CZ299092A3 - Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxalidinones 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and analogs of 1-amino-1-cyclopropane carboxylic acid, process of their preparation and their use as medicaments - Google Patents
Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxalidinones 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and analogs of 1-amino-1-cyclopropane carboxylic acid, process of their preparation and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299092A3 CZ299092A3 CS922990A CS299092A CZ299092A3 CZ 299092 A3 CZ299092 A3 CZ 299092A3 CS 922990 A CS922990 A CS 922990A CS 299092 A CS299092 A CS 299092A CZ 299092 A3 CZ299092 A3 CZ 299092A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- formula
- hexahydro
- carbamate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 4
- HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical class NC1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAWMUWBHWXSLSV-IEZKXTBUSA-N C(N)(O[C@@]1(C(N(CC1)OCC1=CC=CC=C1)=O)C=1C=C2[C@]3([C@@H](N(C2=CC1)C)N(CC3)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@@]1(C(N(CC1)OCC1=CC=CC=C1)=O)C=1C=C2[C@]3([C@@H](N(C2=CC1)C)N(CC3)C)C)=O ZAWMUWBHWXSLSV-IEZKXTBUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- XLALSTWJDXZRFA-FHLIZLRMSA-N [(3R)-3-[(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]-1-hydroxy-2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamate Chemical compound C(N)(O[C@@]1(C(N(CC1)O)=O)C=1C=C2[C@]3([C@@H](N(C2=CC=1)C)N(CC3)C)C)=O XLALSTWJDXZRFA-FHLIZLRMSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 4
- -1 methylene hydrogen Chemical class 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 9
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 6
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 6
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZGUOBZPQDVTDL-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-amino-1-phenylmethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1[C@H](N)CCN1OCC1=CC=CC=C1 YZGUOBZPQDVTDL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NSUMIHXJWJGUJE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzyl-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(N)CON1CC1=CC=CC=C1 NSUMIHXJWJGUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WTJGFQKSCQYVTB-PBHICJAKSA-N 1-[[(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1(C(O)=O)CC1 WTJGFQKSCQYVTB-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LJECEQXTFONVLN-UNEWFSDZSA-N C(N)(O[C@H]1C(N(OC1)C=1C=C2[C@]3([C@@H](N(C2=CC1)C)N(CC3)C)C)=O)=O Chemical compound C(N)(O[C@H]1C(N(OC1)C=1C=C2[C@]3([C@@H](N(C2=CC1)C)N(CC3)C)C)=O)=O LJECEQXTFONVLN-UNEWFSDZSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001502107 Galanthus alpinus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů, 3-aminol-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů l-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití těchto látek jako léčiv.
Oblast technikv
Vynález se týká karbamátových derivátů 4-amino-3isoxazolidinonů, 3-amino-l-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-l-cyklopropankarboxylové kyseliny, dále způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití jako léčiv pro zmirňování různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakteristické cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém znamená :
Rj zbytky obecného vzorce •3
R.
o.
nebo
ORj ve kterých znamená :
n číslo 1 nebo 2, r3 je hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, aryl-nižší alkoxyskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina nebo di-nižší alkyl-aminoskupina,
R5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylové skupina nebo nižší alkylkarbonylová skupina, a
Rg je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, s tou podmínkou, že jestliže Rg je nižší alkylová skupina, potom tato skupina nahrazuje jeden methylenový atom vodíku, a
R2 znamená zbytky
nebo
ve kterých znamená :
X atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu,
R7 je nižší alkylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina,
Rg je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,
Rg je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylóvá skupina, aryl-nižší alkylová skupina, formylová skupina, nižší alkyl-karbonylová skupina, aryl-nižší alkyl-karbonylová skupina nebo nižší alkoxy-karbonylová skupina, R10 3e atom vodíku, nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkyl-karbonylová skupina, a R11 ďe atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina, přičemž těchto sloučenin je možno použít pro zmírňování různých pamětových dysfunkcí, které jsou charakterizované cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu náleží sloučeniny obecných vzorců II až VII uvedené dále :
ORj (IV)
N-Rn (V)
NH (CHA
1°\ 1 N o
Ra (VI)
O
(VHa)
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v celém textu uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích mají následující termíny dále uvedený význam.
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu a pentylovou a hexylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina, která je popřípadé substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu.
Termínem atom halogenu se mini atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu.
V celém popisů uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích uváděné chemické vzorce a názvy sloučenin zahrnují rovněž i všechny stereoisomery, optické isomery a tautomerní isomery, pokud tyto isomery v daném případě existují.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit pomocí jednoho nebo více syntetických stupňů, popsaných v dalším textu.
V popisu následujících syntetických stupňů mají symboly η, X a až R·^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uváděno jinak.
Stupeň A :
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce VIII (viz například Hamer a kol. patent Spojených států amerických č. 4 791 107, kde je uveden syntezní postup přípravy této sloučeniny) hydrolyzuje in šitu a potom se provede adice se sloučeninou obecného vzorce IX, ve kterém má R-j_ stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tím rozdílem, že žádný ze substituentů R4 a R5 (vyskytující se při definování substituentu R1 a tvořící součást tohoto zbytku) neznamená atom vodíku, přičemž se tímto sloučenina obecného vzorce X :
postupem připraví
RjNHj (IX) (vm)
Tato reakce se obvykle provádí tak, že se nejdříve uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce VIII se silnou bazickou sloučeninou, jako je například terciární butoxid draselný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 ’C, přičemž potom následuje přídavek karbonyldiimidazolu a sloučeniny obecného vzorce IX do reakční směsi a takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -30 *C do asi +25 'C.
Pokud se týče postupu přípravy výchozích sloučenin obecného vzorce IX, ve kterém substituent znamená skupinu
potom je možno odkázat například na evropskou patentovou přihlášku č. 0 318 091 (1989). Pokud se týče postupu přípravy výchozích sloučenin obecného vzorce IX, ve kterém substituent R-]_ znamená skupinu
potom je možno odkázat na publikaci J. Med. Chem., 13, 1013 (1970).
Stupeň B :
Podle tohoto provedení se galanthamin nebo analogická substituovaná galanthaminová sloučenina znázorněná obecným vzorcem XI uvede do reakce s karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C, přičemž takto získaný reakční meziprodukt se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX v přítomnosti kyseliny octové při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 40 ’C, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XII.
(ΧΠ)
Uvedený galantha-min představuje přírodní který je možno isolovat ze sněženky kavkazské, produkt, přičemž tato látka je v současné době běžně na trhu dostupná. Pokud se týče celkové syntetické přípravy galanthaminu, potom je možno odkázat například na článek Bartona a Kirbyho v J. Chem. Soc., 1962, 806; dále viz. Koga, Heterocycles, 8., 277 (1977); a Szewczyk a kol., J. Heterocyclic Chem., 25./ 1809 (1988).
Podobným způsobem jako je uvedeno shora se sloučenina obecného vzorce XIII uvádí do reakce s karbonyldiimidazolem a takto získaný výsledný reakční meziprodukt se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX, což se opět provede v podstatě stejným způsobem, jako bylo uvedeno shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIV :
(xm)
RjNH2 (IX)
(XIV)
Stupeň C :
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce XV, která byla připravena postupem podle stupně A nebo B, uvádí do reakce s 1,4-cyklohexadienem v přítomnosti paládia na uhlíku, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XVI (reakce s přenosem vodíku, viz. Felix a kol., J. Org. Chem., 43 , 4194 (1978)). Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například ethanol, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 25 °C.
R<
(CHA
HNH-C-OR, +
Pd/C
H'
0.
(XV)
R«H-C h/ (cha
NH-C-OR,
OH (XVI)
Stupeň D :
Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce
XVII, která byla připravena postupem podle stupně A nebo B, podrobí hydrogenační reakci, která se provede rutinním způsobem běžně známým z dosavadního stavu techniky, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XVIII.
(CHz),
ΙNH-C-OR,
H,, Pd/C
V (XVH)
Rr (CHA
NH-C-OR, (XVET)
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou vhodné pro léčení různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizované cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
Cholinesterázy se vyskytují v celém těle, to znamená jak v mozku tak v séru. Ovšem pouze distribuce acetylcholinesterázy (AChE) v mozku souvisí s centrální cholinergní inervací. Rovněž bylo zjištěno, že tato stejná inervace je oslabena u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí. Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna in vitro inhibice acetylcholinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.
In vitro inhibice acetylchlolinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.
Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy označuje jako skutečná nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nervových buňkách, v kosterním svalstvu, v hladkém svalstvu, v různých žlázách a v červených krvinkách. AChE je možno odlišit od jiných cholinesteráz substrátovými a inhibitorovými specificitami a regionální distribucí. Distribuce AChE v mozku zhruba odpovídá cholinergní inervaci a subfrakcionace vykazuje nejvyšší úroveň v nervových zakončeních.
Všeobecně se uvádí, že fyziologickou úlohou AChE je rychlá hydrolýza a inaktivace acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují značné cholinomimetické účinky v cholinergně inervovaných efektorech, přičemž tyto látky byly použity pro therapeutické účely pro léčení glaukomu, myastenie gravis a paralytického ilea. Ovšem poslední výzkumy ukázaly, že inhibitory AChE je možno rovněž výhodně použít pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Podle uvedeného vynálezu byla použita dále uvedená metoda k testování cholinesterázové účinnosti. Tato metoda představuje modifikaci metody podle Ellmana a kol., viz Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Postup :
A. Reakční složky
1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4.H20/100 mililitru H2O (b) 13,40 g Na2HP04.7H20/100 mililitrů H20 (c) přidá se složka (a) ke složce (b) v takovém množství až hodnota pH dosáhne 7,2 (d) zředí se v poměru 1 : 10
2. Substrát v pufru (a) 198 miligramů acetylthiocholinchloridu (10 mM) (b) objem se upraví na 100 mililitrů za pomoci 100 mililitrů 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakční složka 1)
3. DTNB v pufru (a) 19,8 miligramu 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny (DTNB) (0,5 mM) (b) objem se upraví na 100 mililitrů pomocí 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakční složka 1).
. Vytvoří se 2 mM zásobní roztok testované látky ve vhodném rozpouštědle a objem se upraví pomocí 0,5 mM DTNB (reakční složka 3). Léčivé látky se postupně zředí (1:10) tak, aby konečná koncentrace (v kývete) byla 10-4 M a testuje se účinnost. V případě, že je látka aktivní, potom se stanoví hodnota IC^q z inhibiční účinnosti dosažené s následnými koncentracemi.
B. Tkáňový přípravek
Krysy druhu Wistar byly usmrceny, potom jím byl rychle vyjmut mozek, přičemž byl oddělen corpus striata a dále následovalo zvážení a homogenizování tohoto orgánu v 19 objemech (přibližně 7 miligramů proteinů/mililitr) 0,05 M fosfátového pufru o hodnotě pH 7,2, přičemž bylo použito Potter-Elvehjemova homogenizéru. Potom bylo 25 mikrolitrů alikvótního podílu homogenátu přidáno do 1,0 mililitru vehikula nebo k testované sloučenině o různých koncentracích a potom byla prováděna předběžná inkubace po dobu 10 minut při teplotě 37 °C.
C. Test
Účinnost enzymu byla měřena pomocí spektrofotometru Beckman DU-50. Tuto metodu je možno použít pro stanovení hodnot IC50 a pro měření kinetických konstant.
Nastavení přístroje :
Kinetics Soft-Pac Module #598273(10)
Program #6 Kindata :
Zdroj - Vis
Vlnová délka - 412 nm
Sipper - žádný
Kyvety - 2 mililitrové kyvety v autodávkovači po 6 kusech
Slepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátu
Časový interval - 15 sekund (15 nebo 30 sekund pro kinetické charakteristiky
Celkový čas - 5 minut (5 nebo 10 minut pro kinetické charakteristiky)
Plot - ano Spán - autoscale Směrnice - stoupající Výsledky - ano (dané směrnicí)
Factor - 1
Reakční složky byly přidány do kyvety pro slepý pokus a pro kyvetu se vzorkem následujícím způsobem :
Slepý pokus : 0,8 mililitru fosfátový pufr/DTNB 0,8 mililitru pufr/substrát
Kontrolní pokus : 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/enzym 0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát
Pokus s léčivem : 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/ léčivo/enzym
0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát
Hodnoty ze slepého pokusu byly stanovovány pro každý pokus z toho důvodu, aby byla provedena, kontrola neenzymatické hydrolýzi substrátu, přičemž tyto hodnoty byly automaticky odečítány pomocí kindata programu nastaveném na kinetice soft-pac modulu. Pomocí tohoto programu byla rovněž vyhodnocena rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.
Stanovení hodnot IC50 :
Koncentrace substrátu byla 10 mM, přičemž při provádění testu bylo provedeno zředění.1 : 2 , takže konečná
- . ι; i .. Λ >·.ϊ!—WSSS-ΐ^Β
- 22 dosažená koncentrace byla 5 mM. Koncentrace DNTB byla
0,5 jnM, přičemž při provádění testu byla podobně po zředění konečná koncentrace 0,25 mM.
směrnice kontrolní - směrnice léčiva % inhibice -----—- x 100 směrnice kontrolní
Hodnota IC50 byly vypočteny z log-probitové analýzy.
Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu a pro physostigmin (referenční sloučenina) jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
| Tabulka 1 | |
| Sloučenina | Hodnota ΙΟ50(μΜ) |
| (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a- hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3Rpyrrolidinyl]karbamát | 0,067 |
| hemihydrát (3aS-cis)- 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrolo[2,3-b]indol5-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4Risoxazolidinyl]karbamátu | 0,50 |
| citrátová sůl (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-hexahydro- 1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl--[ 2-oxo-l- (hydroxy)-3Rpyrrolidinyl]karbamátu | 2,31 |
| Referenční sloučenina : Physostigmin | 0,034 |
Užitečnost sloučenin podle vynálezu je dále demonstrována na schopnosti těchto sloučenin obnovit cholinergně poškozenou paroět na orientačním testu (neboli na testu schopnosti vyhnout se vstupu do tmavého prostoru).
Test na schopnost vyhnout se vstupu do tmavé komory (neboli test na orientaci).
Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnou komoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovat do této tmavé komory, kde dostaly elektrický šok prostřednictvím kovové desky umístěné na podlaze. Tato zvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení, přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24 hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což je anticholinergická látka, která je známá tím, že způsobuje zhoršení paměti, předtím, než byla tato zvířata původně vpuštěna do testovací komory, potom tato zvířata znovu vstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna do tohoto testovacího zařízení po 24 hodinách. Tento účinek scopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, což se projevilo v tom, že se zvětšil interval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.
Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu byly vyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichž byl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázáno zvětšeným intervalem mezi okamžikem umístění těchto zvířat do testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temné komory.
Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle vynálezu a výsledky dosažené s pilocarpinem (referenční sloučenina) jsou' uvedeny v následující tabulce č. 2.
Tabulka
č. 2
Sloučenina
Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti, s. c.) % zvířat s obnovením deficitní paměti způsobené scopolaminem hemihydrát (3aS-cis)1,S,3,3a,8,8a-hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2(fenylmethyl)-3-oxo-4Risoxazolidinyl]karbamátu 0,3 27
Referenční sloučenina:
Tacrine 0,63 13
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobé účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost atd.
Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečné a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šřavelová.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního therapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 %do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou royněž obsahovat další následující složky :
pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické y používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky : sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla,· jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidačni činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí na jedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující látky:
(3aS-cis) —1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyljkarbamát;
[4aS-(4aa,68,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinylJkarbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2oxo-1-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyljkarbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-οχο-1-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl ] karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-ýl-[2-οχο-ΐ-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
methylester kyseliny (3aS-cis)-[[[(1,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylové;
kyselina (3aS-cis)-[[[(l,2,3,3a,8,8a-hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylová;
kyselina [4aS-(4aa,6β,8aR*)]-l-[[[(4a,5,9,10,11,12hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[ 3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylová ;
methylester kyseliny [4aS-(4aa,6B,8aR*)]-l[ [ [ (4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl)oxy]-karbonyl]amino]cyklopropankarboxylová;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylmethyl) - 3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;
( 3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;. ..· ( 3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
(3aS-cis )-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a, 8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b] indol-?5-yl- [ 2-(fenylethyl) - 3-oxo-4R-isoxazolidinyl ] karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b] indol-5-yl-[ 2-oxo-l-(fenylethoxy )-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
(3aS-cis) -1,2,3,3a, 8,8a-hexahydro-l ,3a, 8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b] indol-5-yl- [ 2- (fenylethyl) -3-oxo-4S-isoxazolidinyl ] karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b] indol-5-yl-[ 2-oxo-l-(fenylethoxy)-3S-pyrrolidinyl ]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-methyl-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát?
(3aS-cis )-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a, 8-trime.thylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a, 8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,65,8aR*)]-4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzazepin-3-yl-[2οχο-1-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,65,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,65,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef J[2]benzazepin-3-yl-[2oxo-1-(hydroxy)-3R-pyrrolidiny1]karbamát;
[ 4aS-(4aa,65,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro(3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[3-oxo (4R)-isoxazolidinyl]karbamát;
kyselina [4aS-(4aa,65,8aR*)]-l-[[[(4a,5,9,10,ll,12hexahydro-6-hydroxy-ll-methyl-6H-benzofuro[ 3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl)oxy]karbonyl]amino]cyklopropankarboxylová;
methylester kyseliny [4aS-(4aa,65,8aR*)]-l[[[(4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-ll-methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl)oxy]karbonylJamino]cyklopropankarboxylové ;
[ 4aS-(4aa,65,8aR*)]-4a,5,9,10,11,l2-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[ΙΕ (diethylamino)karbonyl]cyklopropyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,65,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[3oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;
( 3aS-cis ) -1,2,3,3a , 8,8a-hexahydro-l, 3a , 8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;
[ 4aS- (4aa, 6β, 8aR*) ] -4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [ 2]benzazepin-6-yl-[ ΙΕ (diethylamino)karbonyl]cyklopropy1]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a, 8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b] indol-5-yl-[ l-[ (diethylamino)karbonyl ] cyklopropyl ]karbamát;
[ 4aS- (4aa, 6β, 8aR*) ]-4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 ]benzazepin-3-yl-[2(methyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát;
[ 4aS- (4aa, 6β, 8aR*) ] -4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[ 3a, 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-3-yl- [ 2(methyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*) ]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 ]benzazepin-3-yl-[2-oxo (fenylmethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS- (4aa, 6β, 8aR*) ]-4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 ]benzazepin-6-yl-[2(methyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl)karbamát;
[ 4aS- ( 4aa, 6β, 8aR* ) ]-4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[ 3a, 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-3-yl- [ 2-oxo
I- (methoxy )-3R-pyrrolidinyl ] karbamát;
[ 4aS-(4aa,6β,8aR*) ]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2lbenzazepin-6-yl-[233 oxo-1-(methoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,6B,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[3-oxo(4S)-isoxazolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa, 6B,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[3-oxo4S-isoxazolidinyl]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-4-methyl-3-pyrrolidinylIkarbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo1- (hydroxy)-4-methyl-3-pyrrolidinylIkarbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo1-(fenylmethoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa, 6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo1-(hydroxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo1- (fenylmethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β, 8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo1-(hydroxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo1-(f enylmethoxy)-4-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxoI- (hydroxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo1-(fenylmethoxy)-5-methyl-3-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS- (4act, 6β, 8aR* )]-4 a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo1-(fenylmethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef ] [2]benzazepin-6-yl-[2-oxo
I- (hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,6B,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo
I- (hydroxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo
I- (fenylethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6B,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo
I- (hydroxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,6B,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo
I- (fenylethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,6B,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxo
I- (fenylethoxy)-3S-pyrrolidinyljkarbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-(2(fenylethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2( fenylethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidiny1]karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2(fenylmethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinylJkarbamát;
[4aS-(4act,6B, 8aR* )]-4a,5,9,10,ll, 12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 Jbenzazepin-6-yl-[2methyl-3-oxo-4R-isoxazolidinylJkarbamát;
[ 4aS-(4aa,6β,8aR*)J-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 Jbenzazepin-3-yl-[2(fenylmethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinylJkarbamát;
[ 4aS-(4aa,6β,8aR*)J-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2 Jbenzazepin-3-yl-[2(fenylethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinylJkarbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)J-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2(fenylethyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinylJkarbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1-(fenylethoxy)-4-methyl-3pyrrolidinylJkarbamát;
( 3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-bJindol-5-yl-[2-oxo-1-(methoxy)-4-methy1-3pyrrolidinylJkarbamát;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-bJ indol-5-yl-[2-oxo-l-(methoxy)-5-methyl-3pyrrolidinylJkarbamát;
( 3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylethoxy)-5-methy1-3pyrrolidinylJkarbamát;
[ 4aS- (4aa, 65 ,.8aR*) ]-4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[ 3a , 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-6-yl-[ 2-oxoI- (fenylethoxy) -5-methyl-3-pyrrolidinyl jkarbamát ;
[ 4aS-(4aa,65,8aR* ) ] -4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[ 3a, 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-6-yl- [ 2-oxoI- (methoxy) -5-methyl-3-pyrrolidinyl ] karbamát;
[ 4aS- (4aa, 65,8aR*) ]-4a ,5,9,10,11 ,l2-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[ 3a, 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-6-yl-[ 2-oxo
I- (methoxy) -4-me thyl-3-pyrrolidinyl Jkarbamát;
[4aS-(4aa,65,8aR*) ]-4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-6-hydroxyII- methyl-6H-benzofuro[ 3a, 3,2-ef ] [ 2]benzazepin-3-yl-[ 2-oxo
I- (methoxy) - 4-methyl-3-pyrrolidinyl ] karbamát;
[ 4aS- (4aa, 65,8aR* ) ] -4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyII- methyl-6H-benzofuro [ 3a , 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-3-yl- [ 2-oxo
I- (fenylethoxy )-5-methyl-3-pyrrolidinyl ] karbamát;
[ 4aS- ( 4aa, 65,8aR* ) ]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyII- methyl-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [ 2 ]benzazepin-3-yl-[ 2-oxo
I- (methoxy )-5-methyl-3-pyrrolidinyl jkarbamát;
[ 4aS-(4aa,65,8aR* ) ]-4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxyII- methyl-6H-benzofuro[ 3a, 3,2-ef ] [ 2 ]benzazepin-6-yl-[ 2-oxo 1- (methoxy) -3R-pyrrolidinyl ] karbamát;
[4aS-(4aa,6β,8aR*)] -4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-6-hydroxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-οχοl-(fenylethoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát;
[ 4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxyll-méthyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-3-yl-[2-oxol-(methoxy)-3S-pyrrolidinyl]karbamát; a (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-(methyl)-3-oxo-4S-isoxazolidinyl]karbamát.
Příklady provedení vynálezu
Následující konkrétní příklady jsou uvedeny za účelem blíže charakterizovat sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postupy přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy hemihydrátu (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl[ 2-(fenylmethyl)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl do reakčního systému, který byl zcela zbaven vzduchu a vlhkosti, přidán physostigmin ve formě volné báze (v množství 0,55 gramu) za současného odplynění, a dále bezvodý tetrahydrofuran (THF, v množství 5 mililitrů). Tato směs byla 'potom ochlazena na teplotu 0 °C, dále· byla-zpracována terč. butoxidem draselným (v množství 0,22 gramu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při uvedené teplotě po dobu 20 minut. Potom byla teplota snížena na -30 ’C a tato směs byla potom zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 0,10 mililitru) a karbonyldiimidazolem (v množství 0,2.6 gramu) a potom byla tato reakční směs udržována při teplotě -30 C po dobu čtyř hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok připravený ze 4-amino-2(fenylmethyl)-3-isoxazolidinonu (v množství 0,38 gramu) v tetrahydrofuranu (v množství 2 mililitry) a ledové kyselině octové (v množství 0,56 mililitru) a takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána a ponechána ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu přes noc. Potom byl THF odstraněn na rotačním odpařováku a získaný zbytek byl vložen do ethylesteru kyseliny octové (v množství 100 mililitrů). Tato směs byla potom postupně promyta solankou (ve formě dvou podílů po 50 mililitrech), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (ve formě dvou podílů po 50 mililitrech) a solankou (jeden podíl 50 mililitrů). Takto získané organické extrakty byly potom sušeny (za pomocí síranu sodného Na2SO4), tento podíl byl zfiltrován a zkoncentrován na tmavý jantarový olej metodou preparativní kapalinové chromatografie za vysokého tlaku (silikagel), přičemž jako nosného prostředí a jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního měthanólu v dichlormethanu. Odpovídající frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, přičemž byla získána žlutá pěna (v množství 0,40 gramu), která představovala čistý produkt (potvrzeno chromatografickou metodou v tenké vrstvě; silikagel).
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
64,64 % C 64,94 %
1/2 H2O :
6,56 % H 12,58 % N 6,47 %-H ' 12,94 % N.
Příklad 2
Postup přípravy (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla nejdříve ..50-ti mililitrová tříhrdlová nádoba s kulatým dnem evakuována a propláchnuta dusíkem za účelem úplného odstranění vzduchu a vlhkosti. Potom byl do této nádoby přidán physostigmin (v množství 0,64 gramu) a následoval přídavek bezvodého THF (v množství 7 mililitrů; čerstvě odplyněný). Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -5 °C a zpracován terč. butoxidem draselným (v množství 0,287 gramu) za pomoci Goochovy přidávací trubice. Zabarvení takto připravené směsi přešlo na světle žlutou, přičemž potom byla tato reakční směs promíchávána při uvedené teplotě po dobu 15 minut pod atmosférou dusíku.
Potom byla teplota této reakční směsi snížena na -30 ’C (lázeň se suchým ledem a MeOH) a dále byla přidána kyselina octová (v množství 0,13 mililitru), přičemž potom následoval přídavek suchého karbonyldiimidazolu (v množství 0,27 gramu). Zbarvení roztoku se změnilo na světle červené a dále na hnědé, přičemž při uvedené teplotě byl tento podíl udržován po dobu 3,5 hodiny. Za pomoci kanyly byl potom přidán roztok obsahující (3R)-3-amino-l-fenylmethoxypyrrolidin-2-on (v množství 0,48 gramu) v THF (v množství 2 mililitry) společně s kyselinou octovou (v množství 0,70 mililitru). Takto získaná směs byla potom ochlazena na ledové lázni a potom byla zneutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom byl THF odstraněn na rotačním odpařováku a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové. Tento podíl byl potom extrahován solankou, potom byl sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4), zfiltrován a zkoncentrován, čímž vznikl jantarově zbarvený olej. Tento olej byl potom přečištěn metodou preparativní kapalinové chromatografie za vysokého tlaku (kolona naplněná silikagelem), přičemž jako nosného prostředí a současně jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu v DCM. Odpovídající frakce byly potom spojeny a tento podíl byl zkoncentrován, přičemž bylo získáno 0,27 gramu pěny, která byla potom triturována diethyletherem a hexanem, čímž byla získána pevná látka o nízké teplotě tání.
Teplota tání : 55 - 65 °C;
Analýza pro c25H30N4°4: vypočteno : 66,65 % C 6,71 % H 12,44 % N nalezeno : 66,03 % C 6,71 % H 12,28 % N.
Příklad
Postup přípravy citrátové soli (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a, 3-trimethylpyrrolo-[ 2,3-b]indol-5-yl[ 2-oxo-1- (hydroxy) -3R-pyrrolidinyl ]karbamátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do roztoku (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,3a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-1-(fenylmethoxy)-3Rpyrrolidinyl]karbamátu (v množství 0,26 gramu) v absolutním ethanolu (v množství 6 mililitrů) přidáno 10 %-ní paládium na aktivním uhlí (v množství 0,24 gramu) pod atmosférou dusíku za současného promíchávání. K této reakční směsi byl potom přidán 1,4-cyklohexadien (v množství 0,90 mililitru) při teplotě místnosti a tento roztok byl potom promícháván po dobu 12 hodin. Tvorba produktu byla sledována pomocí chromatografické analýzy v tenké vrstvě za použití skvrny chloridu železitého FeClg (ethanol). Takto získaná směs byla potom zfiltrována přes celit a promývána opakovaně ethanolem, přičemž potom bylo provedeno promytí dichlormethanem. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem za použití 30 %-ního methanolu v DCM jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem byla získána světle hnědá pevná látka (v množství 0,15 gramu). Tento materiál byl potom suspendován v suchém diethyletheru a potom byl po kapkách přidáván methanol dokud veškerý materiál nepřešel do roztoku. Potom byl přidán jeden ekvivalent 0,1 M roztoku kyseliny citrónové v diethyletheru. Takto vysrážená sůl byla potom zfiltrována a usušena za sníženého tlaku za pomoci toluenu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 133 do 153 °C. Tento produkt byl čistý, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C24H32N4°11 52,17 % C 52,05 % C
5,84 % H 5,98 % H
10,14 % N 10,19 % N.
Příklad
Postup přípravy [4aS-(4aa,6B,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef ] [2]benzazepin-6-yl-[2-(fenylmethyl)-3-oxo4R-isoxazolidinyl]karbamátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita tříhrdlová nádoba s kulatým dnem, která byla vybavena Goocheho trubicí, gumovou přepážkou a přívodem dusíku, přičemž do této nádoby byl přidán galanthamin (v množství 0,30 gramu), nádoba byla evakuována a vyčištěna dusíkem Za účelem odstranění veškerých stopových množství vzduchu a vlhkosti. Potom byla tato pevná látka rozpuštěna v bezvodém, odplyněném THF (v množství 9 mililitrů) a potom bylo provedeno zpracování s karbonyldiimidazolem (v množství 0,20 gramu). Tato směs byla potom promíchávána po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 0,20 mililitru, přičemž následoval přídavek roztoku 4-amino-2-fenylmethyl-3-isoxazolidinonu (v množství 0,24 gramu) v THF (v množství 2 mililitry). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, potom byla ochlazena na teplotu 0 'Ca neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, získaný produkt byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potom byl takto získaný roztok promyt postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ve formě jednoho podílu o objemu 100 mililitrů) a solankou (jeden podíl, 100 mililitrů), přičemž potom byl roztok vysušen pomocí síranu sodného Na2SO4). Tento podíl byl potom zfiltrován a zkoncentrován za vzniku jantarového oleje, který byl potom čištěn kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku (silikagel), přičemž jako nosného prostředí a jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního MeOH v DCM. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána světle hnědá pevná látka. Tato látka byla analyzována jako čistá, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě a hodnoty hmotového spektra (chemická ionizacce, MH+ 506) odpovídaly požadovanému produktu.
Příklad 5
Postup přípravy [4aS-(4aa,6J3,SaR*)]-4a,5,9,10,ll,12hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)3R-pyrro1idiny1]karbamát.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena Goocheho trubicí, gumovou přepážkou a přívodem dusíku, přičemž tato nádoba byla evakuována a vyčištěna dusíkem za účelem odstranění veškerých stopových množství vzduchu a vlhkosti. Do této nádoby byl potom přidán galanthamin (v množství 0,39 gramu) a bezvodý, odplyněný THF (v množství 11,0 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 ’C za pomoci ledové lázně a potom byl přidán karbonyldiimidazol (v množství 0,26 gramu) za pomoci Goocheho trubice, přičemž takto připravená směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 'Ca potom byla zpracována ledovou kyselinou octovou (v množství 0,10 mililitru), přičemž následoval přídavek roztoku (3R)-3-amino-l-fenylmethoxypyrrolidin-2-onu (v množství 0,33 gramu) v THF (v množství 4,0 mililitry). Takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 20 hodin. Potom byla tato směs ochlazena na teplotu 0 'C načež byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOg za účelem úpravy pH na hodnotu 7 až 8. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a dále byl přidán ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla potom postupně promývána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ve formě dvou podílů po 100 mililitrech) a solankou (jeden podíl, 100 mililitrů) a nakonec byla sušena (síranem sodným). Tento podíl byl potom zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, čímž byl získán jantarový olej, který byl přečištěn kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku (silikagel). Jako nosného prostředí a jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního roztoku methanolu v DCM. Odpovídající frakce byly spojeny a zkoncentrovány, přičemž bylo získáno 400 miligramů světle žluté hygroskopické pěny. Tento materiál byl analyzován jako čistý (chromatografie v tenké vrstvě), přičemž hodnoty hmotového spektra (chemická ionizace, ΜΗΤ 520) odpovídaly požadovanému produktu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I \ň λΣΞΊ ___ <í lilRíJ^N-C-O-R, ve kterém znamená R]_ zbytkyΪ 0 C S C ij neboC-R,Ré-+H2)n'R<R<(CíUOR^ ve kterých znamená :n číslo 1 nebo 2,R3 je hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, aryl-nižší alkoxyskupina, ámiňoskupina, nižší alkylaminoskupina nebo di-nižší alkylaminoskupina,R4 je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina,Rj je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkylkarbonylová skupina, a Rg.je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, s tou podmínkou, že v případě, že Rg je nižší alkylová skupina, potom nahražuje jeden z ..methylenových vodíků, aR2 představuje zbytky neboRioON-R, ve kterých znamená :X atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu,R7 je nižší alkylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina,Rg je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,Rg je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina, formylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina, aryl-nižší alkylkarbonylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina, R10 3e atom vodíku, nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo nižší alkylkarbonylová skupina, aRu je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo aryl-nižší alkylová skupina, nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená R^ zbytek \ neboN O N OR4 ORj ve kterých R4, R5, Rg a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R2 představuje zbytky ve kterých R?, Rg, Rg, R10, Ri;l a X máji stejný význam jako bylo uvedeno shora.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R4 představuje aryl-nižší alkylovou skupinu, Rg je atom vodíku nebo aryl-nižší alkylová skupina, Rg je atom vodíku, n je 1, R7, Rg, Rg, R10 a R1:l představují nižší alkylovou skupinu a X je atom vodíku.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R2 představuje zbytekR7R, ve kterém R7, Rg a Rg představují methylovou skupinu a X je atom vodíku, R4 je benzylová skupina, R5 je atom vodíku nebo benzylová skupina, a Rg je atom vodíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(fenylmethoxy)-3R-pyrrolidinyl ] karbamát nebo farmaceuticky přijatelná adiční súl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrroloC 2,3-b]indol-5-yl-[2-(fenylmethy1)-3-oxo-4R-isoxazolidinyl]karbamát nebo farmaceuticky přijatelná adiční súl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ( 3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-5-yl-[2-oxo-l-(hydroxy)-3R-pyrrolidinyl]karbamát nebo farmaceuticky přijatelná adiční súl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a vhodnou nosičovou látku.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1, pro přípravu léčiva zmírňujícího pamětové dysfunkce .
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém mají R?, Rg, R9 a X stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a takto získaný meziprodukt reaguje se sloučeninou obecného vzorce . r1nh2 ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, v přítomnosti karbonyldiimidazolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R-j_ má stejný význam jako v nároku 1 a R2 znamená skupinu ve kterém X, R?, Rg a Rg mají stejný význam jako v nároku 1, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce ve kterých mají R10 a R^ stejný význam jako v nároku l, s karbonyldiimidazolem a získaný meziprodukt potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce r1nh2 ve kterém má Rj stejný význam jako v nároku 1, a R2 znamená skupinu ve kterých R^o a R11 ma3Í stejný význam jako v nároku 1, (c) případné se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rf znamená skupinu ve kterém, má Rg stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a R5 představuje aryl-nižší alkylovou skupinu, s 1,4-dicyklohexadienem v přítomnosti paládia na uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rf znamená výše uvedenou skupinu, ve které Rg má již uvedený význam a R5 představuje atom vodíku, (d) případně se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rf znamená skupinu ve které Rg má stejný význam jako je uvedeno v nároku 1 a R5 je aryl-nižší alkylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má R^ již uvedený význam, kde Rg má stejný význam jako bylo uvedeno, a R5 je atom vodíku.Zastupuje :Dr. Miloš VšetečkaK anotaci (obecný vzorec I a zbytky A, B, C, D, E a F):
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/769,268 US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ299092A3 true CZ299092A3 (en) | 1993-10-13 |
| CZ281982B6 CZ281982B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=25084962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922990A CZ281982B6 (cs) | 1991-10-01 | 1992-09-30 | Karbamátové deriváty 4-amino-3-isoxazolidinonů 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-onů a analogů 1-amino-1-cyklopropankarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5153193A (cs) |
| EP (2) | EP1069125A3 (cs) |
| JP (1) | JP2703157B2 (cs) |
| KR (2) | KR100276143B1 (cs) |
| AT (1) | ATE201024T1 (cs) |
| AU (1) | AU649882B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079548C (cs) |
| CZ (1) | CZ281982B6 (cs) |
| DE (1) | DE69231817T2 (cs) |
| DK (1) | DK0535645T3 (cs) |
| ES (1) | ES2157201T3 (cs) |
| FI (2) | FI102178B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036334T3 (cs) |
| HU (1) | HU215120B (cs) |
| IL (1) | IL103304A (cs) |
| MX (1) | MX9205577A (cs) |
| NO (1) | NO301884B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244540A (cs) |
| PT (1) | PT535645E (cs) |
| RU (1) | RU2103271C1 (cs) |
| TW (1) | TW208009B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| IT1253007B (it) * | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Aesculapius Farma Srl | Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
| US6323196B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323195B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6316439B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| DE69913138T2 (de) * | 1999-03-31 | 2004-08-26 | Eisai Co., Ltd. | Stabilisierte zusammensetzung mit nootropen wirkstoffen |
| JP2003529602A (ja) * | 2000-03-31 | 2003-10-07 | ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー | ガランタミンの新規誘導体および類似体 |
| AU2001217709B2 (en) * | 2000-11-16 | 2005-10-13 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure |
| CA2543322A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Sention, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| US7549431B1 (en) * | 2004-11-10 | 2009-06-23 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Protective enclosure |
| TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1974782U (de) | 1967-07-04 | 1967-12-14 | Filzfabrik Fulda G M B H & Co | Matratzenschoner. |
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| KR100195399B1 (ko) * | 1987-05-04 | 1999-06-15 | 보니데이비스 | 알쯔하이머 병 치료용 의약 |
| GB8727792D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB8823605D0 (en) * | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| US5061721A (en) * | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1991
- 1991-10-01 US US07/769,268 patent/US5153193A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-21 TW TW081107422A patent/TW208009B/zh active
- 1992-09-29 FI FI924370A patent/FI102178B1/fi active
- 1992-09-29 NZ NZ244540A patent/NZ244540A/en unknown
- 1992-09-30 JP JP4261196A patent/JP2703157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 DK DK92116760T patent/DK0535645T3/da active
- 1992-09-30 EP EP00121827A patent/EP1069125A3/en not_active Withdrawn
- 1992-09-30 KR KR1019920017878A patent/KR100276143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 IL IL10330492A patent/IL103304A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 AU AU26065/92A patent/AU649882B2/en not_active Ceased
- 1992-09-30 AT AT92116760T patent/ATE201024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 RU SU5052874A patent/RU2103271C1/ru active
- 1992-09-30 NO NO923803A patent/NO301884B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 ES ES92116760T patent/ES2157201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CZ CS922990A patent/CZ281982B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 EP EP92116760A patent/EP0535645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DE DE69231817T patent/DE69231817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 PT PT92116760T patent/PT535645E/pt unknown
- 1992-09-30 MX MX9205577A patent/MX9205577A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CA CA002079548A patent/CA2079548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 HU HU9203129A patent/HU215120B/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 FI FI981710A patent/FI981710A0/fi unknown
-
2000
- 2000-01-27 KR KR1020000004035A patent/KR100271416B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401186T patent/GR3036334T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299092A3 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxalidinones 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and analogs of 1-amino-1-cyclopropane carboxylic acid, process of their preparation and their use as medicaments | |
| CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
| US5231093A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
| US5869480A (en) | Substituted-4-amino-3-pyridonols | |
| US5102891A (en) | 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates | |
| US5455245A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| US5234941A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
| US5264587A (en) | Method of preparing α-oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and derivatives | |
| CA2048980C (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0457318A1 (en) | Alpha-Oxopyrrolo[2,3-b]indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| IL99167A (en) | Carbamoyl-1- (pyridinylalkyl) - |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000930 |