CZ298498B6

CZ298498B6 - Zpusob prípravy thiosalicylamidu, zejména thiosalicylanilidu

Info

Publication number: CZ298498B6
Application number: CZ20060292A
Authority: CZ
Inventors: Kubicová@Lenka; Sedlák@Miloš; Chobot@Vladimír; Machácek@Miloš
Original assignee: Universita Karlova v Praze, Farmaceutická fakultav Hradci Králové; Universita Pardubice, Fakulta chemicko-technologická
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2007-10-17
Also published as: CZ2006292A3

Abstract

Zpusob prípravy thiosalicylamidu obecného vzorce II, kde R.sup.1.n. znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl C1 až C15, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu C1 až C15, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alkyl C1 až C15, cykloalkyl C3 až C8, aryl, substituovanýaryl nebo arylalifatický substituent, spocívá v tom, že se na príslušný salicylamid pusobí thionacním cinidlem vybraným ze skupiny tvorené sulfidem fosforecným (P.sub.4.n.S.sub.10.n.), Lawessonovým cinidlem, pyridinium-1-ylfosfonochloridodithioátem nebo dichloridem N,N-dimethylfosforamidothioové kyseliny v molárním pomeru salicylamidu a thionacního cinidla 1 : 0.5 až 10, na získanou reakcní smes se pusobí hydrolyzacním cinidlem, kterým je kyselina. Obdobným zpusobem lze pripravit i thiosalicylanilidy.

Description

Způsob přípravy thiosalicylamidů obecného vzorce II, kde R¹znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až C15, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R³ znamená atom vodíku, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 ažC8, aryl, substituovaný aryl nebo arylalifatický substituent, spočívá v tom, že se na příslušný salicylamid působí thionačním činidlem vybraným ze skupiny tvořené sulfidem fosforečným (P₄S₁₀), Lawessonovým činidlem, pyridinium-1ylfosfonochloridodithioátem nebo dichloridem N,Ndimethylfosforamidothioové kyseliny v molámím poměru salicylamidu a thionačního činidla 1 : 0.5 až 10, na získanou reakční směs se působí hydrolyzačním činidlem, kterým je kyselina. Obdobným způsobem lze připravit i thiosalicylanilidy.

Způsob přípravy thiosalicylamidů, zejména thiosalicylanilidů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy thiosalicylamidů obecného vzorce II, s

kde R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až Cl 5, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R³ znamená atom vodíku, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, aryl, substituovaný aryl nebo arylalifatický substituent.

Thiosalicylamidy patří k látkám s významnou biologickou aktivitou, používaným jako léčiva nebo zemědělské či technické chemikálie.

Dosavadní stav techniky

Dosud známé způsoby přípravy thiosalicylamidů a zejména thiosalicylanilidů mají závažné nedostatky, které omezují možnosti výzkumu a použití těchto vysoce biologicky aktivních látek. Příčinou potíží při přípravě thiosalicylamidů a thiosalicylanilidů je přítomnost reaktivní fenolické hydroxyskupiny v poloze 2. Tato hydroxyskupina však významně přispívá k jejich biologické aktivitě, a proto je její zachování v molekule z hlediska biologické aktivity žádoucí.

Jsou známy obecné metody a thionační činidla, jimiž lze převést oxoskupinu C=O na thioxoskupinu C=S (Walter W., Bode K.-D.: Angew. Chem. 79, 285, 1967; Jagodzinski T.: Chem. Rev. 103, 197, 2003; Polshettiwar V.: Synlett 2004, 2245). Tímto způsobem byla z příslušných substituovaných amidů připravena řada odpovídajících thioamidů, včetně thiobenzanilidů bez substituce v poloze 2, které lze připravit s výtěžkem až 95 % v jednom reakčním stupni přímou thionací příslušných benzanilidů thionačním činidlem (Yde B., Lawesson S. O., Tetrahedron 40, 2047, 1984; Waisser K., Kuneš J., Odlerová Ž., Roman M., Kubicová L., Horák V.: Pharmazie 53, 127, 1998). Pokusy o přípravu thiosalicylamidů nebo thiosalicylanilidů přímou thionací salicylamidů či salicylanilidů sulfidem fosforečným však vedly k nízkým výtěžkům thiosalicylamidů nebo thiosalicylanilidů a vzniku nečistot, které nebyly přesně identifikovány a způsobovaly značné potíže při jejich izolaci (Spilker A.: Ber. Deut. Chem. Ges. 22, 2767, 1889; Dubský J. V., Polster M.: Chem. Listy 40, 209, 1946).

Již Spilker, který poprvé syntetizoval thisalicylamid tavením 14 hmotnostních dílů salicylamidu a 12 hmotnostních dílů sulfidu fosforečného (tj. v molámím poměru salicylamidu a P4S10 3,78 : 1), konstatoval, že produkt obsahoval vedle thiosalicylamidů též výchozí salicylamid a že získat touto cestou čistý thiosalicylamid lze jen těžko (Spilker A.: Ber. Deut. Chem. Ges. 22, 2767, 1889). Přesto je takový postup předmětem patentového spisu zr. 2003, jehož autoři uvádějí, že při dvoudenním zahřívání substituovaných salicylanilidů se sulfidem fosforečným vzorce P₂S₅v poměru 2: 1 v pyridinu při 95 °C vznikají thiosalicylanilidy ve výtěžku 10% (Hara Y., Saika M., Hamamura H.: Japan Kokai Tokkyo Koho JP 2003048876, 2003), což odpovídá tomu, že se jedná o minoritní produkty reakce. Ani v tomto případě se autoři patentu nezabývali izolací ani identifikací hlavních produktů reakce substituovaných salicylamidů se sulfidem fosforečným, ani se nepokusili podrobit reakční směs takovým podmínkám, které by vedly ke vzniku

-1 CZ 298498 B6 thiosalicylanilidů ve větším než 10% výtěžku. Všechny tři uvedené prameny se vyznačují nevhodně zvoleným molámím poměrem reagujících komponent. Ten sice je prokazatelně postačující pro thionaci analogických benzanilidů bez substituce v poloze 2 (Waisser K., Kuneš J., OdlerováŽ., Roman M., Kubicová L., Horák V.: Pharmazie 53, 127, 1998; Waisser K., Kubicová L., Odlerová Z.: Collect. Czech. Chem. Commun. 58, 205, 1993), ale v případě salicylamidů nebo salicylanilidů má relativně nízký obsah sulfidu fosforečného v reakční směsi za následek nekompletní thionaci, která se projeví přítomností výchozího amidu v produktu. Autoři výše uvedených postupů patrně nebrali v úvahu, že následkem přítomnosti hydroxyskupiny v poloze 2 poskytují jak salicylamidy a salicylanilidy, tak i thiosalicylamidy a thiosalicylanilidy další reakce za účasti použitého thionačního činidla, kterého proto v reakční směsi již nezbývá dostatek na zamýšlenou thionaci. Nízký obsah sulfidu fosforečného v reakční směsi použili možná úmyslně ve snaze zabránit vzniku sloučenin, které mylně považovali za balastní produkty, aniž by našli způsob, jak tyto látky rozložit za vzniku thiosalicylanilidů.

K neuspokojivým výsledkům vedly i pokusy o thionaci salicylamidů či salicylanilidů Lawessonovým činidlem vzorce III, tj. 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-2Z⁵,4Z⁵-cyklodifosfathian-2,4-dithionem (Cava Μ. P., Levinson M. I.: Tetrahedron 40, 5061, 1985; Scheibye S., Pedersen B. S., Lawesson S. O.: Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 299, 1978). Thiosalicylamidy či thiosalicylanilidy byly silně znečištěny organickými látkami, jejich výtěžky byly nízké a jejich izolace byla obtížná. Bylo zjištěno, že přítomnost hydroxyskupiny v poloze 2 má v případě thionace Lawessonovým činidlem za následek vznik produktů, které byly identifikovány jako deriváty 2-(4methoxyfenylj-l ,3,2X⁵-benzoxazafosfinin-2,4(3//)-dithionu a 2-(4-methoxyfenyl)-4-thioxol,3,2,X⁵-benzoxazafosfinin-2(3Z/)-onu (Scheibye S., Pedersen B. S., Lawesson S. O.: Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 299, 1978).

(III)

Bylo sice dosaženo omezení cyklizačních reakcí použitím hexamethyltriamidu fosforylu jako reakčního prostředí (Cava Μ. P., Levinson M. I.: Tetrahedron 40, 5061, 1985), tato sloučenina je však toxická a karcinogenní (Sofuni T. et al.: Mutagenesis 11, 349, 1996;

http://www.state.nj.us/health/eoh/rtkweb/0973.pdf; http://hazmap.nlm.nih.gov). Proto je lépe se jejímu použití vyhnout, a to jak z hlediska zdravotního, tak i z hlediska ekologického, zejména pokud by se jednalo o výrobu většího množství thiosalicylanilidů, kdy by únik hexamethyltriamidu fosforylu při havárii provozu mohl vést k obecnému ohrožení nebo ekologické katastrofě různého rozsahu.

Analogický průběh a výsledek (vznik cyklizačních produktů obsahujících v molekule fosfor a síru) má i použití jiných thionačních činidel (Meisel M., Donath C.: Phosphorus Sulfur Relat. Elem. 18, 159, 1983; Qijie Ch., Longguan X.: Kexue Tongbao 81, 1184, 1986).

Lze tedy shrnout, že dosavadní pokusy o přímou thionaci salicylamidů a salicylanilidů za použití běžných thionačních činidel jako je např. sulfid fosforečný nebo Lawessonovo činidlo nevedly k uspokojivým výsledkům. Bylo zjištěno, že v důsledku přítomnosti hydroxyskupiny v poloze 2 vede thionace salicyamidů nebo salicylanilidů k nízkým výtěžkům thiosalicylamidů, resp. thiosalicylanilidů silně znečištěných organickými látkami, které byly v některých případech identifikovány jako deriváty l,3,2X⁵-benzoxazafosfinin-2,4(3J7)-dithionu a 4-thioxo-1,3,2,Z⁵-benzoxazafosfinin-2(3//)-onu. Vznik těchto cyklických produktů lze sice omezit použitím hexamethyltriamidu fosforylu jako reakčního prostředí, tato látka je však toxická a karcinogenní, a proto je její použití nebezpečné.

-2CZ 298498 B6

Doposud nebyl zaznamenán pokus podrobit reakční směs během thionace a/nebo po thionaci takovým reakčním podmínkám, které by vedly k přeměně některých z produktů reakce salicylamidů či salicylanilidů s thionačním činidlem na thiosalicylamidy či thiosalicylanilidy, a tím i ke zvýšení jejich výtěžku.

Ve snaze o řešení problémů se syntézou thiosalicylanilidů byly vyvíjeny metody spočívající v zabránění vzniku nežádoucích produktů thionace chráněním hydroxyskupiny nebo přeměnou amidové skupiny salicylanilidů nebo úpravou výchozí salicylové kyseliny. Chránění fenolické hydroxyskupiny v poloze 2 lze provést například cyklizací (Wagner G., Singer G.: Z. Chem. 4, 148, 1963; Wagner G., Singer D., Weuffen W.: Pharmazie 21, 161, 1966; Kurz J., Kolling H., Federmann M.: Brit. 1 164 016 (1967); Kurz J., Kolling H., Federmann M.: Ger. 1 793 578 (1974)) nebo acetylací (Jančevska M., Prisaganec B., Lazarevič M.: Godisen Zbomik Prir. Mat. Fak. Univ. Skopje, sekce A: Mat. Fyz. Chem. 24, 65, 1974). Thionaci meziproduktů s chráněnou hydroxyskupinou za použití sulfidu fosforečného a následným odchráněním hydroxyskupiny alkalickou hydrolýzou se získají thiosalicylanilidy. Další možnou úpravu výchozí kyseliny představuje sulfinylbis-(2,4-dihydroxythiobenzoyl), který reakcí s aniliny poskytuje 4-hydroxythiosalicylanilidy (Niewiadomy A., Matysiak J., Macik-Niewiadomy G.: Pat. PL 330 263 (2000); Legocki J., Matysiak J., Niewiadomy A., Kostečka M.: J. Agric. Food Chem. 51, 362, 2003).

Chránění fenolické hydroxyskupiny cyklizací se provádí reakcí salicylanilidů s estery kyseliny chlormravenčí v prostředí pyridinu, kdy vzniká derivát 3-feny 1-277- 1,3-benzoxazin-2,4(377)dionu, který tavením se sulfidem fosforečným při teplotě okolo 200 °C poskytne směs derivátů 3-feny l-4-thioxo-2H-1,3-benzoxazin-2(377)-onu a 3-fenyl-277-l ,3-benzoxazin-2,4(377)dithionu. Jejich alkalickou hydrolýzou vzniká thiosalicylanilid (Wagner G., Singer D.: Z. Chem. 4, 148, 1963; Wagner G., Singer D., Weuffen W.: Pharmazie 21, 161, 1966; Kurz J., Kolling H., Federmann M.: Brit. 1 164 016 (1967); Kurz J., Kolling H., Federmann M.: Ger. 1 793 578 (1974)). Jiní autoři (Jančevska M., Prisaganec B., Lazarevič M.: Goodisen Zbomik Prir. Mat. Fak. Univ. Skopje, sekce A: Mat. Fyz. Chem. 24, 65, 1974) využilo k chránění hydroxyskupiny acetylací výchozí substituované salicylové kyseliny. 2-Acetyl-5-bromsalicylovou kyselinu nejprve převedli reakcí s dichloridem thionylu na 2-acetoxy-5-brombenzoylchlorid, jehož reakcí s anilinem získali 2-acetoxy-5-brombenzanilid. Ten podrobili thionaci sulfidem fosforečným v pyridinu. Odchránění hydroxyskupiny provedli alkalickou hydrolýzou.

Jiný přístup spočívá v přeměně amidové skupiny salicylanilidů reakcí s chloridem thionylu. Vznikají /V-(a-chlor-2-hydroxybenzyliden)aniliny, které se thionují např. sulfanem, hydrogensulfidem nebo organickými sloučeninami se snadno hydrolyzovatelnou vazbou HS-R. Ze vzniklého meziproduktu se thiosalicylanilidy uvolní hydrolýzou (Kurz J., Kolling H., Federmann M.: Brit. 1 164 016 (1967); Kurz J., Kolling H., Federmann M.: Ger. 1 793 578 (1974)). Při použití thiokyseliny jako thionačního činidla dojde nejprve k reakci thiokyseliny s A-(a-chlor-2hydroxybenzyliden)anilinem. Následuje intramolekulámí přesmyk acylu thiokyseliny na fenolickou hydroxyskupinu za vzniku 2-acyloxythiobenzanilidu (Kolling H., Kurz J.: Auslegeschrifit 1 805 156(1976)).

Společnou nevýhodou skupiny metod přípravy thiosalicylanilidů založených na zabránění vzniku vedlejších produktů chráněním hydroxyskupiny nebo přeměnou amidové skupiny salicylanilidů nebo úpravou výchozí salicylové kyseliny je, že zvyšují počet reakčních kroků, a tím obecně snižují výtěžek thiosalicylanilidů a zvyšují ekonomickou náročnost přípravy thiosalicylanilidů. Postup využívající chránění fenolické hydroxyskupiny cyklizací za vzniku derivátů 3-fenyl-2771,3-benzoxazin-2,4(377)-dionu, které se podrobují tavení se sulfidem fosforečným, mimoto ještě omezuje možnosti substituce. Nelze ho např. použít pro přípravu nitroderivátů (nitrolátky nelze zahřívat na 200 °C) a 4'-methoxyderivátů (nepatrné výtěžky složitých směsí). Postupy spojené s úpravou výchozí kyseliny chráněním hydroxyskupiny nebo thionaci vyžadují, aby tento krok byl proveden pro každou použitou kyselinu, což je obzvlášť nevýhodné, jsou-li připravovány thioamidy odvozené od většího počtu různě substituovaných salicylových kyselin.

-3CZ 298498 B6

Thiosalicylanilidy lze připravit i postupy založenými na principu Friedelovy-Craftsovy reakce vhodně substituovaných fenolů s fenylizothiokyanáty za přítomnosti katalyzátorů, jako je např. chlorid hlinitý. Omezení použitelnosti tohoto způsobu přípravy thiosalicylanilidů je dáno obecně známými orientujícími vlivy skupin při elektrofilní substituci. Reakce probíhá přednostně do polohy para vůči fenolické hydroxyskupině (Desai R. D.: J. Indián Chem. Soc. 3, 193, 1968). Thiosalicylanilidy vznikají z fenolů teprve tehdy, je-li poloha para vůči fenolické hydroxyskupině obsazena např. alkylem, alkoxyskupinou nebo halogenem (Ginwala K. K., Trivedi J. P.: J Indián Chem. Soc. 40, 897, 1963; Jagodzinski T.: Synthesis 9, 717, 1988). U vícesytných fenolů probíhá reakce přednostně do polohy para vůči jedné z fenolických hydroxyskupin, je-li taková poloha volná (Gattermann L.: J. Prakt. Chem. 59, 572, 1899; Yoneyama K.: Agric. Biol. Chem 53, 2281, 1989). Skupina metod založených na Friedelově-Craftsově reakci fenolů s fenylizothiokyanáty umožňuje připravit pouze thiosalicylanilidy s určitými kombinacemi substituentů v thioacylové části molekuly. Neumožňuje připravit thiosalicylanilidy nesubstituované v thioacylové části molekuly ani thiosalicylanilidy s volnou polohou 5, s výjimkou 4-hydroxythiosalicylanilidů připravovaných z resorcinolu, kdy elektrofilní substitucí do polohy para vůči kterékoliv z obou fenolických hydroxyskupin vzniká tentýž produkt. Jako nejvýhodnější katalyzátor se jevil chlorid hlinitý ve dvacetinásobném nadbytku oproti použitému fenylizothiokyanátu a jako nejvhodnější rozpouštědlo sirouhlík (Ginwala K. K., Trivedi J. P.: J. Indián Chem. Soc. 40, 897, 1963) nebo nitromethan (Jagodzinski T.: Synthesis 9, 717, 1988). Sirouhlík je vysoce toxický, silně hořlavý a jeho páry se vzduchem vytvářejí výbušnou směs ((Marhold J.: Přehled průmyslové toxikologie. Anorganické látky. 2. vyd. Avicenum, Praha 1980, s. 165.; Casarett and Doulls Toxicology: The Basic Science of Poisons. Eds.: Seils A., Noujaim S. R., Sheinis L. A. 6. vyd. McGraw-Hill, 2001, s. 903-905; http://www.emergency.cz/cz/05-05.asp). Také nitromethan je toxický a karcinogenní (Dreisbach R. H.: Handbook of Poisoning. 12. vyd. Norwalk, Appleton and Lange 1987, s. 144; Patty's Industrial Hygiene and Toxicology: Volume 2A, 2B, 2C: Toxicology. Eds.: Clayton G. D., Clayton F. E. 3. vyd. New York, John Wiley Sons, 1981— 1982; NCI/NTP Carcinogenesis Technical Report Series; National Cancer Institute/National Toxicology Program; U.S. Department of Health and Human Services, TR-461, 1997; http://toxnet.nlm.nih.gov).

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy thiosalicylamidů obecného vzorce II,

(Π) kde R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až C15, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R³ znamená atom vodíku, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, aryl, substituovaný aryl nebo arylalifatický substituent, thionací salicylamidů obecného vzorce IV,

kde R¹ a R³ mají vpředu uvedený význam,

(IV)

-4CZ 298498 B6 podle vynálezu spočívá v tom, že se na salicylamid obecného vzorce IV, kde R¹ a R³ mají vpředu uvedený význam působí thionačním činidlem vybraným ze skupiny tvořené sulfidem fosforečným (P4S10), Lawessonovým činidlem, pyridinium-l-ylfosfonochloridodithioátem nebo dichloridem M V-dimethylfosforamidothiové kyseliny v molámím poměru salicylamidu a thionačního činidla 1 : 0,5 až 10, na získanou reakční směs se působí hydrolyzačním činidlem, kterým je kyselina vybraný ze skupiny tvořené kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou, šťavelovou, citrónovou, trifluoroctovou, chloroctovou a sulfonovými kyselinami.

Reakce salicylamidu s thionačním činidlem se s výhodou provádí přímým tavením reakčních komponent nebo v roztoku pyridinu nebo chlorbenzenu nebo v chlorbenzenu s přídavkem pyridinu nebo triethylaminu nebo diethylaminu nebo triethanolaminu při teplotě varu reakční směsi až do 250 °C při přímém tavení reakčních komponent bez rozpouštědla do zreagování veškerého salicylamidu.

Reakce salicylamidu s thionačním činidlem se s výhodou provádí v mikrovlnném reaktoru při výkonu 300 až 1000 W po dobu od 5 minut do 80 minut.

Ze získané reakční směsi po thionaci se může izolovat směs meziproduktů ochlazením, převrstvením vodou nebo ledem nebo vodou s ledem a následnou filtrací nebo dekantací před jejich hydrolýzou, ale nemusí.

Hydrolýza se s výhodou provádí ve vodném prostředí nebo ve směsi organické rozpouštědlovoda, kde organickým rozpouštědlem se rozumí například cyklohexan, benzen, chlorbenzen, nitrobenzen, ethylbenzen, izopropylbenzen, 1,2-dichlorbenzen, chloroform, dichlormethan, toluen nebo xyleny, a to v závislosti na lipofilitě vznikajícího thiosalicylamidu.

Uvedený způsob přípravy je vhodný zejména pro přípravu thiosalicylanilidů obecného vzorce I,

(I) kde R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až C15, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až Cl5, aryloxyskupinu, trifluormethyl nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 2,3,4,5 nebo 6.

Připravují se thionaci salicylanilidů obecného vzorce V

(V) kde R¹ a R² mají vpředu uvedený význam, na který se působí thionačním činidlem v molámím poměru salicylanilidů a thionačního činidla 1 : 0,5 až 10, a na získanou reakční směs se působí hydrolyzačním činidlem přímo nebo po předchozí izolaci meziproduktu.

-5CZ 298498 B6

Výchozí salicylanilid se připraví reakcí příslušně substituované salicylové kyseliny s příslušně substituovaným anilinem s výhodou v mikrovlnném reaktoru při výkonu 300 až 1000 W po dobu od 5 minut do 20 minut.

Podle tohoto vynálezu se povedlo odstranit nedostatky výše uvedených dosavadních postupů (Spilker A.: Ber. Deut. Chem. Ges. 22, 2767, 1889; Dubský J. V., Polster M.: Chem. Listy 40, 209, 1946; Hara Y., Saika M., Hamamura H.: Japan Kokai Tokkyo Koho JP 200304876, 2003) vyznačujících se daleko nižším obsahem sulfidu fosforečného v reakční směsi a izolací thiosalicylamidů či thiosalicylanilidů přímo z reakční směsi po thionaci. Podle tohoto vynálezu se naopak zvyšuje podíl thionačního činidla v reakční směsi, což má za následek vymizení výchozího salicylamidu či salicylanilidu z reakční směsi a za vzniklých meziproduktů se jejich kyselou hydrolýzou uvolní další thiosalicylamid či thiosalicylanilid.

Jedná se o dvoustupňovou syntézu, avšak bez nutnosti izolace meziproduktu, jehož složení je závislé na použitém thionačním činidle a reakčním prostředí. Jestliže je například thionačním činidlem sulfid fosforečný v prostředí pyridinu, je hlavním meziproduktem substituovaný pyridinium-2,4-dithioxo-3,4-dihydro-l,3,2X⁵-benzoxazafosfinin-2-thiolát, který lze izolovat z reakční směsi ve výtěžku okolo 90 až 95 %, viz příklad číslo 2. Jeho izolace se provádí například nalitím reakční směsi na led a dekantací nebo odfiltrováním vyloučených krystalů za sníženého tlaku. Čištění se provede např. krystalizaci z ethanolu. Bylo měřeno, že k thionaci lze místo sulfidu fosforečného použít jiná thionační činidla obsahující v molekule thiofosforyl, např. Lawessonovo činidlo vzorce III; nevýhodou však je větší znečištění takto získaných thiosalicylamidů či thiosalicylanilidů balastními látkami oproti syntéze používající sulfid fosforečný, která poskytovala nejvyšší výtěžky a zároveň umožňovala nejsnazší izolaci výsledných thiosalicylamidů či thiosalicylanilidů.

použití sulfidu fosforečného jako thionačního činidla

Reakční schéma prvního kroku při

V prvním reakčním stupni se zahřívá směs salicylamidu či salicylanilidu a thionačního činidla, např. sulfidu fosforečného P4S10 vmolámím poměru 1 : 0,5 až 1 : 10 v rozpouštědle, například pyridinu, pod zpětným chladičem, minimálně do vymizení výchozího salicylamidu či salicylanilidu, obvykle však po dobu 9 až 13 h. Reakce se ukončí přerušením zahřívání. Reakční směs se použije bez dalšího zpracování do druhého kroku syntézy nebo se zpracuje, například nalitím na drcený led s vodou a oddělením surového meziproduktu filtrací za sníženého tlaku nebo dekantací. Bylo ověřeno, že kromě pyridinu, který představuje optimální reakční prostředí, lze použít i jiná rozpouštědla, například chlorbenzen, nebo směsi rozpouštědel, například směs aprotického a bazického rozpouštědla (např. chlorbenzen-pyridin, chlorbenzen-trimethylamin aj.). Dále bylo ověřeno, že thionaci salicylamidů či salicylanilidů lze provádět i bez rozpouštědla přímým tavením výchozího salicylamidu (či salicylanilidu) a thionačního činidla, např. sulfidu fosforečného, avšak při dodržení molámího poměru salicylamidu (či salicylanilidu) a thionačního činidla 1 : 0,5 až 1 : 10.

Reakční čas prvního kroku syntézy lze podstatně snížit v mikrovlnném reaktoru, například na 15 až 80 minut za použití rozpouštědla, např. pyridinu, jako reakčního prostředí, nebo na 5 až 30

-6CZ 298498 B6 minut při přímém tavení reakčních komponent bez rozpouštědla, při výkonu od 300 do 1000 W, nej častěji 600 W.

Reakční schéma druhého kroku - hydrolýzy meziproduktu vzniklého thionací substituovaného salicylamidu či salicylanilidu sulfidem fosforečným v pyridinu:

η*/η₂ο

R³

Druhým reakčním krokem je kyselá hydrolýza meziproduktu za vzniku thiosalicylamidu či thiosalicylanilidu, kdy se ve vodné vrstvě udržuje pH nižší než 3 přidáním kyseliny, například 35% kyseliny chlorovodíkové. Množství přidané kyseliny závisí na použité kyselině a na složení a způsobu zpracování reakční směsi v prvním stupni syntézy. Podmínkou zdárného průběhu druhého stupně syntézy je kyselé prostředí, tzn. pH nižší než 7, avšak bylo ověřeno, že je vhodné volit pro hydrolýzu pH nižší než 3, optimálně v rozmezí pH 1 až 2.

Bylo ověřeno, že hydrolýzu meziproduktu lze provádět ve vodném nebo heterogenním prostředí nebo v prostředí tvořeném směsí organické rozpouštědlo-voda. Optimální provedení hydrolýzy se volí podle lipofílity připravovaného produktu, tj. v závislosti na substituentech v obou částech molekuly. Šetrné k produktu je provést hydrolýzu například ve směsi organické rozpouštědlovoda, např. toluen-voda 1:1, chlorbenzen-voda nebo chloroform-voda 1:1, kdy se lipofílnější produkt, tj. thiosalicylamid či thiosalicylanilid hromadí v organické vrstvě a lze ho zní snadno izolovat, zatímco ve vodné vrstvě zůstávají balastní látky. Hydrolýza ve dvoufázovém systému chloroform-voda probíhá velmi efektivně tak, že při zahřívání spodní chloroformová vrstva vře, čímž dochází k intenzivnímu promíchání celé reakční směsi. Je-li vznikající thiosalicylamid či thiosalicylanilid málo lipofílní, volí se pro hydrolýzu obvykle vodné prostředí.

Velmi významnou výhodou námi navržené metody je, že do druhého kroku syntézy (hydrolýza) lze pokračovat bez izolace meziproduktu, tj. se surovým meziproduktem nebo i s celou reakční směsí po prvním kroku (thionaci), aniž by se to negativně projevilo na výtěžku nebo čistotě připraveného thiosalicylamidu či thiosalicylanilidu. Druhý reakční krok je ukončen, když z reakční směsi vymizí meziprodukt nebo jsou detegovatelné pouze jeho stopy, obvykle po 20 až 24 hodinách Reakční směs se zpracuje způsobem, který odpovídá použitému homogennímu nebo heterogennímu prostředí a rozdělení vzniklého thiosalicylamidu či thiosalicylanilidu v reakční směsi. Jestliže se thiosalicylamid či thiosalicylanilid vyskytuje převážně v organické vrstvě, oddělí se organická vrstva od vodné a organické rozpouštědlo se oddestiluje, nejlépe ze sníženého tlaku, buď do sucha, nebo ke krystalizací. Není-li většina produktu přítomna v organické vrstvě nebo byla-li hydrolýza provedena v homogenním prostředí, odpaří se celá reakční směs nebo popřípadě zvlášť vodná a organická vrstva ke krystalizací nebo do sucha, nejlépe za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí například sloupcovou chromatografii na silikagelu, nebo krystalizací např. z ethanolu nebo ze směsi ethanol-voda nebo z vody podle lipofílity thiosalicylamidu či thiosalicylanilidu.

Bylo ověřeno, že také druhý krok syntézy lze provádět v mikrovlnném reaktoru, což vede ke zkrácení reakčního času na 0,5 až 2 hodiny.

Způsobem přípravy podle vynálezu bylo připraveno více než 100 thiosalicylamidů včetně thiosalicylanilidů) obecného vzorce II nebo I obsahujících substituenty s různými vlastnostmi (donory elektronů, akceptory elektronů, hydrofobní a hydrofílní substituenty). Většinou se jedná o nové, dosud nepopsané sloučeniny. Výtěžky se pohybovaly v rozmezí 25 až 75 % teoretického výtěžku, vztaženo na výchozí substituovaný salicylamid či salicylanilid, tj. po dvou reakčních krocích. Výsledné thiosalicylamidy či thiosalicylanilidy bylo v některých případech možné izolovat krystalizaci, většinou ale byla vhodnější chromatografie na sloupci silikagelu. Všechny připravené thiosalicylamidy a thiosalicylanilidy a všechny nové salicylanilidy byly identifikovány pomocí NMR a byla u nich změřena IČ a UV spektra a provedena elementární analýza, která se shodovala s vypočtenými hodnotami s rozdílem do 0,3 %. ’H NMR spektra byla změřena při frekvenci 300 MHz a ¹³C NMR spektra při 75MHz na přístroji VARIAN MERCURY Vx BB 300. Pro měření byly použity roztoky látek v deuteriochloroformu CDCI3, hexadeuteriodimethylsulfoxidu DMSO-t/é nebo hexadeuterioacetonu (CD3)2CO-í/6· Chemické posuny δ (ppm) jsou nepřímo vztaženy k tetramethylsilanu (TMS) jako standardu pomocí zbytkového rozpouštědla (DMSO-4,: 2,49 (’H), 39,7 (¹³C); CDC13: 7,26 (’H), 77,0 (¹³C); (CD₃)₂CO-^₆: 2,04 (^]H), 29,8 (¹³C)). NMR spektroskopická data odpovídala ve všech případech navržené struktuře a v příkladech jsou uvedena v pořadí: chemický posun δ, integrovaná intenzita (v protonových spektrech); multiplicita: s (singlet), d (dublet), dd (dublet dubletu), ddd (dublet dubletu dubletů), t (triplet), td (triplet dubletu), q (kvartet), m (multiplet), dm (dublet multipletu), bs (broad singlet), bd (broad dublet), bt (broad triplet); interakční konstanty J v Hz. U thiosalicylanilidů a výchozích salicylanilidů popsaných v odborné literatuře byla nalezena shoda teploty tání s údaji z literatury.

Způsob přípravy thiosalicylamidů a thiosalicylanilidů podle vynálezu má oproti dosavadním postupům řadu předností: zejména podstatně rozšiřuje dosavadní syntetické možnosti přípravy thiosalicylamidů a thiosalicylanilidů, není náročný finančně ani experimentálně a vede k dobrým výtěžkům čistých produktů. Je vhodný i pro syntézu takových thiosalicylanilidů, ke kterým lze dospět při použití dosud známých metod jen s obtížemi nebo vůbec ne (např. nitro- a methoxyderiváty).

Ze stereoelektronických důvodů lze předpokládat, že tímto způsobem budou reagovat i analogické amidy odvozené od alifatických, aromatických, arylalifatických, cyklických nebo heterocyklických kyselin substituovaných hydroxyskupinou v poloze 2.

Následující příklady ilustrují tento vynález takovým způsobem, jakým ho lze prakticky provádět. Rozsah tohoto vynálezu však není omezen pouze na uvedené příklady.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Příprava 3'-fluor-3-methylthiosalicylanilidu

Směs 1,50 g (0,006 mol) 3'-fluor-3-methylsalicylanilidu, 2,66 g (0,006 mol) sulfidu fosforečného a 12 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem 11 hodin. Po převrstvení reakční směsi ledovou drtí (75 g) a destilovanou vodou (75 ml) byla vzniklá směs kvantitativně převedena do baňky se 150 ml toluenu opatřené magnetickým míchadlem. Přídavkem 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (35%) byla okyselena vodná vrstva na hodnotu pH< 3 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za intenzivního míchání 24 h. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografii. Jako mobilní fáze byla použita směs petrolether-aceton 15:1. Stacionární fází byl Silica gel 60 (Fluka) v množství 70 g silikagelu na lg surového produktu. Výtěžek činil 0,49 g (tj. 31 % teorie) 3'-fluor-3-methyIthiosalicylanilidu

-8CZ 298498 B6 o teplotě tání 108 až 109 °C. 'H NMR (300 MHz), δ (ppm), J (Hz): CDC1₃) δ 2,30 (s, 3H, CH₃); 6,83 (t, IH, J = 7,69 Hz, H5); 7,05 (dt, IH, J = 8,24 Hz, J = 2,47 Hz, J = 0,82 Hz, H5'); 7,24 7,32 (m, 3H, H2', H4', H6'); 7,36 - 7,51 (m, 2H, H4, H6); 9,01 (bs, IH, OH); 11,18 (bs, IH, NH). ¹³C NMR (75 MHz), δ (ppm), J (Hz): (CDC1₃) δ 16,4; 112,4 (d, J = 24,9 Hz); 114,5 (d, J = 21,2 Hz); 118,8; 120,4 (d, J = 3,2Hz); 121,5; 123,1; 128,8; 130,4 (d, J = 9,l Hz); 134,8; 139,0 (d, J = 10,3 Hz); 157,2; 162,6 (d, J = 247,4 Hz); 195,8.

Příklad 2

Příprava pyridinium-3-(4-chlorfenyl)-2,4-dithioxo-3,4-dihydro-l,3,2X⁵-benzoxazafosfinin-2thiolátu

4,95 g (0,02 mol) 4'-chlorsalicylanilidu bylo rozpuštěno ve 40,0 ml pyridinu a za studená bylo přidáno 8,89 g (0,02 mol) sulfidu fosforečného. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC v mobilní fázi aceton-petrolether 1:4, toluenethyl-acetát 9:1 a ethyl-acetát. Výchozí 4'-chlorsalicylanilid zcela vymizel po 2,5 hodinách. Po dalších 6 hodinách byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a nalita na směs 200 g ledové drti a 200 ml destilované vody. Po 48 hodin stání za pokojové teploty byly vyloučené krystaly odfiltrovány za sníženého tlaku a podrobeny krystalizaci z ethanolu. Výtěžek byl 7,84 g (90 % teorie) pyridinium-3-(4-chlorfenyl)-2,4-dithioxo-3,4-dihydro-l,3,2/ý-benzoxazafosfinin-2-thiolátu o teplotě tání 165 až 167 °C. ^]H NMR (300 MHz), δ (ppm), J (Hz): (DMSO) δ 7,07 - 7,13 (m, IH, H8); 7,14 - 7,22 (m, IH, H6); 7,26 - 7,32 (m, 2H, H3', H5'); 7,42 - 7,47 (m, 2H, H2', H6'); 7,52 - 7,61 (m, IH, H7); 8,02 - 8,08 (m, 2H, H3, H5); 8,35 (dd, IH, J = 8,24 Hz, J = 1,65 Hz, H5); 8,58 (tt, IH, J = 7,96 Hz, J = 1,64 Hz, H4), 8,88 - 8,94 (m, 2H, H2, 6H). ¹³C NMR (75 MHz), δ (ppm): (DMSO) δ 119,9; 123,2; 125,5; 127,3; 128,5; 131,3; 131,8; 133,8; 134,4; 142,2; 142,7; 146,2; 149,8; 193,4.

Příklad 3

Příprava 4'-chlorthiosalicylanilidu

4,36 g (0,01 mol) pyridinium-3-(4-chlorfenyl)-2,4-dithioxo-3,4-dihydro-l,3,2X⁵-benzoxazafosfinin-2-thiolátu bylo suspendováno ve směsi 200 ml toluenu a 200 ml destilované vody. Reakční směs byla okyselena přídavkem 2 ml 35% kyseliny chlorovodíkové a zahřívána za teploty varu pod zpětným chladičem do vymizení pyridinium-3-(4-chlorfenyl)-2,4-dithioxo3,4-dihydro-l,3,2X⁵-benzoxazafosfinin-2-thiolátu (25 hod.). Po celou dobu reakce bylo pH vodné vrstvy udržováno na hodnotě 1-3. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC v mobilních fázích hexan-aceton 4:1, toluen-ethyl-acetát 9:1 a ethyl-acetát. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní fáze byla použita směs petrolether-aceton 15:1. Stacionární fází byl Silica gel 60 (Fluka) v množství 40 g silikagelu na lg surového produktu. Výtěžek činil 2,16 g (82 % teorie) 4'-chlorthiosalicylanilidu o teplotě tání 113 až 114 °C, literatura uvádí 113 až 115 °C (Wagner G., Singer D., Weuffen W.: Pharmazie 21, 161, 1966).

Příklad 4

Příprava 4'-chlor-2,6-dihydroxythiobenzanilidu

Směs 1,0 g (0,0038 mol) 4'-chlor-2,6-dihydroxybenzanilidu, 1,53 g (0,0038 mol) Lawessonova činidla a 15 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem v mikrovlnném reaktoru po dobu 80 minut při výkonu 600 W. Poté byla směs převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem ke směsi 100 ml vody a 100 ml toluenu. Přídavkem 15 ml koncentrované (35%) kyseliny chlorovodíkové byla vodná vrstvy okyselena na hodnotu pH< 3. Následně byla směs zahřívána

-9CZ 298498 B6 pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní fáze byla použita směs chloroform-ethanol, gradientová eluce z 1:0 až 3:7. Stacionární fází byl Silica gel 60 (Fluka) v množství lOOg na lg surového produktu. Výtěžek činil 0,4 g (38 % teorie) 4'-chlor-2,6-dihydroxythiobenzanilidu o teplotě tání 188 až 190 °C. ^]H NMR (300 MHz), δ (ppm), J (Hz): (CD3COCD3) δ 6,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H3, H5); 7,15 (t, IH, J = 8,2 Hz, H4); 7,44- 7,55 (m, AA', BB', 2H, H3', H5'); 7,75 7,86 (m, AA', BB', 2H, H2', H6'); 10,47 (bs, 2H, OH); 11,50 (bs, IH, NH). ¹³C NMR (75 MHz), δ (ppm): (CD3COCD₃)Ó 109,2; 114,6; 127,4; 128,6; 132,4; 133,2; 138,5; 157,5; 193,4.

Příklad 5

Příprava 4'-chlor-2,4-dihydroxythiobenzanilidu

Směs 1,0 g (0,0038 mol) 4'-chlor-2,4-dihydroxybenzanilidu, 1,68 g (0,0038 mol) sulfidu fosforečného a 15 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem v mikrovlnném reaktoru po dobu 70 minut při výkonu 600 W. Poté byla směs převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem ke směsi 150 ml vody a 150 ml chloroformu. Přídavkem 15 ml koncentrované (35%) kyseliny chlorovodíkové byla vodná vrstva okyselena na hodnotu pH< 3. Následně byla směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním chloroformu. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní fáze byla použita směs chloroform-ethanol, gradientová eluce od 1:0 do 3:7. Stacionární fází byl Silica gel 60 (Fluka) v množství 120g na lg surového produktu. Výtěžek činil 0,6 g (57 % teorie) 4'-chlor-2,4-dihydroxythiobenzanilidu o teplotě tání 175 až 177 °C, literatura uvádí 177 až 178 °C (Matysiak J., Niewiadomy A., MacikNiewiadomy G.: Eur. J. Pharm. Sci. 35, 393, 2000).

Příklad 6

Příprava 4'-chlor-2,5-dihydroxythiobenzanilidu

Směs 1,0 g (0,0038 mol) 4'-chlor-2,5-dihydroxybenzanilidu, 1,68 g (0,0038 mol) sulfidu fosforečného a 15 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem v mikrovlnném reaktoru po dobu 80 minut při výkonu 600 W. Poté byla reakční směs převrstvena ledovou drtí (100 g) a po dekantaci byla vzniklá hmota převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem se 150 ml vody a 150 ml chloroformu. Přídavkem 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (35%) byla okyselena vodná vrstva na hodnotu pH< 3. Následně byla směs umístěna do mikrovlnného reaktoru, kde byla za intenzivního míchání zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny při výkonu 600 W. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním chloroformu. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní fáze byla použita směs chloroform-ethanol, gradientová eluce od 1:0 do 3:7. Stacionární fází byl Silica gel 60 (Fluka) v množství 70g na lg surového produktu. Výtěžek činil 0,62 g (59% teorie) 4'-chlor-2,5-dihydroxythiobenzanilidu o teplotě tání 172 až 174 °C. *H NMR (300 MHz), δ (ppm), J (Hz): (CD₃COCD₃) δ 6,84 (d, IH, J = 8,8 Hz, H3); 6,92 (dd, IH, J = 8,8 Hz, H4); 7,36 (d, IH, J = 2,9 Hz, H6), 7,44 - 7,51 (m, AA', BB', 2H, H3', H5'); 7,77 - 7,89 (m, AA', BB', 2H, H2', H6'); 11,80 (bs, IH, NH). ¹³C NMR (75 MHz), δ (ppm): (CD₃COCD₃) δ 115,3; 119,4; 121,3; 126,2; 127,2; 129,5; 132,1; 139,0; 154,4; 150,7; 195,9.

Příklad 7

Příprava V-ethylthiosal icy lamidu

Směs 2,00 g (0,011 mol) TV-ethylsalicylamidu, 2,45 g (0,0055 mol) sulfidu fosforečného a 20 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 hodin. Poté byla reakční směs převrstvena

- 10CZ 298498 B6 ledovou drtí (100 g) a destilovanou vodou (50ml). Vzniklá medovitá hmota byla dekantována a převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem se 100 ml vody a 200 ml toluenu. Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml 35%) byla okyselena vodná vrstva na hodnotu pH< 3 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za intenzivního míchání 24 h. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní fáze byla použita směs petrolether-aceton 15:1. Stacionární fází byl Fluka Silica gel 60 v množství 25 g silikagelu na lg surového produktu. Výtěžek činil 0,76 g (35 %) teorie) TV-ethylthiosalicylamidu o teplotě tání 60 až 61 °C, literatura uvádí 60,5 až 61,3 °C (Kemp D. S., Woodward R. B.: Tetrahedron 21, 3019, 1965).

Příklad 8

Příprava thiosalicylamidu

Směs 10,00 g (0,047 mol) salicylamidu, 20,89 g (0,047 mol) sulfidu fosforečného a 70 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 hodin. Po té byla reakční směs převrstvena ledovou drtí (300 g) a destilovanou vodou (100 ml). Vzniklá krystalická látka byla odfiltrována a převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem se 100 ml vody a 300 ml toluenu. Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (7 ml 35%) byla okyselena vodná vrstva na hodnotu pH< 3 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za intenzivního míchání 24 h. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno opakovanou krystalizací z vodného ethanolu. Výtěžek činil 5,27 g (49 % teorie) thiosalicylamidu o teplotě tání 119 až 120 °C, literatura uvádí 119 °C (Dubský J. V., Polster M.: Chem. Listy 40, 209, 1946).

Příklad 9

Příprava jV-benzylthiosalicylamidu

Směs 5,00 g (0,022 mol) /V-benzylsalicylamidu, 4,89 g (0,011 mol) sulfidu fosforečného a 25 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 hodin. Po té byla reakční směs převrstvena ledovou drtí (150 g) a destilovanou vodou (75 ml). Vzniklá medovitá hmota byla dekantována a převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem se 100 ml vody a 200 ml toluenu. Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml 35%) byla okyselena vodná vrstva na hodnotu pH< 3 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za intenzivního míchání 24 h. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní fáze byla použita směs petrolether-aceton 15:1. Stacionární fází byl Silica gel 60 (Fluka) v množství 40 g silikagelu na lg surového produktu. Výtěžek činil 3,15 g (59 % teorie) jV-benzylthiosalicylamidu o teplotě tání 79 až 80 °C, literatura uvádí 80 °C (Scheibye S., Pedersen B. S., Lawesson S. O.: Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 299, 1978).

Příklad 10

Příprava jV-hexylthiosalicylamidu

Směs 3,5 g (0,016 mol) TV-hexylsalicylamidu, 3,55 g (0,008 mol) sulfidu fosforečného a 25 ml pyridinu byla zahřívána pod zpětným chladičem 13 hodin. Po té byla reakční směs převrstvena ledovou drtí 100 g a destilovanou vodou 75 ml. Vzniklá medovitá hmota byla dekantována a převedena do baňky opatřené magnetickým míchadlem se 100 ml vody a 200 ml toluenu. Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml 35%) byla okyselena vodná vrstva na hodnotu pH< 3 a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za intenzivního míchání 20 h. Surový produkt byl získán oddělením organické vrstvy, vysušením a oddestilováním toluenu za sníženého tlaku. Závěrečné čištění produktu bylo provedeno sloupcovou chromatografií. Jako mobilní

- 11 CZ 298498 B6 fáze byla použita směs petrolether-aceton 15:1. Stacionární fází byl Fluka Silica gel 60 v množství 35 g silikagelu na lg surového produktu. Výtěžek činil 1,13 g (30 % teorie) V-hexylthiosalicylamidu o teplotě tání 127 až 128 °C, literatura uvádí 125 °C (Scheibye S., Pedersen B.

S., Lawesson S. O.: Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 299, 1978).

Průmyslová využitelnost

Thiosalicylamidy a thiosalicylanilidy připravené uvedeným způsobem lze použít pro přípravu léčiv pro humánní a veterinární medicínu a dále jako fungicidní herbicidní nebo algicidní prostředky v zemědělství, popřípadě jako meziprodukty pro přípravu například heterocyklických nebo koordinačních sloučenin využitelných výše uvedeným způsobem.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy thiosalicylamidů obecného vzorce II, kde R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až Cl5, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R^{2 3} znamená atom vodíku, alkyl Cl až C15, cykloalkyl C3 až C8, aryl, substituovaný aryl nebo aiylalifatický substituent, thionací salicylamidů obecného vzorce IV, (IV) kde R¹ a R³ mají vpředu v tomto nároku uvedený význam, vyznačující se tím, že se na salicylamid obecného vzorce IV, kde R¹ a R³ mají vpředu v tomto nároku uvedený význam, působí thionačním činidlem vybraným ze skupiny tvořené sulfidem fosforečným P4S10, Lawessonovým činidlem, pyridinium-l-ylfosfonochloridodithioátem nebo dichloridem VV-dimethylfosforamidothioové kyseliny v molárním poměru salicylamidu a thionačního činidla 1 : 0,5 až 10, na získanou reakční směs se působí hydrolyzačním činidlem, kterým je kyselina vybraná ze skupiny tvořené kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou, šťavelovou, citrónovou, trifluoroctovou, chloroctovou a sulfonovými kyselinami.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce salicylamidů s thionačním činidlem se provádí přímým tavením reakčních komponent nebo v roztoku pyridinu nebo chlorbenzenu nebo v chlorbenzenu s přídavkem pyridinu nebo triethylaminu nebo diethylaminu nebo triethanolaminu a probíhá při teplotě varu reakční směsi až do 250 °C při přímém tavení reakčních komponent bez rozpouštědla do zreagování veškerého salicylamidů.

- 12CZ 298498 B6

3. Způsob podle nároků la2, vyznačující se tím, že reakce salicylamidu s thionačním činidlem se provádí v mikrovlnném reaktoru při výkonu 300 až 1000 W po dobu od 5 minut do 80 minut.

5 4. Způsob podle nároků 1 a 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že se ze získané reakční směsi po thionaci izoluje směs meziproduktů ochlazením, převrstvením vodou nebo ledem nebo vodou s ledem a následnou filtrací nebo dekantací před jejich hydrolýzou.

5. Způsob podle nároků la 4, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí ve vod10 ném prostředí nebo ve směsi organické rozpouštědlo-voda, kde organickým rozpouštědlem se rozumí například cyklohexan, benzen, chlorbenzen, nitrobenzen, ethylbenzen, izopropylbenzen, 1,2-dichlorbenzen, chloroform, dichlormethan, toluen nebo xyleny, a to v závislosti na lipofilitě vznikajícího thiosalicylamidu.

15 6. Způsob přípravy thiosalicylanilidů obecného vzorce I, kde R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až Cl5, cykloalkyl C3 až C8, alkoxyskupinu Cl až Cl5, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 3,4,5 nebo 6 a R² znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl Cl až C15, alkoxyskupinu Cl až 20 Cl5, cykloalkyl C3 až C8, aryloxyskupinu, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo jejich kombinaci v polohách 2,3,4,5 nebo 6, thionaci salicylanilidů obecného vzorce V kde R¹ a R² mají v tomto nároku uvedený význam, podle nároků 1 až 5,

25 vyznačující se tím, že se na salicylanilid obecného vzorce V, kde R¹ a R² mají v tomto nároku uvedený význam, působí thionaěním činidlem v molámím poměru salicylanilidů a thionačního činidla 1 : 0,5 až 10, a na získanou reakční směs se působí hydrolyzačním činidlem přímo nebo po předchozí izolaci meziproduktu.