CZ298692A3 - Crystalline ethanolate ethoposid-4'-phosphoric acid - Google Patents
Crystalline ethanolate ethoposid-4'-phosphoric acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298692A3 CZ298692A3 CS922986A CS298692A CZ298692A3 CZ 298692 A3 CZ298692 A3 CZ 298692A3 CS 922986 A CS922986 A CS 922986A CS 298692 A CS298692 A CS 298692A CZ 298692 A3 CZ298692 A3 CZ 298692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- etoposide
- phosphoric acid
- crystalline
- solution
- diethanolate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné seixnv
O bia s t vy nále zu
Tento vynález se týká krystalického solvátu etoposid-4 fosforečné kyseliny se dvěma molekulami ethanolu·
Podstata vynálezu
Kto-posid je protirakovinová látka, běžné schválená ve Spojených státech pro léčbu malobuněčné rakoviny plic a testikulárních tumorů· Protože se však etoposid rozpouští jen skutečně nepatrně ve vodě, je třeba použít pro přípravu jeho roztoku organické rozpouštědlo nebo směs takových rozpouštědel» Takže etoposid jako produkt pro parenterální podávání, jak je běžně na trhu, je rozpuštěn v soustavě většího počtu rozpouštědel.
32toposid-4'-fosforečná kyselina ΛΙΓ a odpovídající disodná sůl ÍIIů jsou popisovány v americkém patentovém spise 4 904 768 jako léčivé formy etoposidu, když bylo zjištěno, že jsou právě tak účinné jako etoposid při testech in vivo jako antitumorově účinné látky.
Zatím se se etoposid rozpouští ve vodě v množství asi
0,1 mg/ml, vyznačuje se jak etoposid-4 *-fosforečná kyselina, rak i odpovídající disodná sůl rozpustností ve vodě Z 400 mg/ml, dovoluje přípravu farmaceutických, formulací s množství organického rozpouštědla :i vuoec cez coz umožňuje a obsahem malého něho. Dříve popsaně formy etoposid-4'-fosforečné kyseliny a odpovídající disodné soli jsou lehounké amorfní materiály, se kterými se nesnadno psacuje, přičemž mají snahd rozkládat se při skladování. Takže je jedním předmětem tohoto vynálezu připravit takovou formu etoposid-4 -fosforečné kyseliny, jež by se mohla výhodněji používat ve srovnání s předchozími farmaceutickými postupy,, Tento vynález se týká nového krystalického ethanolového solvátu etoposid-4 '-fosforečné kyseliny, se kterým se snáze pracuje a který se vyznačuje neočekávanou stálostí ve srovnání s dosud známými formami etoposid-4fosforečné kyseliny.
Souhrn vynálezu
Tento vynález popisuje stálý, krystalický diethanolový solvát etoposid-4'-fosforečné kyseliny^vzorce III-)', označovaný nadále také jako etoposid-4-fosfát-diethanolát.
(III)
-3Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu se oopisuje způsob přípravy krystalického diethanolátu etoposid-4*-fosřorečné kyseliny, který se zakládá na tvorbě nasyceného rozteku eteposid'-4'-fosforečné kyseliny v rozpcuštěolovém systému, obsahujícím ethanol.
Krátký oocis vyobrazení
Na vyobr.l je X-paprsková difrakce diethanolátu etoposid-4'fosforečné kyseliny v prášku·
Na vyobr.2 je protonové IBR-spektrum ÍD^Q, 200 číHz) diethanolátu etoposid-4 -fosforečné kyseliny·
Podrobný ooois vynálezu
I· Příprava etoposid-4'-fosforečné kyseliny
Krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny se může připravit tvorbou nasyceného roztoku etoposid-4'-fosforečné kyseliny v ethanolu, obsahujícím rozpoustědlovou soustavu, tím vzniknou krystaly a ty se odsají. Výchozí látku, tj. etoposid-4'fosforečnou kyselinu, lze připravit postupem, jak je popsán v americkém patentovém spise 4 904 768, přičemž řečený spis popisuje způsob reakce etoposidu s difenylchlorofosfátem s tím, že se vzniklý produkt katalyticky hydrogenuje. Produktem tohoto postupu je amorfní látka a tu lze převést na krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyselin?; postupem podle tohoto vynálezu.
Nasycený ethanolický roztok gtoposid-4'-fosforečné kyseliny se dá připravit kombinováním etoposid-4'-fosforečné kyseliny, ethanolu a pomocného rozpouštědla, cos může být např. voda nebo methanol· Je-li to nutné, může se směs zahřát k dosažení úplného rozpuštění^Krystaly diethanolátu etoposid-4'-fosforečné kyseliny se potom tvoří, ponechá-li se roztok stát za teploty vhodné pro tvorbu krystalů; ts není nijak zvláště vymezována a může být v rozmezí např. od asi 0°C do asi 65*C, ale s výhodou dochází ke lis krystaixzacx ;no:
rL 1:
asi 25 Ct Krystalizace očekávaného produktu probíhá obvykle zcela pomalu a typicky je nutno roztok míchat asi 13 až asi hodin, nežli se mohou krystaly odsávat. Roztok se připadne může očkovat malým množství dříve připraveného diethanclátu etoposid-4'-fosforečné kyseliny. Krystaly se pak oddělí obvyklým způsobem, jako .ja filtrace a krystalický podíl ns filtru se promyje absolutním ethanolem a vysušením se získá diethanolát etoposid-4 -fosforečné kyseliny jako bezbarvá pevná látkgt. Ta se suší s výhodou ve vakuu za teploty v rozmezí 20 až 25°C.
Při-typickém postupu se etoposid-4'-fosforečná kyselina smísí s absolutním ethanolem, s výhodou v množství 1 g etoposid4'-fosforečné kyseliny na asi 15 ml ethanolu a směs se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se potom přidá dostatečné množství vody k docílení úplného rozpuštění; činí to obvykle 0,3 ml az asi 0,8 uil na gram etoposid-4'-fosforečné kyseliny.
Roztok se za horka filtruje, pokud je třeba odstranit nerozpuštěné nečistoty, filtrát se za míchání ochladí na teplotu místnosti, tj. asi 15-25°C. Filtrát se potom udržuje’na teplotě, jež je vhodná pro tvorbu krystalů, az se jich vytvoří dostačující množství. Ačkoliv ke krystalizaci může dojít i za teploty 55-ó5°C, udržuje se roztok s výhodou za teploty místnosti. Takže se roztok míchá asi 18 až 72 hodin, vzniklé 'krystaly se odsají, promyjí absolutním ethanolem a sušením se dále získá bezbarvá krystalická pevná látka0 Výše popsaný postup je dokonaleji popsán v následujícím příkladu.
Příklad 1 Příprava diethanolátu etoposid '-4-fosforečnřjkyseliny z etoposid-4'-fosforečné kyseliny
K 18,G g amorfního etoposid-4'-fosfátu se přidá 270 ml absolutního ethanolu. Směs se zahřeje do varu pod zpětným chladičem a přidává se iontů zbavená voda, až dojde k úplnéhu rozpuštění. Je potřeba asi 5 až 1θ ml vody® Roztok se za horka filtruje, ochladí se asi na 20°C a míchá 18 hodin. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje se dvěma podíly absolutního ethanolu po 20 al, načež se suší 13 hodin ve třakuu při 20°0. Jako pevná bezbarvá látka se takto získá dietharolát etoposid-4*-fosforeoné kyseliny ve výtěžku 15,4 g Í9o%).
Při obměně postupu se muže krystalický dietňanolát etoposid-4 *-fosforečné kyseliny připravit navázáním konečného stupně krystalizace na způsob popsaný pro krystalizaci etoposid-4 fosforečné kyseliny, jak je popsán v americkém patentovém spise 4 904 768. Obecný postup přípravy krystalického diethanolátu etoposid-4 -fosforečné kyseliny je popsán zde dále® Ftoposid-4Zfosforečná. kyselina se připraví modifikovaným postupem, jak byl ooosán v americkém oatentovém soise 4 904 768®
Příklad 2 Příprava diethanolátu etoposid-4fosforečné kyseliny z e-tOpOsidu jsko výchozí látky®
A. Příprava 4*-dibenzylfosfátu etoposidu
K míchanému roztoku 446,5 g, 1,70 mol, 2 ekv. dibenzylfosfitu v 3,5 1 dichlormethanu sa za teploty 20°C přidá najednou
117,5 g, 1,70 mol, 2 ekv. N-chlorimidu kyseliny jantarové, reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty 30°C, ochladí se na 0°G a udržuje za takového chlazení 12 - 72 hodin, potom se filtruje.
Část roztoku takto.* připraveného dibenzylchlorofosfátu (62,5%,
1,25 ekv.) se přidává během hodiny ajl,5 hodin to roztoku 500g (0,85 mol) etoposidu, 10,5 g, tj. 0,086 mol, 0,1 ekv. 4-dimethylaminopyridinu a 311,5 ml, tj.1,79 mol Ν,Ν-fiisopropylethy1aminu v 5 1 suchého acetonitrilu, tc za míchání a chlazení na -15 až -2Q°C pod inertním plynem. Reakční směs se míchá 20 minut při výše uvedené nízké teplotě a přidávají se malé- podíly (0,1 až 0,25 ekv.) roztoku dibenzylchlorofosfátu, až se spotřebuje podle vyhodnocení chromatografií na tenké vrstvě nejméně 9S% etoposidu. Potom se k reakční směsi přidá 5 1 0,5 M kaliumdihydrogenfosfátu, a teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 20°0. Organická fáze se potom oddělí, promyje se dvakrát 10%ním roztokem chloridu sodného (2 1), vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se po filtraci oddestiluje ve vakuu® Zbylý pevný podíl se chromatografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v methylenchloridu, potom 40% ethylacetátu v methylenchloridu a posléze ethylacetátu k eluování. Frakce, obsahující očekávaný produkt se
-Ίspojí a vše se zahustí ve vakuu na 2 litry. Roztok se vlije pomalu za dobrého míchaní do o 1 heptanu a reakční směs se
Q za teploty 20 Z 1 - 3 hodiny, potom sčučením pevného podílu ve vakuu pri 40^0 po dobu 1ώ hodin se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, ve vyteku 503 g, tj. 70%.
3. Příprava krystalického diethanolátu etcposid-4'-fosforečné kyseliny
Roztok 500 g (0,59 mol) 4 -dibenzylfosfátu etoposidu ve
1 methanolu se přidá k suspensi 50 g 10%ního palladia na uhlí v litru methanolu a suspense se vyhřeje asi na 37°C. Potom se k suspensi pomalu přidává roztok 555g, 660 ml, 5,89 mol, 10 ekv.
l-methyl-l,4-cyklohexadienu a suspenze se míchá za teploty 40 až
45°C, až je nodle vyhodnocení chromatografií na tenké vrstvě z reakce skončena. Potgto se reakční směs filtrujg a objem filtrátu se sníží asi na litr zahuštěním nebo přidáním dalšího methanolu a získaný roztok se vlije do 4 1 absolutního ethanoluo Roztok .o e očkuje referenčním standardem etoposid-4'-fosforečné kyseliny a zahustí se asi na 2,5 1. K suspenzi krystalů se znovu přidá absolutní ethanol (3,5 1) a vše se míchá při teplotě asi 20°0 18-72 hodin. Pevný podíl sa odsaje, promyje absolutním ethanolem (dvě dávky po 250 ml) a dusí ve vakuu 18 hodin sa teploty asi 2Q°C. Získá se tím 300-350 g produktu, výtěžek odpovídá 80-90%o
II. Fyzikálně-chemické vlastnosti krystalického diethanolátu etoposid-4 -fosforečné kyseliny
B.t. 141-15O°C (ztráta rozpouštědla), 160-172°0 vlastní b.t.
Zbylý ethanol: 11,8% (podle BTIR), 13,2% (gravimetrickou analysou). Pro Cg 0^9.20^1^ OH vypočteno 12,1%.
Vlhkost: 0,22% (postup Karla Fischera)
KT.IR: viz vyobr.2.
Λ-paprsková difrakce v prášku, jak je na vyobr.1 je z práškového difr.akční ho systému Philips model AFD 3720, vybaveného vertikálním goniometrem v geometrii Θ/29. C-enerator X-p&prsků (Philips model KEC- 3100 ) operuje při 45 kV a 40 ná jCtcc rscraonrgo a J2 stupňů 29 ze a rychlosti sledování pro shro;ř i sa využití K o(-linie mědi při sčrcje. každý vzorek byl· sledován mezi vyusmtx stupňové- velikosti 0,04 deg 26 OS/sek.Olekký Philips ASD ve verzi 4,00 byl použit máždění všech údajů a analysu t;ehto.
III, Studie stability
A. Použité materiály
q)
Krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny se připraví postupem, jak byl popsán zde výše,
b)
Krystalický etoposid-4 '-fosfát (bez rozpouštědla) se připraví dále popisovaným postupem. Směs 300 mg etoposid4'-fosforečné kyseliny a 175 ml ethanolu se vyhřeje za míchání na 70°j získá se tím či±ý roztok, který se filtruje, filtrát se znovu vyhřeje na 70°C a oddestilováním ethanolu se objem §nízí na a^i 34 ml. Část, asi 17 ml tohoto roztoku se odděleně v kádince očkuje malým množství krystalů/jehličkových etoposid-4'-fosforečné kyseliny, jak zde byly dříve získány. Roztok se umístí na 4 dny v mrazáku za chlazení na -12°C, a vzniklé jehličkovité krystaly se odsají ve formě velmi lehkého, bílého materiálu. Podle KIS analysy tohoto materiálu odpovídá obsah ethanolu a^i 1,6% (hmotnostně),
c) Amorfní disodná sůl etoposid-4'-fosforečné kyseliny, (připravená dle amerického patentového spisu 4 904 768.)
d) Amorfní etoposid-4'-fosforečná kyselina byla získána rozpuštěním 125 mg krystalického diethanolátu etoposid-4 fosforečně kyseliny v 50 ml měthanólu, zahuštěním roztoku do sucha na rotační odparce a sušením zbytku za 25°C ve vakuu hodinu.
. Postup
Přesně odvážené vzorky testovaných materiálů se umístí
-9v ampulkách z tou teflonem 5C°C. ÚČinnos kapalinovou o . .o„ ne pra 4 O za kontrolní za flintového skla typ I a a čepičkou z hliníku. Uc 1 těchto vzorku se výhod uzavrou
hromatografií za 2, 4 a 8 týdnů< vyloučení přístupu vlhkosti se nředookladu 100%ní účinnosti.
. se zátkou, kryse za teploty ckotlakovou 7 - o r ky, u c ho v áv 3 používají jako
0. Podmínky testů vysokotlakovou kapalinovou chromatografií
Kolona
Průtoková rychlost Mobilní fáze A
Mobilní fáze B Gradient
Vlnová délky koncentrace vzorku ředidlo vzorku: injikovaný objem retenční doby
Fíková plocha pro : Jones Aoez oktadecyl, 5w , IpC x, 4,ó mm / : 1 ml/min : 0,02 í.I amoniumfosfát (monobázický) ve vodě o pH 4,5 a acetonitril (85 : 15) : acetonitril : 0,3 minuty isokrat. při 0% B;
3-13 min - lineární gradient o až 30%3, 18-23 min :isokrat při 30% 3, 23-25 min lin.grad. 30 až 0% B, 25-30 min reekvil. při 100%A (tj. 0%B) : 235 nm : 0,1 mg/ml : mobilní fáze A : 20 mikrolitrů : etoposid-4'-fosforečná kyselina: 5jp4 min lignan P 11,5 min etoposid: 17,5 min.
etoposid-4 -fosfore korelována lineárně s koncentrací v rozmez čnou kyselinu byla í 0,05-0,20 mg/ml (korelační koeficient : 0,9999).
3. Výsledky
Výsledky výše zmíněných testů stálosti jsou uvedeny v následující tabulce, kde zkratka ”EPl znamená etoposid-4zfosforečnou kyselinu.
| r~* X | 4 | 8 | |
| Krystalická 3P.2btOK test 1 | 100 | 98,4 | 97, |
| 100 | 100 | 99,3 | |
| lír y s t a 1 i c k©w 2 P | 33,3 | 89,9 | 35,1 |
| Amorfní 2P | 65,3 | 54,1 | 46,7 |
| Amorfní EP 2 Na | 35,5 | 69,3 | 61,6 |
Výsledky testování stability při 5O°G ukazují, že krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny je postižen skutečně velmi malou ztrátou účinnosti po době 8 týdnů, což zcele jasně dokazuje vyšší stabilitu této látky xsxxšhx ve srovnání se všemi dalšími formami etoposid-4'-fosforečné kyseliny.
Krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny podle tohoto vynálezu se může použít přímo ve farmaceutických přípravcích. Např. se může upravovat' smícháním s inertním a farmaceuticko přijatelným nosičem, jako je laktosa, mannitol, dextran nebo jakýmkoli dalším činidlem. Pro úpravu pH možno přidat sodnou sůl kyseliny citrónové. Pevnou směsí se pak mohou’ plnit am^pulky, nebo se mohou připravit injikovatelné roztoky předem, to pro podávání zředěním za použití obvyklého fysiologic ky přijatelného ředidla, jako je roztok glukosy nebo chloridu sodného. Pevných směsí je možno též použít k plnění žalatinových kapslí, vhodných pro orální podávání etoposid-4'-fosforečné kyseliny.
Jinak se dá krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny použít pro přípravu lyofilizovaných přípravků etoposid4'-fosforečné kyseliny. V tom případě se krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny rozpustí ve vodě pro injekční účely a roztok se upraví na hodnotu pH v rozmezí 4 až asi 5 přidáním farmaceuticky vhodné báze k takovému účelu, jako je třeba hydroxid sodný nebo sodná sůl kyseliny citrónové. Případně
-11' může roztok také obsahovat další farmaceutická excipiens, isko .jsou řediola, jaxo je Isstosa neoo ae:c i q ν» Ί τ* Ί . CÍ ϋ · X i.i J taKOveno roztoku se ve skleněné ampulce lyofilizuje, přičemž lze rekonsc a 4* /-> *T ·*· i-\ »Λ ·? ”· O ř? **» Τ'’' Ο* O *** £··? · If*,* p h ' *? O ' ? p Y* <5 jV *· ,’ O V» Q ·“ ^ T »**
UU.QVau -QóoQa. yl. ^.<-4 d.íiu-;ita x j b — u/ ~ r..y v -iU í. ~ L* j.·^ j»d než se podává pacientovi.
Je třeba poznamenat, že se má udržovat krystalický digthanclát etoposid-4-fosforečné kyseliny, at již ve formě farmaceutického přípravku nebe jako takový v prostředí s poměrně níz kou relativní vlhkostí, s výhodou nižší než je 33% s nejvýhodně se přítomnosti sušidel nebo ve vzduchotěsných zásobnících, aby tak nedocházelo ke zbytečným ztrátám působením vlhkosti.
Předcházející popis a příklady, které rozsah vynálezu nijak neomezují, umožňují obeznámenému na tomto úseku využít obsahu tohoto patentu do krajních mezí. Jakákoli změna a modifi kace v rámci rozsahu tohoto vynálezu se může snadno uskutečnit obeznámeným, aniž by to vyžadovalo časově ztrátové experimentování o
Claims (4)
- tni lický diethanolát etoposidA'-fosfor2oné kyseliny vzorce III
- 2 (0¾¾ OH) (III)2. Způsob výroby krystalického diethanolátu etoposid-4*fosforečné kyseliny, vyznačující se tím, že se připraví nasycený roztok etoposid-4*-fosforečné kyseliny v ethanolu, obsahujícím další systém rozpouštědel^
- 3· Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že řečený další systém rozpouštědel zahrnuje vodu a ethanol.
- 4o Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/773,056 US5648474A (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298692A3 true CZ298692A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ283735B6 CZ283735B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=25097069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922986A CZ283735B6 (cs) | 1991-10-08 | 1992-09-30 | Krystalický diethanolát etoposid-4` -fosforečné kyseliny |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648474A (cs) |
| EP (1) | EP0537555B1 (cs) |
| JP (1) | JP3205816B2 (cs) |
| KR (1) | KR100243981B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030610C (cs) |
| AT (1) | ATE156832T1 (cs) |
| AU (1) | AU650572B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079581C (cs) |
| CZ (1) | CZ283735B6 (cs) |
| DE (1) | DE69221573T2 (cs) |
| DK (1) | DK0537555T3 (cs) |
| EG (1) | EG20187A (cs) |
| ES (1) | ES2109970T3 (cs) |
| FI (1) | FI105034B (cs) |
| GR (1) | GR3025176T3 (cs) |
| HU (2) | HU213606B (cs) |
| IL (1) | IL103262A (cs) |
| MX (1) | MX9205777A (cs) |
| MY (1) | MY108969A (cs) |
| NO (1) | NO178342C (cs) |
| NZ (1) | NZ244521A (cs) |
| PH (1) | PH31666A (cs) |
| PL (1) | PL168332B1 (cs) |
| RU (1) | RU2042686C1 (cs) |
| SK (1) | SK298692A3 (cs) |
| TW (1) | TW239863B (cs) |
| ZA (1) | ZA926903B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914222A (en) * | 1983-08-29 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process |
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| EP0369369B1 (en) * | 1988-11-16 | 1994-01-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Dihydrate crystals of etoposide-2-dimethylamino compound hydrochloride and a process for production thereof |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
-
1991
- 1991-10-08 US US07/773,056 patent/US5648474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-07 TW TW081101734A patent/TW239863B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 ZA ZA926903A patent/ZA926903B/xx unknown
- 1992-09-11 MY MYPI92001632A patent/MY108969A/en unknown
- 1992-09-22 JP JP30024092A patent/JP3205816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 AU AU25301/92A patent/AU650572B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 IL IL103262A patent/IL103262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 EG EG56692A patent/EG20187A/xx active
- 1992-09-28 NZ NZ244521A patent/NZ244521A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 NO NO923754A patent/NO178342C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 FI FI924359A patent/FI105034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 PL PL92296078A patent/PL168332B1/pl unknown
- 1992-09-30 RU SU925052958A patent/RU2042686C1/ru active
- 1992-09-30 CN CN92111350A patent/CN1030610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 AT AT92116749T patent/ATE156832T1/de active
- 1992-09-30 ES ES92116749T patent/ES2109970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CZ CS922986A patent/CZ283735B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 HU HU9203119A patent/HU213606B/hu unknown
- 1992-09-30 PH PH45023A patent/PH31666A/en unknown
- 1992-09-30 SK SK2986-92A patent/SK298692A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 EP EP92116749A patent/EP0537555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DE DE69221573T patent/DE69221573T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DK DK92116749.0T patent/DK0537555T3/da active
- 1992-09-30 CA CA002079581A patent/CA2079581C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-01 KR KR1019920018032A patent/KR100243981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 MX MX9205777A patent/MX9205777A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00385P patent/HU211672A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402811T patent/GR3025176T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5313308B2 (ja) | 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ | |
| SK541288A3 (en) | Phosphate of 4'-demethylepipodophyllotoxinglucosides, method of preparation thereof, required intermediates, use of the said compounds and pharmaceutical composition them containing | |
| CZ281318B6 (cs) | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní | |
| JP2011225614A5 (cs) | ||
| US5155099A (en) | Alkylphosphonoserines and pharmaceutical compositions useful as cytostatic agents | |
| EP0027597B1 (en) | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)(2r-cis)-(3-methyloxiranyl)phosphonate, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CZ298692A3 (en) | Crystalline ethanolate ethoposid-4'-phosphoric acid | |
| JPH0150714B2 (cs) | ||
| KR910008799B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 4'-아실 유도체 | |
| KR960010947B1 (ko) | 2'-데옥시-2'메틸리덴시티딘 이수화물 이의 제조방법 및 조성물 | |
| CN112442011B (zh) | 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| JP3045355B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| JP2512304B2 (ja) | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 | |
| CA2876454A1 (en) | Bortezomib esters and formulations thereof | |
| CN112442009A (zh) | 氘代化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| RU2284331C2 (ru) | Соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств | |
| CN112442010A (zh) | 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| WO2003045961A1 (en) | Preparation of crystalline polymorphs of fosinopril sodium | |
| JPH04210921A (ja) | 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| CN104045613A (zh) | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖和l-脯氨酸的共结晶i及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120930 |