | 2000-09-13 |
| ES2255193T3 (es) | 2006-06-16 |
| ZA989356B (en) | 1998-11-16 |
| EP1023059A2 (de) | 2000-08-02 |
| WO1999018930A2 (de) | 1999-04-22 |
| DE19847781A1 (de) | 1999-04-22 |
| HUP0100634A3 (en) | 2003-07-28 |
| EP1023059B1 (de) | 2005-12-21 |
| SK5382000A3 (en) | 2000-11-07 |
| ATE313323T1 (de) | 2006-01-15 |
| WO1999018930A3 (de) | 1999-10-07 |
| DK1023059T3 (da) | 2006-04-24 |
| PL340386A1 (en) | 2001-01-29 |
| AU1660399A (en) | 1999-05-03 |
| SK284769B6 (sk) | 2005-11-03 |
| DE59813300D1 (de) | 2006-01-26 |
| HUP0100634A2 (hu) | 2001-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102695135B1 (ko) | 글루코키나제 활성화제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 병용물, 조성물 및 병용 제제, 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
| KR960005706B1 (ko) | 경구용 서방성 아세트아미노펜 제형 및 이의 제조방법 | |
| JP4021507B2 (ja) | プロリン含有医薬組成物 | |
| CA2406373C (en) | Controlled release paracetamol composition | |
| HUT62488A (en) | Process for producing orally administrable pharmaceutical compositions comprising coagulation and platelet function inhibiting active ingredients in small dose | |
| CA2586392A1 (en) | A method for alleviating signs and symptoms of spasticity | |
| CN116159052B (zh) | 联合用药应用以及一种药用组合物及其应用 | |
| JPH05213741A (ja) | デプレニル／ｌ−ドーパ／カルビドーパ含有の医薬組成物 | |
| PL179080B1 (pl) | Tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej PL PL PL PL | |
| JP2025519762A (ja) | 抗凝血治療のための医薬組成物及びその応用 | |
| CN102247366B (zh) | 包括依那普利和非洛地平的药物组合物缓释制剂 | |
| CZ301265B6 (cs) | Farmaceutický prípravek obsahující pentaerythrityltetra-, -tri-, -di- nebo -mononitrát, zpusob jeho prípravy a použití | |
| CN114224859B (zh) | 一种复方降压药物组合物及其制备方法 | |
| EP4262805A1 (en) | Mini-tablet dosage form of a viral terminase inhibitor and uses thereof | |
| KR20010057545A (ko) | 프라지콴텔을 포함하는 서방성 구충제 조성물 | |
| CN115124420A (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN101564394A (zh) | 含有伊伐布雷定和曲美他嗪的药物组合物 | |
| RU2247561C1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием | |
| CN104840480B (zh) | 二甲双胍/叶酸/维生素b12药物组合物的新用途 | |
| RU2772875C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение | |
| KR20080054394A (ko) | 프랄나카산의 지연 방출 제형 | |
| EP0425902A1 (en) | Use of isosorbide 2-mononitrate in the preparation of pharmaceutical compositions for treating angina pectoris | |
| RU2020143156A (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и бигуанидное гипогликемическое лекарственное средство, а также способ их приготовления и их применение | |
| HK40018352A (en) | Pharmaceutical combination containing glucokinase activator and α-glucosidase inhibitor, preparation methods therefor and uses thereof | |
| KR20200113116A (ko) | 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151016 |