CZ295894A3 - Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical composition containing thereof and their use for preparing medicaments - Google Patents
Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical composition containing thereof and their use for preparing medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295894A3 CZ295894A3 CZ942958A CZ295894A CZ295894A3 CZ 295894 A3 CZ295894 A3 CZ 295894A3 CZ 942958 A CZ942958 A CZ 942958A CZ 295894 A CZ295894 A CZ 295894A CZ 295894 A3 CZ295894 A3 CZ 295894A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- LQHYUUBBIJGBNR-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)S(O)(=O)=O Chemical class OP(O)(=O)S(O)(=O)=O LQHYUUBBIJGBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 26
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- -1 -NCR 5 ) Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 52
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical group C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical group C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims 1
- 101000822667 Mus musculus Something about silencing protein 10 Proteins 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 45
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 14
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 73
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XJLMJCCXKHCVDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 XJLMJCCXKHCVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- HGELGLBMWKQYCQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1=CC=CC=N1 HGELGLBMWKQYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- HBPSMMXRESDUSG-UHFFFAOYSA-N piperidine;hydroiodide Chemical compound I.C1CCNCC1 HBPSMMXRESDUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- DXHNTXMADHTMPT-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-pyridin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=CC=CC=N1 DXHNTXMADHTMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- XZVMREDRHVGRFL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(1-methylpiperidin-2-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCCC1CC(O)(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O XZVMREDRHVGRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWJDUSQAOWJPCG-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 KWJDUSQAOWJPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZWZPYCZSVBFLK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC#N YZWZPYCZSVBFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZGAZFNRICSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-phosphonobutane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCCC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O WNZGAZFNRICSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- DBILWGPKMAXWML-UHFFFAOYSA-M lithium;diethoxyphosphorylmethanesulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(CS([O-])(=O)=O)OCC DBILWGPKMAXWML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GBVSGNDOZCKNGW-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-1-hydroxy-2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical class CCOP(=O)(OCC)C(O)(S(O)(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 GBVSGNDOZCKNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGXJDFPGXBDSRL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-piperidin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1CCCNC1 RGXJDFPGXBDSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNFZRHQPRFUUCG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(1-methylpiperidin-3-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCC(CC(O)(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O)C1 ZNFZRHQPRFUUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAJUNYFVHWPML-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(pyridin-2-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1=CC=CC=N1 DMAJUNYFVHWPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDSSVUJIKDROPO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-2-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCCC1CC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O RDSSVUJIKDROPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAUSXJRXMDEKTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-3-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCC(CC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O)C1 RAUSXJRXMDEKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVMEKIQPAVSPB-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CN1C=CN=C1 NZVMEKIQPAVSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLMJLKLMQMKNV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phosphonopropane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O FVLMJLKLMQMKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LARREXIXINIXSJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-1-diethoxyphosphorylpropane-1-sulfonic acid Chemical class CCOP(=O)(OCC)C(S(O)(=O)=O)CCC#N LARREXIXINIXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010358 Myositis Ossificans Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- OGYGNKJIHSCSPX-UHFFFAOYSA-N phosphono(pyridin-2-ylsulfanyl)methanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)SC1=CC=CC=N1 OGYGNKJIHSCSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- RRQGZMDHLIAOLY-UHFFFAOYSA-N 1-bromopiperidine Chemical compound BrN1CCCCC1 RRQGZMDHLIAOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNRSYIHIQQIAP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-piperidin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1CCCCN1 HQNRSYIHIQQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNPIOVSKOSQIV-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(piperidin-2-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)C(CNC1NCCCC1)S(=O)(=O)O ISNPIOVSKOSQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSCFLACVCWIHM-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(piperidin-3-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1CCCNC1 KDSCFLACVCWIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOGKFJNWHJREN-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(pyridin-3-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1=CC=CN=C1 IJOGKFJNWHJREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGCWRSCNCJFLS-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(pyrimidin-2-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1=NC=CC=N1 RMGCWRSCNCJFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJRXMWHAJOEJM-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-piperidin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1CCCCN1 MYJRXMWHAJOEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQQUPYBYOXJEM-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-pyrrolidin-1-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CN1CCCC1 KKQQUPYBYOXJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1CCl FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUXOJVJEJZOSP-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-[4-methyl-8-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]quinazolin-6-yl]pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COc1ncc(cc1NS(=O)(=O)c1ccc(F)cc1F)-c1cc(OCC2(C)COC2)c2ncnc(C)c2c1 CPUXOJVJEJZOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEIGASKJMXXES-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CN1CCCCCC1 VMEIGASKJMXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYBMPHXCLZOJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN(C)CCNCC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O FJYBMPHXCLZOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJJSXBOVSFBKE-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)CN(C)C1=NCCCC1 NGJJSXBOVSFBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRQQOALZSNDHK-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)CN(C)C1=CC=CC=N1 DNRQQOALZSNDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGDAZBTIVRTGO-UONOGXRCSA-N 3-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[4-methoxy-6-[(2s)-2-methylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1([C@@H](C)OC=2C(N)=NC=C(C=2)C2=CN=C(C=C2OC)N2[C@H](CNCC2)C)=C(Cl)C=CC(F)=C1Cl BVGDAZBTIVRTGO-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical class N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZYBQKMMMYUTGX-UHFFFAOYSA-L C(C)(=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)[Ru+2].C(C)(=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)[Ru+2].C(C)(=O)[O-] ZZYBQKMMMYUTGX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YKMLADZLFOSVDM-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OP(=O)(OCC)OCC.[Li] Chemical compound CS(=O)(=O)OP(=O)(OCC)OCC.[Li] YKMLADZLFOSVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229910019974 CrSi Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O Pyrazolium Chemical compound C1=CN[NH+]=C1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- FDSYOFCVZBGPOV-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylamino)piperidin-1-yl]-[6-[[5-fluoro-4-(2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC(C)n1c(C)nc2ccc(cc12)-c1nc(Nc2ccc(C(=O)N3CCC(CC3)NC3CC3)c(C)n2)ncc1F FDSYOFCVZBGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNWWFLJDPCURW-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-phenylphenol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CKNWWFLJDPCURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZJIPHXXDPROMEF-UHFFFAOYSA-N dihydroxyphosphanyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OP(O)O ZJIPHXXDPROMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- VNONIESMKBDPOM-UHFFFAOYSA-M lithium;1-diethoxyphosphoryl-2-pyridin-3-ylethanesulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(OCC)C(S([O-])(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 VNONIESMKBDPOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IQQJLHYLDONYBP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-dimethoxyphosphorylethenesulfonate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=C)S(=O)(=O)OC IQQJLHYLDONYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M nitromersol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[Hg]2 UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118238 nitromersol Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- NYHLAZJBJZRGPV-UHFFFAOYSA-N s-(2-bromoethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCBr NYHLAZJBJZRGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových, fosfonosulfonatových sloučenin a farmaceutických prostředků, které obsahuji tyto sloučeniny. Dále se týká použití těchto sloučenin pro přípravu léčiva použitelného pro léčení nebo prevenci metabolických, kostních chorob, které charakterizuje nenormální metabolismus vápníku a fosforečnanů, konkrétně přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporézy a artritidy, zejména revmatické artritidy a osteoartritidy.
Dosovodní stav technikv
Množství patologických stavů, které postihují lidi a feplokrevné živočichy, zahrnuje nenormální metabolismus vápníku a fosforečnanů. Takové stavy lze rozdělit do dvou velkých kategorií:
(1) Stavy, které charakterizuje nenormální mobilizace vápníku a fosforečnanů', která vede k obecné nebo specifické ztrátě kostní hmoty, jako je osteoporéza a
Pagetova-nemoc, nebo přehnaně vysoká’množství vápníku a fosforečnanů v tělesných tekutinách, jako je hyperkalcemie nebo počátek nádoru. Takové stavy se někdy označujíjako patologická, vážná demineralizace tkání.
(2) Stavy, které jsou způsobeny nebo jsou důsledkem nenormálního ukládání vápníku a fosforečnanů v těle, jako je artritida, včetně revmatické artritidy o osteoartritidy. Tyto stavy se někdy označujíjako patologická kalcifikace.
První kategorie zahrnuje nejběžnější metabalickou chorobu kostí, osfeoporézu; osteoporéza je stav, při kterém se tvrdá kostní tkáň ztrácí neúměrně k tvorbě nové tvrdé tkáně. Osfeoporézu lze obecně definovat jako snížení kvality kostí nebo ctrofli kosterní tkáně. Prostor mezi morkem a kostí se zvětšuje, vláknité vazby se zeslabují a . celá kost se stává křehčí. Osfeoporézu lze dčie rozdělit na menopausální. senilní, vyvolanou léky (např. adrenokortidy, která se může objevit při steroidní léčbě), vyvolanou chorobou (artritida a nádor), atd.. nicméně projevy jsou v zásadě stejné.
Obecně jsou dva typy osteoporézy: primární s sekundární. Sekundární osteoporéza je důsledkem různých chorobných procesů či agens. Nicméně, pňbližně 90% všech případů osteoporézy jsou primární osteoporézy“. Primární osteoporéza zahrnuje postmenopausální osteoporézy, osteoporézy způsobené věkem (která postihuje většinu osob ve věku nad 70 až 80 let) a idiopatické osteoporézy, která postihují muže a Ženy ve středním věku a mladší.
U některých osob postižených osteoporézou je ztráta kostnítkáněi tak veliká, že způsobuje mechanické narušení kostní struktury. Často se objevují zlomeniny kostí, například kyčle a páteře u žen, které trpí postmenopausální osteoporézou. Výsledkem může být také kyfosa (nenormálně zvýšené prohnutí hrudní páteře).
- , O mechanismu ztráty kostní hmoty při osteoporéze se předpokládá, že zahrnuje nerovnováhu “obnovování kostí*. Obnovování kostí probíhá celý život, díky tomu se obnovuje kostra a zachovává síla kostí. Toto obnovování zahrnuje rozpouštění a opětovné vyplnění určitých míst na povrchu kosti, pomocí organizovaných skupin buněk nazývaných základní mnohobuněčné jednotky (basic multicellular units) nebo BMU“. BMU sestávají hlavně z osteoklastú“ a “osteoblastů a jejich buněčných prekursorů. V obnovovacím cyklu je kost resorbována v místech aktivovaných BMU pomocí osteoklastú, které vytvoří resorpční dutinu. Tato dutina je vyplněna kostní hmotou pomocí osteoblastů.; ; ? . ····-.· ?
Normálně vede obnovovací cyklus v dospělosti k malým ztrátám kostní hmoty z důvodu neúplného vyplnění resorpčních dutin. Takto še i u zdravých dospělých osob s věkem objevuje ztráta kostní hmoty. Nicméně u osob postižených osteoporézou může dojít k zvýšení počtu aktivovaných BMU. Tato zvýšená aktivita urychlí obnovování kostí, které pak vede k neobvykle vysoké ztrátě kostní hmoty..·.. ;
Ačkoliv ještě nejsou zcela odhaleny důvody vzniku osteoporézy, existuje mnoho rizikových faktorů, které lze spojovat s osteoporézou. Ty zahrnují například nízkou tělesnou hmotnost, malý příjem vápníku, nízkou fyzickou aktivitu a nedostatek estrogenu.
Současná léčba osteoporézy zahrnuje především podávání vápníku a estrogenu.
Vedle osteoporézy, může být ztráta kostní hmoty způsobena artritidou, včetně revmatické artritidy a osteoartritidy. Revmatická artritida je chronická, zánětlivá choroba', která postihuje ceié tělo, a je charakterizována zeslabením kloubních jamek a šlach, které je následováno destrukcí chrupavky. Šlach a kosti a snížením viskozity a dalšími změnami synoviální tekutiny. Příznaky revmatické artritidy jsou celkové oslabení, vysílení, místní bolest, ztuhlost, otoky a deformace kloubu. Revmatická artritida je nejběžnéjší u žen mezi čtyřiceti a šedesáti lety věku.
Osteoartritida je od původu nezánětiivá choroba pohybu kloubů, která je charakterizována zhoršením a odřením chrupavky stejně jako tvorbou nové kosti no povrchu kloubu. Jak osteoartritida postupuje, povrch chrupavky se poruší o opotřebované částice umožní přístup k synoviáiní tekutině, která naopak stimuluje fagocytózu pomocí buněk makrofágů. Tím se případně vyvolá při osteoartritidě zánětlivá odpověcf. Běžné klinické příznaky osteoartritidy zahrnují chrupavčité a kloubní zvětšení kloubů na prstech, ztuhnutí a bolestivý pohyb.
Pro použití při léčení, a profylaxi chorob, které se vyznačují nenormálním metabolismem vápníku a fosforečnanů bylo navrženo množství derivátů kyseliny polyfosforité. Například množství dokumentů, které jsou zde uvedeny jako reference, popisuje prostředky, které obsahují pólyfosforitony,'zejména'difosforečnany, jako je l-hydroxyethan-U-difosforitá kyselina (EHDP“) a její využití v inhibici nenormálního ukládání a mobilizace vápníku.a fosforečnanůve zvířecí tkáni: U. S. patenty 3)683,0807 vydaný 8. 8. 1972 a 4,230,700, vydaný 28. 10. 1980 - oba Francis, a U. S. patent 4.868,164 - Ebetino, vydaný 19. 9. :1989. Množství dalších dokumentů popisuje substituované fosforite kyseliny, které lze použít pro léčení osteoporézy a artritidy, a ' jsou zde uvedeny joko reference: U. S. patent 5,071,840 - Ebetino a kol.', vydaný 10. 12. 1991, U, S. patent 4,868,164 - Ebetino a ko!., vydaný 19.9. 1989, U. S. patent 5,104,863 Benedict a kol, vydaný 14.4.1992, U. S. patent 4,267,108 - Blum a kol, vydaný 12. 5. < 1981, U. S. patent - Breliere a kol, vydaný 24.5.1988, U. S. patent 4,876,247 - Barbier a kol, vydaný 24. 10. 1989, evropská patentová publikace č. 100,718 - Breliere S. A., ) vydaná 15.2.1984, evropská patentová publikace č. '170,280 - Boeringer Mannheim GmbH, vydaná 5. 2. 1986, evropská patentová publikace Č. 186,405 - Benedict a Perkins, vydaná 2. 7. 1986, evropská patentová publikace č. 298,553 - Ebetino, vydaná 11.1. 1989,11 S. 4,754,993-Bosiesa.kol, vydaný 15. 11. 1988, U. S. 4,939,130 Jaeggi a kol., vydaný 3.6.1990, U.S. 4,971,958-Bosies a kol, vydaný 20.11. 1990, WO 91/12017 -Dunn a kol, vydaný-18. 10. 1990, WO 91/10646 - Youssefyeh R. a kol., vydaný 25. 7. 1991, AU-A-26738/88 - Jaeggi K. A., vydaný 15.6. 1989, AU-A-45467/89 ’ Ciba-Geigy; vydaný 31.5.1990.
V literatuře bylo popsáno omezené množství sloučenin, které obsahují fosfonosulfonat, Viz, například, U. S. Patent č. 4,032,521 - Christiansen a kol,, vydaný 28.
6. 1977, PCT patentovou publikaci 90/07480 - King a kol., vydaná 12. 7, 1990, patentovou publikaci Velké Británie č. 2,248,831 - Doyie a kol,, vydaná 22. 4. 1992 a
PCT patentovou publikaci 91/12822 - Erdfinder, vydanou 5. 9. 1991. Žádná z těchto referencí nenavrhuje použití fosfonosulfonatových sloučenin pro prevenci a léčení metabolických chorob kostí.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které obsahují fosfonosuífonatovou skupinu mají účinnou antiresorpční aktivitu a terapeutické využití pro léčení osteoporézy a/nebo artritidy. Navíc mají. tyto sloučeniny, ve srovnání s bisfosforitany. nižší afinitu ke kostem. Tato snížená afinita ke kostem může snížit vedlejší účinky, které se obecně objevují u bisfosforitanů, které mají vysokou afinitu ke kostem. Tyto vedlejší účinky zahrnují inhibici tvorby kostí a inhibici aktivace obnovy kostí.... ‘· ·-- Určité sloučeniny podie předkládaného vynálezu obsahují kvartemizovaný dusík. Tyto sloučeniny vykazují neobvykle dobré rozpouštěcí vlastnosti. Díky tomu mohou kvarterní, fosfonosulfonatové sloučeniny, které obsahují dusík snáze orálně absorbovány: Zvýšení orální absorpce umožňuje dosáhnout lepšího terapeutického účinku při nižších dávkách. Nižší dávky jsou obecně preferovány, protože se sníží nežádoucí vedlejší účinky.
V;
; Proto je předmětem předkládaného vynalezu poskytnout novou účinnou třídu sloučenin, které jsou účinnější inhibiční agens resorpce kostí, které lze použít pro léčení osteoporézy o protiartritidní agens, které lze použít pro léčení artritidy, zejména osteoortritidy a revmatické artritidy. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout farmaceutický - prostředek, který lze použít pro léčení a profylaxi nenormálního metabolismu vápníku a fosforečnanů. Navíc je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout způsob léčení nebo prevence chorob, které jsou charakterizovány nenormálním metabolismem vápníku a fosforečnanů u lidí o ostatních savců. *
Tyto o další předměty předkládaného vynálezu budou objasněny z detailního popisu předkládaného vynálezu uvedeného dále.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález se týká fosfonosulfonatových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, které mojí strukturu obecného vzorce (I):
A PO3H7 \/ c* /\
B SO3R (I) kde ; (A) . .....- — - i --~r .
(1) A je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, SR’, R^R’, aminoskupiny. hydroxyskupiny a substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C,
-1 ? .'f/L* ' · · -r 77 -4^· — ·* λ» ·· ·
ί.' ' -ί; . .· ·--: ->-' — ’ ;
- -L- -ÍL. - ..nasycený nebo nenasycený alkyl, C, až C,s,: substituovaný jedním nebo více substituenty,.které jsou vybrány ze skupiny sestávající žM^ŇCŘtíj/’ RWy*· -mROCCO)!?. WXW. -R3N(R4)C(N)R< a -RWMR4), <2 · (c), substituovaný. nebo .nesubstituovaný, nasycený - nebo nenasycený heteroalkyiový řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů, .kde jeden : nebo více atomů je dusík .... ·.· ·. ·· ; ··-. ·?·.·:·.: ~ ' (d) nasycený nebo nenasycený heteroalkyiový řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů; kde jeden nebo více atomů je S a O a kde je heteroalkyiový řetězec substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -RW);. -R^-NCR5)^*, -R3N(R4)C(O)R4, -RÍN(R4)C(S)R4, -RJN(RÍ)C(N)R4 a -RiC(O)N(R4)2'.
(e)RU-kde (i) L je bud nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z N, -NCR5)/, S, O a substituovaného nebo nesubstituovaného. nasyceného nebo nenasyceného alkyiového řetězce C, až C,5 a nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového řetězce, který mč délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů řetězce je N, S a O a (ii) Rů je vybráno ze skupiny sestávající z nasycených. monocyklických nebo. polycyklických karbocyklických kruhů, nenasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, kde R6 může být substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávojící z vodíku, -I?SR\ substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C9, -R^OR4, -i^COjR4; -R^CRÍ -R^NCR4),, -R^t-NíR5),}*, -RSN(R4)C(O)R4. -RWXXSJR4.
-RJN(R4)C(N)R4 a -^CCOJNO?1),, halogenu, -R3C(O)RÍ aryialkylu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylu a hydroxyskupiny a (3) (a) R1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, -C(O)R7, -C(S)RÍ -C(O)N(R% -C(O)ORÍ -C(S)N(R% a -C(S)OR7, kde R7. je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovány alkyl C, aXC„ (b) R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C,.ažCe (c) R3 je bud nic nebo substituovaný nebo nesubstituovány aíkyf
C,ažCe . .. -.4-- - ·, ,;;(d) Rí Je nezávisle vybráno ze skupiny .sestávající z vodíku, _«_ substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Ce a-R2SR'a. . y . λ,_ ,;< . voílo
- < (e) R5 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající ze;.· substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C15, substituovaného nebo-L nesubstituovanéhofenyiu,benzylua-R2SR’ .o.' ..:<·· t nebo . ·,;* 7 ; .* 70' ' ~ . ; . .
(8) A a B jsou kovalentně spojeny s C’ a tvoří monocykfický nebo bicyklický kruh následující struktury obecného vzorce (II): ..··. >4
(II) kde (1) W je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, který obsahuje Cí X a X', tento karbocyklický kruh má celkem od 3 do 6 uhlíkových atomů, které tvoří kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovány, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje Cí X a X1, tento heterocyklický kruh má celkem od 4 do ó uhlíkových atomů, kde jeden nebo více atomů kruhu je N, O nebo S (2) V není nic nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, který obsahuje X σ X', tento karbocyklický kruh má celkem od 3 do 8 uhlíkových atomů, které tvoří kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje X o X1, tento heterocyklický kruh má celkem od 3 do 8 uhlíkových atomů, kde jeden nebo více atomů kruhu je N, O nebo S a (3) X a.X’ jsou nezávisle N nebo C : z.' - - kromě případu, kdy ani V ani W nejsou heterocyklus obsahující dusík, je . přinejmenším jedno z dvojice V a W substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -l^í-NíR5)^*, -R^CR^CCOJR4. -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N<R4?C(N?R4a-R3C(O)N(R4). - ·',·.....cκ :...... J a kde R je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nižšího alkyiu, nižšího _ acyloxyaikyiu, τ aminokarbonyloxyalkyiu,'; pivaloyloxymethylu.' laktonyíu, nižšího alkoxyacyloxyalkylu, alkoxyálkylú/cholinu.aacylominoalkylu. -čeř' crší ιονο^αν: '
·.·: Předkládaný vynález sedáletýká farmaceútiókých~pnprávku','které obsahujiT”' bezpečné a účinné množství fosfonosuffonatu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli . „· nebo esteru. Vynález se týká způsobů léčení nebo prevence patologických stavů,. »': které jsou charakterizovány nenormálním metabolismem vápníku a fosforečnanů u lidí nebo jiných .savců. Tento:způsob léčení zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství sloučeniny nebo prostředku podle předkládaného vynálezu lidem nebo jiným savcům, kteříto potřebují.
- -r . I
Podrobný popis vynálezu
Fosfonosulfonatové sloučeniny
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou fosfonosultonaty a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, které mají strukturu obecného vzorce (I):
A PO3H2
B SO3R (I) kde (A) (1) A je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu. SR', R2SR', aminoskupiny. hydroxyskupiny a substituovaného nebo nesubstítuovaného alkylu C, až C8 (2) Bje (a) -NH, (b) nasycený nebo nenasycený alkyl C, az C15, substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3N(R4)r -RWR5),)*, W(Í?)C(O)RÍ -Í^NmctS)!?4, -RWXXW a -r3 CíOWlfy <c) substituovaný nebo nesubstituovaňý, nasycený nebo nenasycený héterodlkylóvý'řetězec,' který má délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů řetězce je dusík I. ; .Η.;(d) nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů je S a O a kde je heteroafkyloyý
Ά řetězec substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávajícím -R3N(R% -R3(-N(R5)3)\ -R3N(R4)C(O)R4,-R3N(R4)C(S)R4.-R3N(R4)C<N)R4 a -R3C(O)N(R?.)2 • nebo \
(e) R4-L-kde y (i) L je bud nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z N,
.... .....-NCR5)/,. $., O-a-substituovaného nebo - nesubstítuovaného/ nasyceného nebo nenasyceného alkyiového řetězce C, až C,s a nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového řetězce, který má délku-od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů je N, S a O a - crne·.. 'io . i. ·ν··':· ·.
.-· ’ ' .? R4 je vybráno ze skupiny sestávající z nasycených monocyklických nebo poiycyklických karbocyklických kruhů, nenasycených monocyklických nebo poiycyklických karbocyklických kruhů, nasycených monocyklických nebo poiycyklických he.terocyklických kruhů a nenasycených monocyklických nebo poiycyklických heterocyklických kruhů, kde R4 může být substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z vodíku, -R3SR', substituovaného nebo nesubstítuovaného alkyiu C, až C8, -R3OR4, -R3CO2R\ -R3O2CR\ -R3N(R% -R3í-N(Rs)3)+, -R3N<R4)C(O)R4,. -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4; arylalkylu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstítuovaného arylu a hydroxyskupiny a (3) 'ří# (a) R' je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku. -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2. -C(O)OR7, -CíSJNíR^ a -C(S)OR7. kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C, ažC„ (b) R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C, až C„ (c) R3 je nezávisle bud nic nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alky! C, ažCB (d) R4 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Ce a -R2SR1 a (e) R4 . je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného aikylu C, až C15, substituovaného nebo nesubstituovanéhofenylu,benzylua-l^SR' - c ··-..
nebo _ ‘3 ze . · ; ' ' <B) A a B jsou kovalentně spojeny s C' a tvoří monocyklický nebo bicyklický kruh
(1) W .. je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, který obsahuje C’, X a X’, tento karbocyklický kruh má celkem od 3 do 6 uhlíkových atomů, které tvoří kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje C'. X a X1, tento heterocyklický kruh rriá celkem od 4 do 6 uhlíkových atomů, kde jeden nebo více atomů kruhu je N, O nebo S .
(2) V. není nic nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, karbocyklický kruh, který obsahuje X a X’, tento karbocyklický kruh má celkem od 3 do 8 uhlíkových atomů, které tvoří kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycenýheterocyklický kruh, který obsahuje X a X’, tento heterocyklický kruh má celkem od 3 do 8 uhlíkových atomů, kde jeden nebo více atomů kruhu je N, O nebo S a (3) X a X' jsou nezávisle N nebo C kromě případu, kdy ani V ani W nejsou heterocyklus obsahující dusík, je přinejmenším jedno z dvojice V a W substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -R3NCR-)2, -R3(-N(R5)3)‘, -R^CR^CCOJR4, -R3N(RÍ)C(S)R4, -R3N(RX(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2 a kde R je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nižšího alkylu, nižšího acyloxyalkylu, aminokarbonyloxyalkylu, pivaioyloxymethylu. laktonylu, nižšího alkoxyacyioxyalkylu, alkoxyalkylu, cholinu a acylaminoalkyiu.
Definice a použitítermínů
- Následuje seznam definicí termínů, které jsou použity v tomto dokumentu .
Heteroatom je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupina, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů může obsahovat různé heteroatomy. <
Alkyl“ je substituovaný nebo., nesubstituovaný uhlovodíkový řetězec, který, pokud je nasycený, obsahuje od 1 do 15 atomů uhlíku a s výhodou, pokud není uvedeno jinak, od 1 do 4 atomů uhlíku, pokud je nenasycený, obsahuje od 2 do 8 atomů uhlíku a s výhodou, pokud není uvedeno jinak, od 2 do 4 atomů uhlíku. Takže, termín “alkyl tak, jak je použity tomto dokumentu, zahrnuje aikenylové nenasycené řetězce, které mají přinejmenším jednu dvojnou vazbu a alkinylové nenasycené řetězce, které mají přinejmenším jednu trojnou vazbu. Preferované alkylové skupiny jsou methyl, ethyl-, propyi, isopropylabutyl; ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny. . '’
Heteroalkyl je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heteroolkylový řetězec,, který má postranní řetězec nebo je i více rozvětvený, a který má od 2 .do 15, s výhodou od 2 do 8 členů a obsahuje uhlíkové atomy a přinejmenším jeden heteroatom. Termín “heteroalkyl tak, jak se používá v tomto dokumentu, zahrnuje aikenylové, heteroalkylové, nenasycené řetězce, které mají přinejmenším jednu dvojnou vazbu a alkinylové heteroalkylové nenasycené řetězce, které mají přinejmenším jednu trojnou vazbu.
Karbocyklický kruh nebo karbocyklus tak, jak je použit v tomto dokumentu je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový cyklus. Karbocykly mohou být monocyklické nebo polycyklícké. Monocyklické kruhy obecně obsahují od 3 do 8 atomů, s výhodou od 5 do 8 atomů. Polycyklícké kruhy obsahující dva kruhy obsahují od ó do 16, s výhodou od 10 do 12 atomů, a ty se třemi kruhy obecné obsahují od 13 do 17, s výhodou od 14 do 15 atomů.
“Heterocyklický kruh“ nebo “heterocyklus“ tak, jak je použit v tomto dokumentu je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, který obsahuje uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocykly mohou být monocyklické nebo polycyklické. Monocyklické kruhy obecně obsahují od 3 do 8 atomů, s výhodou od 5 do 7 atomů. Polycyklické kruhy obsahující dva kruhy obsahují od 6 do 16, s výhodou od 10 do 12 atomů. Polycyklické kruhy se třemi kruhy obecné obsahují od 13 do 17, s výhodou od 14 do 15 atomů. Pokud není uvedeno jinak, heteroatomy mohou být vybrány nezávisle z dusíku, síry a kyslíku. Nenasycené, nearomatické heterocykly zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný thiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný oxathiazol, substituované nebo nesubstituované pyrany a substituované nebo nesubstituůvané furany, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny.
Ary! je aromatický korbocyklický kruh. Preferované arylové skupiny jsou fenyl, ‘ tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny. e> :'??·£' ' •Heteroaryl je aromatický heterocykíický kruh. - Preferované hětéřoařylóvéT; skupiny jsou thienyl, furyl, pyrrofyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazoiyl, thiazolyí, chinolinyi, pyrimidinyl a tetrazolyl, aletímtovýčtem nejsou nijak omezeny, — - > Alkoxy skupina-je kyslíkový atom, který je substituován uhlovodíkovým řetězcem,-“kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo ^alkenyl (např. -O-olkyl- nebo -O-alkenyl), Preferované alkoxy skupiny-jsou methoxyí; ethoxyl, propoxyl a alkyloxyl, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny. : . > Hydroxyalkyi je uhlovodíkový řetězec substituovaný hydroxylovým substituentem (např. -OH), který může mít i jiné substituenty. Preferované hydroxyalkylové skupiny jsou hydroxyethyl a hydroxypropyl/ale nejsou tímto výčtem ’ nijak omezeny. - '-r'’’ 'í·’. rc-p';.---··-· ·..:./ - Karboxyalkyl je uhlovodíkový řetězec substituovaný karboxylovým substituentem (např. -COOH), který může mít i jiné substituenty. Preferované karboxyalkyiové skupiny jsou karboxymethyl, karboxyethyl a jejich kyseliny a estery,
Aminoalky! je uhlovodíkový řetězec (např. alkyl) substituovaný aminoskupinou (např. NH-alkyl-), jako je amínomethylalkyl.
.Aíkvlaminoskupina* je aminoskupina,· která má jeden nebo dva alkylové substituenty (např. -N-alkyl), jako jé dimethylamino skupina.
Alkenylaminoskupiná je aminoskupina, která má jeden nebo dva alkenylové substituenty (např.-N-alkenyl).
“Alkínylaminoskupina’ je aminoskupina, která má jeden nebo dva alkinyiové substituenty (např. -N-alkinyl).
Alkyliminoskupina je iminoskupina, která má jeden nebo dva alkylové substituenty (např. -N-alkyl).
Arylalkyl je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny jsou benzyl a fenethyl.
Arylaminová skupina' je aminová skupina substituovaná arylovou skupinou (např, -NH-aryl). ... · --'b·;·· ' ~ “Aryioxyskupina' je atom kyslíku, který má arylový substituent (např. -O-aryl).
'Acyl' nebo karbonyl“ je uhlík vázaný dvojnou vazbou na kyslík, např. R-C(=O). Preferované acyiové skupiny jsou acetyl. p rop i ony!, butanoyl a benzoyl, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny. - -ri: „riAcyjoxyskupina je atom kyslíku, který má acylový substituent (např. -O-acyi), například-O-C(-O)-alkyI.χ,χτ',τηΐο c , x on ,c-·. -:--p·· *· - n . - - Acylaminoskupina je amino skupina, která má acýiovy substituent (např. -N-acyl),například-NH-(C=O)-alkyl. -'=· ·/
Halogen je chlorový, bromový, jódový nebo fluorový zbytek. Chlor, brom a fluorjsou preferované halogeny... _····; -· - - χ
Jako nižší uhlovodíková skupina (např. nižší alkyl) se v tomto dokumentu označuje uhlovodíkový řetězec, který obsahuje, pokuďnení uvedeno jinak, od 1 do ó a s výhodou od 1 do 4, pokud není uvedeno jinak, uhlíkových atomů.
Tak jak se termín' tniosubstituent (SR'nebo R2SR') používá v tomto dokumentu, označuje thioly (-SH), kde R-H, thioestery (-SC(O)R7), kde R'=C(O)R7, dithioestery (-SC(S)R7), kde R'=C(S)R7, thiokarbamáty (-SC(O)N(R’)3),' 'kde ' R'=C(O)N(R7)2, dithiokarbamáty (-SC(S)N(R7)2), kde R'=C(S)N(R7)2, thíouhličitany (-SC(O)OR7), kde R'=C(O)OR7 a dithiouhiičitany (-SC(S)OR7), kde R’=C(S)OR7. R7 je vodík nebo C, až C8 alkyl. Kterýkoliv ze substituentú SR'může být sám substituován skupinou R2, kde Rl je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C, až CB. Na základě toho jsou další thiosubstituenty, označené R2SR!, alkylthioly, alkylthioestery, atkyidithioestery, alkylfhiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, alkylthiouhlič itany a alkyídithio uhličitany.
Termín fosfonosulfonat tak, jak se používá v tomto dokumentu, označuje sloučeniny, které mají fosforiíanovou skupinu (PO3H2) a sulfonatovou skupinu (SO3H) připojené k témuž uhlíkovému atomu.
Farmaceuticky přijatelná” sůl je kationická sůl vytvořená jakoukoliv kyselou (např. karboxylovou) skupinou nebo anionická sůl vytvořená jckoukoliv bczickou (např. amino) skupinou. V této problematice je známo mnoho takových solí. jak je popsáno ve světové patentové publikací 87/05297 - Johnston a kol., vydané 11.9, 1987, která je zde uvedena jako reference. Preferované kafionické soli jsou soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Preferované anionické soli jsou halogenidy (jako je chlorid), octany c fosforečnany.
'Biohydrolyzovatelný ester' je ester kvartérních, bicyklických sloučenin, které obsahují, dusík, který neovlivňuje terapeutickou aktivitu sloučenin nebo je snadno lidmi nebo jinými savci metabolizován. V této problematice je 2námo mnoho takových esterů, jak je popsáno ve světové patentové publikaci 87/05297 - Johnston a kol., vydané 11. 9. 1987. která ie zde uvedena jako reference. Takové estery jsou nižší alkylestery, nižší alkoxyaikylestery (jako jsou acetoxylmethyl, - acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethyl estery), laktonyiestery (jako jsou ftalidyl a thioftalidyl estery), nižší olkoxyacyloxýolkyl'estery (jako jsou ť methoxykarbonyioxymethyl, ethóxykarbdn^óxyrnéthyi '““ča^ifjsopropoxykarbo^' nyloxyethyl estery), alkoxyaikylestery, cholinestery a acylaminoaikylestery (jako jsou acetamidomethylestery). Zatímco předcházející estery jsou preferovány, jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl se v rámci předkládaného vynálezu pokládá za nevhodnou. ····-:; ·- -r ·. a·-.oř., ř. *.... .. .
. Jak již bylo zmíněno, substituent může být sám substituován. Substituován může být jedním nebo více substituenty. Takové substituenty jsou ty, které jsou uvedeny; ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny,, v knize Substituent Cónstants for CorretationAnalysis in Chemistry and Biology (1979), která.je zde uvedena jako reference. Preferované .substituenty jsou; alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, thioxoskupina «(=S)-), aminoskupina, aminoalkyí (např. aminomethyl, ’ atd.),. nitriiová skupina, kvartérní amin. kvartení aminoalkyí, amidinová skupina, amidinoalkylová skupina, halogenid, karboxyl, alkoxyacetyi (např. karboethoxy, atd,), thioskupina, thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidonyl, atd.), imínoskupina, hydroxyatkyl, aryloxyskupina, arylalkyl, alkinyl a jejich kombinace. Zejména preferovaná substituenty jsou aminoskupina, aminoalkylová skupina, kvartérní amin, amidinová skupina, kvartérní aminoalkyí a amidinoalkyl.
V definicích struktur sloučenin podle předkládaného vynálezu, mohou být jako substituenty na různých místech definovány určité radikály. Tak, jak se používá v tomto dokumentu, radikál je nezávisle vybrán nově při každém použití.
V obecném vzorci I, pokud A je halogen, pak je s výhodou chlor nebo brom. Pokud je A skupina, která obsahuje síru, pak je preferovaná skupina SR1, kde R1 je s výhodou vodík nebo acyl. Zejména preferováno je pokud R’ je vodík. Preferované skupiny A jsou aminy nebo hydroxyly. Zejména preferováno je pokud A je hydroxyl. Pokud B je nasycený nebo nenasycený alkyl C, až C1S, pak alkylový řetězec musí být substituován jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -RW^. í^t-NCR6)^*, WOTR4. -R3N(R0C(SM WXW a -ROCOMR4),. S výhodou je žádaný substituent vybrán z -RWCROj. R3£-N(R5)3J*. -R3N(R4)C(O)R4. -R3N(R4)C(S)R4 a -R3N(R4)C(N)R4. Nejvýhodněji je žádaný substituent vybrán z -R3N(R4),, R3(-N(RS)3)* a -Í^NCŘ^CÍOJR4. Alkylový řetězec může být také substituován jedním nebo více substituenty. které jsou bucf nic a nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3SR', vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Ce, -R3OR4, -R3CO2R\ .-zc-ROjCR4, halogenu, .J^CÍOJR4, nitroskupiny, ; hydroxyskupiny, substituovaných nebo nesubstítuovaných; nasycených, monocykiických :nebopolycyklických,: karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstítuovaných, nenasycených, monocykiických . nebo polycyklických, karbocyklických , kruhů, substituovaných nebo nesubstítuovaných, .nasycených, monocykiických nebo polycyklických,.-heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstítuovaných, nenasycených,, monocykiických nebo polycyklických,,;· heterocyklických kruhů. PreferoványjsoualkylyC,ažC,.. w
Pokud B je nasycený nebo nenasycený heteroalkyl·, který má od 2 do;í,15 atomů, kde jeden z těchto atomů je dusík, pak může být heteroalkylový řetězec substituován jedním nebo více substituenty > které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3SR’, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu. C;· až Ce. -R3OR4. -R3COjR4, ; -ROjCR4, - -RW),, :r. *R3(N(R5)J)*, , -RWRXOR4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R4)j, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných nebo nesubstítuovaných, nasycených, monocykiických nebo polycyklických, karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstítuovaných, nenasycených, monocykiických nebo polycyklických, karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstítuovaných, nasycených, monocykiických nebo polycyklických, heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstítuovaných, nenasycených, monocykiických nebo polycyklických, heterocyklických kruhů. Preferovány jsou heteroalkylové řetězce, které obsahují dusík a mají od 2 do 8 atomů v řetězci.
Pokud B je nasycený nebo nenasycený heteroalkyi, který má od 2 do 15 atomů, kde jeden z těchto atomů je síra nebo kyslík a v heteroalkylovém řetězci není obsažen žádný atom dusíku, pak tento řetězec musí být substituován jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -{^NíR4)^ R3[-N(R5)3)‘, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, *R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2. S výhodou je žádaný substituent vybrán z -R^R4),. R3(-N(R5)3)*. -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4 nebo -R3N(R4)C(N)R4. Nejvýhodněji je žádaný substituent vybrán z -R^CR4^, R3(-N(Rí)3)* nebo -R3N(R4)C(O)R4. Heteroaikylový řetězec může být také substituován jedním nebo více substituenty. které jsou bucf nic a nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3SR’, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C8. -ROR4, -R^OjR4, -RO.CR4, halogenu, -Í^CCOJR4, nitroskupiny, hydroxyskupiny,: substituovaných nebo nesubstituovaných, nasycených, .monocyklických ’ -nebo .. polycykiických, karbocýklických' kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, nenasycených, monocyklických nebo polycykiických, karbócyklických-kruhú, substituovaných nebo; nesúbstituováňých/ TnasyeenýčK/^·monócykličkyčh'’ ’č’nébo~ íč^áófYcykiičkyčh/71 heterocyktických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných; nenasycených, monocyklických nebo polycykiických/. heterocyklických okruhů. : Preferovaný heteroaikylový řetězec, který neobsahuje dusík,.má od 2 do 8 atomů v řetězci. .· ? *
Pokud B je-RM.-, pak'skupina L může být substituována, jedním nebo více. substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3SR', vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Ce/ -ROR4, -R3CO2R4, -R3OJCR4,.-R3N(R':)J, R3(-N(R5)3)\ -R3N(R4)C(O)R4, -RÍN(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -ROíONCR4),, halogenu, -R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxyskupiny; substituovaných nebo nesubstituovaných, nasýcených/smonocyklických mebo ?polycykiických-,. '.karbocýklických -'.kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, nenasycených, monocyklických' nebo polycykiických, karbocýklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, nasycených, monocyklických nebo polycykiických, heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných, nenasycených, monocyklických nebo polycykiických, heterocyklických kruhů. Skupina L je, s výhodou, atom dusíku (včetně kvarterniho dusíku), heteroalkyi, který obsahuje dusík, nebo alkyl. Pokud je L heteroaikylový řetězec nebo olkýiový řetězec, pak obsahuje, s výhodou od 1 do 8 atomů.' ' ” ,
Skupina R4 může být nasycený nebo nenasycený, monocyklický nebo polycyklický, karbocyklus nebo heterocyklús. Pokud je R4 monocyklický korbocyklus, pak je, s výhodou, cykloheptyl nebo cyklohexyl. Pokud je R4 monocyklický heterocyklus, pak jsou preferovány šestičlenné kruhy, které obsahují dusík, jako jsou pyridin, pyrimidin a piperidin. Preferovány jsou také ty šestičlenné heterocykly, které obsahují v kruhu kvarterní dusíkový atom, jako jsou pyridinium, pyrimidinium, piperidinium a pyrazolium. Preferované monocyklické heterocykly jsou také pětičlenné heterocykly, které obsahují dusík, jako jsou imidazol, pyrrol a pyrrolidon. Také jsou preferovány pětičlenné heterocykly, které obsahují kvarterní dusíkový atom, jako jsou imidazolium. pyrrolium a pyrroiidonium;. Pokud je Ró polycyklus, pak jsou preferovány polycyklické heterocykly, které mají šestičlenný kruh kondenzovaný s dalším šestičlenným kruhem o. ty, které mají šestičlenný kruh kondenzovaný s pětičlěnňým kruhem. Preferované polycyklické heterocykly, jsou ty, které obsahují v kruhu kvarterní dusíkový atom. Zejména preferované skupiny Re jsou pyridyl a cýkloheptyl- . i '
Skupina R3, s výhodou, není nic.
. Skupina R4je,s výhodou, vodík. potošv er:edos.áe cn.qu,·' -.2,
Skupina R5 obsahuje dusíkový atom, který je vázán na tři skupiny, které obsahují uhlík. Skupina R5je substituována na uhlíkový atom jiné skupiny, které takto poskytuje kvarterní aminoskupinu. Jok je uvedenovobecném ..vzorci, kvarterní aminoskupina může být substituentem na kterémkoliv řetězci nebo cyklické skupině, která již byla popsána. · ' ;Jř
B je, s výhodou, heteroolkylový řetězec, který má v řetězci přinejmenším jeden ť
-.......dusíkový atom, nebo R6-L-Zejména preferovaná skupino B je R4-L-. - —..................r-··
Podle obecného vzorce I, mohou A a B spolu s C‘, X a X’ tvořit cyklickou strukturu. Preferované cyklické struktury jsou takové, kde V je heterocyklus, který má v kruhu přinejmenším jeden dusíkový atom. Tento dusíkový atom může být sekundární, terciární nebo kvarterní amin. Pokud ani V ani W nejsou heterocyklem, který má v kruhu přinejmenším jeden dusíkový atom, pak přinejmenším jedno z dvojice V o W musí být substituováno jednou nebo více skupinami, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3N(R% R3(-N(R5)/, -R^NCRXCOR4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2. Navíc k předešlému požadavku, může být V i W substituováno jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3SR', vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Ce, -R3OR4, ’R3CO2R4, -R3OjCR4, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxyskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny, o substituovaného nebo nesubstituovaného aryiu.
Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou fosfonosulfonaty a jejich formoceuticky přijatelné soli a estery struktury, obecného vzorce (I):
A PO3H7 \/ c* /\
B SO3R
0) kde ><A) (1) A je vybráno ze skupiny sestávající z amínoskupiny a hydroxyskupiny (2) B je skupina obecného vzorce (III):
(a) m je celé číslo od 0 do 10, n je celé číslo od 0 do 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10, ·” · ’ (b) R8 je nezávisle bud nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z -R^R1, vodíku/substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C8,' -ROR4/' -ROO^R8. -RO2CR\ W)r -R^NCRV. -RWXXCDR4, -R3N(R4)C(S)R4, 'R3N(R4)C(N)R4, -ROCONCR4)^ ‘ halogenu, -Í^COR4, nitroskupiny, hydroxyskupiny. substituovaných nebo nesubstituovaných, nasycených, monocyklických nebo polycyklíckých, karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, nenasycených, monocyklických nebo polycyklických, karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, nasycených, monocyklických nebo polycyklických, heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných, nenasycených, monocyklických nebo polycyklických, heterocyklických kruhů (c) R1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku. -C(O)R7,
-C(S)R’, -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)j a -C(S)OR7, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C, ažCe (d) R3 je bud nic a nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyle, ažCB (e) R4 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovanéhoalkylu C, až C8 a -R3SR’ (f) Rs je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C!S, substituovaného nebo nesubstituovaného fěnylu, benzylu a-R2SR‘ (g) L je bud nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z -N(R8)-, (-N(Rs)2-)\ -O- a -D-C(=E)-S-, kde D je vybráno ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, O nebo S a E je O nebo S a kde .. · ,. .
(i) když L je -NCR8)* nebo když L ie (-N(R5)2-)* a m je celé číslo ; od 1 do' 10, R’ je nezávisle bud nic á nebo je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C,s/R2SR' a R10 ?
,3 ú; 6 (ii) když.L je (-N(Rs)2-)+a m=0, R’ je .vybráno ze skupiny í sestávající že substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, áž C15; R2SR’ a R’° ;nebo m-',-’.'· ··? - ύ·..: ···.·· .·. -z.-· -(iii)kdyžLnenínic„-S-,-O’,nebo-D-C(=E)-S,.R’jeR'a...·. χ. ... (h)R,ojě nasycený, nenasycený nebo aromatický monocykiický nebo polycyklický -karbocyklus nebo nasycený,: nenasycený nebo aromatický monocykiický nebo polycyklický heterocykius, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů, kde je -tento karbocyklus-nebo- heterocykius substituován jedním-nebo více substituenty R11 a (i) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R3SR', vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C8, -R3OR4, -R3CO2R4, -ROjCR4, i- -R3N(R4)2, R^-NCR5)//’ W)C(0)R\.; -R3N(R4)C(S)R4,-; -R3hí(R4)C(N)R4.. ;
-R3C(O)N(R4)j, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxyskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkyiu,· nitroskupiny a substituovaného nebo nesubstituovaného arylu nebo (B) A a B jsou kovalentně vázány s C’ a tvoří monocykiický nebo bicyklický kruh obecného vzorce (IV): R12 (CF^k^ ‘C*
X' '(CR' 'ýfy' 1^«*’’3*
Θ' (IV) kde ' - - (a) A a B jsou buď-nic a nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávajícíz-O-,-S-a-NR’2- n (b) Q je buď nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z -NR12 a (-N(Ru)2-)* : ~ c J ó/b> <-Γ ? - E .: ř -.u \ (c)X a X' jsou nezávisle buď Ca nebo N . /.,·;
• (d) každé R’2 je , nezáviste buď nic a nebo je vybráno ze , skupiny sestávající z -R3SR\ vodiku/siibstituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C8, halogenu, -ROíCOR4, hydroxyskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a substituovaného nebo nesubstituovaného arylu a
- - - (e) každé R je vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Cfs, substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a-R^R’ - 1 - - - · τ -.::=,-:
(f) když Q je cokoliv jiného než nic, k a j o k+j jsou celá čísla od 0 do 5, když Q není nic. kajak+j jsou celá čísla odO do 6 a (g) p a q a p+q jsou nezávisle celá čísla od 0 do 3
- '·'. kromě případu , kdy Q není nic, pak přinejmenším jedno z dvojice R”. nebo R’2 jé vybráno ze'skupiny sestávající z . R3(-N(R5)3)*, -RWR^CCCW,
-R3N(R4)C(S)R4,-R3N(R4)G(N)R4 a -RKXOWCR^ a kde R je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nižšího alkylu, nižšího ocyloxyalkylu, aminokarbonyloxyalkylu, pivaloyloxymethylu, laktonylu, nižšího alkoxyacyloxyalkyiu, alkoxyalkylu, cholinu a acylaminoalkylu.
Preferované fosfonosulfonatové sloučeniny obecného vzorce I mají heterocyklus, který obsahuje dusík, připojen ke geminálnímu uhlíku nesoucímu fosfonosuifonat. přes spojovací řetězec. Zahrnuty jsou fosfonosulfonatové sloučeniny uvedené na následujících obrázcích
kde heterocyklus obsahující dusík je pyridyl nebo pyridinium
Ri
m+n <-A
SO3R
I 'm+n R» pq,^ <A
SOjR
R8
-hU
R57 'RS kde heterocyklus obsahující dusík je monocyklus jiný než pyridyt nebo pyridinium
kde heterocyklus obsahujícídusikje polycyklus;- -----irp ...... - ......... ......
'Preferovány jsou také ty fosfonosuífonatové. sloučeniny, které mají heteroalkyiovou skupinu obsahující dusík připojenu ke geminálnímu. uhlíku nesoucímu fosfonosulfonat. Takové sloučeniny jsou uvedeny na následujících obrázcích, kde R® a
R9 jsou necyklické substituenty:
R8 R8 POiBí
R9 R8R3 SQiR
| Také jsou preferovány sloučeniny uvedené na následujícím obrázku, kde R9 je | |||
| cykloheptylový kruh: | |||
| Λ | R8 | | po3Hj | |
| —řV | -N4C3— ι ι n | ||
| Re | I I R8 R8 | so3r |
Také jsou preferovány substituované nebo nesubstituované oktahydrofosfonosulfonopyrindiny uvedené na následujících obrázcích:
I
R12 označované v tomto dokumentu jako substituované nebo nesubstituované oktahydrO'5-fosfonO'5-sulfono-1 -pyrindiny
označované v tomto dokumentu jako substituované nebo nesubstituované
označované v tomto dokumentu jako substituované nebo nesubstituované oktahydro-7-fosfono-7-'sulfono-l -pyrindiny
označované v tomto dokumentu jako oktahydro-7-fosfono-7-sulfono-2-pyrindiny
Také jsou preferovány substituované nebo nesubstituované oktahydrofosfonosutfonopyrindinia uvedené na následujících obrázcích:
HjOjP SO3R
R13Z R13 označované v tomto dokumentu jako oktahydro-5-fosfono-5-$ulfono-l-pyrindinium
označované v tomto dokumentu jako oktahydro-5-fosfono-5-su!fono-2-pyrindinium
označované v tomto dokumentu jako oktahydro-ó-fosfono-ó-sulfono-l-pyrindinium *···
Ý '
označované v tomto dokumentu jako oktahydro-ó-fosfono-ó-sulfono-2-pyrindinium
označované v tomto dokumentu jako oktahydro-7-fosfono-7-su!fono-l -pyrindinium a
označované v tomto dokumentu jako oktohydro-7-fosfono-7-sulfono-2-pyrÍndinium. Specifické příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny ha následujících obrázcích:
2.G
.OH
OH ,ΟΗ
OH
•π
;)
OH
Z Va.
2.5
Z I
N
VH ο;
CH,
r° tA
X
| .OH | V0H | |
| 5*0 | ||
| ‘OH | nh2s^ | A/H |
| X oAoh |
σί,Ν^χχ
ch3
I-
Η
<<Z
CH-, SQjH
CH3 SO3H
SÓJI .. ~ i u S&.H
CH3C(O)SCH2CH2
Br
PO3H2
<ι5
ΡΟ-χΗι
kl
I ‘ J SCbH ‘
POaH;
g CH3C(O)SCH2CH2 3r -
α jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Termín “farmaceuticky přijatelné solí a estery” tak. jak je zde používán.
znamená hydrolyzovateiné estery a soii fosfonosulfonatových sloučenin, které mají obecně tytéž farmakologické vlastnosti jako kyselina, z které jsou odvozeny, a které jsou přijatelné z hlediska jedovatosti. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli alkalických kovů (např. sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), nejedovatých těžkých kovů (např. cínu a india) a soli amonné a amonné soli substituované nizkomoiekuíárními substituenty (např. mono-, di- a triethanolaminu). Preferované jsou sodné, draselné a amonné soíi.
Aby se určila a stanovila farmakologická aktivita, byly fosfonosulfonatové sloučeniny testovány no Zvířatech za použiti různých zkoušek známých z této problematiky. In vivo resorpční aktivitu lze běžně stanovit použitím zkoušky určené k testování schopnosti těchto sloučenin inhibovat resorpci kostí, kdy je resorpee kostí charakteristická - nenormálním; metgbplisrne.miýyáRQilíjj^Q., fosforečnanů. =.Jěd.eiL z takových testů známých z této problematiky je Schenkův model. Další použitelný test známý z této problematiky je test adjuvantní artritidy. Také je použitelný in vitro test inhibice růstu hydroxyapatitových krystalů. Tyto a další vhodné testy farmakologické aktivity jsou popsány a/nebo referovány v Shinoda a kol., Calcified Tissue International, 35, str. 87 až 99 (1983), Schenk a kol., Calcified Tissue Research, 11, str. 196 až 214 (1973), Russel a kol,, Calcified Tissue Research, 6. str, 183 až 196 (1970), Muhibauer a Fleisch, Minerál Electrolyte Metab.. 5, str. 296 až 303 (1981), Nancollas a kol..Oral Biol.. 15,731 ¢1970), U. S. patentu 3,683,080-Francis, vydaném 8.8.1972, U. S. patentu 4,134,969 - Schmidt-Dunker, vydaném 16.1.1979 a EPO patentové žádosti č. 189,662, vydaném 6. 8. 1986, jejichž poznatky jsou zde uvedeny jako reference. Některé z těchto testů farmakologické aktivity jsou také podrobněji popsány v příkladech provedení tohoto vynálezu.
Kromě využití k léčení nebo prevenci patologických stavů charakterizovaných nenormálním metabolismem vápníku nebo fosfátů, mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu i další využití. Například, lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu po označení 99m-techneciem použít jako agens pro zkoumání kostí. Navíc, lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít jako maskovací činidla pro polyvalentní kovové ionty, zejména dvoj- (např. vápník a hořčík) a trojvalentní (např. indium) kovové ionty. Proto lze použít sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako plnidla do detergentů nebo čistících prostředků nebo k čištění vody. Lze je také použít jako stabilizátory přípravků. Navíc je !ze použít jako prevenci tvorby vinného kamenu (tj, ledvinových kamenů) a/nebo plaku na zubech. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít jako herbicidy, které nejsou jedovaté pro zvířata.
Fosfonosuifonátové sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují z komerčně dostupných materiálů podle přikladu 1 až 61, které tento vynález nikterak neomezují. Obecně musí být syntetická reakce provedena následujícím způsobem: v prvním kroku se sloučenina, která obsahuje uhlíkový atom, který je geminálně substituován fosforitanovou . skupinou a .sulfonoskupinou (například methyl- 1-dimethoxyfosfinylethensulfonat nebo . litnó sůl diethoxyfosfinylmethansulfonatu) spojí s druhou sloučeninou tak, že vytvoří produkt s novou skupinou mimo. geminálně substituovaný uhlík. Pokud je to žádoucí, je ve druhém kroku geminálně substituovaný uhiik hydroxylován. Ve třetím kroku se odstraní jakékoliv fosforite nebo sulfonové estery. Ve čtvrtém kroku se provádí hydrogenace, pokud jsou žádoucí nasycené heterocyklické kruhy. Pokud jsou žádoucí kvartérní aminy, vyrábějí se v pátém kroku reakcí s alkylačními činidly. Nakonec, pokud jsou žádoucí jiné soii, vyrábějí se, například, konverzí na iontově měnící pryskyřici do vhodné formy;
Prostředky, které obsahují nové, fosfonnosulfonatové sloučenin
Fosfonosuifonátové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, mohou být podávány lidem nebo jiným.savcům různými způsoby,, včetně orálních dávkovačích forem a injekcí (intravenozně, intramuskulárně, intraperitonáině a subkutánné). Mnoho dalších dávkovačích forem, které obsahují nové, fosfonosuifonátové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, může být snadno popsáno člověkem vzdělaným v této problematice, diky využití vhodných farmaceutických excipientů, iilir f rM. -JfcÍ.. »ύ·Α»ιι. Α libíA Ifa. ' .1 — které jsou popsány dáie. S ohledem na přání pacientů, jsou orální dávkovači formy obecně nejpreferovanější.
Termín “farmaceutický prostředek“ tak, jak je používán v tomto dokumentu, znamená kombinaci zahrnující bezpečné a účinné množství fosfonosuifonátové sloučeniny jako aktivnísložky nebo jejich směs a farmaceuticky přijatelné excipienty.
Termín bezpečné a účinné množství' tak, jak je používán v tomto dokumentu, znamená množství sloučeniny nebo prostředku,'dostatečně veliké, aby pozitivně upravovalo příznaky a/nebo stavy, které mají být léčeny, ale dostatečně malé, aby se zamezilo vedlejším efektům (při rozumném poměru riziko/užitek), v rámci medicínského posouzení. Bezpečné a účinné množství aktivní složky používané ve farmaceutických prostředcích, které se používají v metodách podle předkládaného vynálezu, se mění podle stavů, které se mají léčit, věku a fyzického stavu pacienta, který se má léčit, akutnosti stavu, trvání léčení, povahy doplňkového léčení, druhu použité aktivní složky, druhu použitých farmaceuticky přijatelných excipientů a dalších vlivů, podle znalostí a zkušeností lékaře.
Termín farmaceuticky přijatelný excipient tak, jak je používán v tomto dokumentu, znamená fyziologicky inertní, farmaceuticky neaktivní materiál známý pro osoby vzdělané v této problematice, který je slučitelný s fyzikálními a chemickými vlastnostmi určité fosfonosulfonatové sloučeniny vybrané jako aktivní složko. Farmaceuticky přijatelné excipienty zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny; polymery/pryskyřice, změkčovadla. plnidla, pojivá, maziva, glidanty, dezintegrátory.
rozpouštědla, kosolventy, pufrovací systémy, povrchově aktivní látky, stabilizační prostředky, sladidla, příchuti, farmaceutická barviva nebo pigmenty a viskozující ageňs;
Ό *eí.C'’4 ·í~‘Oj. Γ.’ί.ίΛΌ’'·· ·ιγΟΟ--.,7.5.'('i 'Termín orální dávkovači forma’ tak/jak je používán v tomto dokumentu.
znamená, jakýkoliv farmaceutický prostředek určený pro systematické podávání osobám, vpravováním prostředku do gastrointestinálniho traktu osoby, ústy. Pro účely tohoto vynálezu je prostředek ve formě tablet, potažených nebo nepotažených, roztoku, suspenze nebo kápsulí. potažených nebo hépdfaženýčh;
’ Termín injekce tak, jak je používán v tomto dokumentu, znamená, jakýkoliv farmaceutický prostředek určený' pro systematické podávání' lidem nebo jiným savcům, vpravováním roztoku nebo emulze, která Obsahuje aktivní složku, propíchnutím kůže, aby se vpravil roztok nebo ěmulze do oběhového systému, intavenózní. intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. - g — ’ - -1· 'Sloučeniny' podle předkládaného vynálezu mohou tvořit ód' 0.1 do 99.9% hmotnostních farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu. S výhodou tvoří sloučeniny podle předkládaného vynálezu od 20% do 80% hmotnostních farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje od 15 do
95% fosfonosulfonatové sloučeniny jako aktivní složky, nebo jejich směsi, 0 až 2% příchuti, 0 až 50% kosolventu, 0 až 5% pufrovaciho systému, 0 až 2% povrchově aktivních látek, 0 až 2% stabilizačních prostředků, 0 až 5% sladidel, 0 až 5% viskózujících agens, 0 až 75% plnidel, 0.5 až 2% maziv, 1 až 5% glidantů, 4 cž 15% dezintegrátorů a 1 až 10% pojí v.
Vhodné farmaceutické prostředky jsou popsány v tomto dokumentu v příkladech 62 až 64. Pro člověka vzdělaného v této problematice je snadné na základě těchto příkladů vyrobit širokou škálu daiších farmaceutických prostředků.
Volba farmaceuticky přijatelného excipientu, který se použije ve spojení s fosforitanovou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je od základu určena způsobem jakým se bude fosforitanová sloučenina podávat. Pokud bude sloučenina injikována, je preferovaný farmaceutický nosič sterilní fyziologický roztok, jehož pH je upraveno na hodnotu 7.4. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro povrchovou aplikaci jsou ty, které jsou určeny k použití v krémech, gelech, náplastech a podobně.
Farmaceuticky přijatelný nosič používaný ve spojení s fosfonosulfonatovými sloučeninami podle předkládaného vynálezu je používán v koncentraci postačujícík tomu, aby se dosáhlo použitelné velikosti dávky. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou celkově tvořit od 0.1 do 99.9% farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu a s výhodou od 20% do 80%. .. - r .,..v ...
..Preferovaný - způsob podávání fosfonosulfonatových sloučenin. ..podle
X* předkládaného vynálezu je orální. Preferovanou jednotkovou dávkovači formou jsou proto tablety, kapsule a podobně, které obsahují bezpečné a účinné množství fosforitanové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. S výhodou, prostředky obsahují od 1 mg P do 600 mg P fosfonosulfonatové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné k přípravě jednotkové dávkovači ... ' r formy pro orální podávání jsou v této problematice dobře známé. Jejich výbér závisí na druhotných rozhodnutích jako chuf, cena, a stabilita při skladování, které nejsou rozhodující pro účely předkládaného vynálezu a může je učinit bez jakýchkoliv problémů osoba: vzdělaná v této problematice. ·,
2Τ®ΓΠΊ·η_ °tng P”tak' Jok J© používán v tomto dokumentu, znamená hmotnost
-r.·» II* , ·Ι·ίΤ·.ΙΙ·^ , ιιιιβ^ι^^* »rt>W| Μ ·ί· /TymeaB»^ fosforu přítomného v množství fosfonosulfonatové sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato jednotka se' používá, aby se standardizovalo množství fosfonosulfonatových sloučenin podle předkládaného vynálezu, které se používá ve farmaceutických prostředcích a metodách podle předkládaného vynálezu. Například, 1-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyrindinyl)ethansulfonová kyselina má molekulovou hmotnost 283 g/mol, z které 11% (31 g/mol) tvoří atom fosforu přítomný v molekule. Jeden miligram této sloučeniny je proto počítán jako, že obsahuje 0.11 mg Ρ. K přípravě farmaceutického prostředku, který obsahuje 0.11 mg P této sloučeniny, by prostředek měl obsahovat 1 mg sloučeniny a dávka 0.11 mg P této sloučeniny na 50 kg hmotnosti pacienta, znamená, že pacient by měl dostat 50 mg této sloučeniny.
Úroveň systematického podávání lze uspokojivě kontrolovat někým kdo je vzdělaný v této problematice, změnou jedné nebo více následujících podmínek:
(a) vlastnosti aktivní složky (b) farmaceuticky přijatelné excipienty, dokud nenastane varianta kdy neinterferují s aktivitou určité vybrané aktivní složky (c) typ excipientu a příslušná požadovaná tlouštka a propustnost (vlastnosti při bobtnání) tohoto excipientu 7 (ď) časově závislé vlastnosti excipientu samotného a/nebo excipientů · (e) velikost částic granulované aktivní složky (f) vlastnosti excipientů závislé na pH.
Zejména' rozpustnost, ‘'kyselost -o snadnost •'hydrolýzy -různých fosfonosuifonatových sloučenin, vybraných jako aktivní složka, jako jsou soli vzniké přídavkem kyseliny, soli tvořené karboxylovou skupinou, nopř. soli. alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin atd,, ěstéry?např. alkyirálkén^.ařyl/árylalkýl,lzepoužít’’ jako výchozí bod pro volbu požadovaných vlastností; Navíc lže vhodné pH podmínky v orální dávkové formě připravit přidáním vhodného pufru k aktivní složce v souladu s požadovanou rychlostí uvolňování/-ξ'.:,.:'::.: v;;.
Jak jíž bylo uveďenoi farmaceuticky přijatelné éxcipientý'záhrnují, ale nejsou tímto 'výčtem' nijak omezeny/ pryskýncé, plnidlá, pójiva,. maziva, 'glidanty; dezintegrátory, rozpouštědla, kosolventy, pufrovací systémy,' povrchově aktivní látky, stabilizační prostředky, sladidla, příchuti, farmaceutická barviva nebo pigmenty a viskózující agens.
- 'Preferované rozpouštědlo je voda. ' · ·' - ;
Mezi příchuti, které, lze použít v tomto vynálezů, patří i ty popsané v knize Remingtonů Pharmaceúticál Sciences. 18. vydání,'firma Mack Publishing, 1990, str. 1288-1330, která je zde uvedena jako reference. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahují obecně od 0 do 2% příchuti.
Mezi barviva nebo pigmenty, které lze použít v tomto vynálezu, patří, i ty popsané v knize Handbook of Pharmaceutícol Excioients, str. 81-90,1986, American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, která je zde uvedena jako reference. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahují obecně od 0 do 2% barviv nebo pigmentů,
Preferované kosolventy zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykoly. Farmaceutické prostředky
5C vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahují obecné od 0 do 50% kosolventů.
Preferované pufrovací systémy zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, kyseliny octovou, boritou, uhličitou, fosforečnou, jantarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, octovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glukonovou, glutarovou a glutamovou a jejich sodné, draselné, a amonné soli. Zejména preferované jsou kyseliny a soli fosforečné, vinné, citrónové a octové. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahují obecně od 0 do 5% pufrovacích systémů.
Preferované povrchově aktivní látky zahrnují, ole nejsou tímto výčtem nijak omezeny,· estery polyoxyethyíensorbitanu s mastnými kyselinami, monoaíkyietherů polyoxyethylenu, monoestery sacharosy, a estery a ethery lanolinu, soli alkylsulfátú, sodné, draselné a amonné soli mastných kyselin..Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahují obecně od 0 do 2% povrchově aktivních látek.?-·? ·< - ·· .; .·*·;.:; - ·····- - . ·\5 ·: Preferované stabilizační prostředky zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak ·- omezeny, fenol, atkylestery kyseliny parahydroxybenzoové, o-fenylfenolbenzoovou kyselinu a její soli, boritou kyselinu a její soli, sorbovou kyselinu a její soli, chlorbutanol, . ? ?
benzylalkohol, thimerosal, octan a dusičnan fenylrtufnatý, nitromersol, ώ benzalkoniumchlorid. cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propyiparaben. ·.-·· Zejména preferované jsou soli kyseliny benzoovéčětylpyridiniumchlorid,’' .-.-5 methylparaben a propyiparaben. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití' podle předkládaného vynálezu, obsahují obecně od 0 do 2% stabilizačních . prostředků..-;;:'· ,·; .. :···— ......
Preferovaná- sladidla.zahrnují,«, ale- nejsou^ tímto „výčtem * nijak - omezena, _________ r.rtf>.
sacharosu, glukosu, sochařin, sorbitol, monitol o aspartam. Zejména preferované jsou sacharosa a sacharin. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, obsahují obecné od 0 do 5% sladidel.
Preferovaná viskózující agens zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezena, methylcelulosu, karboxymethyfceluíosu sodnou, hydroxypropylmethyl- celulosu, alginát sodný, karbomer, povidon, arabskou gumu, guarovou gumu, xanthanovou gumu a trogaccnth. -Zejména preferované jsou methylcelulosa, karbomer, xanthanová guma, guarová guma, povidon, karboxymethylceiulosa sodná a křemičitan hořečnatohlinitý. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují od 0 do 5% viskózujíctch agens.
Preferovaná plniva zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezena, laktosu, manitoi, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, siačiteiný cukr, škrob, síran vápenatý, dextrocelulosu a mikrokrystalickou cetulosu. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují od 0 do 75% píniv.
Preferovaná maziva zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezena, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a talek. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují od 0.5 do 2% maziv.
- * Preferované glidanty zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, taiek a koloidní oxid křemičitý. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují od 0 do 5%glidantů. - v i·' : c ' . : . · průfůrQWQi-ιθ áezintegráfory zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny.
škrob, sodný glykolát škrobu, krospovidon, kroskarmelát sodný a mikrokrystalickou ceiulosu. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují od 4 do 15%dézintegráŤorů.-: t-ά ěrdsuo w
Λ. ·Λ..
Ό 1-2
Preferovaná pojivá zahrnují, ate nejsou tímto výčtem nijak omezena, akacii, tragakanth/ hydroxypropylcelulosu/' nahydrolyzovaný škrob, želatinu, ^povidon, hydroxypropyíčeluldsu, hydroxypropytmethylceiuiosu, methylcelulosu, roztoky cukrů, jako jsou sacharosa-'a sorbitol, a ethylcelulosu; Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahůjíodTdo 10% pojiv. <- ' ... .. .
Způsoby léčení nebo prevence chorob charakterizovaných nenormálním metabolismem vápníku a fosforečnanů.
T V dalším bodě poskytuje předkládaný vynález, způsoby léčení nebo prevence chorob charakterizovaných nenormálním metabolismem vápníku a fosforečnanů.' Tyto'--metody zahrnují <podávání * bezpečného ~'a '-účinného'^množství fosfonosulfonatových sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Preferovaný způsob podávání je orální, ale i ostatní známé způsoby podávání se jeví stejně dobré, např. dermatomukosálně (například, dermálně, rektálně o podobně) a parentálně (například subkutánními' injekcemi, íntramuskulárními injekcemi, intraartikulárními injekcemi, intravenózními injekcemi o podobně). Lze použít..i. inhalaci. Způsoby podávání zahrnují, bez jakýchkoliv omezení, orální, transdermální,'mukosální. sublinguální, intramuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní podáváni stejně jako povrchové podávání.
Termín “nenormální metabolismus vápníku a fosforečnanů tak, jak je používán v tomto dokumentu znamená (1) stavy, které jsou charakterizovány nenormální mobilizací vápníku a fosforečnanů, která vede k obecné nebo místní ztrátě kostní hmoty, nebo vysokému přebytku vápníku a fosforečnanů v tělních tekutinách, a (2) stavy, které způsobují nebo vedou k nenormálnímu ukládání vápníku a fosforečnanů v téle. První kategorie zahrnuje, ale není tím zcela vymezena, osteoporézu, Pagetovu chorobu, hyperarathryodismus, hvperkalcemii jako důsledek zhoubného bujení, heterotopíckou osifikaci a osteolytické kostní metastázy. Druhá kategorie zahrnuje, ale není tím zcela vymezena, myositis ossificans progressiva, calcinosis uníversalis a takové choroby jako jsou artritida, osteoartritida, neuritída, bursitida, tendonítida a' další zánětlivé stavy, kterým předchází ukládání fosforečnanu vápenatého do tkáně.
Termín revmatická artritida tak, jak je používán v tomto dokumentu, znamená chronické kloubní zánětlivé onemocnění, které napadá celé tělo, š neznámou etiológií. Je charakterizováno destrukcí kloubních pouzder, chrupavek. Šlach a kostí.
Termín osteoartritida tak, jak je 'používán, v tomto dokumentu,‘znamená nezánětlivé onemocnění pohyblivých ‘kioubú. Jě charakterizováno zhoršením a” odřením kloubních pouzder a tvorbou nové kosti no povrchu kloubu/ “ ” ”'
Termín riziková osoba o osoba, která potřebuje takové léčení tok, jak je' používán v tomto dokumentu, znamená jakoukoliv osobu nebo nižšího živočicha, který trpí významným rizikem nenormálního metabolismu vápníku a fosforečnanů pokud se ponechá bez léčení a jakoukoliv osobu nebo nižšího živočicha, u kterého je diagnostikován nenormální metabolismus vápníku a fosforečnanů. Například
JÍ postmenopausální ženy, osobypodrobující se určité léčbě steroidy, osoby přijímajícíprotikřečové léky, osoby, u kterých je diagnostikována Pagetova choroba, hyperarathryodismus, hyperkalcemie jako důsledek zhoubného bujení, nebo osteolytické kostní metastázy, osoby, u kterých je diagnostikována jedna nebo více různých forem osteoporézy, osoby, které patří k části populace, o které je známo, že má větší pravděpodobnost vzniku osteoporézy, např. postmenopausální ženy , muži nad 65 let věku a osoby, které se léčí léky, o kterých je známo, že způsobují osteoporézu jako vedlejší účinek, osoby, u kterých je diagnostikována myositis ossificans progressiva nebo calcinosis uníversalis a osoby, které trpí artritidou, osteoartritidou, neuritidou, bursitidou, tendonitidou a ostatními zánětovými stavy, kterým předchází ukládání fosforečnanu vápenatého do tkání.
Termín “bezpečné a účinné množství' tak, jak je používán v tomto dokumentu, znamená množství sloučeniny nebo prostředku dostatečně velké, aby znatelně pozitivně upravovalo léčený stav, ale dostatečně malé, aby se zamezilo vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru užitek/riziko), v rámci medicínského posouzení. Bezpečné o účinné množství dif osf ostorito nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, se mění podle stavů, které se mají léčit, věku a fyzického stavu pacienta, který se má léčit, akutnosti stavu, trvání léčení, povahy doplňkového léčení, druhu použité difosforitanu, druhu použitých farmaceuticky přijatelných nosičů a dalších vlivů, podle znalostí a zkušeností lékaře. Nicméně, jednotlivá dávka se může měnit v rozmezí od 0.01 mg. P do 3500 mg P nebo od 0.0002 do 70 mg P/kg tělesné hmotnosti (základem je tělesná hmotnost 50 kg). Preferované jednotlivé ..dávkyjsou od 1 mg P do 600 mg P nebo od 0.02 mg P do 12 mg P/kg tělesné hmotnosti . (základem je tělesná hmotnost 50 kg). Je možno podávat az čtyři jednotlivé dávky denně. Denní dávky vyšší než 500 mg P nezvyšují žádoucí účinek a mohuo vyvolat nežádoucí vedlejší účinky. Vyšší dávky jsou samozřejmě nutné při orálním podávání, z důvodu omezené absorpce.. ...
Následující příklady dále popisují o „ukazují preferované příklady v.jámci předkládaného vynálezu. Přikladyjsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a nejsou ••“►neseno· οα'>οο:3?:*ο;-ρπο eu ί.,ο-Λ,’.ονηαα· ·η:·=:’·; j/ř-r, v =!.>.?< ^£3-'· ’ míněny Jako -omezsní--předkÍódaného-yvnálszu^v--různých jvarian íách-kterš-jsou^ . UCíUOs- L-mCÍVCjCT· Γ·,:.-'· .04',·'. .... í z. .?· možné bez překročení naznačeného rámce a myšlenky vynálezu. ;.., „ ,-.-.-.1 .'COiX '..'l· 3 t · *' í . ?_ · ?
Příklady provedení vynálezu . .. . '
Přikladl ...... . ..... '.....; ' _____ .
Syntéza 2-(l-imidazolyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny vzorce (V)
............(V)
Směs .63 g (.01 molu), imidazolu a 2.30 g (.01 molu) methyl
1- dimethoxyfosfinylethensulfonotu (U. S. Patente, 5,011,938 - Barnetta kol., vydaný 30.
4. 1991) se míchá v 20 ml chloroformu, jeden den při teplotě 20 - 50*C. Reakce se * ochladí na laboratorní tepiotu a přidá se 10.7 g (.07 molu) bromtrímethyisilanu. Směs se míchá 2 až 3 dny při teplotě 20 - 30*C o pak se přidá 20 ml vody. Směs se míchá 30 minut a pak se oddělí obě vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje CHC13 (extrakty se odstraní) a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se trituruje acetonem a pevná látka, která se odfiltruje, se rekrystalizuje ze směsi voda/aceton na
2- (l-imidazolyl)-l-fosfonoethansulfonovou kyselinu.
Příklad 2
Syntéza l-fosfono-2-(3-pyridyiamino)ethansulfonové kyseliny vzorce (VI)
(V!)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 1, z výchozí látky 3-ominopyridinu.
' Přiklad-3 .... y:,.. ·
Syntéza l-fosfono-2-(3-piperidinyÍamÍno)ethansulfonové kyseliny vzorce (Vii)
: ·· .. . ~ (VII) , Směs 1 g l-tosrono-2-(3-pyridinylamino)ethansulfonové kyseliny a .5 g katalyzátoru, palladia na uhlí, v 50 mi destilované vody se hydrogenuje v Parrově hydrogenační aparatuře při 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahusí na objem několika mililitrů. Pomalu se přidá ethanol, aby se vysrážela pevná látka, která po rekrystalizací ze směsi voda/ethanol poskytne l-fosfono-2-<3-piperidinyíamino)efhansulfonovou kyselinu.
. Příklad 4 . ,. ..... .
- .i.....^-Syntéza.1 -fosfono-2-(2-pyridinyiamino)ethansulfonové kyseliny,vzorce (Vlil)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 1, z výchozí látky 2-aminopyridinu.
Příklad 5
Syntéza 1-fosfono-2-((2-piperidyíiden)amino)ethansulf onové kyseliny vzorce
(IX)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 3, z výchozí látky l-fosfono-2-(2-pyridyiamino)ethansulfonové kyseliny. ‘ Přikládá . , Řx-T ...
Syntéza l-fosfono-2-(2-pyrÍmidiny!amino)ethansulfonové kyseliny vzorce (X) ?“*·< 'w* *j· ! ;·
C !
Tato sloučenina .se připravuje postupem popsaným v přikladu T, z výchozí látky
2-aminopyrimidinu.
Příklad 7 ' - ........ ......
Syntéza 1 -fosfono-2-(0,3-diazacyklohexan-2-yliden)amino)ethansu!fonové kyseliny vzorce (XI)
(XI)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 3, z výchozí látky l-fcsfono-2-(2-pyrimidinylamino)ethansulfonové kyseliny.
Příklad S
Syntéza l-fosíono-2-(N-methyl(2-pyridyl)amino)ethansulfonové kyseliny vzorce (XII)
- . · . (XII) ~ ' Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 1, z výchozí látky
2-methylaminopyridinu,
Příklady - . .....
Syntéza 2-((N-methyl)(3,4,5,ó-tetrahydropyridin-2-yl)amino)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny vzorce (XIII)
(XIII)
Toto sloučenino se připravuje postupem popsaným v příkladu 3, z výchozí látky 2-((N-methyl)(2-pyridyl)omino)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny.
Příklad 10
Syntéza l-íosfono-2-(l-pyrroIidinyl)ethansuifonové kyseliny-vzorce (XIV)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 1, z výchozí látky pyrrolidinu.
Přikladli .
Syntéza 2-(hexahydro’lH-azepin'l-yl)-l-(fosfono)ethansulfonové kyseliny vzorce (XV)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 1, z výchoz: látky hexamethyleniminu. ' ~ υ.·αχ ?
Přiklad 12
Syntéza 2-(cykíOnexylaiTiiriO)-l-fosfonoeíharisuiíonové kyseliny vzorce (XVf)
a.
po3h2 so3h (XVI)
Tato sloučenina se připravuje postupem pppsáným v přikladu 1, z výchozí látky cykfohexylaminu.
Přiklad 13 ...... .
Syntéza 2-(2-(dimethylamino)ethylamino)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny vzorce (XVII)
(XVII)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 1, z výchozí látky N, N-dimethylethylenaminu,
Přiklad 14
Syntéza 2-[2-(dimethylamino)ethylthio)-l-tosíonoethansulfonové kyseliny vzorce (XVIII) ' '·
H3C
po3h2 so3h (XVIII)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 1, z výchozí látky 2rdimethylaminoethonthiolu.
Příklad 15 fSyntéza 3-aminp-l-fosfonopropansulfonové kyseliny vzorce (XIX)
(XIX)
I. Syntéza methyl-2-kyano-1 -(dimethoxyfosfinyl)ethylensulfonatu
K roztoku 2.3 g (.01 molu) methyl-l-dimethoxyfosfinyl-ethyfensulfonatu ve směsi 20 ml ethanolu a 10 ml vody se přidá .60 g (.01 molu) kyseliny octové a 1.3 g (.02 molu) kyanidu draselného. Směs se míchá 1 až 5 hodin za laboratorní teploty, přidá se 20 ml vody a směs se za sníženého tlaku odpařuje na rotační odparce až do odpaření ethanolu. Reakční . směs. se pak několikrát extrahuje chloroformem. Spojeně organické vrstvy se suší (MgSO4) a odpaří se rozpouštědlo. Výsledná olejovitá látka se čistí flash chromatografií na siiica gelu. .
II. Syntéza 2-kyano-l-fosfonoethansuffonatu ......... . . ,.. . „
Na roztoic 2.57;g /.01^ molu),meŤhyl-2:kyano»l.;(dimethoxyfosfinyl)ethansulfo~ natu v 30 ml chloroformu se působí 10.7 g (.07 molu) bromírimethylsilanu. Roztok se míchá 2 cž 3 dny za laboratorní teploty. Přidá se 20 ml vody a směs se prudce míchá 30 minut. Za sníženého tlaku se na rotační odparce odpaří rozpouštědla a zbylá látka se trituruje v acetonu, čímž získáme 2-kyano-l-fosfonoethansulfonat.
III. Syntéza 3-amino-l-fosfonopropansúlfonové kyseliny.
Hydrogenace 2-kyano-l-fosfonoethansulfonatu se provádí hydrogenační technikou podle Freifeldera (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Kyano sloučenina (2.15 g, .01 molu) se umístí do 20 ml 10% methanolického amoniaku. Přidá se rhodium na alumině (5%) jako katalyzátor (.5 g) a směs se hydrogenuje při 40 psi (257.8 kPa) v
Parrově aparatuře po dobu několika hodin (dokud se nespotřebuje příslušné množství vodíku). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se čistí tak, že se rozpustí ve vodě, přidá se ethanol a vysrážená látka se odfiltruje. Další čištění se provádí další rekrystalizací ze smési voda/ethanoi.
Přiklad ló
Syntéza 1 -fosfono-2-(3-pyridyl)ethansulfonové kyseliny vzorce (XX)
I, Syntéza litné soli l-diethoxyfosfinyi-2-(3-pyridyl)ethansulfonové kyseliny Suspenze 2.38 g (.01 molu) litné soli diethoxyfosfinyfmethansulfonové kyseliny (Carretero. Q.kQL.TefrgherirQn.43ř5125 (1957·)) v 5Q-m!bezvodého tetrahydrofiurcriu-se ' -«l · , míchá pod dusíkovou atmosférou v lázní ochlazené na -4Q*C. Během pěti minut se k této suspenzi přidá stříkačkou n-butyl!ithium (4.4 mi 2.5 M roztoku v hexanech. .011 molu). Reakční směs se nechá ohřát na -15’C a při této teplotě se míchá po dobu 1 hodiny; Pak se ochladí na -78’C a po kapkách se přidá během 5 minut roztok 1.27 g (.01 molu) 3-(ch!ormethyl)pyridinu v 3 ml bezvodého THF. 3-(chlormethyl)pyridin se připraví rozpuštěním několika gramů 3-pikolylchlorid hydrochlorídu v minimálním množství vody a opatrným přidáním nadbytku pevného KjCO3 dokud neustane pěnění, voda není absorbována KjCOj a 3-pikolylchlorid nezůstane jako olej na povrchu. Pak se extrahuje několika ml dichlormethanu. Roztok-se suší MgSO4 a za sníženého tlaku odpaří do sucha na 3-(chiorměthyl)pyridinj Ten je potřeba připravit čerstvý přeď každým použitím a aby se minimalizoval rozklad, je potřeba zamezit jeho zahřívání. (3-(chlormethyi)pyriďin je prudký iritant a musí se s ním pracovat opatrně). Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78’C a pak se, během několika hodin jak se ohřívá lázeň, nechá ohřát na laboratorní teplotu.’ Ještě několik hodin se pokračuje v míchání za laboratorní teploty a pak se reakce ukončí přidáním 1.2 g (.02 molu) kyseliny octové. Reakční směs se na rotační odparce odpaří do sucha a pevný zbytek se čistí flash chromatografií na silicagelu elucí směsí chloroform/methanol tak, že se získá iitná sůl l-diethoxyfosfiný]-2-(3-pyridyl)-ethansuííonové kyseliny.
II. Syntéza l-fosfono-2-(3-pyridyl)’ethansuffonovékyseliny
Zmíněný diester se hydrolyzuje rozpuštěním (2 g) v 20 mi ó N HCI a zahříváním tohoto roztoku k varu po dobu 12 až 24 hodin. Pak se roztok odpaří za sníženého tlaku co sucha. Na pevný zbytek rozpuštěný ve vodě se působí kationickou iontoměničovou pryskyřicí v H* cyklu, aby se převedla litná sůl. Roztok se odpoří do sucha na rotační odparce a pevný zbytek se trituruje acetonem. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rekrystalizuje ze směsi voda/ethanol tak, že se získá l-fosfono-2-(3-pyridyl)-ethansuffonová kyselina. ' - ~ μ „ i .»—·» .··?*.»·... ·* » .. . * *, . , - — «·“- ,
- λ V*· —, · -v - · ·* J · - 4 k 1 ' - t
Příkladl7
Syntéza l-methyl-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyi)pyridinium jodidu vzorce (XXI)
U roztoku 2.67 g (.01 molu) l-fosfono-2-(3-pyridinyl)efhansuIfonové kyseliny (připravené podle návodu popsaného v příkladu 16) v 20 ml vody a 30 ml ethanolu se upraví pH, pomocí přídavku 1 N vodného roztoku NaOH, na hodnotu 7.0. Pak se přidá it
7.1 g (.05 molu) methyl jodidu a reakce se míchá jeden den při teplotě 30 až 50‘C.
' '4
Reakční směs sé odpaří za sníženého tlaku do sucha. Ňa pevný zbytek rozpuštěný v destilované vodě se působí kationickou iontoměničovou pryskyřicí v. H*.cyklu..
Pryskyřice se odfiltruje a vodný roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Pevný .
zbytek se trituruje acetonem a pevná-.látka se odfiltruje. Ta se čistí rekrystalizací ze. - směsi voda/aceton na N-methyl-3-(2'fosfono-2-sulfonoethyl)pyridi;niumjodid..^,^ .. —
Přiklad 18
Syntéza N-ethyi-3-(2-fosfono-2-suffonoethyl)pyridiníum jodidu vzorce (XXII)
(XXII)
U roztoku 2.67 g (.01 molu) l-fosfono-2-(3-pyrÍdinyl)eíhansulfonové kyseliny (připravené podle návodu popsaného v příkladu 16) v 20 m! vody o 40 ml ethanolu se upraví pH, pomocí přídavku 1 N vodného roztoku NoOH, na hodnotu 7.0. Pak se přidá 6.24 g (.04 molu) methy! jodidu a reakce se míchá jeden den při teplotě 30 až 50'C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Na pevný zbytek rozpuštěný v destilované vodě se působí kationickou iontoměničovou pryskyřicí v H’ cyklu. Pryskyřice se odfiltruje a vodný roztok se zahustí no objem několika mililitrů a po kopkách se přidá aceton tak, aby se vysrážel produkt. Ten se čistí rekrystalizací ze směsí vodc/aceton na N-ethyl-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridÍnium jodid.
Přiklad 19 κ i /c «+»,ι+κ:mΛ+ι-vt hv/číii ιχν y · ',oethyl)pyridinium brom;du vzorce (XXIII)
(připravené podle návodu popsaného v přikladu 16) v 20 ml vody a 30 ml ethanolu se upraví.pH, pomocí přídavku 1 N vodného roztoku NaOH, ná hodnotu 7.0. Pak se přidá 9.16 g (.05 molu) S-acetyl-2-bromethanthiolu a reakce se po dobu několika hodin zahřívá na teplotu 40 až 80*C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha,. Pevný zbytek se několikrát trituruje acetonem (acetonové extrakty se odstraní). Na pevný zbytek rozpuštěný v destilované vodě se působí kationickou iontoměničovou pryskyřicí v H* cyklu. Pryskyřice se odfiltruje a vodný roztok se odpoří do sucha za sníženého tlaku, pevný zbytek se zahustí na objem několika mililitrů a po kopkách se přidá aceton tak, aby se vysrážel produkt. Ten se čistí rekrystalizací ze směsi voda/aceton na N-(2’(ocetylthio)ethyl)-3-(2-fosíono-2-sulfo- noethyl)pyridinium bromid.
Přiklad 20
Syntéza 3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)-N-(2-thÍoefhy!)pyridÍnium chloridu vzorce (XXIV)
' (XXIV)
Να roztok 1 g N-(2-(acetylthio)ethyl)-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyf)pyridinium bromidu v 50 ml vody se působí aníonickou iontoměničovou pryskyřicí v chloridovém cyklu. Roztok se zahustí na 20 ml a přidá se 20 mil 2 N HCl. Roztok se zahřívá k varu pod dusíkovou atmosférou po dobu 12 hodin a pak se odpaří do sucha. Pevný zbytek se rozpustí v 50 ml čerstvé ó N HCl a opět se odpaří do sucha. Pak se rozpustiv několika ml vody a opět vysráží ethanolem na 3-(2-íosfono-2-sui* Λ fonoe1byl)-N-(2-thÍoethyl)pyrÍdinium chlorid. Všechny tyto operace.se provádějí pod dusíkovou atmosférou, za použití deoxygenovaných rozpouštědel, aby se minimalizovala tvorba dusulfidu.
Přiklad 21
Syntéza l-fosfonc-2-(2’pyridyl)ethansulfonové kyseliny vzorce (XXV)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu ló, z výchozí látky 2-pikolylchIorid hydrochloridu.
Přiklad 22 mr*—
Syntézo N-methyl-2-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu vzorce (XXVi)
(XXVI)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 17, z výchozí látky l-fosfono-2-(2-pyridyl)ethansulfonové kyseliny.
Příklad 23.
Syntéza N-ethyl-2-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu vzorce (XXVII)
(XXVII)
- - Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 18, z výchozí látky l-fosfono-2-(2-pyriáyi)eíhansuiíonové kyseliny, ‘ Přiklad 24 - - - - ’ ' Syntéza - N-(2-(acetyithio)ethyi)-2-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridinÍum bromi-
. (XXVIII)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 19, z výchozí látky l-fosfono-2-(2-pyridyl)ethansulfonové kyseliny, .
Příklad 25 i: Syntéza 2-(2-fosfono-2-sulfonoethyi)-N-(2-ihioethyl)pyridirřium jodidu vzorce (XXIX) 7
(XXIX) . Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 20 z výchozí látky N-(2-acetyithio)ethyl)-2(2*fosfono-2-sulfonoethyl)pyridinium bromidu.
Přiklad 26
Syntéza 2-(l-methyl-2-piperidinyl)-l-fosfonoethansuffonové kyseliny vzorce (XXX)
(XXX)
Směs 1 g N-methyl-2-(2-tosfono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu a .5 g palladic na uhlí jako katalyzátoru v 50 ml destilované vody se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 40 psi (= 275.6 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí na objem několika mililitrů. Pomalu se přidá ethanol tak, aby se vysrážela pevná látka, která se rekrystolizuje /Ze ' směsi voda/efhanol na 2-(l-methyl-2-piperidinyl)-l-fosfonoethahsultonovou kyselinu.
ř*' · · * -i > .·· -Λ
Příklad27
Syntéza N,N-dimethyl-2-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)piperidinium jodidu vzorce (XXXI)
(XXXI) ,, ί-Ί1.,Tato,sloučenina, se jnnnravuie, oostuoenrv noosonýnmv.. nříklodt i J. látky 2-(1-methyl-2-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny.
Přiklad 28
Syntéza N-methyí-N-ethyl-2-(2-fcsiono-2-su}fonoethyl)piper!dinium jodidu vzorce (XXXli)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 18, z výchozí látky 2'(l-methyÍ-2-piperidinyO-l-fosfonoethansulfonové kyseliny.
Přikiaa 29 ’. .
-Syntéza * N-(2-acetylthio)ethyf)-N-měthyl-2-(2-fosfono-2-su!fonoethyi)-piperidiniumbromidustrukturnínovzorceCXXXiii) : ;
CH3CtO)SCH2CH2 CH3 '(XXXIII)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 19, z výchozí látky 2-(l-methyt-2-piperidinyl)-l’fosfonoethansulfonové kyseliny.
Přiklad 30
Syntéza N-methy!-N-(2-thioethyl)-2-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)piperidinium
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 19, z výchozí látky N-(2-acetylthio)ethyi)’N-methyl-2-(2-fosfono-2-sulfonoeThyl)piperidinÍum bromidu.
Příklad 31
Syntéza 2-(2-piperidinyl)-l-fosfonoethansultonové kyseliny vzorce (XXXV)
ΡΟ-,Η
3π2
SO-,Η (XXXV)
Smés 1 g ]-fosfono-2'(2-pyridinyí)ethansulfonové kyseliny o .5 g palladia na uhlí jako katalyzátoru v 50 ml destilované vody se hydrogenuje v Párově aparatuře při 40 psi (= 275.8 kPa) po dobu 2 .dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se-zahustí na objem několika mililitrů. Pomalu se přidá ethanol tak, aby se vysrážela pevná látka, která se. - rekrystalizuje ze . .„„směsi voda/ethanol na .. l-fosfono-2-(2-piperidinyi)ethansuifonovou kyselinu..
Přiklad 32
Syntéza 2-(3-piperidinyl)-l-fosfonóethansulfonové kyseliny, vzorce (XXXVI)
PO3Hj (xxxvi)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 31. z výchozí látky l;fosfono-2-(2-pyridyl)ethanšuifonové kyseliny. ________z- .....r-/
Přiklad 33
Syntéza 2-(l-methyl-3’piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny vzorce (XXXVII)
I ch3 (XXXVII)
Teto sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 26, z výchozí látky 1 -methy!-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyrÍdinium jodidu.
Přiklad 34
Syntéza N,N-dirnethyi-3-(2-fosfonO’2-sulfonoethyl)piperidiniurn jodidu vzorce (XXXVIII)
Tato sloučenina se pnprávuje postupem popsaným v příkladu 17. z výchozí látky 2-(1-methyl-3-píperidinyl)-1-fosfonoethansulfonové kyseliny. .....
Příklad 35
Syntéza N-(2-acetyithÍojethyÍ)-N-methyl-3-(2-fosiono-2-sulfonoethyl)piperidinium bromidu vzorce (XXXIX)
CH3C(O)SCH2CH2 ch3
Br (XXXIX) * '
Tato sloučenina se připravuje postupem'popsaným v přikladu 19', z výchozí látky 2-(1-methyl-3-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny.
Příklad 36 Syntézo chloridu vzorce (XL)
N-methyl-N-(2-thioethyl)-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)piperidinium
Teto sloučenina se pňpravuje postupem popsaným v přikladu 20, z výchozí látky N-(2-acetyithio)ethyl)-N-methyt-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)p!peridinium bromidu.
Přiklad 37
Syntézo fosfono(2-pyridinylthio)methansulfonové kyseliny vzorce (XU)
:: ·. Suspenze 2.38 g (.01 molu) litné soli diethoxyfosfinylmethansulfonové kyseliny (Carretero a kol., Tetrahedron 43,5125 (1987)) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se_ míchá pod dusíkovou atmosférou v lázni-ochlazené na\-40‘G.· Během pěti minut se k této suspenzi pňdá stříkačkou n-butyllithium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexanech, .011 molu). Reakční směs se nechá ohřát na -15‘C a pn této teplotě se míchá po dobu 1 · hodiny. Pak se rychle pňdá roztok 2.2 g (.01 molu) 2,2,’dipyridyísu!fidu. v 30 ml . bezvodého THF. Reakční směs se míchá 1. hodinu pn ,-15’C a pak se, během několika hodin jak se ohřívá lázeň, nechá ohřát na laboratorní teplotu. Ještě několik hodin se pokračuje v míchání za laboratorní teploty a pak se reakce ukončí pňdáním 50 ml vody. Reakční směs se na rotační odparce odpařuje dokud se neodpan veškerý THF:a vodná vrstva se extrahuje etherem, aby se odstranily pnpadné nečistoty. Vodná vrstva se zahustí na objem 10 ml na rotační odparce a pňdá se 10 ml 12 N HCI. Roztok se zahřívá k varu po .dobu 12 až 24 hodin a za sníženého tlaku se odpaří do sucha. Na . pevný zbytek rozpuštěný ve vodě se působí kotionickou iontoměničovou pryskyňcí v H* cyklu, aby se převedla litná sůl. Roztok se odpaří do sucha na rotační odparce a pevný zbytek se trituruje acetonem. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rekrystalizuje ze směsi voda/ethanoi tak, že se získá fosfono(2-pyridy!-thio)-methansulfonová kyseiina.
Pňkfad38
Syntéza 4-amino-1 -fosfonobutansulfonové kyseliny vzorce (XLU)
I. Syntéza litné soli 3-kyano-l-diethoxyfosfinyipropan$ulfonové kyseliny Suspenze 2.38.g (.01 molu) litné soií.diethoxyfosfinylmethansulfonové kyseliny (Carretero a kok, Tetrahedron 43,5125 (1987)) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu sě míchá pod dusíkovou atmosférou v lázni ochlazené na -40’C, Během pěti minut se k léto súspenzi *pndá stříkačkou n-butyllithium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexanech, .011 moiu). Reakční směs se nechá ohřát na -15’C a pň této teplotě se míchá po dobu 1 hodiny. Pak sé rychle přidá roztok .53 g (.01 molu) akrylonitrilu ve 3 ml bezvodého THF. Reakčrifsměs se míchá Γ hodinu'při -15'Cá pák se, během několika hodin'jak se
.... ohřívá lázěň;.něčha .ohřát no.Igborť^bfníteplótu/Ješté několik hodin se pokračuje v m míchání za laboratorní teploty a pák sé reakce ukončí přidáním 50 ml vody. Reakční 7 ' směs sě na rotáchí odparce odpařuje dokud se neodpaří veškerý THF a vodná vrstva . se extrahuje etherem, aby se odstranily případné nečistoty. Vodná vrstva še na rotační odparce odpaří-do sucha d pevný zbytek se čistí flash chrómatografií nc sificagelu eíucí směsí · chioroform/methanoí tak, že ' se' získá litná sul· '
3- kyano-l-diethoxyfosfinylpropansul-fonovékyseliny, .....
1Ϊ. Syntéza 4-amino-l-fosfonobutansulfonové kyseliny c -Hydrogenace 3-kyano-l-diethoxyfosfinylpropansulfonové kyseliny se provádí hydrogenační technikou podle Freifeldera (J: AnVChem. Soc., 82, 2386 (1960)). Kyano sloučenina (2.62 g, .01 molu) se umístí do 20 ml 10% methanolického amoniaku.' Přidá se rhodium na álumině (5%) jako katalyzátor (.5 g) a směs se hydrogenuje při 40 psi (257.8 kPa) v Parrově aparatuře po dobu několika hodin (dokud se nespotřebuje příslušné množství vodíku). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se hydrolyzuje rozpuštěním pevného zbytku v 25 ml 6 N HCl a zahříváním roztoku k varu po dobu 12 až 24 hodin. Pak se odpaří za sníženého tlaku na rotační odparce do sucha. Přidá se 25 ml destilované vody a roztok se opět odpaří do sucha. Pevný zbytek se rozpustí v několika ml H2O a přidá se ethanol tak, aby se vysrážela pevná látka. Ta se rekrystaiizuje ze směsi voda/ethanol na
4- cmino-1-fosfonobutansulfonovou kyselinu.
Přiklad 39
Syntéza 1 -hydroxy- l-fosíono-2-(3-pyridinyI)ethansulfonové kyseliny vzorce (XLIII)
(XLIII)- í. Syntéza iitné soli l-diethoxyfosfiny)-l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethansulfonové kyseliny ... ... Suspenze 3.29 g C01 molu) Iitné soli l-diethoxyfosfinyf-2-(3-pyridyl)ethansui-.. fonové kyseliny (z části I příkladu ló) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkovou atmosférou v lázni ochlazené na -40‘C, Během pěti minut se k této suspenzi přidá stříkačkou n-butyllithium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexanech, .011 molu).
Reakční směs se nechá ohřát na -15‘C á při této teplotě se míchá po dobu 1 hodiny.
Pok se ochladí na -78‘C a po kapkách se přidá během 5 minut roztok 3.44 g (.0Ϊ5, ' . Ί molu) kamforylsulfonyloxaziridinu (J, Am. Chem. Soc.. Π2, 6679 (1990)) v 50 ml bezvodého THF. Reakční směs se míchá několik minut při -78’C a pak se umístí ďo ' — lázně voda/led. Míchá se 2 až 10 minut při 0’C a pak se opět ochladí na-78‘C. Reakce / se ukončí pfidáním 1.2 g (.02 molu) kyseliny octové a rozpouštědla se za sníženého tlaku odpaří na rotační odparce. Pevný zbytek se čistí ficsh chromatografii ho . $ siiicógelu . eiucí směsí chloroform/methanol tak, že se získá litná sůl ’M
1-diethoxyfosfinyl-1-hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethansulfonové kyseliny.
II. Syntéza 1-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyridyi)ethansulfonové'kyseliny
Zmíněný diester se hydrolyzuje rozpuštěním (1 g) v 15 ml 6 N HCl a zahříváním tohoto roztoku k varu po dobu 12 až 24 hodin. Pak se roztok odpaří za sníženého tlaku do sucha. Na pevný zbytek, rozpuštěný ve vodě se působí kationíckou iontoméničovou pryskyřicí v H* cyklu. Roztok se odpaří do sucha na rotační odparce a pevný zbytek se trituruje acetonem. Pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi voda/ethanol tak, že se získá 1-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyri- dyl)-ethansulforiová kyselina.
Přiklad 40
Syntéza l-methyl-3-(2-hydroxy-2-fo$fono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu vzorce (XLIV) .
Tato sloučenina se pnpravuje postupem popsaným v příkladu 17, z výchozí látky 1-hydroxy-l-f osfono-2-(3-pyridyl)-ethansulfonové kyseliny.
: Přiklaď 41 - ' '- · ·
Syntéza N-ethyl-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-suifohoethyi)pyridinium jodidu vzorce
\ ...... -......— -- - (XI-V) : Tato sloučenina se pnpravuje postupem popsaným v přikladu 18, z výchozí . látky l-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyriďyi)-ethansulfpnové kyseliny.
Příklad 42
Syntéza Nl-(2-(acetyIthio)ethyl)-3-(2-hydrcxy-2-fósfono-2-sulfonoethy!)pyrÍdínium bromidu vzorce (XLVI)
CH3C(O)SCH2CH2 Br (XLVI)
Teto sloučenina se připrevuje postupem popsaným v příkladu 19, z výchozí látky l-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyridyl)-ethansulfonové kyseliny.
Příklad 43
Syntéza ' 3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)-N-(2-thioethyl)-pyridinium chloridu vzorce (XLVII)
(XLVII)
Tato sloučenino se připravuje postupem popsaným v přikladu 20, z výchozí látky N-(2-(acetylthio)ethyl)-3-(2’hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyi)pyndinium bromidu.
.^..Přiklad 44 .....,-..· .-,;. ·»-· ·. ...
Syntézo l-hydroxy-l-fosfono-2-(2-pyridyl)ethansulfonové kyseliny vzorce (XLVIII)
IL
Toto sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 39, z výchozí látkylifriésolil-diethoxyfosfinyl-2-(2-pyridyl)ethansulfonovékyseliny. · „
Přiklad 45
Syntéza , N-methyl-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu vzorce (XLIX)
(XLIX)
Tato sloučenina se připravuje.postupem popsaným v přikladu 17, z výchozí látky 1-hydroxy-l-fosfono-2-(2-pyridyl)ethansulfonové kyseliny.
Přiklad 46
Syntéza N-ethyI-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridiníum jodidu vzorce (L)
(L)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 18, z výchozí látky 1-hydroxy-l-fosfono-2-(2-pyridyi)ethanšulfonové kyseliny. Příklad 47
Syntéza N-(2-acetylthio)ethyi-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridini-
(Ll)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 19, z výchozí látky.l-hydroxy-l-fosfono-2-(2-pyrídy!)ethanšuífonovékyseliny. '/ ·· ' Λ' - \
Příklad 48 Syntéza chloridu vzorce (Lil)
2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethy!)-N-(2-thioethyl)-pýridinium hsch2ch2
so3h (Lil)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 20, z výchozí látky N-(2-(acetylthio)ethyl)-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonOethyl)pyridinium bromidu.
Přiklad 49
Syntéza l-hydroxy-2-(l-meíhyl-2-piperidinyl)-l -fosfonoethansulfónové kyselí- ny vzorce (Lili)
(Lili)
Směs 1 g N-methyl-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu a .5 g katalyzátoru, palladia na uhlí v 50 ml destilované vody se hydrogenuje v Parrové hydrogenační aparatuře při 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahusí na objem několika mililitrů. Pomalu se přidá ethanol, aby se vysrážela pevná látka, která po rekrýstalizaci ze směsi voda/ethanol poskytne bhydroxy-2-(1-rnethyl-2-piperidinyl)-l-fosfQnoethansulfonovou kyselinu. ·: '
Přiklad50 .
...'..i, .r-v · z' S · '.
Syntéza N,N-dimethyl-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-$ulfonoethyl)piperidÍniCim jodidu vzorce (LIV)
h3c ch3 (LIV)...............
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v příkladu 17, z výchozí látky 1-hydroxy-2-(l-methyl-2-pÍperidinyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny.
Přiklad 51 ; ‘
Syntéza N-methyl-N-ethyl-2-(2’hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)pÍperidinium jodidu vzorce CL V)
(LV) ;
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 18. z vychoď látky l-hydroxy-2-(l-methyl-2-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny.
Přiklad 52
Synté2a N-(2-acetylthio)ethyl-N-methyl-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sultonoethyOpiperidinium bromidu vzorce (LVI)
· - Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 19, z výchozí látky 1 -hydroxy-2*(l-methyl-2-piperidinyi)-l-Tosfonoethansuifonové kyseliny.
Příklad 53 . . -·. .. ; .
Syntéza N-methyl-N-(2-thioethyt>2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)pÍperidinium chloridu vzorce (LVII)
ZN\ + hsch2chÍ ch3
Ί_ΡΟ3Η2 —- οτΓ' SO3H
Cl /- (LVII)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 20, z výchozí látky N-(2-(acetylthÍo)ethyl)-N-methyl-2-(2-hydroxy-2-fosfono*2-sulfonoethyl)pip.eridinium bromidu. ...........
Přiklad 54
Syntéza l-hydroxy-2-(2-piperidinyl)-l-fosfonoethansu!fonové kyseliny _ vzorce (LVIII) ' , . . ..
'N*
H (LVIII)
Směs 1 g 1-hydroxy-l-fosfono-2-(2-pyridyl)-ethansulfonové kyseliny a .5 g katalyzátoru, palladia.na uhlí v 50 ml destilované vody se hydrogenuje. v Parrové hydrogenační aparatuře při 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahusí na objem několika mililitrů. Pomalu se přidá ethanol, aby se vysrážela pevná látka, která po rekrystalizací ze Směsi voda/ethanol poskytne 1 -hydroxy-1 -fosf ono-2-(3-piperidinyl)ethansulfonovou kyselinu.
Přiklad 55
Syntéza l-hydroxy-2-(3-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonové kyseliny vzorce (UX)
Tato sloučenina se připravuje postupem, popsaným v příkladu 54, z výchozí látky 1 -hydroxy-1 -fosfono-2-(3-pyrÍdyl)ethansulfonové kyseliny.
-Příklad56 r . -·. - a-·
Syntéza l-hydroxy-2-(l-methyl-3-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonovékyselí-ny vzorce (LX)
. . . (LX) .
Tato sloučenina se. připravuje postupem popsaným v příkladu 54, z výchozí látky l-methyi-3-(2-hydroxy-2-fo$fono-2-sulfonoethyl)pyridinium jodidu. - -- -:
Přiklad 57
Syntéza N-N-dirnethyl-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-5Ulfonoethyl)piperidinium jodidu vzorce (LXI)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 17, z výchozí látky 1-hydroxy-2-(l-methyi-3*piperidinyi)-l-fo5fonoeíhansulfonové kyseliny.
Přiklad 58
Syntéza N-(2-(acetylthio)ethyl)-Nrmethyl-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-suíionoethyOpiperidinium bromidu vzorce (LXII) ,
CH3C(O)SCH2CH2 ck3 Bf.
(LXII)
Tato sloučenina se pňpravuje postupem popsaným v přikladu 19, z výchozí látky l-hydroxy-2-(l-methyl’3-pipéndiňyl)-l-fosfonoethansulfonovékyseliny. - -X
Priklad59
Syntéza N-methyl-N-(2-thioethyl)-3'(2-hydroxy-2-tosfono-2-su!fonoethyl)piper
hsch2ch2 CH3 Cl (LXIII)
Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 20, z výchozí látky ,N-(2-(acetyithio)ethyl)-N-methyl-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-šulfono.ethyl)piperidinium bromidu. VCc·' .'-.•Jrc·'1 ''r;·-'·Příklad 60
Syntéza dihydro-ó-fosfono-l-pyrindin-6-suiíonové kyseliny vzorce (LXIV)
(LX1V)
Κ 70 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO) ochlazenému smésí voda/ied se pod dusíkovou atmosférou přidá, za míchání 1 .6 g ó0% hydridu draselného v ropném oleji (0.04 molu). Po rozpuštění se po kapkách (stále za míchání při 0’C) přidá roztok iitné soli diethoxyfosfinyi-methansulfonové kyseliny (4.76 g; 0.02 molu) v 30 ml DMSO. Reakční směs se dále míchá ještě jednu hodinu při laboratorní teplotě. Pak se pomalu přidá roztok 3.48 g (0.02 molu) 2,3-bis(chloromethyi)pyridinu (viz K. Tsuda a kol., Chem. Pharm, Bull,, i. 142 (1953)) v 15 ml DMSO a reakční směs se pak míchá pn 80°C po dobu 1 až 3 hodin. Za sníženého tlaku se odpaří DMSO a. zbytek se čistí flash chromatografii na siíica gelu za použití gradientu í-15% ethanolu v dichlormethanu.
; Ester se hydrolyzuje varem v 6 N HCl po dobu 20 h. Po zahuštění roztoku a jeho ochlazení ledem se vyloučí sraženina. Ta se rekrystallzuje z vody na dihydro-1 -pyrindin-ó-fosfono-ó-sulfonovou kyselinu.
a.;-Přiklad ól / ; ? --·Γ.
Syntéza oktahydro-ó-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylové kyseliny vzorce (LXV)
g hydrochloridu dihydro-ó-fosfono-Tpyrindin-ó-karboxylové- kyseliny (z příkladu 60) v 50 ml destilované vody s .5 g PtO2 se hydrogenuje v Parrově hydrogenační aparatuře při 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 3 dní. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří do sucha. Pevný zbytek se rozpustí v minimálním množství vody a vysráží pomalým přidáváním ethanolu na . oktahydro-6-fosfono-T -pyrindin-6-sulfonovou kyselinu.
Přiklad 62
Připravované kapsule mají následující složení;
aktivní složka mg na kapsuii
1-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyridyl) 350.0 ethansuifonová kyselina excipienty laktosa mikrokrystalická celulosa stearát horečnatý
90.0
60.0
1.0
Kapsule zmíněného složení se připravují běžným postupem popsaným dále; Aktivní složka se mísí s mikrokrystalickou celulosou v otáčecím plástovém mísiči po dobu deseti (10) minut. ' ' - '
Výsledná směs se vede skrz kladivový drtič se sítem 80 mesh.
' ' Směs se vrátí zpět do dvojplášfového mtsiče spolu s laktosou a mísí se patnáct
Dále se přidá stearát horečnatý a mísí se dalších pět (5) minut. Výsledná směs se pak stlačí do pístového plniče kopsulí.
Kterákoliv sloučenina připravená, podle pnktadú 1 až 61 může být použita jako aktivní složka v kapsuli pnprávené zmíněným postupem.
Přiklad63 X . r
Připravované tablety mají následující složení; x.'' aktivní siožka - mg na tabletu
3T(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfono- . · - 700.00 ethyl)-N-(2-thioethyl)pyridinium chlorid '''‘''excipienty7’77 ' .cncu- .-.a ·.··. c cclaktosa (sušená rozprašováním)'”’5 “•'-.ač··· 200.0 - — - škrob (1500) 100.0 stearát hořečnatý 25.0
Tablety zmíněného složení se připravují běžným postupem popsaným dále: Aktivní složka se rozmělňuje třicet (30) minut v kulovém mlýnu. Rozemletá aktivní složka se pak mísí, v dvojlopatkovém mísiči, s laktosou sušenou rozprašováním, po dobu dvaceti (20) minut.
Ke směsi se přidá škrob a míchá se po dobu dalších patnácti (15) minut. Směs se stlačí do podoby tablet na běžném tabletovacím lisu.
Kterákoliv sloučenina připravená, podle přikladu 1 až 61 může být použita jako aktivní složka v kapsuli připravené zmíněným postupem.
Příklad 64 injikovateiné roztoky se připravují běžnými metodami, za použití 100 ml fyziologického roztoku a 70 mg P 3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)-N(2-thioethyl)pyridÍnium chloridu s hodnotou pH upravenou na 7.4.
Jedna injekce, jednou denně po dobu 4 dnů, vede k znatelnému zmírnění hyperkalcěmiejako důsledku zhoubného bujení, u pacientů, kteří váží 70 kilogramů.
„ - Kterákoliv sloučenina připravená, podle příkladů l až ό 1 může být použita jako aktivní složka v injekci připravené zmíněným postupem. -- — ·- -· ~;PřikladóS - ? -va • - -c* Bílý muž, který váží 92 kg, ve věku 72 let, Werý trpí mírnými až prudkými boiestmý a občasnými otoky pravého kolena. Po jednom roce .stálého zhoršování potíží, navštívil lékaře, který klinicky diagnostikoval osteoartritidu pravého kolena, která byla následně potvrzena rentgenovým vyšetřením.
Po léčbě různými NSAID, včetně aspirinu, naprošenu a ketoprofenu, se jeho potíže dále zhoršovaly a jeho stav se celkově zhoršil. Opět navštívil lékaře, který mu předepsal tablety, připravené tak, jak je popsáno v přikladu 63, dvakrát denně, dvě hodiny po nebo před jídlem, po dobu tří měsíců. Jeho klinické příznaky, bolesti σ otoky, zejména citelné při chůzi, se významně zlepšily po tříměsíční terapii. Po ukončení tříměsíčního léčení při dávkování 2 tablety na den, se v léčení pokračovalo s polovinou původně předepsané dávky (tj. 1 tableta na den) po neomezenou dobu.
Příklad 66 . Černá žena, která váží 65 kg, ve věku 55 let, která trpí otoky a deformací kloubů na prstech obou rukou, s částečnou ztrátou sily a obratnosti prstů na rukou. Po vizuálním a rentgenovém vyšetření a vhodných klinických testech schválených Americkou revmatologickou asociací (American Rheumatological Association ARA), u ní byla diagnostikována revmatická artritida. Po neúspěšném analgetickém a protizánětlivém léčení, její lékař předepsal tablety, připravené tak. jak je popsáno v přikladu 63, dvakrát denně, dvě hodiny po nebo před jídlem, po dobu čtyř měsíců. Po měsíci léčení se její příznaky s otékáním kloubů na prstech znatelně zlepšily a rozsah pohyblivosti prstů se znatelně zlepšil. Léčení pokračovalo po zbytek čtyř měsíců, po kterých lékař léčení prodloužil ještě o další dva měsíce.
Přiklad 67
Hispánská žena, která váží 37 kg, ve věku 20 let, přišla k lékaři s idiopatickou, juveniiní, revmatickou artritidou. Její příznaky zahrnovaly, znatelný zánět mnoha kloubů, komplikovaný pálením, citlivostí a rychlou, patologickou degenerací funkce kloubů.'1 '--- λ -
Její lékař jí doporučil revmatoloaa, který jí ihned předepsal masivní léčbu intravenázním podáváním roztoku, připraveného tak, jak je popsáno v příkladu 64, po dobu tří dnů, v rozsahu 1 injekce denně, Po skončení Introvenózniho léčení, jí lékař ť» předepsal tablety, připravené tak, jak je popsáno v příkladu 18. po dobu dvou měsíců, během, kterých došlo k znatelnému zlepšení pohyblivosti a snížení bolestí. Po dobů~dálšícAd^ dávky ážna‘3/4 původně předepsané orální dóvkyj předepsáním 3 tablet na dva dny, dvou tablet obden až jedné tablety denně. Po ukončení tohoto režimu dávkování došlo k dalšímu sncení na 1/4 původní dávky, podáváním jedné tablety, popsané v pnkladiT63. každý den po dobu dalších čtyř mesicu.' ·* — A.· ' Příklad 68 'o;?:; : -/.- -- : Šedesátiletá, bílá žena, která váží 62 kg, trpí prudkými bolestmi zad. Její lékař, za pomoci radiologického vyšetření, určil, že má třištivou zlomeninu LI obratle, z důvodu osteoporetické ztráty kostní hmoty. Pacientce byla předepsána na dobu tří měsíčů/jědnóu denně 700 mg tableta; připravená tok,jak je popsáno v přikladu 62. 700 mg tableta se podává bud dvě hodiny před, anebo dvě hodiny po jídle. Po třech měsících se dávka sníží na 350 mg kapsuli, popravenou tak, jak je popsáno v příkladu 63, podávanou každý další den až do doby tří měsíců. Její lékař ji dále převedl na udržovací dávku 100 mg kapsule každý den, po dobu šesti měsíců. Po šesti měsících udržovací dávky pacient necítil žádné další bolesti zad. Rentgen neukázal žádné zlomeniny.
rf'
Přiklad 69
Sedmdesátípětiletá orientální žena, která váží 53 kg, utrpěla po pádu zlomeninu kyčle. Byla hospitalizována a byla u ní diagnostikována osteoporéza. Byly jí předepsány kacitoninové injekce. Kaleitoninové injekce byly pro pacientku bolestivé α ία nebyla schopna vyhovět kalcitoninovému léčebnému režimu. Její lékař ji pak převedl na orální fosforitanový režim. Dostávala 700 mg tabletu, připravenou postupem, který je popsán v příkladu 63. dvakrát denně, po dobu dvou měsíců. Na konci měsíční terapie dostávala 700 mg tabletu, jednou denně, po dobu dvou měsíců. Po dvouměsíčním léčení dostávala 100 mg kapsuli, připravenou postupem, který je popsán v přikladu 12, jednou denně, po dobu tří měsíců. Následující návštěva u lékaře neukázala žádné znatelné snížení minerální hustoty předloktí, jak bylo stanoveno fotonovou absorptimetrií...... .
Příklad 70
Osmdesátipětiletý rodilý Američan, který váží 65 kg, pnšel k svému lékaři s prudkými bolestmi zad. Rentgen ukázal mnohočetné mírné zborcení těla obratle, způsobené znatelnou ztrátou kostní hmoty díky osteoporéze. Pacientovi byla předepsána 700 mg tableta a 350 mg kapsule, připravené postupem, který je popsán v příkladech 63 a 62, které byly podávány v tentýž den' po osmi hodinácH/pó dobu1 dvou měsíců. Po dvou měsících se dávka snížila na 350 mg tabletu, jednou denně po dobu dvou měsíců. Rentgen neukázal žádné další třistivé zlomeniny. Pacient byl pak převeden na udržovací dávku 100- mg kapsule, připravené postupem, který je popsán v přikladu 62, jednou denně po dobu šesti měsíců. Po šesti měsících nebylo pozorováno žádné znatelné snížení hustoty kostí.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít pro' výrobu farmaceutických prostředků určených k léčení osteoporézy a artritidy.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fosfonosulfonaty o jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, vyznačující se tím, že mají strukturu obecného vzorce (i):PO3H2 (I) kde __________ ________ _____1.. .. (1) A je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, SR1,. R^R1.. υος o-aíei-aot-g-rr 0j\ =aminoskupiny, hydroxyskupiny a —substituovaného, nebo nesubstituovaného alkylu O, ažCs/.„.,.. ,^(2)8)6...,.^., :.,5....... Λ... .......... . . ...,. -J ' ..(a>-NH2 .7 L.l·”.'.' T'' \ ..-J' . ______ . _ .(b) nasycený nebo nenasycený alkyl C, až Č1S, substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R’Ň(R4)2?-RJ(-N(R5)3)\ -RSN(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3 CíOJNCR4), (c) substituovaný nebo nesubstituovaný. nasycený nebo nenasycený heferoaikylový řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů je dusík c ep -jit-ícrw· c-sru -.-jtccc. v:-'~ zidzO (d) nasycený nebo nenasycený heteroalkýlový řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů je Š a Ó a kde je heteroalkýlový řetězec substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -R3N(R4)j, -RW),T -R’N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4)2 nebo (e) Rů-L- kde (i) L je bud nic a neboje vybráno ze skupiny sestávající z N, -NCR5)/, S, O a substituovaného nebo nesubstituovaného, nasyceného nebo nenasyceného alkylového řetězec C, až C1S a nasyceného nebo nenasyceného heteroalkylového řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomůjeN,SaOa (ii) R4 je vybráno ze skupiny sestávající z nasycených monocyklických nebo polycyklických karbocyklických kruhů, nenasycených monocykiických nebo polycykiických karbocyklických kruhů, nasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů a nenasycených monocyklických nebo polycyklických heterocyklických kruhů, kde R* může být substituováno jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z vodíku, -R^R1, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až,C„, -ROR4, -R^COjR4, -R3O,CRt -R3N(I?)2, -R3(-N(R5)/, «)C(W, -RJN(R4)C(S)R4, -R^NCR^CCNDR4 a -RJC(O)N(R4)2, halogenu, ‘R’C(O)R\' arylalkyiu, nitroskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného aryiu a hydroxyskupiny a .... .(3). . : r (a) R.1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, -C<O)R7, -C(S)RÍ .-C(O)N(R7)2. --C(O)C\':,. -C(S)N(R% a'*C(S)OR7. kde R7‘je vodík nebo' substituovaný nebo r; restituovaný alkyl C, ažC, FFF oX-Cfc- cyy r; - >. . .. . . . .. (b) R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C, až Č,' ...... (c) R3 je nezávislé .bud nic nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylC,ažC, ~ : ’’ - - . . Cd) R4 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající' z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Cs a -R2SR' a - ; j.. (e) R5 je nezávisle vybráno ze skupiny ' sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C,5, substituovaného nebo nesubstituovaného fěnylu, benzylu a.*R2SR' nebo - _·; .. ’... ...... ' (B) A a B jsou kovalentně spojeny s C' a tvoří monocykiický nebo bicyklický kruh následující struktury obecného vzorce II: ml·OD kde ..(1) W je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocykíický kruh, který obsahuje C, X a X1, tento karbocyklický kruh má celkem od 3 do ó uhlíkových atomů, které tvoří kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje C', X a X‘, tento heterocyklický kruh má celkem od 4 do ó uhlíkových atomů, kde jeden nebo více atomů kruhu je N, O nebo S (2) V není nic nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, který obsahuje X a X', tento karbocyklický kruh má celkem od 3 do 8 uhlíkových atomů, které tvoří kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje X a X1, tento heterocyklický kruh má celkem od 3 do 8 uhlíkových atomů, kde jeden nebo více atomů kruhu je N.O nebo Sa Ε·(3) X a X'jsou nezávisle N nebo C kromě případu, kdy ani V ani W nejsou heterocyklus obsahující dusík, je přinejmenším jedno z dvojice V a W substituováno jedním nebo více substituenty vybranými zéskupiny sestávající z -I^NCR4^, -R3(-N(R5)^, -R3N(R4)C(O)R4, -R’Ň(R4)Č(S)Re, -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(RÍ). .....a kďé‘R Jé' vybránd ?že'škupiný7“sě5Távajíčí z-Tvódíku/ ni^ih.o^aÍk’/íu~nižŠ!hc~7 acyloxyalkylu, -aminokarbonyioxyalkytu. f pivaloyloxymethylu, laktonyíu, nižšího alkoxyacyloxyalkylu,alkoxyalkylu,choíinuaacylaminoaikylu.- .2. Fosfonosulfonat podle nároku l;:v y z n a č ú j í c í s e t í m, že A je hydroxyskupina a B je fsubstitovaný . nebo nesubstituovaný, '‘nasycený; ‘nebo ' nenasycený heteroaikylový řetězec; který má délku od 2 do 15 atomů, kde jeden nebo více atomů je dusík neboje B R6-L- kde L je N, -NCR4)/, alkylový řetězec C, až C15 nebo heteroaikylový řetězec, který obsahuje dusík a má délku od 2 do 15 atomů a kde R6 je monocyklický nebo polycyklický karbocyklus nebo heterocyklus..3. Fosfonosulfonat podle nároku 2; vy z n a č u j í c í s ě t í m, že B je R6-L- a L je N, alkylový řetězec C, až C15, který je substituován jedním nebovíčé substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z'......vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až CB, -R3OR4 a -R^OjR4 nebo heteroalkylového řetězce, který má v řetězci od 2 do 15 atomů a který je substituován jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -R3SR’, vodíku, -R3N(R4)2, -RJCN(Rsy),-R3N<R4)C(O)R4.4, Fosfonosulfonat podle nároku 3, vyznačující se t í m, že RĎ je substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z pyridinu, pyrimidinu, piperidinu, pyridinia, pyrimidinia, piperidinia, substituovaný nebo nesubstituovaný pětičlenný monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z imidazolu, pyrrolu, pyrroiídinu, imidazoiio.pyrrolia a pyrrolidonia, substituovaný nebo nesubstituovaňý monocyklický karbocyklus vybraný ze skupiny sestávající z cykloheptylu nebo cyklohexylu, substituovaný nebo nesubstituovaňý polycykiický heterocykius, který má šestičlenný kruh kondenzovaný s pětičlenným kruhem a který je vybrán ze skupiny sestávající z indolu, indolia, pyrindinu, imidazol-(l,2-a-)pyridinu, imidazol-(l,2-a-)pyridinia a pyrindinia nebo substituovaný nebo nesubstituovaňý polycyklický heterocykius, který má šestičlenný kruh kondenzovaný s dalším šestičlenným kruhem a který je vybrán ze skupiny sestávající z chiholinu. isochinolinu, tetrahydrochinoiinu, oktahydrochinolinu, chinolinia.Ísochinolinia.tetrahydrochinolinÍaaoktahydrochinoiinia, _ · 5. Fosfonosuifonat podle nároku 4, vyznačující se t í m, že R4 je substituováno jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -SR', vodíku. -R3N(R% -R3(N(R5)3) a -RW) a kde R! je -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2 nebo, s výhodou, vodík, R3 nenínic a R4 je vodík.. 6. Fosfonosuifonat podle nároku 2, v y z n a č u j. í c í se t í m, že B je substituovaný nebo nesubstituovaňý nasycený nebo nenasycený heteroalkylový řetězec, který má délku od 2 do 15 atomů a u kterého je jeden nebo více atomů dusík a u kterého je heteroalkylový řetězec substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z-R^R1. vodíku, -R3OR44,-R3CO2R4, ~ _ 'RW%-R3(-N(RsV).a-RW)C(O)R4. ·, .; 7. Fosfonosuifonat podle nároku!, vyznačuj ící se tím.žeAaBspolusC’,.. tvoří bicyklický kruh, ve kterém je W pětičlenný karbocyklický kruh a ve kterém je. V pěfičlenný heterocyklický. kruh, který obsahuje v kruhu přinejmenším jeden dusíkový atom nebo, s výhodou, šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje v kruhu přinejmenším jeden dusíkový atom, —v.....„
- 2;: 8. Fosfonosuifonat podle nároku 7,vy značující set í m. že bicyklický kruh je substituován jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstítuovaného alkylu C, až C8, -R3ORÍ -R3O2CR4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4, -R3C(O)N(R% -R3SR’, vodíku, -R3CO2R4, -R3N(R4)2, R3(-N(R5)3U a -R3N(R4)C(O)R4 a kde R3.není nic, R4 je -R3SR' nebo vodík a R1 je -C(O)R7, -C(S)R’,-C(O)N(R7)2 nebo, s výhodou, vodík.9. Fosfonosulfonaty a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, vyznačující se t ím, že mají strukturu obecného vzorce (I):A PO3H2V /\ „ B SO3R kde .<· - '·- -' • (A)-'· (1) Aje hydroxyskupinaa 2 ”- (2) B je skupina obecného vzorce (III):·': (a) m je celé číslo od O do 10, n je celé Číslo od 0 dó 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10, '· . . ’ . (b) R“ je nezávisle bud nic a nebo je vybráno ze skupiny ' sestávající z -R^R1, vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C8, -R3OR4, -l^COjR-. -ROjCR4, -R5N(R% Rtí-NÍR5)^*, WXW1. -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4. -R3C(O)N(R4)2,-halogenu, -R3C(O)R4,. nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných, nasycených, monocyklických nebo polycyklických, karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, - nenasycených.'monocyklických -nebo 'polycyklických/'karbocyklických kruhů, substituovaných nebo nesubstituovaných, nasycených, monocyklických nebo polycyklických, heterocyklických kruhů a substituovaných nebo nesubstituovaných, nenasycených, monocyklických nebo polycyklických, heterocyklických kruhů (c) R1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku , -C(O)R7, -C(S)R7. -C(O)N(R7)2, -C(O)OR7, -C(S)N(R7)2 a -C(S)OR’, kde R7 je vodík nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl C, až C8 (d) R3 je bucf nic a nebo vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu Ct až Cs (e) R4 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Cs a -R!SR’ (f) R5 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až CM, substituovaného nebo nesubstiíuovaného fenylu, benzylu a -I^SR1 (g) L je bucf nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z -N(R8)-, C-N(R’)j-)*, -S-, -O- a -D-C(=E)-S-, kde D je vybráno ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, O nebo S a E je O nebo S a kde (i) když L je -N(R*)- nebo když L je (-N(Rs)j-)* a m jecelé číslo od 1 do 10, R’je nezávisle bud nic □ nebo je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C15, R2SR’ a R” . (ií) když L je Í-NCR*^-)* a m=0, R’ je vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až C,5, R^R1 a R10 nebo · t (iii) když Lnění nic,-S-,-Ο-, nebo-D-C(=E)-S,R’je R’° .(h) R10 je nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklický nebo polycyklický karbocyklus nebo nasycený, nenasycený nebo aromatický· monocyklický nebo polycyklický heterocyklus a obsahuje jeden nebo více heteroatomů, kde je tento karbocyklus nebo heterocyklus substituován jedním nebo více substituenty R” a -··.···...·. - - - (i) každé R je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -R3SŘ’,.vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu C, až Ce, -R3OR4, -R3CO2R\ -R30jCR4, -R3N(R% WO?5),)*, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R)C(S)R\ -R3N(RÍ)C(N)R4, -R3C(O)N(R% .halogenu, -R3C(O)Rť, hydroxyskupiny, substituovaného nebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny . a substituovaného nebo nesubstituovaného arylu nebo .....- .· ·.. ·;(B) A a B jsou kovalentně vázány s C’ a tvoří monocyklický nebo bicyklický kruh obecného vzorce (IV):R«IR12 (CRn2)k\J ^x(CRl12)q\^ crXCR”2)j (IV) kde (α) A α B jsou bud nic a nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -O-. -S- o -NR'°(b) Q je bud nic a nebo je vybráno ze skupiny sestávající z -NR12 o í-N(R'j)2-)· (c) X a X1 jsou nezáviste bud C a nebo N (d) každé R’2 je nezávisle bud nic a nebo je vybráno, ze skupiny sestávající z -R3SR’, vodíku, substituovaného nebo nesubstituováného alkylu-C, až Ce,· -R3OR4, -R3CO.R4, -ROjCRÍ -R3W)2, R3(-N(R5)J)\ -R3N(Ri)C(O)Ri. -R3C(O)N(R4)2, halogenu, -R3C(O)R4, hydroxyskupiny, substituovaného nebo nesubstituováného arylalkylu, nitroskupiny a substituovaného nebo nesubstituováného arylu a ' · · * (e) každé R'3 je bud niu ΰ nebO je vybíCno Ze Skupiny sestávající Ze substituovaného nebo nesubstituováného alkylu C, áž CM, substituovaného nebo nesubstituováného fenýlu/benzylu a -R2SRr ‘‘ A^.^^XSiiíO.když Qjei.ókóliyjinéhbnéž nic?k d'J.g_k+jjsj>u celóLčgLg,ο<ίθ^ο.5./.. když Q není nic. k-a jakij jsou celá číslo ód G’dď 6 a '- · ·..··>(g) poq a p+qjsounézávisle čeláčíslaod0do3 - ' kromě případu kdy Q není nic, pak přinejmenším jedno z dvojice R” nebo R12 je vybráno ze'skupiny sestávající z -R3N(R4)2, R3(-N(Rs)j]+, -R3N(R4)C(O)R\-R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4a-R3C(O)N(R4)2 ' ' '........ ' ' a kde R je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, nižšího alkylu, nižšího acyioxyalkylu, aminokcrbonyloxýaíkylu, pivaloyloxymethyíu, laktonylu, nižšího' olkoxyacyloxyalkylu, clkoxyalkylu,chorinuaocyiaminoqlkylu.':··· / .10. Farmaceutický prostředek, vyzná čující se tím, že obsahuje:(a) bezpečné a účinné množství fosfonosulfonatu podle kteréhokoliv ž nároku 1,2,3,'4,5',6,7)8nebo9a'“'' (b) farmaceuticky přijatelné nosiče.11. Použití fosfonosulfonatu podle kteréhokoliv z nároků1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 pro výrobu léčiva určeného pro léčení ner.orná] niho netabol i sílu vápníku a fosforečnanů.I-PATXřřTsSRVlS Praha a.s.*8-
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89088592A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89088692A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89149092A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89148792A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89130992A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89135592A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US08/055,809 US5731299A (en) | 1992-05-29 | 1993-05-07 | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295894A3 true CZ295894A3 (en) | 1995-10-18 |
Family
ID=27568101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942958A CZ295894A3 (en) | 1992-05-29 | 1993-05-26 | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical composition containing thereof and their use for preparing medicaments |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642518B1 (cs) |
| JP (1) | JP3781769B2 (cs) |
| CN (3) | CN1087640A (cs) |
| AT (1) | ATE169302T1 (cs) |
| AU (1) | AU659565B2 (cs) |
| CA (1) | CA2136823C (cs) |
| CZ (1) | CZ295894A3 (cs) |
| DE (1) | DE69320187T2 (cs) |
| DK (1) | DK0642518T3 (cs) |
| ES (1) | ES2123057T3 (cs) |
| FI (1) | FI945592A0 (cs) |
| HU (1) | HUT71907A (cs) |
| IL (1) | IL105839A (cs) |
| MX (1) | MX9303242A (cs) |
| NO (1) | NO305958B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ253523A (cs) |
| SG (1) | SG90009A1 (cs) |
| SK (1) | SK145594A3 (cs) |
| WO (1) | WO1993024495A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5731299A (en) * | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5470845A (en) * | 1992-10-28 | 1995-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia |
| CA2107644A1 (en) * | 1992-10-28 | 1994-04-29 | David R. Magnin | .alpha.-phosphonosulfonae squalene synthetase inhibitors and methd |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| US5618964A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method |
| CN106883165B (zh) * | 2017-01-03 | 2019-03-26 | 中节能万润股份有限公司 | 一种模板剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT352142B (de) * | 1977-03-29 | 1979-09-10 | Benckiser Knapsack Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen n- sulfoalkan-aminoalkanphosphonsaeuren und deren alkalisalzen |
| DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| IL86095A0 (cs) * | 1987-09-30 | 1988-09-30 | Lilly Co Eli | |
| JPH02184693A (ja) * | 1989-01-03 | 1990-07-19 | Gas Res Inst | 弗素化ホスホンスルホン酸及びその製法 |
| US5731299A (en) * | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
-
1993
- 1993-05-26 DE DE69320187T patent/DE69320187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 DK DK93914150T patent/DK0642518T3/da active
- 1993-05-26 WO PCT/US1993/004976 patent/WO1993024495A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-05-26 CA CA002136823A patent/CA2136823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 ES ES93914150T patent/ES2123057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 SG SG9607956A patent/SG90009A1/en unknown
- 1993-05-26 AT AT93914150T patent/ATE169302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 JP JP50072194A patent/JP3781769B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 HU HU9403411A patent/HUT71907A/hu unknown
- 1993-05-26 AU AU43916/93A patent/AU659565B2/en not_active Ceased
- 1993-05-26 CZ CZ942958A patent/CZ295894A3/cs unknown
- 1993-05-26 EP EP93914150A patent/EP0642518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 NZ NZ253523A patent/NZ253523A/en unknown
- 1993-05-26 SK SK1455-94A patent/SK145594A3/sk unknown
- 1993-05-28 IL IL10583993A patent/IL105839A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-29 CN CN93108418A patent/CN1087640A/zh active Pending
- 1993-05-31 MX MX9303242A patent/MX9303242A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-24 NO NO944498A patent/NO305958B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 FI FI945592A patent/FI945592A0/fi unknown
-
1999
- 1999-01-20 CN CN99101270A patent/CN1229083A/zh active Pending
- 1999-09-06 CN CN99118825A patent/CN1255501A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG90009A1 (en) | 2002-07-23 |
| HU9403411D0 (en) | 1995-02-28 |
| DE69320187T2 (de) | 1999-02-11 |
| IL105839A (en) | 2001-08-26 |
| AU4391693A (en) | 1993-12-30 |
| CA2136823A1 (en) | 1993-12-09 |
| JPH07507314A (ja) | 1995-08-10 |
| NZ253523A (en) | 1997-01-29 |
| MX9303242A (es) | 1994-05-31 |
| NO944498L (no) | 1995-01-26 |
| CN1229083A (zh) | 1999-09-22 |
| FI945592A (fi) | 1994-11-28 |
| DK0642518T3 (da) | 1998-12-14 |
| ES2123057T3 (es) | 1999-01-01 |
| IL105839A0 (en) | 1993-09-22 |
| NO305958B1 (no) | 1999-08-23 |
| DE69320187D1 (de) | 1998-09-10 |
| FI945592A0 (fi) | 1994-11-28 |
| ATE169302T1 (de) | 1998-08-15 |
| WO1993024495A1 (en) | 1993-12-09 |
| CN1255501A (zh) | 2000-06-07 |
| EP0642518B1 (en) | 1998-08-05 |
| HUT71907A (en) | 1996-02-28 |
| NO944498D0 (no) | 1994-11-24 |
| AU659565B2 (en) | 1995-05-18 |
| CA2136823C (en) | 1998-05-26 |
| CN1087640A (zh) | 1994-06-08 |
| SK145594A3 (en) | 1995-07-11 |
| JP3781769B2 (ja) | 2006-05-31 |
| EP0642518A1 (en) | 1995-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5731299A (en) | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| RU2118530C1 (ru) | Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция | |
| KR100266484B1 (ko) | 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물 | |
| CZ295894A3 (en) | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical composition containing thereof and their use for preparing medicaments | |
| US5770586A (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism amd methods of treating and preventing dental calculus and plaque | |
| JPH07507315A (ja) | カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 | |
| US5760021A (en) | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| CZ296094A3 (en) | Phosphonate compounds containing quaternary nitrogen and intended for treating abnormal metabolism of calcium and phosphates | |
| IL119243A (en) | Phosphonocarboxylate compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT69732A (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |