CZ297433B6 - Krystalická forma 0 klarithromycinu, její pouzitía zpusob její prípravy - Google Patents
Krystalická forma 0 klarithromycinu, její pouzitía zpusob její prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297433B6 CZ297433B6 CZ0242699A CZ242699A CZ297433B6 CZ 297433 B6 CZ297433 B6 CZ 297433B6 CZ 0242699 A CZ0242699 A CZ 0242699A CZ 242699 A CZ242699 A CZ 242699A CZ 297433 B6 CZ297433 B6 CZ 297433B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylerythromycin
- solvate
- tetrahydrofuran
- ethanol
- isopropyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Nové antibiotikum na bázi solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 vzorce I, zpusob jeho prípravy,farmaceutické kompozice obsahující tuto slouceninu a zpusob jeho vyuzití jako terapeutického prípravku.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučeniny, jež má terapeutické použití, a způsobu její přípravy. Zejména se tento vynález týká nové sloučeniny, solvátu krystalické formy 0 6-O-methylerythromycinu A, způsobu její přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tuto sloučeninu a způsobu jejího užití jako terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
6-O-methylerythromycin A (klarithromycin) je semisyntetické makrolidové antibiotikum vzorce
Byly identifikovány dvě rozdílné krystalické formy 6-O-methylerythromycinu A, označované jako forma I a forma II. Krystalické formy se určují rentgenogramy krystalové nebo práškové difrakce.
6-O-methylerythromycin A má vynikající antibakteriální aktivitu proti gram-pozitivním bakteriím a některým gram-negativním bakteriím jako jsou Mycoplasma a Chlamidie. Je stabilní v prostředí kyselin a je účinný při orálním podávání. Má značný léčivý účinek při infekcích horních dýchacích cest dětí i dospělých. 6-O-methylerythromycin je na trhu v podobě tablet a v suspenzích pro orální podávání. V současné době jsou na trhu léčiva formulovaná na základě termodynamicky stabilnější formy II 6-O-methylerytromycinu A.
Suspenze pro orální podávání jsou obzvlášť vhodné pro dětské a starší pacienty, kteří mají potíže s polykáním. Protože však 6-O-methylerythromycin A má výrazně hořkou chuť, běžné způsoby maskování této chuti nevedly k získání suspenzí s příjemnou chutí. V poslední době bylo zjištěno, že komplexy 6-O-methylerythromycinu A-karbomer (kopolymer s akrylovou kyselinou) poskytovaly částice dostatečně příjemné chuti pro aplikaci v podobě orálních suspenzí. Viz patent US 4 808 411.
Komplexy karbomeru a 6-O-methylerythromycinu A používané v podobě orálních suspenzí se připravují dispergací 6-O-methylerytromycinu A v organickém rozpouštědle, nejraději ethanolu, a oddělenou dispergací karbomeru v ethanolu, smíšením těchto dvou roztoků za vzniku žádaného reakčního produktu, odpařením většiny rozpouštědla a zředěním směsi vodou, aby se vysrážel solvátový komplex formy 0 6-O-methylerythromycinu A.
Podstata vynálezu
Izolovaná krystalická sloučenina, kterou je methylerythromycinu A formy 0 vzorce
kde S je solvatační molekula vybraná ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu.
Izolovaná krystalická sloučenina o názvu ethanolát 6-O-methylerythromycinu A formy 0 je charakterizovaná polohami difrakčního úhlu 2-theta rentgenogramu práškové difrakce 4,72°±0,2, 6,60°±0,2, 7,72°±0,2, 9,30°±0,2, 10,40°±0,2, ll,10°±0,2, ll,86°±0,2, 12,72°±0,2, 13,90°±0,2, 15,02°±0,2, 17,18°±0,2, 18,50°±0,2, 19,08°±0,2, 19,68°±0,2, 23,14°±0,2 a 23,98°±0,2.
Izolovaná krystalická sloučenina o názvu isopropylacetát 6-O-methylerythromycinu A formy 0 je charakterizovaná polohami difrakčního úhlu 2-theta rentgenogramu práškové difrakce 4,76°±0,2, 6,70°±0,2, 7,80°±0,2, 9,128°±0,2, 10,56°±0,2, ll,96°±0,2, 12,24°±0,2, r2,36°±0,2, 12,60°±0,2, 12,84°±0,2, 13,96°±0,2, 15,16°±0,2, 16,68°±0,2, 17,28°±0,2, 18,52°±0,2,
19,18°±0,2,19,80°±0,2, 20,56°±0,2, 21,52°±0,2 a 23,96°±0,2.
Jedním z provedení vynálezu je tedy solvát o názvu tetrahydrofuran. 6-O-methylerythromycin A formy 0, dalším sloučenina o názvu isopropanolát. 6-O-methylerythromycinu A formy 0.
V jiném provedení poskytuje tento vynález kompozici obsahující terapeuticky účinné množství solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu.
V ještě jiném provedení poskytuje tento vynález použití izolovaného solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí v hostitelském savci, vyžadujícího takovou léčbu.
V dalším provedení poskytuje tento vynálezu způsob přípravy solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, který spočívá v tom, že zahrnuje kroky:
(a) konvertuje se erythromycinu A na 6-O-methylerythromycin A;
(b) působí se na 6-O-methylerythromycin A připravený v kroku (a) rozpouštědlem vybraným ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu;
(c) dekantuje se rozpouštědlo a (d) izolují se krystaly solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0.
-2CZ 297433 B6
Podle tohoto postupu s výhodou stupeň (a) zahrnuje kroky:
(i) konvertuje se erythromycin A na derivát erythromycin A 9-oximu;
(ii) chrání se hydroxyskupiny v poloze 2' a 4 derivátu erythromycinu A 9-oxim připraveného ve stupni (i);
(iii) reaguje produkt stupně (ii) s methylačním činidlem; a (iv) odstraní se chránící skupiny a deoximuje se produkt stupně (iii) za vzniku 6-O-methylerythromycinu A.
Podle jiného provedení poskytuje vynález také komplex obsahující 25 až 95 % solvátu 6-Omethylerythromycinu A formy 0 a 5 až 75 % karbomeru, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu. Tento komplex lze použít pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u hostitelského savce, vyžadujícího takovou léčbu. Podle dalšího provedení vynález poskytuje suspenzi pro orální podávání, obsahující uvedený komplex suspendovaný ve farmaceuticky přijatelném inertním ředidle.
Podle dalšího provedení poskytuje vynález způsob přípravy komplexu karbomer-solvát 6-Omethylerythromycinu A formy 0, obsahujícího 25 až 95 % solvátu 6-O-methyl erythromycinu A formy 0 a 5 až 75 % karbomeru, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, kde tento postup zahrnuje (a) disperguje se karbomer v organickém rozpouštědle; a (b) smíchá se disperze ze stupně (a) se solvátem 6-O-methylerythromycinu A formy za vzniku reakčního produktu.
Podle dalšího provedení poskytuje vynález i způsob přípravy 6-O-methylerythromycinu A formy 1, který spočívá v tom, že se suší solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě od 0 do 50 °C.
V ještě jiném provedení poskytuje tento vynález způsob přípravy 6-O-methylerythromycinu A formy II, spočívající v tom, že se zahřívá solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, ve vakuu při teplotě od 70 do 110 °C.
Podle ještě dalšího provedení solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0, nebo komplex obsahující 25 až 95 % solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 a 5 až 75 % karbomeru, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu je možné použít jako léčivo.
Podrobnější popis vynálezu
6-O-methylerythromycin A se připravuje methylací 6-hydroxyskupiny erythromycinu A. Erythromycin A však obsahuje hydroxyskupinu nejen v poloze 6, ale i v polohách 11, 12, 2'a 4 a dusík v poloze 3' a všechny mohou případně reagovat s alkylačními činidly. Je tedy nutno před alkylací 6-hydroxyskupiny chránit různé funkční skupiny. Typické přípravy 6-O-methylerythromycinu A popisují patenty US 4 331 803, 4 670 549, 4 672 109 a 4 990 602 a EP 260 938 Bl, zde zahrnuté v podobě odkazů. Po konečném odstranění chránících skupin může 6-O-methylerythromycin A existovat jako pevná nebo polotuhá látka nebo jako syrup obsahující zbytková rozpouštědla z reakcí odstraňování chránících skupin, anorganické soli a další nečistoty. Solvát 0-formy 6-O-methylerythromycinu A může být získán krystalizací přímo ze syrupu nebo polotuhé látky za použití výše uvedených rozpouštědel. Alternativně když ztuhne surový reakční produkt, pevná fáze se může překrystalizovat z kteréhokoliv výše uvedeného rozpouštědla. Čistý solvát 0-formy 6-O-methylerythromycinu A se též může získat překrystalováním formy II nebo
-3CZ 297433 B6 směsi formy I a formy II z kteréhokoliv z výše uvedených rozpouštědel. Zde užívaný termín 6O-methylerythromycin A znamená 6-O-methylerythromycin A v jakékoliv krystalické formě nebo směsi těchto forem stejně jako amorfní pevné látky, sirupy nebo polotuhé látky obsahující
6-O-methylerythromycin A v kterémkoliv stupni čistoty.
Termín zpracování pomocí rozpouštědla se týká krystalizace nebo překrystalování 6-0methylerythromycinu A podle výše uvedené definice z kteréhokoliv z výše uvedených rozpouštědel.
6-O-methylerythromycin A se připravuje z erythromycinu A řadou syntéz. V jednom z těchto způsobů se erythromycin A konvertuje na 2'-O-3'-JV-bis(benzyloxykarbonyl)-jV-demethylerythromycin A (I), potom se 6-hydroxyskupina
I methyluje reakcí s alkylačním činidlem jako je methylbromid nebo methyljodid a báze. Odstranění benzoylových skupin katalytickou hydrogenací a redukční methylací dusíku v poloze 3' poskytuje 6-O-methylerythromycin A. (viz Patent US 4 331 803).
Alternativní syntetický přístup zahrnuje methylaci 6-O-methylerythromycin A-9-oximu. 6-Omethylerythromycin A-9-oxim se připravuje způsoby v oboru běžnými jako je reakce erythromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze, nebo reakce s hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny, jak je popsáno v patentu US 5 274 085. Reakce oximu s RX, kde Rje allyl nebo benzyl a X je halogen, má za následek vznik 2'—0,3'—TV—diallyl— nebo dibenzylerythromycin A-9-O-allyl- nebo benzyloximhalidu. Výše popsanou methylací této kvartémí soli, po níž následuje eliminace skupin R a deoximace, se získá 6-O-methylerythromycin A. (Viz patent US 4 670 549).
Methylace derivátů 6-O-methylerythromycin A-oximu vzorce II,
-4CZ 297433 B6 kde R je alkyl, alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, oxyalkyl nebo substituovaný fenylthioalkyl, R2 je benzoyl a R3 je methyl nebo benzoyl, po níž následuje odstranění chránící skupiny, deoximace a redukční methylace když R3 ie benzoyl, dává 6-O-methylerythromycin A.
(Viz patent US 4 672 109).
Zvláště vhodná příprava 6-O-methylerythromycinu A zahrnuje methylaci oximového derivátu III, kde R1 je alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl nebo alkoxyalkyl, R2 je substituovaný silyl a R3 je R2 nebo H. Sejmutí chránících skupin a deoximace se potom uskuteční v jediném stupni reakcí s kyselinou za vzniku 6-O-methylerythromycinu. (Viz popis EP 260 938 Bl a patent US 4 990 602).
Výhodnou cestu k 6-O-methylerythromycinu A ukazuje
schéma 1. Erythromycin A připravený fermentací Streptomyces erythreus se oximuje za vzniku oximu, v němž R1 je alkoxyalkyl. Skupina R1 se může zavést reakcí erythromycinu A se substituovaným hydroxylaminem R'ONl-12, nebo reakcí erythromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze nebo hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny, po níž následuje reakce s R'X. Obě hydroxyskupiny jsou chráněny zároveň, když R2 a R3 jsou tytéž, nebo postupně, když R2 a R3 jsou různé. Zvláště vhodnými chránícími skupinami jsou substituované silylskupiny jako trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl a podobně. Potom jsou chránící skupiny sejmuty a sloučenina se deoximuje za vzniku 6-O-methylerythromycinu A. Na posloupnosti deoximace a odstranění chránících skupin nezáleží. Pokud jsou chránícími skupinami substituované silyly, může se sejmutí chránící skupiny a deoximace provést v jediném stupni reakcí s kyselinou, například za použití kyseliny mravenčí nebo hydrogensiřičitanu sodného. (Viz patent US 4 990 602).
-5CZ 297433 B6
Schéma 1
VI
V souladu s doporučenými způsoby přípravy podle tohoto vynálezu se 6-O-methylerythromycin A připravený kterýmkoliv z výše popsaných způsobů suspenduje ve zvoleném rozpouštědle a zahřeje se přibližně na teplotu zpětného varu rozpouštědla. Potom pokračuje zahřívání a suspenze se míchá po dobu potřebnou pro rozpuštění většiny pevné látky, obvykle od 10 minut do 2 hodin. Potom se suspenze za horka zfíltruje. V případě potřeby se filtrát může zahřát na teplotu zpětného varu rozpouštědla nebo kolem této teploty, aby vznikl čirý roztok. Potom se filtrát pomalu ochladí na teplotu místnosti a volitelně i na nižší teplotu v ledové lázni. Pro potřeby této specifikace se za teplotu místnosti počítá od asi 20 do asi 25 °C. Potom se izoluje solvát 0 formy 6-0methylerythromycinu A, nejraději filtrací, a krystaly se za vlhka přenesou do utěsněné nádoby.
Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro izolaci solvátu 0 formy 6-O-methylerythromycinu A je ethanol.
Komplexy karbomer-solvát 0 formy 6-O-methylerythromycinu A se připravují dispergací kolem až 75 % hmotnostních karbomeru v organickém rozpouštědle a smíšením disperse s asi % až asi 5 % solvátu 0 formy 6-O-methylerythromycinu A. Výhodným organickým rozpouštědlem je aceton. Potom se směs míchá po dobu potřebnou k tomu, aby se vytvořil komplex
-6CZ 297433 B6 karbomer-antibiotikum, obvykle od asi 0,5 do asi 12 hodin. Potom se pevný komplex izoluje, nejraději filtrací. V případě potřeby se přidá ke směsi voda usnadňující vysrážení komplexu.
Izolovaný komplex se potom usuší a mele běžnými způsoby na potřebnou velikost částic.
Alternativně se může komplex s karbomerem připravit smíšením solvátu 0 formy 6-O-methylerythromycinu A a suchého karbomeru v omezeném množství organického rozpouštědla. Potom se rozpouštědlo odstraní odpařením a tím se vynechá stupeň filtrace.
Karbomery používané v předchozích způsobech jsou rozvětvené polymery na bázi akrylové kyseliny vykazující dobré síťovací a zahušťovací schopností. Mají obecný vzorec
kde n je mezi 10.000 a 60.000. Průměrný hmotnostní ekvivalent je 76 a molekulová hmotnost je asi 3 miliony. Výhodným materiálem je Carbomer 934P podle Lékopisu USA. Je zařazen jako pryskyřice rozpustná ve vodě a užívá se i v dalších farmaceutických kompozicích pro své zahušťovací a suspenzační schopnosti. Před solvatací je v podobě těsně svinuté molekuly a jeho zahušťovací schopnosti jsou omezené. Díky poměrně vysoké molekulové hmotnosti a značnému stupni zesítění pryskyřice však může karbomer vytvořit vysoce viskózní gel. Soudí se, že na počátku k této gelaci dochází v důsledku hydratace a částečnému rozvinutí molekul. Pro další rozvinutí molekul a vznik vysoce viskózních roztoků je třeba neutralizace karboxylů karbomeru vhodnou organickou nebo anorganickou bází.
Produkt výše uvedeného způsobu označuje termín komplex karbomer-solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0 nebo granule. Bez teoretického důkazu se soudí, že vnitřní soudržnost granule se zakládá jednak na elektrostatických přitažlivých silách iontů mezi aminoskupinou solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 a karbonylem karbomeru, jednak na gelovém charakteru karbomeru.
Komplexu antibiotikum-karbomer podle tohoto vynálezu lze používat v suché formě, nejraději jako částice. Takové částice lze míchat s potravinami nebo nápoji, lze je použít pro přípravu kapalných suspenzí pro orální podávání neboje lze tvarovat jako normální nebo žvýkací tablety pro ústní podávání.
V podobných pevných dávkovačích formách se komplex karbomer-antibiotikum smísí s nejméně jedním inertním, farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo nosičem jako je citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovadly jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannit a křemičitá kyselina, b) pojidly jako jsou například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza, klovatina, c) stabilizátory vlhkosti jako je glycerin, d) desintegračními činidly jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo manihotový škrob, alginová kyselina, určité křemičitany a uhličitan sodný, e) činidly zpomalujícími rozpouštění jako je parafín, f) urychlovači absorpce jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny, g) smáčedly jako je například cetylalkohol nebo glycerinmonostearát, h) absorbenty jako je kaolin nebo bentonit a i) mazivy jako je mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. Dávkovači forma může též obsahovat ústojná činidla.
Pevné kompozice podobného typu lze použít i jako náplň pro měkké a tvrdé želatinové tobolky s použitím vehikul jako je laktóza nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulámí polyethylenglykoly a podobně.
Pevné dávkovači formy lze připravovat s povlaky a pouzdry jako jsou enterosolventní povlaky a jiné povlaky dobře známé při formulacích léků. Podle potřeby mohou obsahovat kalicí přísady a mohou mít složení, z kterého se aktivní látka uvolňuje výhradně nebo preferenčně v určité části střevního traktu a regulovanou rychlostí. Příklady použitelných implantovaných kompozic zahrnují polymery a vosky.
Vyžadují-li to okolnosti, lze formulovat aktivní sloučeniny v mikroopouzdřené podobě s jedním nebo více výše zmíněnými vehikuly.
Suspenze pro orální podávání mohou obsahovat vedle komplexu antibiotikum-karbomer i v oboru používaná inertní ředidla jako například vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory jako je ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zvláště bavlníkový, podzemnicový, olej z kukuřičných klíčků, olivový, ricinový a sezamový), dále glycerin, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.
Kromě inertních rozpouštědel mohou orální kompozice obsahovat i pomocná činidla jako jsou smáčedla, emulgátory, suspenzační činidla, sladidla, aromatizační a parfumační činidla.
Kromě aktivních sloučenin mohou suspenze obsahovat suspenzační činidla jako například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbit a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar, tragakant a jejich směsi.
Je výhodné používat částice se středním průměrem menším než 40 mesh (420 mikronů). V suspenzích pro děti jsou vhodnější částice se středním průměrem pod 50 mesh (297 mikronů). V případě některých produktů jsou částice větší, to znamená se středním průměrem pod 10 mesh (2000 mikronů) a ještě lépe pod 1000 mikronů (asi 16 mesh).
Ještě více lze zpomalit rozpouštění aktivního léku v ústech povlečením komplexů připravených podle tohoto vynálezu polymery. Lze použít různých polymerů. Příklady takových materiálů které však nepředstavují úplný výčet jsou ethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylacetátftalát, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a šelak stejně jako řada dalších polymerů známých odborníkům. Tyto další polymery obvykle označované obchodními názvy zahrnují Eudragit® E-100, S-100 a L-100 od firmy Rohm and Haas Comp. Nejvýhodnější je ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.
Použití povlaků citlivých na pH umožňuje potlačení nepříjemných chuťových vjemů a další výhody. Povlak nerozpustný v neutrálním pH, ale rozpustný v kyselině (například Eudragit® E100) může zabránit nepříjemné chuti v neutrálním prostředí úst, ale po spolknutí může umožnit rychlé rozpuštění v silně kyselém prostředí žaludku. Naopak enterosolventní povlak může být nerozpustný v kyselině nebo ve vodě, ale rychle se rozpustí v neutrálním ústoji nad pH 5 nebo 6. To dává možnost připravit suspenzi komplexu karbomer-antibiotikum, jejíž formulace zůstává zprvu nedotčena, ale iychle uvolňuje antibiotikum ve střevu. Tím zůstává lék chráněn proti nepřátelskému prostředí žaludku, ale rychle se rozpustí při vyšším pH ve střevním traktu.
Reálné dávky aktivních přísad ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu lze měnit tak, aby se získalo takové množství aktivní složky nebo složek, které je schopno dosáhnout požadovaného léčebného účinku pro daného pacienta, konkrétní kompozici a způsob podávání. Zvolená dávka bude záviset na aktivitě dané sloučeniny, způsobu podávání, vážnosti léčeného onemocnění, dosavadního průběhu a aktuálního stavu nemoci léčeného pacienta. Je praxí zkušeného lékaře začít sloučeninu dávkovat nižšími dávkami než je potřeba pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně dávky zvyšovat, až se dostaví očekávaný efekt.
-8CZ 297433 B6
Obvykle se podávají léčeným savcům dávky asi 1 až asi 1000 mg, raději 5 až asi 200 mg solvátu
6-O-methylerythromycinu A formy 0 na kilogram tělesné hmotnosti denně. Podle přání lze rozdělit účinnou denní dávku na více podávaných dávek, například dvě až čtyři oddělené dávky denně.
Následující příklady mají za účel umožnit odborníkovi aplikovat tento vynález a mají jen ilustrativní význam. Nemají být považovány za omezení rozsahu popisovaného vynálezu definovaného patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava ethanolátu 6-O-methylerythromycinu formy A
6-O-Methylerythromycin A se připravil z erythromycinu A oximací karbonylu na C-9, ochranou hydroxyskupin na C-2' a C-4 , methylací hydroxyskupiny na C-6, deoximací, odstraněním ochranných skupin a rekrystalizací z ethanolu způsobem podle patentu US 4 990 602.
Směs 6-O-methylerythromycinu A (20 g) připravená jak výše uvedeno a ethanolu (200 ml) se ohřála k teplotě zpětného varu a nerozpustný materiál (11,2 g) se odstranil filtrací. Filtrát se přenesl do čisté baňky a zahřál k varu pod zpětným chladičem. Čirý roztok se ochladil na teplotu prostředí a pak se dále chladil v ledové lázni. Ethanolát 6-O-erythromycinu A formy 0 se potom izoloval dekantací kapaliny a uzavřel v utěsněné nádobě bez dalšího sušení. Polohy difrakčního úhlu 2-theta v rentgenogramu krystalové difrakce ethanolátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 jsou 4,72°±0,2, 6,60°±0,2, 7,72°±0,2, 9,30°±0,2, 10,40°±0,2, ll,10°±0,2, ll,86°±0,2, 12,72°±0,2, 13,90°±0,2, 15,02°±0,2, 17,18°±0,2, 18,50°±0,2, 19,08°±0,2, 19,68°±0,2, 23,14°±0,2 a 23,98°±0,2.
Příklad 2
Příprava isopropylacetátu 6-O-methyl erythromycinu A formy 0
Směs 6-O-methylerythromycinu A (10 g), připravená jak je popsáno v příkladu 1, a isopropylacetátu (100 ml) se zahřála na 73 °C. Horký roztok se zfíltroval pro oddělení stop nerozpustného materiálu. Potom se čirý roztok pomalu ochladil na teplotu prostředí. Kapalina se dekantovala a pevná složka se uzavřela v utěsněné nádobě bez dalšího sušení. Polohy difrakčního úhlu 2-theta v rentgenogramu kiystalové difrakce isopropylacetátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 jsou 4,76°±0,2, 6,70°±0,2, 7,80°±0,2, 9,128°±0,2, 10,56°±0,2, ll,96°±0,2, 12,24°±0,2, 12,36°±0,2, 12,60°±0,2, 12,84°±0,2, 13,96°±0,2, 15,16°±0,2, 16,68°±0,2, 17,28°±0,2, 18,52°±0,2,
19,18°±0,2, 19,80°±0,2, 20,56°±0,2, 21,52°±0,2 a 23,96°±0,2.
Příklad 3
Příprava tetrahydrofuran.6-0-methylerythromycinu formy 0
Směs 6-O-methylerythromycinu A (10 g), připraveného jak popsáno v příkladu 1, a tetrahydrofuranu (20 ml) se zahřála na 50 °C. Horký roztok se zfíltroval a filtrát se pomalu ochladil na teplotu okolí. Kapalina se dekantovala a vlhký pevný produkt se bez dalšího sušení uzavřel v utěsněné nádobě.
-9CZ 297433 B6
Příklad 4
Příprava isopropanolátu 6-O-methyl erythromycinu A formy 0
Směs 6-O-methylerythromycinu A (5 g), připraveného jak popsáno v příkladu 1, a isopropanolu (20 ml) se zahřála na 60 °C. Horký roztok se zfiltroval gravitací a filtrát se pomalu ochladil na teplotu okolí. Kapalina se dekantovala a vlhký pevný produkt se bez dalšího sušení uzavřel v utěsněné nádobě.
Příklad 5
Konverze solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 na 6-O-methylerythromycin A formy I
Solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0 připravený jak je uvedeno v příkladech 1 až 4 se suší ve vakuové pícce (teplota 40 až 45 °C, tlak 4-8 palce Hg) za vzniku 6-O- methylerythromycinu A formy I. Polohy difrakčního úhlu 2-theta v rentgenogramu práškové difrakce 6-Omethylerythromycinu A formy I jsou 5,16°±0,2, 6,68°±0,2, 10,20°±0,2, 12,28°±0,2, 14,20°±0,2, 15,40°±0,2, 15,72°±0,2 a 16,36°±0,2.
Příklad 6
Konverze solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 na 6-O-methylerythromycin A formy II
Solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0, připravený jak je uvedeno v příkladech 1 až 4, se umístí v ampulce a zahřívá ve vakuové pícce (teplota 100 až 110 °C, tlak 4-9 palce Hg) po dobu 18 hodin za vzniku krystalů 6-O-methylerythromycinu A formy II. 6-O-methylerythromycin A formy II taje při 223,4 °C. Polohy difrakčního úhlu 2-theta v rentgenogramu práškové difrakce 6-O-methylerythromycinu A formy II jsou 8,52°±0,2, 9,48°±0,2, 10,84°±0,2, ll,48°±0,2, ll,88°±0,2, 12,36°±0,2, 13,72°±0,2, 14,12°±0,2, 15,16°±0,2, 16,48°±0,2, 16,92°±0,2,
17,32°+0,2, 18,08°+0,2, 18,40°±0,2, 19,04°±0,2, 19,88°±0,2, 20,48°±0,2.
Příklad 7
Příprava komplexu 6-O-methylerythromycin A formy 0 -karbomer
Tento komplex se připraví tak, že se mícháním zhomogenizuje směs asi 1,5 dílů hmotnostních ethanolátu 6-O-methylerythromycinu formy 0 a 1 dílu hmotnostního karbomeru Carbomer 93 4P v acetonu. Pak se za míchání přidá voda a vzniklá sraženina se asi 30 minut míchá. Pevný produkt se oddělí vakuovou filtrací a promyje vodou. Vlhký filtrační koláč se potom protlačí přes síto s velikostí oka 30 mesh a suší ve vakuové pícce při asi 40 °C. Účinnost komplexu se stanoví kolorimetricky.
- 10CZ 297433 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Izolovaná krystalická sloučenina, kterou je solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0 vzorce kde S je solvatační molekula vybraná ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu,
- 2. Izolovaná krystalická sloučenina podle nároku 1 o názvu ethanolát 6-O-methylerythromycinu A formy 0 a charakterizovaná polohami difrakčního úhlu 2-theta rentgenogramu práškové difrakce 4,72°±0,2, 6,60°±0,2, 7,72°±0,2, 9,30°±0,2, 10,40°±0,2, ll,10°±0,2, ll,86°±0,2, 12,72°±0,2, 13,90°±0,2, 15,02°±0,2, 17,18°±0,2, 18,50°±0,2, 19,08°±0,2, 19,68°±0,2, 23,14°±0,2 a 23,98°±0,2.
- 3. Izolovaná krystalická sloučenina podle nároku 1 o názvu isopropylacetát 6-O-methyl- erythromycinu A formy 0 a charakterizovaná polohami difrakčního úhlu 2-theta rentgenogramu práškové difrakce 4,76°±0,2, 6,70°±0,2, 7,80°±0,2, 9,128°±0,2, 10,56°±0,2, ll,96°±0,2, 12,24°±0,2, 12,36°±0,2, 12,60°±0,2, 12,84°±0,2, 13,96°±0,2, 15,16°±0,2, 16,68°±0,2,17,28°±0,2, 18,52°±0,2, 19,18°±0,2, 19,80°±0,2, 20,56°±0,2, 21,52°±0,2 a 23,96°±0,2.
- 4. Izolovaná, krystalická sloučenina podle nároku 1 o názvu tetrahydrofuran.6-O-methylerythromycin A formy 0.
- 5. Izolovaná, krystalická sloučenina podle nároku 1 o názvu isopropanolát.6-O-methylerythromycinu A formy 0.
- 6. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu.
- 7. Použití izolovaného solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí v hostitelském savci, vyžadujícího takovou léčbu.-11 CZ 297433 B6
- 8. Způsob přípravy solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) konvertuje se erythromycin A na 6-O-methylerythromycin A;(b) působí se na 6-O-methylerythromycin A připravený v kroku (a) rozpouštědlem vybraným ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu;(c) dekantuje se rozpouštědlo a (d) izolují se krystaly solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0.
- 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že stupeň (a) zahrnuje (i) konvertuje se erythromycin A na derivát erythromycin A 9-oximu;(ii) chrání se hydroxyskupiny v poloze 2' a 4 derivátu erythromycinu A 9-oxim připraveného ve stupni (i);(iii) reaguje produkt stupně (ii) s methylačním činidlem; a (iv) odstraní se chránící skupiny a deoximuje se produkt stupně (iii) za vzniku 6-O-methylerythromycinu A.
- 10. Komplex obsahující 25 až 95 % solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 a 5 až 75 % karbomeru, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu.
- 11. Použití komplexu podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u hostitelského savce, vyžadujícího takovou léčbu.
- 12. Suspenze pro orální podávání, vyznačující se tí m , že obsahuje komplex podle nároku 10 suspendovaný ve farmaceuticky přijatelném inertním ředidle.
- 13. Způsob přípravy komplexu karbomer-solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0, obsahujícího 25 až 95 % solvátu 6-O-methylerythromycinu A formy 0 a 5 až 75 % karbomeru, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) disperguje se karbomer v organickém rozpouštědle; a (b) smíchá se disperze ze stupně (a) se sol vátém 6-O-methylerythromycinu A formy za vzniku reakčního produktu.
- 14. Způsob přípravy 6-O-methylerythromycinu A formy I, vyznačující se tím, že se suší solvát 6-O-methylerythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě od 0 do 50 °C.
- 15. Způsob přípravy 6-O-methylerythromycinu A formy II, v y z n a č u j í c í se tím, že se zahřívá solvát 6-O-methyleiythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, ve vakuu při teplotě od 70 do 110 °C.
- 16. Solvát 6-O-methyleiythromycinu A formy 0, kde solvatační molekula je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropylacetátu, isopropanolu a tetrahydrofuranu, nebo komplex podle nároku 10 pro použití jako léčivo.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/785,623 US5945405A (en) | 1997-01-17 | 1997-01-17 | Crystal form O of clarithromycin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ242699A3 CZ242699A3 (cs) | 1999-11-17 |
CZ297433B6 true CZ297433B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=25136084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0242699A CZ297433B6 (cs) | 1997-01-17 | 1997-12-19 | Krystalická forma 0 klarithromycinu, její pouzitía zpusob její prípravy |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5945405A (cs) |
EP (1) | EP1077988A1 (cs) |
JP (3) | JP4058114B2 (cs) |
KR (1) | KR100567149B1 (cs) |
CN (1) | CN1174991C (cs) |
AR (3) | AR011077A1 (cs) |
AU (1) | AU735598B2 (cs) |
BR (1) | BR9714287A (cs) |
CA (4) | CA2419499A1 (cs) |
CZ (1) | CZ297433B6 (cs) |
DE (1) | DE97951771T1 (cs) |
ES (1) | ES2173058T1 (cs) |
IL (1) | IL130255A0 (cs) |
NZ (1) | NZ336073A (cs) |
TR (1) | TR199901578T2 (cs) |
TW (1) | TW574224B (cs) |
WO (1) | WO1998031699A1 (cs) |
ZA (1) | ZA98116B (cs) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
KR100377159B1 (ko) * | 1998-09-09 | 2003-08-19 | 한미약품공업 주식회사 | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 |
GB9827355D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Biochemie Sa | Organic compounds |
KR100322313B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2002-02-06 | 민경윤 | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조방법 및 이에 사용되는 클라리스로마이신 포르메이트 |
US6627743B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-09-30 | Abbott Laboratories | 6-O-methylerythromycin A crystal form III |
WO2001044262A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv |
FR2802534B1 (fr) * | 1999-12-20 | 2002-02-01 | Merial Sas | Procede pour preparer et isoler la 9-deoxo-9 (z)- hydroxyiminoerythromycine a |
CA2397092A1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2001064224A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
KR100367981B1 (ko) * | 2000-11-23 | 2003-01-14 | 한미약품공업 주식회사 | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 |
ATE338053T1 (de) * | 2000-03-15 | 2006-09-15 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung von clarythromycin mit nicht pharmazeutischer qualität |
DE60138876D1 (de) * | 2000-03-28 | 2009-07-16 | Sandoz Ag | Geschmackmaskierte granulierte teilchen |
US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
AU8206401A (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
KR100408848B1 (ko) * | 2001-03-12 | 2003-12-06 | 주식회사 씨트리 | 클래리스로마이신의 정제방법 |
ES2323264T3 (es) * | 2001-08-01 | 2009-07-10 | Novartis Ag | Composicion para enmascaramiento del sabor. |
TW200302830A (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate |
CN100427498C (zh) * | 2003-03-02 | 2008-10-22 | 王凌峰 | 克拉霉素a型结晶 |
US20040185092A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Yih Ming Hsiao | Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use |
CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1648418A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
EP1653924A4 (en) | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
CA2535780A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
PL1670433T3 (pl) | 2003-10-10 | 2013-03-29 | Ferring Bv | Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze |
CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
US20060111560A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of crystalline form II of clarithromycin |
WO2006125642A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
US20070015719A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clarithromycin formulations |
WO2007036951A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-04-05 | Alembic Limited | Process to obtain 6-o-methylerythromycin a (clarithromycin)_form ii |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
CA2646667C (en) * | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
DE102007016367A1 (de) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Grünenthal GmbH | Polymorph von Clarithromycin (Form V) |
US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
EP2030613A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-03-04 | Abbott GmbH & Co. KG | Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics |
US9119769B2 (en) | 2011-12-30 | 2015-09-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Method for transforming pharmaceutical crystal forms |
CN103087130B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-12-23 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种克拉霉素晶型转换方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5782400A (en) | 1980-11-12 | 1982-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Erythromycin derivative |
US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシン類の製法 |
JPS61103890A (ja) | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシンa誘導体 |
US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharma Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
JPH0755958B2 (ja) * | 1986-10-03 | 1995-06-14 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンa誘導体の製造方法 |
JP2526951B2 (ja) * | 1986-12-17 | 1996-08-21 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 |
KR960000434B1 (ko) | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
US4808411A (en) * | 1987-06-05 | 1989-02-28 | Abbott Laboratories | Antibiotic-polymer compositions |
JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンaオキシム及びその塩の製造方法 |
US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
US5872229A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
US5719272A (en) | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
US5837829A (en) | 1996-04-02 | 1998-11-17 | Abbott Laboratories | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives |
DK0915899T3 (da) * | 1996-07-29 | 2004-11-29 | Abbott Lab | Fremstilling af krystallinsk form II af clarithromycin |
US5858986A (en) * | 1996-07-29 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Crystal form I of clarithromycin |
US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
-
1997
- 1997-01-17 US US08/785,623 patent/US5945405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 CA CA002419499A patent/CA2419499A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-19 IL IL13025597A patent/IL130255A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 CA CA002387356A patent/CA2387356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 CA CA002387361A patent/CA2387361C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 NZ NZ336073A patent/NZ336073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 BR BR9714287-5A patent/BR9714287A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 EP EP97951771A patent/EP1077988A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-19 CA CA002277274A patent/CA2277274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 AU AU55326/98A patent/AU735598B2/en not_active Expired
- 1997-12-19 TR TR1999/01578T patent/TR199901578T2/xx unknown
- 1997-12-19 WO PCT/US1997/023607 patent/WO1998031699A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-19 ES ES97951771T patent/ES2173058T1/es active Pending
- 1997-12-19 KR KR1019997006446A patent/KR100567149B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 CN CNB971814325A patent/CN1174991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 CZ CZ0242699A patent/CZ297433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 DE DE0001077988T patent/DE97951771T1/de active Pending
- 1997-12-19 JP JP53437298A patent/JP4058114B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-30 TW TW86119997A patent/TW574224B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-07 ZA ZA98116A patent/ZA98116B/xx unknown
- 1998-01-16 AR ARP980100207A patent/AR011077A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-24 AR ARP030101427A patent/AR039666A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-24 AR ARP030101428A patent/AR039667A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-03 JP JP2003311358A patent/JP2004075689A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-12-24 JP JP2008327022A patent/JP5190350B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2387356C (en) | 2003-05-27 |
CN1174991C (zh) | 2004-11-10 |
KR20000070220A (ko) | 2000-11-25 |
CA2277274A1 (en) | 1998-07-23 |
TW574224B (en) | 2004-02-01 |
CA2387361C (en) | 2003-05-27 |
KR100567149B1 (ko) | 2006-04-04 |
ZA98116B (en) | 1998-07-08 |
US5945405A (en) | 1999-08-31 |
ES2173058T1 (es) | 2002-10-16 |
AR011077A1 (es) | 2000-08-02 |
CA2419499A1 (en) | 1998-07-23 |
NZ336073A (en) | 2001-01-26 |
CZ242699A3 (cs) | 1999-11-17 |
JP2000509725A (ja) | 2000-08-02 |
CA2277274C (en) | 2003-05-27 |
TR199901578T2 (xx) | 1999-09-21 |
DE97951771T1 (de) | 2004-07-08 |
IL130255A0 (en) | 2000-06-01 |
CA2387356A1 (en) | 1998-07-23 |
CA2387361A1 (en) | 1998-07-23 |
EP1077988A1 (en) | 2001-02-28 |
JP5190350B2 (ja) | 2013-04-24 |
AR039666A2 (es) | 2005-03-02 |
CN1244869A (zh) | 2000-02-16 |
JP4058114B2 (ja) | 2008-03-05 |
JP2004075689A (ja) | 2004-03-11 |
AU735598B2 (en) | 2001-07-12 |
WO1998031699A1 (en) | 1998-07-23 |
JP2009137975A (ja) | 2009-06-25 |
AR039667A2 (es) | 2005-03-02 |
AU5532698A (en) | 1998-08-07 |
BR9714287A (pt) | 2000-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297433B6 (cs) | Krystalická forma 0 klarithromycinu, její pouzitía zpusob její prípravy | |
EP0915898B1 (en) | Crystal form i of clarithromycin | |
EP1254146B1 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv | |
EP1280535B1 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs | |
JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
AU733646B2 (en) | Preparation of crystal form II of clarithromycin | |
US20080248105A1 (en) | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives | |
US6946446B2 (en) | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria | |
EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
US6706692B1 (en) | 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines | |
WO2006124923A1 (en) | Pharmaceutical formulations of 6-11 bicyclic ketolide derivatives and related macrolides and methods for preparation thereof | |
MX2007001070A (es) | Proceso de sintesis de rifaximina, composiciones y uso de la misma. | |
ZA200204638B (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171219 |