SK145594A3 - Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism - Google Patents
Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism Download PDFInfo
- Publication number
- SK145594A3 SK145594A3 SK1455-94A SK145594A SK145594A3 SK 145594 A3 SK145594 A3 SK 145594A3 SK 145594 A SK145594 A SK 145594A SK 145594 A3 SK145594 A3 SK 145594A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- ncr
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- LQHYUUBBIJGBNR-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)S(O)(=O)=O Chemical class OP(O)(=O)S(O)(=O)=O LQHYUUBBIJGBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims abstract description 29
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 26
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical group C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical group C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoline Chemical compound C1CCC2CCCNC2=C1 CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 43
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 17
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 75
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 21
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWJDUSQAOWJPCG-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 KWJDUSQAOWJPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 6
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- XJLMJCCXKHCVDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 XJLMJCCXKHCVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDSSVUJIKDROPO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-2-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCCC1CC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O RDSSVUJIKDROPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- HBPSMMXRESDUSG-UHFFFAOYSA-N piperidine;hydroiodide Chemical compound I.C1CCNCC1 HBPSMMXRESDUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- DXHNTXMADHTMPT-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-pyridin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=CC=CC=N1 DXHNTXMADHTMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- HGELGLBMWKQYCQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1=CC=CC=N1 HGELGLBMWKQYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZVMREDRHVGRFL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(1-methylpiperidin-2-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCCC1CC(O)(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O XZVMREDRHVGRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAUSXJRXMDEKTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-3-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCC(CC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O)C1 RAUSXJRXMDEKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZWZPYCZSVBFLK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC#N YZWZPYCZSVBFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZGAZFNRICSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-phosphonobutane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCCC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O WNZGAZFNRICSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- RGXJDFPGXBDSRL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-phosphono-2-piperidin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)(O)CC1CCCNC1 RGXJDFPGXBDSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNFZRHQPRFUUCG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(1-methylpiperidin-3-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound CN1CCCC(CC(O)(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O)C1 ZNFZRHQPRFUUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSCFLACVCWIHM-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(piperidin-3-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1CCCNC1 KDSCFLACVCWIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOGKFJNWHJREN-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(pyridin-3-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1=CC=CN=C1 IJOGKFJNWHJREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYJRXMWHAJOEJM-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-piperidin-2-ylethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1CCCCN1 MYJRXMWHAJOEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLMJLKLMQMKNV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phosphonopropane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCC(P(O)(O)=O)S(O)(=O)=O FVLMJLKLMQMKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LARREXIXINIXSJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-1-diethoxyphosphorylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(S(O)(=O)=O)CCC#N LARREXIXINIXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- OGYGNKJIHSCSPX-UHFFFAOYSA-N phosphono(pyridin-2-ylsulfanyl)methanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)SC1=CC=CC=N1 OGYGNKJIHSCSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-1-ol Chemical class CCCC(O)Cl LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVSGNDOZCKNGW-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-1-hydroxy-2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(S(O)(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 GBVSGNDOZCKNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWQBZWPRNBBCO-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CN=C1NCCCN1 TXWQBZWPRNBBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAJUNYFVHWPML-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(pyridin-2-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1=CC=CC=N1 DMAJUNYFVHWPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGCWRSCNCJFLS-UHFFFAOYSA-N 1-phosphono-2-(pyrimidin-2-ylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1=NC=CC=N1 RMGCWRSCNCJFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXZAOHAPOKEDY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)C1=CC=CN=C1 RQXZAOHAPOKEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1CCl FDHDTLFJPYRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUXOJVJEJZOSP-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-N-[2-methoxy-5-[4-methyl-8-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]quinazolin-6-yl]pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COc1ncc(cc1NS(=O)(=O)c1ccc(F)cc1F)-c1cc(OCC2(C)COC2)c2ncnc(C)c2c1 CPUXOJVJEJZOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEIGASKJMXXES-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CN1CCCCCC1 VMEIGASKJMXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNYCALEEMIRHO-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CNC1CCCCC1 DCNYCALEEMIRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJJSXBOVSFBKE-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)CN(C)C1=NCCCC1 NGJJSXBOVSFBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRQQOALZSNDHK-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(S(O)(=O)=O)CN(C)C1=CC=CC=N1 DNRQQOALZSNDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVMEKIQPAVSPB-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethanesulfonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(S(O)(=O)=O)CN1C=CN=C1 NZVMEKIQPAVSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IVFLZYOGPKJQJS-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCC1=CC=CN=C1 IVFLZYOGPKJQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical class N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000010358 Myositis Ossificans Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O Pyrazolium Chemical group C1=CN[NH+]=C1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNWWFLJDPCURW-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-phenylphenol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CKNWWFLJDPCURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PVPLSVBOVLLQJD-UHFFFAOYSA-N ethoxy(phenyl)phosphane Chemical compound CCOPC1=CC=CC=C1 PVPLSVBOVLLQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- RWZNPCSPBAUSIC-UHFFFAOYSA-M lithium;1-diethoxyphosphoryl-1-hydroxy-2-pyridin-3-ylethanesulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(OCC)C(O)(S([O-])(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 RWZNPCSPBAUSIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OLFGATZROPCHRZ-UHFFFAOYSA-M lithium;1-diethoxyphosphoryl-2-pyridin-2-ylethanesulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(OCC)C(S([O-])(=O)=O)CC1=CC=CC=N1 OLFGATZROPCHRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNONIESMKBDPOM-UHFFFAOYSA-M lithium;1-diethoxyphosphoryl-2-pyridin-3-ylethanesulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(OCC)C(S([O-])(=O)=O)CC1=CC=CN=C1 VNONIESMKBDPOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEEQDBYTHRUBML-UHFFFAOYSA-M lithium;3-cyano-1-diethoxyphosphorylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(OCC)C(S([O-])(=O)=O)CCC#N WEEQDBYTHRUBML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBILWGPKMAXWML-UHFFFAOYSA-M lithium;diethoxyphosphorylmethanesulfonate Chemical compound [Li+].CCOP(=O)(CS([O-])(=O)=O)OCC DBILWGPKMAXWML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IQQJLHYLDONYBP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-dimethoxyphosphorylethenesulfonate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=C)S(=O)(=O)OC IQQJLHYLDONYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M nitromersol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[Hg]2 UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118238 nitromersol Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008017 pharmaceutical colorant Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- NYHLAZJBJZRGPV-UHFFFAOYSA-N s-(2-bromoethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCBr NYHLAZJBJZRGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
Description
Fosfonosulfonátové zlúčeniny určené na liečenie nenormálneho metabolizmu vápnika a fosforečnanov
Oblast techniky
Tento vynález sa týka nových, fosfonosulfonátových zlúčenín. Tento vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto nové zlúčeniny, rovnako ako spôsobu liečenia alebo prevencie metabolických, kostných chorôb, ktoré charakterizuje nenormálny metabolizmus vápnika í a fosforečnanov, pomocou zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu. Konkrétne sa tento vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie osteoporózy a artritídy, najmä reumatickej artritídy a osteoartritídy pomocou zlúčenín alebo farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu.
Doterajší stav techniky
Množstvo patologických stavov, ktoré postihujú ľudí a teplokrvné živočíchy, zahŕňa nenormálny metabolizmus vápnika a fosforečnanov. Takéto stavy je možno rozdeliť do dvoch velkých kategórií:
(1) Stavy, ktoré charakterizuje nenormálna mobilizácia vápnika a fosforečnanov, ktorá vedie k obecnej alebo špecifickej strate kostnej hmoty, ako je osteoporóza a Pagetova choroba, alebo prehnane vysoké množstvá vápnika a fosforečnanov v telesných tekutinách, ako je hyperkalcémia alebo počiatok nádoru. Takéto stavy sa niekedy označujú ako patologická, vážna demínera1izácia tkanív.
(21 Stavy, ktoré sú spôsobené, alebo sú dôsledkom nenormálneho ukladania vápnika a fosforečnanov v tele, ako je artritída, vrátane reumatickej artritídy a osteoartritídy. Tieto stavy sa niekedy označujú ako patologická kalcifikácia.
Prvá kategória zahŕňa nejbežnejšiu metabolickú chorobu kostí, osteoporózu: osteoporóza je stav, pri ktorom sa tvrdé il '1 !l kostné tkanivo stráca neúmerne k tvorbe nového tvrdého tkaniva. Osteoporózu je možno obecne definovať ako zníženie kvality kostí alebo atrofiu kosterného tkaniva. Priestor medzi morkom a kosťou sa zväčšuje, vláknité väzby sa zoslabujú a celá kost sa stáva krehkejšou. Osteoporózu je možno ďalej rozdeliť, na menopauzálnu, senilnú, vyvolanú liekmi (napr. adrenokortldmi, ktorá sa môže objavit pri steroidnej liečbe), vyvolanú chorobou (artritída a nádor). atď., napriek tomu prejavy sú v zásade rovnaké.
Obecne sú dva typy osteoporózy: primárna s sekundárna. Sekundárna osteoporóza je dôsledkom rôznych chorobných procesov alebo agens. Napriek tomu, približne 90% všetkých prípadov osteoporózy sú primárne osteoporózy. Primárna osteoporóza zahŕňa postmenopauzálne osteoporózy, osteoporózy spôsobené vekom (ktoré postihujú väčšinu osôb vo veku nad 70 až 80 rokov) a idiopatické osteoporózy, ktoré postihujú mužov a ženy v strednom veku a mladších.
U niektorých osôb postihnutých osteoporózou je strata kostného tkaniva, tak veľká, že spôsobuje mechanické narušenie kostnej štruktúry. Často sa objavujú zlomeniny kostí, napríklad panvy a chrbtice u žien, ktoré trpia postmenopaiizálnou osteoporéžou. Výsledkom môže byt tiež kyfóza (nenormálne zvýšené prehnutie hrudnej chrbtice).
□ mechanizme straty kostnej hmoty pri osteoporóze sa predpokladá,“ že zahŕňa nerovnováhu obnovovania kostí. Obnovovanie kostí prebieha celý život, vďaka tomu sa obnovuje kostra a zachováva sa sila kostí. Toto obnovovanie zahŕňa rozpustenie a opätovné vyplnenie určitých miest na povrchu kosti, pomocou organizovaných skupín buniek nazývaných základné mnohobunkové jednotky (basic multicellular units) alebo BMU. BMU pozostávajú hlavne z “osteoklastov a osteoblastov a ich bunkových prekurzorov. V obnovovacom cykle je kosť resorbovaná v miestach aktivovaných BMU pomocou osteoklastov, ktoré vytvoria resorbčnú dutinu. Táto dutina je vyplnená kostnou hmotou pomocou osteoblastov. — ,,
Normálne vedie obnovovací cyklus v dospelosti k malým stratám kostnej hmoty z dôvodu neúplného vyplnenia resorbčných dutín. Takto se aj u zdravých dospelých osôb s vekom objavuje strata kostnej hmoty. Napriek tomu u osôb postihnutých osteoporózou môže dôjsť ku zvýšeniu počtu aktivovaných BMU. Táto zvýšená aktivita urýchly obnovovanie kostí, ktoré potom vedie k neobvykle vysokej strate kostnej hmoty.
Aj keď ešte nie sú úplne odhalené dôvody vzniku osteoporózy, existuje veľa rizikových faktorov, ktoré je možno spájať s osteoporózou. Tieto zahŕňajú napríklad nízku telesnú hmotnosť, malý príjem vápnika, nízku fyzickú aktivitu a nedostatok estrogénu.
Súčasná liečba osteoporózy zahŕňa predovšetkým podávanie vápnika a estrogénu.
Vedľa osteoporózy, môže byť strata kostnej hmoty spôsobená artritídou, vrátane reumatickej artritídy a osteoartritídy. Reumatická artritída je chronická, zápalová choroba, ktorá postihuje celé telo z
zoslabením klbnych jamiek a šliach, deštrukciou chrupavky, šliach a kostí a znížením viskozity a ďalšími zmenami synoviálnej tekutiny. Príznaky reumatickej artritídy sú celkové oslabenie, vysilenie, miestna bolesť, stuhlosť, opuchy a deformácie kĺbov. Reumatická artritída je najbežnejšia u ·.žen medzi štyridsiatimi a šesťdesiatimi rokmi života.
a je charakterizovaná ktoré je nasledované
Osteoartritída je od pôvodu nezápalová choroba pohybu kĺbov, ktorá je charakterizovaná zhoršením a odrením chrupavky rovnako ako tvorbou novej kosti na povrchu kĺbu. Ako osteoartritída postupuje, povrch chrupavky sa poruší a opotrebované častice umožnia prístup k synoviálnej tekutine, ktorá naopak stimuluje fagocytózu pomocou buniek makrofágov. Tým se prípadne vyvolá pri osteoartritíde zápalová odpoveď. Bežné klinické príznaky osteoartritídy zahŕňajú chrupavčité a klbne zväčšenie kĺbov na prstoch, ztuhnutie a bolestivý pohyb.
Na použitie pri liečení a profylaxii chorôb, ktoré sa vyznačujú nenormálnym metabolizmom vápnika a fosforečňanov bolo navrhnutých množstvo derivátov kyseliny polyfosforitej. Napríklad množstvo dokumentov, ktoré sú tu uvedené ako referencie, popisuje prostriedky, ktoré obsahujú polyfosforitany. najmä difosforečnany, ako je 1-hydroxyethan-l, l-difosforitá kyselina (EHDP) a jej využitie v inhibícii nenormálneho ukladania a mobilizácie vápnika a fosforečnanov vo zvieracom tkanive: U. S. patenty 3,683,080, vydaný 8. 8. 1972 a 4, 230,700, vydaný 28. 10. 1980 - oba Francis, a U. S. patent 4, 868,164 - Ebetino, vydaný 19. 9. 1989. Množstvo ďalších dokumentov popisuje substituované fosforité kyseliny, ktoré je možno použit na liečenie osteoporózy a artritídy, a sú tu uvedené ako referencie: U. S. patent 5, 071,840 - Ebetino a kol., vydaný 10. 12. 1991, U. S. patent 4, 868,164 - Ebetino a kol., vydaný 19; 9. 1989, U. S. patent 5, 104,863 - Benedict a kol., vydaný 14. 4. 1992, U. S. patent 4, 267,108 - Blum a kol., vydaný 12. 5. 1981, U. S. patent - Breliere a kol.. vydaný 24. 5. 1988, U. S. patent 4, 876,247 - Barbier a kol..
vydaný 24. 10. 1989, európska patentová publikácia č. 100,718
- Breliere S. A., vydaná 15. 2. 1984, európská patentová publikácia č. 170, 280 - Boeringer Mannheim GmbH, vydaná 5. 2. 1986, európská patentová publikácia č. 186, 405 - Benedict a Perkins, vydaná 2. 7. 1986, európská patentová publikácia č.
298,553 - Ebetino, vydaná 11. 1. 1989, U. S. 4.>754,993
- Bosies a kol., vydaný 15. 11. 1988, U. S. 4, 939,130 - Jaeggi a kol., vydaný 3. 6. 1990, U. S. 4,971,958 - Bosies a kol., vydaný 20. 11. 1990, WG 91/12017 - Dunn a kol., vydaný 18. 10.
1990, W0 91/10646 - Youssefyeh R. a kol., vydaný 25. 7. 1991,. AU-A-26738/88 - Jaeggi K. A- , vydaný 15. 6. 1989,
AU-Ä-45467/89 - Ciba-Geigy, vydaný 31. 5. 1990.
V literatúre bolo popísané obmedzené množstvo zlúčenín, ktoré obsahujú fosfonosulfonát. Viz, napríklad, U. S. Patent č. 4,032,521 - Christiansen a kol., vydaný 28. 6. 1977, PCT patentovú publikáciu 90/07480 - King a kol., vydaná 12. 7. v 1990, patentovú publikáciu Velkej Británie č. 2.248,831 - Doyle a kol., vydaná 22. 4. 1992 a PCT patentovú publikáciu 91/12822
- Erdfinder. vydanú 5. 9. 1991- Žiadna z týchto referencií nenavrhuje použitie íosfonosulfonátových zlúčenín na prevenciu a liečenie metabolických chorôb kostí.
podľa predkladaného
Prekvapivo bolo zistené, že zlúčeniny vynálezu, ktoré obsahujú fosfonosulfonátovú skupinu majú účinnú antiresorbčnú aktivitu a terapeutické využitie na liečenie osteoporózy a/alebo artritídy. Navyše majú tieto zlúčeniny, v porovnaní s bisfosforitanni, nižšiu afinitu ku kostiam. Táto znížená afinita ku kostiam môže znížiť vedľajšie účinky, ktoré sa obecne objavujú u bisfosforitanov, ktoré majú vysokú afinitu ku kostiam. Tieto vedľajšie účinky zahŕňajú inhibíciu tvorby kostí a inhibíciu aktivácie obnovy kostí.
Určité zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú kvarternizovaný dusík. Tieto zlúčeniny vykazujú neobvykle dobré rozpúštacie vlastnosti. Vďaka tomu môžu byt kvartérne, fosfonosulfonátové zlúčeniny. ktoré obsahujú dusík ľahšie orálne absorbované- Zvýšenie orálnej absorbcie umožňuje dosiahnuť lepší terapeutický účinok pri nižších dávkach. Nižšie dávky sú obecne preferované, pretože sa znížia nežiadúce vedľajšie účinky.
Preto je predmetom predkladaného vynálezu poskytnúť novú účinnú triedu zlúčenín, ktoré sú účinnejšie inhibičné agens resorbcie kostí, ktoré je možno použiť na liečenie osteoporózy a protiartritidné agens, ktoré je možno použiť na liečenie artritídy, najmä osteoartritídy a reumatickej artritídy. Daľším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok, ktorý je možno použiť na liečenie a profylaxiu nenormálneho metabolizmu vápnika a fosforečňanov. Navyše je predmetom predkladaného vynálezu poskytnúť spôsob liečenia alebo prevencie chorôb, ktoré sú charakterizované nenormálnym f osf orečňanov u ľudí ostatných metabolizmom vápnika cicavcov.
Tieto a ďaľšie predmety predkladaného vynálezu budú objasnené z detailného popisu predkladaného vynálezu uvedeného ďa lej.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Predkladaný vynález sa týka fosfonosulfonátových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, ktoré majú
| štruktúru | s obecným | vzorcom I: | |
| kde | A PO3H7 \/ C* B \o3R | CI) | |
| CA) | |||
| Cl) A | je vybrané zo skupiny | pozostáva j úce j | |
| z vodíku, | halogénu | , SR1, R2SR1, aminoskupiny. | hydroxyskup i ny |
a substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce (2) B je (a) -NH2 (b) nasýtený alebo nenasýtený alkyl Ci až
C15, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2, -R3 [-NCR5 )3 V , -R3NCR4)CCO)R4, -R3NCR4)CCS)R4, -R3NCR4)CCN)R4 a -R3CC0)NCR4)2
Cc) substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heteroa1kýlový reťazec, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je dusík
Cd) nasýtený alebo nenasýtený heteroa1kýlový reťazec, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je S a 0 a kde je heteroa1kýlový reťazec substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2. -R3 [-NCR5 )3 ]+, -R3 NCR4 )CCO ÍR4 ,
-R?NCR4)CCS)R4, -R3NCR4)CCN)R4 a -R3 CCOjNCR4 )2 alebo
Ce) R6-L- kde
Ci) L je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, -NCR5)3 + , S, 0 a substituovaného polycyk1ických monocyklických a nenasýtených alebo polycyklických byt substituované jedným vybranými zo skupiny substituovaného alebo alebo nesubstituovaného, nasýteného alebo nenasýteného alkylového retazca Ci až C15 a nasýteného alebo nenasýteného heteroalkylového retazca, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov retazca je N, S a 0 a
Cii) R6 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených monocyklických alebo polycyk1ických karbocyklických kruhov, nenasýtených monocyklických alebo karbocyklických kruhov, nasýtených alebo polycyklických heterocyklických kruhov monocyklických heterocyklických kruhov, kde R6 môže alebo viacerými substituentami pozostávajúcej z vodíku, -R3SR1, nesubstituovaného alkylu Ci až Ce , -R3OR4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3NCR4)2, -R3 ľ-N( R5 )3 1 *, -R3 NC R4 )CCO)R4 , -R3 NCR4 jCCSjR4 ,
-R3NCR4)CCN)R4 a -R3CCO)NCR4)2 , halogénu, -R3CCO)R4, arylalkylu, nitroskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného arylu a hydroxyskupiny a C3)
Ca) R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, -CCO)R7, -CCS)R7, -CCOINCR7)2, -CCO)OR7, -CCS)NCR7)2 a -CCS)OR7, kde R7 je vodík alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Cr
| 1 | Cb) | R2 | |
| 1 | alkyl Ci až Cs | ||
| Cc) | R3 | ||
| 1 1 1 , | nesubstituovaný | alkyl | Ci |
| j ,5 | Cd) | R' |
pozostávajúcej je buď nič alebo substituovaný alebo je nezávisle vybrané zo vodíku, substituovaného nesubstituovaného alkylu Ci až Ce a -R2SR1 a
Ce) R5 je nezávisle vybrané pozostávajúcej zo substituovaného alebo alkylu Ci až C15 , substituovaného alebo fenylu, benzylu a -R2SR1 alebo
CB) A a B sú kovalentne spojené s C* tvoria skupiny alebo zo skupiny nesubst i tuovaného nesubst i tuovaného monocyklický alebo bicyklický s obecným vzorcom II kruh nasledujúcej štruktúry
(II) kde (1) M je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje Cx , X a X1, tento karbocyklický kruh má celkom od 3 do 6 uhlíkových atómov, ktoré tvoria kruh, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje Cx , X a X1, tento heterocyklický kruh má celkom od 4 do 6 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viac atómov kruhu je N, 0 alebo S (2) V nie je nič alebo substituovaný · alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje X a X1, tento karbocyklický kruh má celkom od 3 do 8 uhlíkových atómov, ktoré tvoria kruh, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje X a X1, tento heterocyklický kruh má celkom od 3 do 8 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viac atómov kruhu je N, 0 alebo S a (3) X a X1 sú nezávisle N älebo C okrem prípadu, keď ani V ani W nie sú heterocyklus obsahujúci dusík, je prinajmenšom jedno z dvojice V a W substituované jedným alebo - viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3 NCR4 )2 ,' -R3[-N(R5)31+, -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4 )CCS)R4 , -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(O)N(R4 )2 a kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, nižšieho alkylu, nižšieho acyloxyalkýlu, aminokarbonyloxyalkýlu, pivaloyloxymethylu, laktonylu, nižšieho alkoxyacyloxyalkylu, alkoxyalkylu, cholínu a acylaminoalky1uPredkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo fosfonosulfonátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru. Vynález se týka spôsobov liečenia alebo prevencie patologických stavov, ktoré sú charakterizované nenormálnym metabolizmom vápnika a fosforečnanov u ľudí- alebo iných cicavcov. Tento spôsob liečenia zahŕňa podávanie bezpečného a účinného množstva zlúčeniny alebo prostriedku podľa predkladaného vynálezu ľuďom alebo iným cicavcom, ktorí to potrebujúPodrobný popis vynálezu
Fosfonosulfonátové zlúčeniny
Nové< zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú fosfonosulfonáty a ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, ktoré majú štruktúru s obecným vzorcom 1=
A PO3H7 \/ c* /\
B SO3R
CI) kde
CAj
Cl) A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, halogénu, SR1, R2SR1, aminoskuplny, hydroxyskupiny a substituovaného alebo nesubst1tuovaného alkylu Ci až Ce
C2) B je (a) -NH2 (b) nasýtený alebo nenasýtený alkyl Ci až C15. substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3 N C R4 >2, -R3 [-NCR5 >3 1 +, -R3NCR4)CCO)R4, -R3NCR4)CCSjR4, -R3NCR4)CCN)R4 a -R3CCO)NCR4>2 (c) substituovaný alebo nesubstituovaný. nasýtený alebo nenasýtený heteroalkýlový reťazec, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov reťazca je dus í k (d) nasýtený alebo nenasýtený heteroalkýlový reťazec, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je S a O a kde je heteroalkýlový reťazec substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2, -R3 í-NCR5 )3 ]+ , -R3NCR4)CC0)R4, -R3 N C R4 )C(S) R4 , -R3NCR4)C<N)R4 a -R3 CCO)N<R4 )2 alebo
Ce) R6-L- kde (i) L je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, -NCR5)3 +, S, 0 a substituovaného alebo nesubstituovaného, nasýteného alebo nenasýteného alkylového reťazca Ci až C15 a nasýteného alebo nenasýteného heteroalkýlového reťazca, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je N, S a 0 a
C i i) R6 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených monocyklických alebo polycyklických karbocyklických kruhov, nenasýtených monocyklických alebo karbocyklických kruhov, nasýtených alebo polycyklických heterocyklických kruhov monocyklických heterocyklických kruhov, kde R6 môže alebo viacerými substituentami pozostávajúcej z vodíku, -R3SR1, nesubsti tuovaného alkyl u Ci až Ce , -R3 OR4, -R3Clľ)2R4, -R302CR4, -R3NCR4)2, -R3 i-N(R5 )3K, -R3N(R4 )CCO)R4, -RSNCR^jCCSjR4,
-R3N(R4)CCN)R4 a -R3CCCONCR4)2 , halogénu, -R3CCO)R4, arylalkylu, nitroskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného arylu a hydroxyskupiny a C3) (a) R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, -CCO)R7, -CCS)R7, -CCO)NCR7)2, -CCO)OR7, -CCS)NCR7)2 a -CCS)OR7, kde R7 je vodík alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce polycyklických monocyk1ických a nenasýtených alebo polycyklických byt substituované jedným vybranými zo skupiny substituovaného alebo (b) R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Cs (c) R3 je nezávisle buď nič alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Gi až Cs (d) R4 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Cs a -R2SR1 a (e) R5 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15. substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1 alebo (B) A
B sú kovalentne spojené s
C” tvoria monocyklický alebo bicyklický kruh nasledujúcej štruktúry
(II) kde (1) W je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje C*. X a X1, tento karbocyklický kruh má celkom od 3 do 6 uhlíkových atómov, ktoré tvoria kruh, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje C’*, X a X1, tento heterocyklický kruh má celkom od 4 do 6 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viac atómov kruhu je N, 0 alebo S (2) V nie je nič alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje X a X1, tento karbocyklický kruh má celkom od 3 do 8 uhlíkových atómov, ktoré tvoria kruh, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje X a X1, tento heterocyklický kruh má celkom od 3 do 8 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viac atómov kruhu je N, 0 alebo S a
C3) X a X1 sú nezávisle N alebo C okrem prípadu, kedy ani V ani V nie sú heterocyklus obsahujúci dusík, je prinajmenšom jedno z dvojice
V a W substituované jedným alebo viacerými substituentarai vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2, -R3 1 -N C R5 >3 1 ·
-R3NCR4)CCO)R4, -R3 NCR4 )CCS)R4 , -R3 NCR4 )CCN)R4 a -R3CCO)NCR4 )z ä kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, nižšieho alkylu, nižšieho acyloxyalkylu, aminokarbonyloxyalkylu. pivaloyloxymethylu, laktonylu, nižšieho alkoxyacyloxyalkylu, alkoxyalkylu, cholínu a acylaminoalkylu.
Definície a použitie termínov
Následuje zoznam ‘definícií . termínov, ktoré sú použité atóm dusíku, síry alebo kyslíku. Skupina, alebo viac heteroatómov môže obsahovat substituovaný alebo nesubstituovaný ktorý, pokiaľ je nasýtený, obsahuje od a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, od 1 do 4 atómov uhlíku, pokiaľ je nenasýtený, obsahuje od 2 do 8 atómov uhlíku a s výhodou, pokiaľ nie je uvedené inak, od 2 do 4 atómov uhlíku. Takže termín alkyl tak, ako je použitý alkenylové nenasýtené retazce, ktoré dvojnú väzbu a alkinylové nenasýtené prinajmenšom jednu trojnú väzbu.
Preferované alkylové skupiny sú methyl, ethyl. propyl, isopropyl a butyl, ale týmto výčtom nie sú nijak obmedzené.
Heteroalky1 je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený ^alebo nenasýtený heteroalkylový reťazec, ktorý má postranný reťazec alebo je aj viac rozvetvený, a ktorý má od 2 do 15, s výhodou od 2 do 8 členov a obsahuje uhlíkové atómy a prinajmenšom jeden heteroatóm. Termín heteroalkyl tak, ako sa používa v tomto dokumente, zahŕňa alkenylové.
v tomto dokumente.
‘Heteroatóm je ktorá obsahuje jeden rôzne heteroatómy.
Alkyl je uhlovodíkový reťazec, 1 do 15 atómov uhlíku v tomto dokumente, zahŕňa majú prinajmenšom jednu retazce, ktoré majú obecne obsahujú od 3 do 8 atómov. Polycyklické kruhy heteroalkylové, nenasýtené reťazce, ktoré majú prinajmenšom jednu dvojnú väzbu a alkinylové heteroalkylové nenasýtené reťazce, ktoré majú prinajmenšom jednu trojnú väzbu.
Karbocyklický kruh alebo karbocyklus tak, ako je použitý v tomto dokumente je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhlovodíkový cyklus. Karbocykly môžu byt monocyklické alebo polycyklické. Monocyklické kruhy atómov, s výhodou od 5 do 8 obsahujúce dva kruhy obsahujú od 6 do 16, s výhodou od 10 do 12 atómov, a tie s tromi kruhmi obecne obsahujú od 13 do 17, s výhodou od 14 do 15 atómov.
Heterocyklický kruh alebo heterocyklus tak, ako je použitý v tomto dokumente je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh, ktorý obsahuje uhlíkové atómy a jeden alebo viac heteroatómov v kruhu. Heterocykly môžu byt monocyklické alebo polycyklické. Monocyklické kruhy obecne obsahujú od 3 do 8 atómov, s výhodou od 5 do 7 atómov. Polycyklické kruhy obsahujúce dva kruhy obsahujú od 6 do 16, s výhodou od 10 do 12 atómov. Polycyklické kruhy s tromi kruhmi obecne obsahujú od 13 do 17, s výhodou od 14 do 15 atómov. Pokiaľ nie je uvedené inak, heteroatómy môžu byt vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku. Nenasýtené, nearomatické heterocykly zahŕňajú substituovaný alebo nesubstituovaný thiofén, substituovaný alebo nesubstituovaný oxathiazol, substituované alebo nesubstituované pyrany a substituované alebo nesubstituované furány, ale týmto výčtom nie sú nijak obmedzené.
Aryl je aromatický karbocyklický kruh. Preferované arylové skupiny sú fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl, ale týmto výčtom nie sú nijak obmedzené.
Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruhPreferované heteroarylové skupiny sú thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chinolinyl. pyrimidinyl a tetrazoly1, ale týmto výčtom nie sú nijak obmedzené.
Alkoxy skupina je kyslíkový atóm, ktorý je substituovaný uhlovodíkovým reťazcom, kde uhlovodíkový reťazec
-O-alkyl alebo -O-alkenyl). methoxyl, ethoxyl, propoxyl je alkyl alebo alkenyl (napr.
Preferované alkoxy skupiny sú a alkyloxyl, ale týmto výčtom nie sú nijak obmedzené.
Hydroxyalky1 je uhlovodíkový reťazec substituovaný hydroxylovým substituentom (napr. -OH), ktorý môže mat' aj iné substituenty. Preferované hydroxya1kylove skupiny sú hydroxyethyl a hydroxypropy1, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené.
Karboxyalkyl je uhlovodíkový reťazec substituovaný karboxylovým substituentom (napr. -COOH), ktorý môže mat aj iné substituenty. Preferované karboxyalkylove skupiny sú karboxymethy1, karboxyethyl a ich kyseliny a estery.
Aminoalkyl je uhlovodíkový reťazec (napr. alkyl) substituovaný aminoskupinou (napr. NH-alkyl-), ako je aminomethylalkyl.
Alkylaminoskupina je aminoskupina, ktorá má jeden alebo dva alkylové substituenty (napr. -N-alkyl), ako je dimethylamíno skupina.
Alkenylaminoskupina je aminoskupina, ktorá- má jeden alebo dva alkenylové substituenty (napr. -N-alkenyl).
Alkinylaminoskupina je aminoskupina, ktorá má jeden alebo dva alkinylové substituenty (napr. -N-alkinyl).
Alky1iminoskupina je iminoskupina, ktorá má jeden alebo dva alkylové substituenty (napr. -N-alkyl).
Arylalkyl je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny sú benzyl a fenethyl.
Arylaminová skupina je aminová skupina substituovaná arylovou skupinou (napr. -NH-aryl).
“Aryloxyskupina je atóm kyslíku, ktorý má arylový substituent (napr. -O-aryl).
Acyl“ alebo ”karbony1 je uhlík viazaný dvojnou väzbou na kyslík, napr. R-C(=O). Preferované acylové skupiny sú acetyl, propionyl, butanoyl a benzoyl, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené.
Acyloxyskupina je atóm kyslíku, ktorý má acylový substituent (napr. -O-acyl), napríklad -0-C(=0)-alky1.
Acylaminoskupina je amino skupina, ktorá má acylový substituent (napr. -N-acyl), napríklad -NH-(C=O)-alkyl.
Halogén je chlórový, brómový, jódový alebo fluórový zostatok. Chlór, bróm a fluór sú preferované halogény.
Ako nižšia uhlovodíková skupina (napr. nižší alkyl) sa v tomto dokumente označuje uhlovodíkový retazec, ktorý obsahuje, pokiaľ nie je uvedené inak, od 1 do 6 a s výhodou od 1 do 4, pokiaľ nie je uvedené inak, uhlíkových atómov.
Tak ako sa termín thiosubstituent (SR1 alebo R2SR1) používa v tomto dokumente, označuje thioly [-SH1, kde R1=H, thioestery OSC(Q)R71, kde R1=C(O)R7, dithioestery C-SC(S)R7], kde R1=C(S)R7, thlokarbamáty [-SC(O)N(R7)21, kde R1=C(0)N(R7)2, dithiokarbamáty [-SC(S)N(R7)2], kde R1=C(S)N(R7)2, thiouhličitany t-SC(O)OR7], kde R1:=C(O)OR7 a d i thiouhl iči tany C-SC(S)0R7], kde R1=C(S)0R7. R7 je vodík alebo Gt až Ce alkyl. Ktorýkoľvek zo substituentov SR1 môže byt sám substituovaný skupinou R2, kde R1 je.- substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce- Na základe toho sú ďaľsie thiosubst!tuenty, označené R2SR1 , alkylthioly, alky1thioestery, alkyldithioestery, alky1thiokarbamáty, alkyldithlokarbamáty, alkylthiouhličitany a alkyldithiouhličitany.
Termín “fosfonosulfonát tak. ako sa používa v tomto dokumente, označuje zlúčeniny, ktoré majú fosforitanovú skupinu (PQ3H2) a sulfonátovú skupinu (SO3H) pripojené k tomu istému uhlíkovému atómu.
Farmaceutický prijateľná soľ je kationická soľ vytvorená akoukoľvek kyslou (napr. karboxylovou) skupinou alebo anlonická soľ vytvorená akoukoľvek bázickou (napr. amino) skupinou. V tejto problematike je známych veľa takýchto solí, ako je popísané vo svetovej patentovej publikácii 87/05297 - Johnston a kol., vydanej 11. 9. 1987, ktorá je tu uvedená ako referencia. Preferované kationické soli sú soli alkalických kovov (ako je sodík a draslík) a kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik). Preferované anionické soli sú halogenidy (ako je chlorid), octany a fosforečnany.
Biohydrolyzovatelný ester je ester kvarterných, bícyklických zlúčenín, ktoré obsahujú dusík, ktorý neovplyvňuje terapeutickú aktivitu zlúčenín alebo je ľahko ľuďmi alebo inými cicavcami metabolizovaný. V tejto problematike je známych veľa takýchto esterov, ako je popísané vo svetovej patentovej publikácii 87/05297 - Johnston a kol., vydanej 11. 9. 1987, ktorá je tu uvedená ako referencia. Takéto estery sú nižšie alkylestery, nižšie alkoxyalkylestery (ako sú acetoxylmethy1, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethy1, pivaloyloxymethy1 a pivaloyloxyethy1 estery), laktonylestéry Cako sú fta1 idýl a thioftalidyl estery), nižšie alkoxyacyloxyalkyl estery (ako sú methoxykarbonyloxymethy1, ethoxykarbonyloxymethy1 a isopropoxykarbonyloxyethy1 estery), alkoxyalkylestery, cholinestery a acylaminoalkylestery (ako sú acetamidomethylestery). Zatiaľčo predchádzajúce estery sú preferované, akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ sa v rámci predkladaného vynálezu pokladá za nevhodnú.
bolo spomenuté, . substituent Substituovaný môže byt jedným
Takéto substituenty sú tie, ktoré sú uvedené, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, v knihe Substituent Constants for Correlation Änalysis in Chemistry and Biology
Ako už subst i tuovaný. substituentami .
môže byt sám alebo viacerými (1979), ktorá je tu uvedená ako referencia. Preferované substituenty sú alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, thioxoskupina C-C(=S)-), aminoskupina, aminoalkyl (napr- aminomethyl, atď.), nitrilová skupina, kvartérny amín, kvarterný aminoalkyl, amidinová skupina, amidinoalkylová skupina, halogenid, karboxyl, alkoxyacetyl (napr. karboethoxy, atď.), thioskupina, thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyb pyrrolidonyl, atď.), iminoskupina, hydroxyalkyl, aryloxyskupina, arylalkyl. alkinyl a ich kombinácie. Najmä preferované substituenty sú aminoskupina, aminoalkylová skupina, kvarterný amín, amidinová skupina, kvarterný aminoalkyl a amidinoalkyl.
V definíciách štruktúr zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, môžu byt ako substituenty na rôznych miestach definované určité radikály. Tak. ako sa používa v tomto dokumente, radikál je nezávisle vybraný znovu pri každom i
i použití!j V obecnom vzorci I, pokiaľ A je halogén, potom je ij s výhodou chlór alebo bróm. Pokiaľ je Ä skupina, ktorá obsahuje jl sŕ síru, potom je preferovaná skupina SR1, kde R1 je s výhodou vodík alebo acyl. Najmä preferované je, pokiaľ R1 je vodík.
Ij Preferované skupiny A sú amíny alebo hydroxyly. Najmä j preferované je. pokiaľ A je hydroxy1. Pokiaľ B je nasýtený i alebo nenasýtený alkyl Ci až C15, potom a1kýlový reťazec musí * byt substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2, R3[-NCR5, -R3NCR4)C(0)R4, -R3N(R4)C(S)R4, -R3N(R4)C(N)R4 ! a -R3 CfQjNCR4 >2 - S výhodou je žiadaný substituent vybraný ji z-R3NCR4)2, R3t-N<R5 )3] + . -R3 NCR4 )CCO)R4 , -R3 NCR4)CCS)R4
I j a -R3 NCR4 )C<N)R4 . Nejvýhodnejšle je žiadaný substituent vybraný z -R3NCR4)2. R3[-NCR5)31 + a -R3NCR4)CCO)R4. Alkylový reťazec j môže byť tiež substituovaný jedným alebo viacerými j substituentami, ktoré sú buď nič alebo sú vybrané zo skupiny j pozostávajúcej z -R^^SR1, vodíku. substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce . -R3OR4, -R3CO2R4, -R302CR4, j halogénu, -R3CCO>R4, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených.
monocyklických alebo polycyklických. karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, '
j monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov ij a substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených,
Ii monocyklických alebo polycykl ických, heterocykl ických kruhov, ij Preferované sú alkyly Ci až Cg .
;í Pokiaľ B je nasýtený alebo nenasýtený heteroalkyl, ktorý [i íl má od 2 do 15 atómov, kde jeden z týchto atómov je dusík, potom
I j môže byť heteroalkýlový reťazec substituovaný jedným alebo
I l{ viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny i pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo | nesubstituovaného alkylu Ci až Ce , -R30R4, -R3C02R4, -R302CR4,
-R3 NCR4 )CCS1R4 , -R3CC0>R4, substituovaných alebo monocyklických alebo pozostávajúcej
-R3NCR4)CCS)R4.
-R3NCR4j2. -R3 [NCR5)3]‘. -R3NCR4)CCO)R4,
-R3NCR4}CCN)R4 . -R3 CC CO N C R4 )2 , halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, nesubst i tuovanýc h, nasýtených, polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených. monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov a substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov. Preferované sú heteroalkylové reťazce, ktoré obsahujú dusík a majú od 2 do 8 atómov v retazci.
Pokiaľ B je nasýtený alebo nenasýtený heteroalkyl, ktorý má od 2 do 15 atómov, kde jeden z týchto atómov je síra alebo kyslík a v heteroalkylovom reťazci nie je obsiahnutý žiadny atóm dusíku, potom tento reťazec musí byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny z -R3N(R4>2, R3 [-NCR5 )3] + , -R3NCR4)CC0)R4,
-R3NCR4)C(N)R4 a -R3CCO)NCR4 - S výhodou je žiadaný substituent vybraný z -R3NCR4)2, R3i-NCR5)3. -R3NCR4)CC0)R4. -R3NCR4)CCS)R4 nebo -R3NCR4)CCN)R4Najvýhodnejšie je žiadaný substituent vybraný z -R3N(R4)2, R3 t-N<R5 Í3 l-*· alebo -R3 NCR4 )CCO)R4 . Heteroa lky lovy reťazec môže byť tiež substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú buď nič alebo sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1 , vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až- Ce , -R3OR4, -R3C02R4, -R3O2CR4, halogénu,
-R3C(O)R4, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov a substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov. Preferovaný jedným alebo viacerými skupiny pozostávajúcej z heteroalkýlový reťazec, ktorý neobsahuje dusík, má od 2 do 8 atómov v reťaze i.
Pokiaľ B je R6-L-, potom skupina L môže byť substituovaná substituentami, ktoré sú vybrané zo -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce , -R3OR4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3NCR4)2, R3[-N<R5)3]-*-, -R3N(R4)CC0 ÍR4, -R3NCR4)C(S)R4,
-R3 NCR4 )C(N)R4 , -R3 C(O)N( R4 )2 , halogénu, -R3CC0)R4, nítroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov a substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyk1ických, heterocyklických kruhov. Skupina L je, s výhodou, atóm dusíku (vrátane kvarterného dusíku), heteroalkyl, ktorý obsahuje dusík, alebo alkyl. Pokiaľ je L heteroalkýlový reťazec alebo a1kýlový reťazec, potom obsahuje, s výhodou od 1 do 8 atómov.
Skupina R6 môže byť nasýtený alebo nenasýtený, monocyklický alebo polycyklický, karbocyklus alebo
Pokiaľ je R6 monocyklický karbocyklus, potom je, cykloheptyl alebo cyklohexyl. Pokiaľ je R6 heterocyklus, potom sú preferované šesťčlenné obsahujú dusík, ako heterocyklus s výhodou, monocyklický kruhy, ktoré sú pyridín, pyrimidín šesťčlenné heterocykly, dusíkový atóm, ako sú a piperidín. Preferované sú tiež tie ktoré obsahujú v kruhu kvarterný pyridínium, pyrimidínium, piperidínium a pyrazólium. Preferované monocyklické heterocykly sú tiež päťčlenné ktoré obsahujú dusík, ako sú imidazol, pyrrol Tiež sú preferované päťčlenné heterocykly, ktoré obsahujú kvarterný dusíkový atóm, ako sú imidazolium, pyrrolium a pyrrolidonium. Pokiaľ je R6 polycyklus, potom sú preferované polycyklické heterocykly, ktoré majú šesťčlenný kruh kondenzovaný s d’aľším šesťčlenným kruhom a tie, ktoré majú heterocykly, a pyrrolidon.
Skupina R4 Skupina R5 šesťčlenný kruh kondenzovaný s päťčlenným kruhom. Preferované polycyklické heťerocykly, sú ťie, ktoré obsahujú v kruhu kvarterný dusíkový atóm. Najmä preferované skupiny R6 sú pyridyl a cykloheptyl.
Skupina R3, s výhodou, nie je nič.
je, s výhodou, vodík.
obsahuje dusíkový atóm, ktorý je viazaný na tri skupiny, ktoré obsahujú uhlík- Skupina R5 je substituovaná na uhlíkový atóm inej skupiny, ktorej takto poskytuje kvarternú aminoskupinu. Ako je uvedené v obecnom vzorci, kvarterná aminoskupina môže byt substituentom na ktoromkoľvek reťazci alebo cyklickej skupine, ktorá už bola popísaná.
B je, s výhodou, heteroalkýlový reťazec, ktorý má v reťazci prinajmenšom jeden dusíkový atóm, alebo R6-L-. Najmä preferovaná skupina B je R6-L-.
Podľa obecného vzorca I, môžu A a B spolu s Cx, X a X1 tvoriť cyklickú štruktúru. Preferované cyklické štruktúry sú také, kde V je heterocyklus, ktorý má v kruhu prinajmenšom jeden dusíkový atóm. Tento dusíkový atóm môže byť sekundárny, terciárny alebo kvartérny amín. Pokiaľ ani V ani V nie sú v kruhu prinajmenšom jeden dusíkový jedno z dvojice V a V musí byt substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3N(R4)2 , R3C-NCR5)3] +, -R3-NCR4 jCCCOR4 , -R3NCR4)C(S)R4, -K3N(R4>CCN)R4 a -R3CC0)NCR'4)2 - Navyše k predchádzajúcemu požiadavku, môže byť Vi V substituované jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1· , vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce, -R3 OR4, -R3CO2R4, -R3O2CR4, halogénu, -R^COIR4, hydroxyskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny, a substituovaného alebo nesubstituovaného arylu.
Preferované zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú fosfonosulfonáty a ich farmaceutický prijateľné soli a estery heterocyklusom, ktorý má atóm, potom prinajmenšom so štruktúrou, s obecným vzorcom I:
A PO3H2 \/
C* /\
B SO3R (I) kde
CA)
Cl) A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z aminoskupiny a hydroxyskupiny a
C2) B je skupina s obecným vzorcom III:
CIII) kde
Ca) m je celé číslo od 0 do 10, n je celé číslo od 0 do 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10,
Cb) R8 je nezávisle buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1 , vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce . -R30R4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3NCR4)2, -R3 [NCR5)3] ’ , -R3NCR4)CC0)R4,
-R3NCR^)CCS)R4, -R3NCR4)CCN)Rr4, -R3CCO)NCR4 )2 . halogénu, -R3CC0)R-4, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov a substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov (c) R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, -CCO)R7, -CCS)R7, -C<0)NiR7)2.
-CCO)OR7, -CCS)NCR7>2 a -CCS)OR7, kde R7 je vodík alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce
Cd) R3 je buď nič a alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce (e) R4 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce a -R2SR1
Cf) R5 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej ze substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1
Cg) L je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -NCR8)-. [-NCR5 )2-]*, -S- , -0- a -D-CC=E)-S-, kde D je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, 0 alebo S a E je 0 alebo S a kde
Ci) ak L je -NCR8)- alebo ak L je i-NCR5)2-]+ am je celé číslo od 1 do 10, R9 je nezávisle buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15, R2 SR1 a R10
Cii) ak L je [-N(R5)2-1* a m=0, R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15, R2SR1 a R10 alebo
Ciii) ak L nie je nič, -S-, -0-, alebo —D-CC=E)-S, R9 je R10
Ch) R10 je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický karbocyklus alebo nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický heterocyklus, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, kde je tento karbocyklus alebo heterocyklus substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R11 a
Ci) každé R11 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo nesubst i tuovaného alkylu Ci až Ce , -R3 OR4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3NCR4)2, R3 [-NCR5 )3^, -R3NCR4)CC0)R4, -R3 NC R4 )CCS)R4 , -R3NCR4)CCN)R4, -R3CC0)NCR4)2 . halogénu, -R3CCO)R4, hydroxyskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného
Ii arylalkylu, nitroskupiny a substituovaného alebo nesubstituovaného arylu alebo
C B) A a B sú kovalentne viazané s Cx a tvoria monocyklický alebo bicyklický kruh s obecným vzorcom IV:
kde !ι (a) A a B sú buď nič alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S- a -NR12(b) Q je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -NR12 a [-NCR13>2-1 +
Cc) X a X1 sú nezávisle buď C alebo N (d) každé R12 je nezávisle buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo nesubst i tuovaného alkylu Ci až Ce , -R30R4, -R3C02R4, -R302CR^, -R3NCR4>2, R3 [-NCR5 >3 1+,
-R3CC0)NCR4>2 . halogénu, -R3CCO)R4, substituovaného alebo nesubstituovaného nitroskupiny a substituovaného alebo nesubstituovaného arylu a Ce) každé R13 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2 SR1
-R3NCR4)CCO)R4, hydroxyskup i ny, arylalkylu, i!
Ί ίί
Ιι
Cf) ak Q je čokoľvek iného ako nič, k a j a k+j sú celé čísla od 0 do 5, ak Q nie je nič, k a j a k-»-j sú celé čísla od 0 do 6 a (g) p a q a p+q sú nezávisle celé čísla od 0 do 3 okrem prípadu kedy Q nie je nič, potom prinajmenšom jedno z dvojice R11 alebo R12 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2, R3 [-NCR5 )3 ] + . -R3NCR4)CCO)R4,
-R3N(R4 )C(S)R4 , -R3 N C R*1 )C(N)R4 a -R3 CCO) NCR4 )2 a kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, nižšieho alkylu, nižšieho acyloxyalkylu, aminokarbonyloxyalkylu, pivaloyloxymethylu, laktonylu, nižšieho alkóxyacyloxyalkylu, alkoxyalkylu, cholínu a acy1aminoalkýlu. e
Preferované fosfonosulfonátové zlúčeniny s obecným vzorcom I majú heterocyklus, ktorý obsahuje dusík, pripojený ku geminálnemu uhlíku nesúcemu fosfonosulfonat cez spojovací reťazec. Zahrnuté sú fosfonosulfonátové zlúčeniny uvedené na nasledujúcich obrázkoch
R1 R8 j rs
R8
PO^
IÍ
R8
SO3R
kde heterocyklus obsahujúci dusík je pyridýl
r=\ *
R-±ľY_X_
H~/ k™
R® alebo pyridinium
PO,^
SO3R
ΡΟ,Η,
SOjR
i!
ll il ι| ι
1' <1 !ι
R®
R11.
ŕ,™
SO3R kde heterocyklus alebo pyridinium
R1
R3 ίήPO3H.
4-a
SO3R
Preferované sú tiež tie fosfonosulfonátové zlúčeniny, ktoré majú heteroalkylovú skupinu obsahujúcu dusík pripojenú ku geminálnemu uhlíku nesúcemu fosfonosulfonát. Takéto zlúčeniny sú uvedené na nasledujúcich necyklické substituenty:
R3 RB RB SO3R obrázkoch, nfl na kde R®
R9 su
R8 RB R8 SO3R
Tiež sú preferované zlúčeniny uvedené na nasledujúcom obrázku, kde R9 je cykloheptylovy kruh:
Tiež sú preferované substituované alebo nesubstituovaná oktahydrof osf onos u 1fonopyr1nd í ny obrázkoch:
uvedené na nasledujúcich
R12 označované v tomto dokumente ako substituované alebo nesubstituované oktahydro-5-fosfono-5-sulfono-1-pyrindíny
označované v tomto doKumente aKO substituované alebo nesubstituovaná oktahydro-5-fosfοηο-5-sulfono-2-pyrindíny ruVYv^
R12 označované v tomto dokumente ako substituované alebo nesubstituované oktahydro-6-fosfοηο-6-sulfono-l-pyrindíny R’)<^V\žPO3H2 so3r
R12 označované
tomto dokumente ako substituované alebo nesubstituovaná oktahydro-6-fosfοηο-6-sulfono-2-pyrindíny .R11
RH ' 'bľ R1 H2O3P so3r označované v tomto dokumente ako substituované alebo nesubstituované oktahydro-7-fosfοηο-7-sulfono-l-pyrindíny
Η2Ο3Ρ so3r označované v tomto dokumente ako oktahydro-7-fosfono7-sulfono-2-pyrindíny. Tiež sú preferované substituované alebo nesubstituované oktahydrofosfonosulfonopyrindlnia uvedené na nasledujúcich obrázkoch:
R13 R13 označované v tomto dokumente ako oktahydro-5-fosfοηο-5-sulŕono 0
-1-pyrind ínium hUOaP SO3R
R13 označované v tomto dokumente ako sulfοπο-2-pyrindínium oktahydro-5-fosfono-5-
označované v tomto dokumente ako oktahydro-6-fosfono-6sulfono-1-pyrindínium R,3ťN^kÄsO3R
R13 označované v tomto dokumente ako oktahydro-6-fosfono-6-
označované v tomto dokumente ako sulfono-l-pyrindínium a oktahydro-7-fosfono-7 t
označované v tomto dokumente ako oktahydro-7-fosfono-7 sulfono-2-pyrindínium. Špecifické príklady zlúčenín podľ predkladaného vynálezu sú uvedené na nasledujúcich obrázkoch:
ι!
M
a>4
~ 3Ί -
OH
Μ il ίί
- y, -
b ľ
!í i!
1' '1 ii
ί i
I i!
i, h
í i
- st ii
NH2(CH2>2
°v0H
SH 1*0
-f
Ó/X0H
NH2(CH2)3 %/0H
F. 1*0
-f
OH
.OH
OH
HS.
HS
ΟΗ
Ό \0Η / Ο ΟΗ 'ί ;ί
Ί ;|
,1
í i ί
ll |i \=J
PO3H2
PO3H2 so3h íl
Ij íl ľ
J ,í '1 so3h ‘N N
POjH2 ch3 SCSH 'N'
H
POjHj \ ) SQjH
PO3H2 so3h
;í b
il il )( :i ľ
SO3H
N
H
PO3H2
SO3H
SO3H
SO3H
i
- 4&·-
ρο3η2
SO-iH
ρο3η2 so3h
CH3C(O)SCH2CH2 Br
I
- Ĺ&
ρο3η2
;ί ii (ί
'i
li
Η
1' 'ι· ί' ti '1
ΡΟ3Η2
ΡΟ3Η2 k
NH
SO3H hsch2ch2 ch3
-SO3H / \„
Cl i| h
I
Ii ’!
Ii
>ί ιί i!
S !' '1 í;
P í
I
J
I í|
I
H
ίί ιί ι;
i!
I,
- S'A
I
I, a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
Termín farmaceutický prijateľné soli a estery“ tak, ako je tu používaný, znamená hydrolyzovatelné estery a soli fosfonosulfonátových zlúčenín, ktoré majú obecne tie isté farmakologické vlastnosti ako kyselina, z ktorej sú odvodené, a ktoré sú pŕijatelné z hľadiska jedovatosti. Farmaceutický pŕijatelné soli zahŕňajú soli alkalických kovov (napr. sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napr. vápnika a horčíka), nejedovatých tažkých kovov (napr. cínu a india) a soli amónne a amónne soli substituované nízkomolekulárnymi substituentami (napr. mono-, di- a triethanolamínu). Preferované sú sódne, draselné a amónne soli.
Aby sa určila a stanovila farmakologická aktivita, boli fosfonosulfonátové zlúčeniny testované na zvieratách pri použití rôznych skúšok známych z tejto problematiky. Tn vivo resorbčnú aktivitu je možno bežne stanoviť použitím skúšky určenej na testovanie schopnosti týchto zlúčenín inhibovat resorbciu kostí, kedy je resorbcia kostí charakteristická nenormálnym metabolizmom vápnika fosf orečňanov.
Jeden z takýchto testov známych z tejto problematiky je Schenkov model. Ďaľší použítelný test známy z tejto problematiky je test adjuvantnej artritídy. Tiež je použítelný in vitro test inhibície rastu hydroxyapa'titových kryštálov. Tieto a d'aľšie vhodné testy farmakologickej aktivity sú popísané a/alebo referované v Shinoda a kol. , Calcif ied Tissue· International, 35, str. 87 až 99 (1983), Schenk a kol., Calcified Tissue Research. 11. str. 196 až 214 (1973), Russel a kol., Calcif ied Tissue Research, 6, str. 183 až 196 (1970),
Muhlbauer 296 až 303 (1970), U. S. U. S. patente 1979 a EPO 1986, ktorých a Fleisch, Minerál Electrolyte Metab-, 5, str.
(1981), Nancollas a kol..Oral Biol.. 15. 731 patente 3, 683,080 - Francis, vydanom 8. 8. 1972 4,134,969 - Schmidt-Dunker, vydanom 16. 1patentovej žiadosti č. 189,662, vydanom 6- 8.
poznatky sú tu uvedené ako referencie. Niektoré z týchto testov farmakologickej aktivity sú tiež podrobnejšie popísané v príkladoch vyhotovenia tohto vynálezu.
- 56 Okrem využitia na liečenie alebo prevenciu patologických stavov charakterizovaných nenormálnym metabolizmom vápnika alebo fosfátov, majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu aj d'aľšie využitie. Napríklad, je možno zlúčeniny podľa predkladaného -vynálezu po označení 99m-teehneciom použit ako agens na skúmanie kostí. Navyše je možno zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použit ako maskovacie činidlá na polyvalentné kovové ionty, najmä dvoj- (napr. vápnik a horčík) a trojvalentné (napr. indium) kovové ionty. Preto je možno použít zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako plnidla do detergentov alebo čistiacich prostriedkov alebo na čistenie vody. Je možné ich tiež použít ako stabilizátory prípravkov. Navyše je možné ich použít ako prevenciu tvorby vinného kameňa (tj. ľadvinových kameňov) a/alebo plaku na zuboch- Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné použít ako herbicídy, ktoré nie sú jedovaté pre zvieratá.
Fosfonosulfonátové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú z komerčne dostupných materiálov podľa príkladov 1 až 61, ktoré tento vynález nijak neobmedzujú- Obecne musí byt syntetická reakcia uskutočnená nasledujúcim spôsobom: v prvom kroku sa zlúčenina, ktorá obsahuje uhlíkový atóm, ktorý je geminálne substituovaný fosforitanovou skupinou a sulfonoskupinou (napríklad methyl-l-dimethoxyfosfinylethensu1fonát alebo lítna soľ diethoxyfosfinylmethhansulfonátu) spojí s druhou zlúčeninou tak, že vytvorí produkt s novou skupinou mimo geminálne substituovaný uhlík. Pokiaľ je to žiadúce, je v druhom kroku geminálne substituovaný uhlík hydroxylovaný. V tretom kroku sa odstránia akékoľvek fosforité alebo sulfónové estery. Vo štvrtom kroku sa robí hydrogenácia, pokiaľ sú žiadúce nasýtené heterocyklické kruhy. Pokiaľ sú žiadúce kvarterné amíny, vyrábajú sa v piatom kroku reakciou s alkylačnými činidlami- Nakoniec, pokiaľ sú žiadúce iné soli, vyrábajú sa. napríklad, konverziou na iontovo meniacej sa živici do vhodnej formy.
Prostriedky, ktoré obsahujú nové, fosfonnosulfonátové zlúčeniny
Fosfonosulfonátové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, môžu byt podávané ľuďom alebo iným cicavcom rôznymi formami, vrátane orálnych dávkovacích foriem a injekcií (intravenózne, intramuskulárne, intraperitonálne a subkutánne). Veľa ďaľších dávkovacích foriem, ktoré obsahujú nové, fosfonosulfonátové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, môže byt ľahko popísaných človekom vzdelaným v tejto problematike, vďaka využitiu vhodných farmaceutických excipientov, ktoré sú popísané ďalej. S ohľadom na prianie pacientov, sú orálne dávkovacie formy obecne najpreferovanejšie.
Termín farmaceutický prostriedok tak, ako je používaný v tomto dokumente, znamená kombináciu zahŕňajúcu bezpečné a účinné množstvo fosfonosulfonátovéj zlúčeniny ako aktívnej zložky alebo ich zmes a farmaceutický prijateľné excipienty.
Termín bezpečné a účinné množstvo tak, ako je používaný v tomto dokumente, znamená množstvo zlúčeniny alebo prostriedku, dostatočne veľké, aby pozitívne upravovalo príznaky a/alebo stavy, ktoré majú byt liečené, ale dostatočne malé, aby se zamedzilo vedľajším efektom (pri rozumnom pomere riziko/úžitok), v rámci medicínskeho posúdenia. Bezpečné a účinné množstvo aktívnej zložky používané vo farmaceutických prostriedkoch, ktoré sa používajú v metódach podľa predkladaného vynálezu, sa mení podľa stavov, ktoré sa majú liečit, veku a fyzického stavu pacienta, ktorý sa má liečit. akútnosti stavu, trvania liečenia, povahy doplnkového liečenia, druhu použitej aktívnej zložky, druhu použitých farmaceutický prijateľných excipientov a ďaľších vplyvov, podľa znalostí a skúseností lekára.
Termín farmaceutický prijateľný exclpient tak, ako je používaný v tomto dokumente, znamená fyziologicky inertný, farmaceutický neaktívny materiál známy pre osoby vzdelané v tejto problematike, ktorý je zlučiteľný s fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami určitej fosfonosulfonátovéj zlúčeniny vybranej ako aktívna zložka. Farmaceutický prijateľné excipienty zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, polyméry, živice, zmekčovadlá, plnidlá, pojivá, mazivá, glidanty, dezintegrátory, rozpúšťadlá, kosolventy, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne látky, stabilizačné prostriedky, sladidlá, príchute, farmaceutické barvivá alebo pigmenty a viskózujúce agens.
Termín orálna dávkovacia forma“ tak, ako je používaný v tomto dokumente, znamená, akýkoľvek farmaceutický prostriedok určený na systematické podávanie osobám, vpravovaním prostriedku do gastrointestináIného traktu osoby, ústami. Pre účely tohto vynálezu je prostriedok vo forme tabliet, potiahnutých alebo nepotiahnutých, roztoku, suspenzie alebo kapsúl í, potiahnutých alebo nepotIahnutých.
Termín injekcia tak, ako je používaný v tomto dokumente, znamená, akýkoľvek farmaceutický prostriedok určený na systematické podávanie ľuďom alebo iným cicavcom, vpravovaním roztoku alebo emulzie, ktorá obsahuje aktívnu zložku, prepichnutím kože, aby sa vpravil roztok alebo emulzia do obehového systému, intravenóznou, intramuskulárnou, o
intraperitoneálnou alebo subkutánnou injekciou.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tvoriť od 0.1 do 99.9¾ hmotnostných farmaceutického prostriedku podľa predkladaného vynálezu.· S výhodou tvoria zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu od 20¾ do 80¾ hmotnostných farmaceutického prostriedku podľa predkladaného vynálezu.
Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje od 15 do 95¾ fosfonosulfonátovej zlúčeniny ako aktívnej zložky, alebo ich zmesi, 0 až 2¾ príchute, 0 až 50¾ kosolventu, 0 až 5¾ pufrovacieho systému, 0 až 2¾ povrchovo aktívnych látok, 0 až 2¾ stabilizačných prostriedkov, 0 až 5¾ sladidiel, 0 až 5% viskózujúcich agens, 0 až 75¾ plnidiel, 0.5 až 2¾ mazív, 1 až 5¾ glldantov, 4 až 15% dezintegrátorov a 1 až 10¾ pojív.
Vhodné farmaceutické prostriedky sú popísané v tomto dokumente v príkladoch 62 až 64. Pre človeka vzdelaného v tejto problematike je ľahké na základe týchto príkladov vyrobiť širokú škálu ďalších farmaceutických prostriedkov.Voľba farmaceutický prijateľného excipientu, ktorý sa použije v spojení s fosforitanovou zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu je od základu určená spôsobom akým sa bude fosforitanová zlúčenina podávať. Pokiaľ bude zlúčenina injikovaná, je preferovaný ako farmaceutický nosič sterilný fyziologický roztok, ktorého pH je upravené na hodnotu 7.4. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče pre povrchovú aplikáciu sú tie, ktoré sú určené na použitie v krémoch, géloch, náplastiach a podobne.
Farmaceutický prijateľný nosič používaný v spojení s fosfonosulfonátovými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu je používaný v koncentrácii postačujúcej na to, aby sa dosiahlo použiteľnej veľkosti dávky. Farmaceutický prijateľné nosiče môžu celkovo tvoriť od 0.1 do 99.9¾ farmaceutického prostriedku podľa predkladaného ;vynálezu a s výhodou od 20% do 80%.
Preferovaný spôsob podávania fosfonosulfonátových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je orálny. Preferovanou jednotkovou dávkovacou formou sú preto tablety, kapsule a podobne, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo fosforitanovej zlúčeniny podľa predklaadaného vynálezu. S výhodou, prostriedky obsahujú od 1 mg P do 600 mg P fosfonosulfonátovéj zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu jednotkovej dávkovacej formy na orálne podávanie sú v tejto problematike dobre známe. Ich výber závisí na druhotných rozhodnutiach ako chuť, cena, a stabilita pri skladovaní, ktoré nie sú rozhodujúce pre účely predkladaného vynálezu a môže ich urobiť bez akýchkoľvek problémov osoba vzdelaná v tejto problematike.
·' Termín mg P tak, ako je používaný v tomto dokumente, fosforu prítomného v množstve zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. používa, aby sa znamená hmotnosť fosfonosulfonátovéj Táto jednotka sa štandardizovalo množstvo predkladaného vynálezu, prostriedkoch a metódach fosfonosulfonátových zlúčenín podľa ktoré sa používa vo farmaceutických podľa predkladaného vynálezu. Napríklad,
1-hydroxy-1-fosfono-2-<3-pyrindiny1)ethansulfónová kyse1 ina má molekulovú hmotnosť 283 g/mol, z . ktorej 11% <31 g/mol) tvorý atóm fosforu prítomný v molekule. Jeden miligram tejto zlúčeniny je preto počítaný ako, že obsahuje 0.11 mg P. Na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje 0.11 mg patria aj Sciences. 1288-1330,
P tejto zlúčeniny, by prostriedok mal obsahovat 1 mg zlúčeniny a dávka 0.11 mg P tejto zlúčeniny na 50 kg hmotnosti pacienta, znamená, že pacient by mal dostat 50 mg tejto zlúčeniny.
Úroveň systematického podávania je možno uspokojivo kontrolovat niekým kdo je vzdelaný v tejto problematike, zmenou jednej alebo viacerých nasledujúcich podmienok:
(a) vlastnosti aktívnej zložky (b) farmaceutický prijateľné excipienty, pokiaľ nenastane varianta kedy neinterferujú s aktivitou určitej vybranej aktívnej zložky (c) typ excipientu a príslušná požadovaná hrúbka a priepustnosť (vlastnosti pri bobtnaní) tohto excipientu (d) časovo závislé vlastnosti excipientu samotného a/alebo excipientov (e) veľkost častíc granulovanej aktívnej zložky (f) vlastnosti excipientov závislé na pH.
Najmä rozpustnost, kyslost a ľahkost hydrolýzy rôznych fosfonosulfonátových zlúčenín, vybraných ako aktívna zložka, ako sú soli vzniknuté prídavkom kyseliny, soli tvorené karboxylovou skupinou, napr. soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín atď., estery, napr. alkyl, alkenyl. aryl, arylalkyl, je možno použit ako počiatočný bod na volbu požadovaných vlastností. Navyše je možné vhodné pH podmienky v orálnej dávkovacej forme pripraviť pridaním vhodného pufru k aktívnej zložke v súlade s požadovanou rýchlosťou uvoľňovania.
Ako už bolo uvedené, farmaceutický prijateľné excipienty zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, živice, plnidlá, pojivá, mazivá, glidanty, dezintegrátory, rozpúšťadlá, kosolventy, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne látky, stabilizačné prostriedky, sladidlá, príchute, farmaceutické barvivá alebo pigmenty a viskózujúce agens.
Preferované rozpúšťadlo je voda.
Medzi príchute, ktoré je možné použit v tomto vynáleze, tie popísané v knihe Remington's Pharmaceutical 18. vydanie, firma Mack Publishing, 1990, str. ktorá Je tu uvedená ako referencia. Farmaceutické prostriedky vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu, obsahujú obecne od 0 do 2¾ príchutí.
Medzi barvivá alebo pigmenty, ktoré je možné použit v tomto vynáleze, patria aj tie popísané v knihe Handbook of
81-90, 1986, American
Pharmaceutical Society of uvedená ako referencia, na použitie podľa
Pharmaceutical Excipients, str.
Pharmaceutical Association & the Great Britain, ktorá je tu Farmaceutické prostriedky vhodné predkladaného vynálezu, obsahujú obecne od 0 do 2% barvív alebo pigmentov.
Preferované kosolventy zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, ethanol, glycerín, propylénglykol, polyethylénglykoly. Farmaceutické prostriedky vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu, obsahujú obecne od 0 do 50% kosolventov.
Preferované pufrovacie systémy zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, kyseliny octovú, boritú, uhličitú, fosforečnú, jantárovú, jablčnú, vínnu. citrónovú, octovú, benzoovú, mliečnu, glycerovú, glukónovú, a ich sódnfe, draselné, a amónne soli·, kyséliny a soli fosforečné, vínne.
Farmaceutické prostriedky vhodné predkladaného vynálezu, obsahujú obecne systémov.
• Preferované povrchovo aktívne látky zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, estery polyoxyethylensorbitanú s mastnými kyselinami, monoalkyletherov polyoxyethylénu, monoestery sacharózy, a estery a ethery lanolínu, soli alkylsulfátov, sódne, draselné a amónne soli mastných kyselín.
Farmaceutické prostriedky vhodné na .....použitie podľa predkladaného vynálezu, obsahujú obecne od 0 do 2% povrchovo aktívnych látok.
Preferované stabilizačné prostriedky zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené. fenol, alkylestery kyseliny parahydroxybenzoovejt o-fenylfenolbenzoovú kyselinu a jej soli, boritú kyselinu a jej soli. sorbovú kyselinu a chlórbutanoli benzy1alkohol, thimerosal, octan a glutarovú a glutamovú Najmä preferované sú citrónové a octové, na použitie podľa od 0 do 5% pufrovacích jej soli, dusičňan fénylortutnatý, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, methylparabén a propylparabén. Najmä preferované sú soli kyseliny benzoovej cetylpyridiniumchlorid, methylparabén a propylparabén. Farmaceutické prostriedky vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu, obsahujú obecne od 0 do 2% stabilizačných prostriedkov.
Preferované sladidlá zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, sacharózu, glukózu, sacharín, sorbitol, manitol a aspartam. Najviac preferované sú sacharóza a sacharín. Farmaceutické prostriedky vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu, obsahujú obecne od 0 do 5% sladidiel.
Preferované viskózujúce agens zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, methy1celulóžu, karboxymethylcelulózu sódnu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sódny, karbomér, povidon, arabskú gumu, guarovú gumu, xanthanovú gumu a tragacanth. Najviac preferované sú methylcelulóža, karbomér, xanthanová guma, guarová guma, povidon, karboxymethylcelulóza sódna a kremičitan horečnatohlinitý. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú od 0 do 5¾ viskózujúcich agens.
Preferované plnivá zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, laktózu, manitol, sorbitol, fosforečňan vápenatý, hydrogénfosforečňan vápenatý, slačltelný cukor, škrob, síran vápenatý, dextrocelulózu a mikrokryštalickú celulózu. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú od 0 do 75% plnív.
Preferované mazivá zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, stearát horečnatý, kyselinu stearovú a talok. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú od 0.5 do 2% mazív.
Preferované glidanty zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, talok a koloidný oxid kremičitý. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú od 0 do 5% glidantov.
Preferované dezIntegrátory zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom nijak obmedzené, škrob, sódny glykolát škrobu, krospovidon, kroskarmelát sódny a mikrokryštalickú celulózu. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú od 4 do 15% dezintegrátorov.
t- 63
Preferované nijak obmedzené, nahýdro1yzovaný hydroxypropy1ce1u1ózu, methylcelulózu, roztoky cukrov pojivá zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom akáciu, tragakanth, hydroxypropylcelulózui Škrob, želatínu, povidon, hydroxypropylmethylcelulózu, ako sú sacharóza a sorbitol.
a ethylcelulózu. Prostriedky podľa obsahujú od 1 do 10¾ pojív.
Spôsoby liečenia alebo charakterizovaných nenormálnym a fosforečfíanov.
predkladaného vynálezu prevencie metabolizrnom chorôb
I vápnika
V d'aľšom bode poskytuje predkladaný vynález, spôsoby chorôb charakterizovaných nenormálnym fosforečfíanov. Tieto metódy zahŕňajú účinného množstva fosfonosulfonátových liečenia alebo prevencie metabolizmom vápnika a podávanie bezpečného a zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Preferovaný spôsob podávania je orálny, ale aj ostatné známe spôsoby podávania sa javia rovnako dobré, napr. dermatomukosálne (napríklad, dermálne, rektálne a podobne) a parentálne (napríklad subkutánnymi injekciami, intraartikulárnymi injekciami, podobne). Je možné použit aj podávania zahŕňajú, bez akýchkoľvek transdermálne, mukosálne, sublinguálne.
intramuskulárnymi injekciami, intravenóznymi injekciami a inhaláciu. Spôsoby obmedzení, orálne, intramuskulárne, intravenózne, intraperitoneálne a subkutánne podávanie rovnako ako povrchové podávánie.
Termín nenormálny metabolizmus vápnika a fosforečňanov tak, ako je používaný v tomto dokumente znamená (1) stavy, ktoré sú charakterizované nenormálnou mobilizáciou vápnika a fosforečfíanov, ktorá vedie k obecnej alebo miestnej strate kostnej hmoty, alebo vysokému prebytku vápnika a fosforečfíanov v telových tekutinách, a (2) stavy, ktoré spôsobujú alebo vedú k nenormálnemu ukladaniu vápnika a fosforečňanov v tele. Prvná kategórie zahŕňa, ale nie je tým úplne vymedzená, osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperarathryodismus, hyperkalcémiu ako dôsledok zhubného bujenia, heterotopickú osifikáciu a osteolytické kostné metastázy. Druhá kategória zahŕňa, ale nie je tým úplne vymedzená, myosltis ossificans progressiva, calcinosis universalis a také choroby ako sú artritída, osteoartritída, neuritída, bursitída, tendonitída a ďaľšie zápalové stavy, ktorým predchádza ukladanie fosforečňanu vápenatého do tkaniva.
Termín ‘'reumatická artritída tak. ako je používaný v tomto dokumente, znamená chronické kĺbne zápalové ochorenie, ktoré napadá- celé telo, s neznámou etiológiou. Je charakterizované' deštrukciou klbnych púzdier, chrupaviek, šliach a kostí.
Termín osteoartritída tak, ako je používaný v tomto -dokumente.„znamená nezápalová ochorenie pohyblivých kĺbov. Je charakterizované zhoršením a odrením kĺbnych púzdier a tvorbou novej kosti na povrchu kĺbu.
Termín riziková osoba“ a osoba, ktorá potrebuje také liečenie tak, ako je používaný v tomto dokumente,- znamená akúkoľvek osobu alebo nižšieho živočícha, ktorý trpí významným rizikom nenormálneho metabolizmu vápnika a ŕosforečňanov pokiaľ sa ponechá bez liečenia a akúkoľvek osobu alebo nižšieho živočícha, u ktorého je diagnostikovaný nenormálny metabolizmus vápnika a fosforečňanov. Napríklad postmenopauzálne ženy, osoby podrobujúce sa určitej liečbe steroidmi, osoby prijímajúce protikŕčové lieky, osoby, u ktorých je diagnostikována Pagetova choroba. hyperarathryodizmus, hyperkalcémie ako dôsledok zhubného bujenia, alebo osteolytické kostné metastázy, osoby, u ktorých je diagnostikovaná jedna alebo viac rôznych foriem osteoporózy, osoby, ktoré patria k části populácie, o ktorej je známe, že má väčšiu pravdepodobnosť vzniku osteoporózy, napr. postmenopauzálne ženy , muži nad 65 rokov veku a osoby, ktoré sa 1iečia 1iekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú osteoporózu ako vedľajší účinok, osoby, u ktorých je diagnostikovaná myositis ossificans progressiva alebo calcinosis universalis a osoby, ktoré trpia artritídou, osteoartritídou, neuritídou. bursitídou, tendonitŕdou a ostatnými zápalovými stavmi, ktorým predchádza ukladanie fosforečňanu vápenatého do tkaniva.
'1 v ráme i množstvo účinkom (pri rozumnom medicínskeho posúdenia.
liečenia, druhu použitého farmaceutický prijateľných
- 65 Termín bezpečné a účinné množstvo tak, ako je používaný v tomto dokumente, znamená množstvo zlúčeniny alebo prostriedku dostatečne velké, aby znáte1ne pozitívne upravovalo liečený stav, ale dostatočne malé, aby sa zamedzilo vážnym vedľajším pomere úž i tok/riziko),
Bezpečné a účinné difosfosforitanovej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, sa mení podľa stavov, ktoré sa majú liečiť, veku a fyzického stavu pacienta, ktorý se má liečiť, akútnosti stavu, trvania liečenia, povahy doplnkového difosforitanu, druhu použitých nosičov a ďalších vplyvov, podľa znalostí a skúseností lekára. Ničmenej, jednotlivá dávka sa môže meniť v rozmedzí od 0.01 mg P do 3500 mg P alebo od 0.0002 do 70 mg P/kg telesnej hmotnosti (základom je telesná hmotnosť 50 kg). Preferované jednotlivé dávky sú od 1 mg P do 600 mg P alebo od 0.02 mg P do 12 mg P/kg telesnej hmotnosti (základom je telesná hmotnosť 50 kg). Je možno podávať až štyri jednotlivé dávky denne. Denné dávky vyššie ako 500 mg P nezvyšujú žiadúci účinok a môžu vyvolať nežiaduce vedľajšie účinky. Vyššie dávky sú samozrejme nutné pri orálnom podávaní, z dôvodu obmedzenej absorpcieNasledujúce príklady ďalej popisujú a ukazujú preferované príklady v rámci predkladaného vynálezu. Príklady sú uvedené len za účelom -ilustrácie a nie sú mienené ako obmedzenie predkladaného vynálezu v rôznych variantách, ktoré sú možné bez prekročenia naznačeného rámca a myšlienky vynálezu.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad. 1
Syntéza 2-(l-imi dazolyl)-l-f osfonoethansu1f onove j kyseliny so vzorcom (V) so3h
(V)
Í!
Ij jj Zmes .68 g (.01 mólu) imidazolu a 2.30 g (.01 mólu) |i methyl 1-dimethoxyf osf iny lethénsulf onátu (U. S. Patent. č. 5, p 011,938 - Barnett. a kol., vydaný 30. 4. 1991) sa mieša v 20 ml lí j chloroformu, jeden deň pri teplote 20 - 50°C. Reakcia sa !l ochladí na laboratórnu teplotu a pridá sa 10.7 g (.07 mólu)
Ji bromtrimethylsilanu. Zmes sa miešea 2 až 3 dni pri teplote 20 |í - 30°C a potom sa pridá 20 ml vody. Zmes sa mieša 30 minút a potom sa oddelia obidve vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje ii CHCI3 (extrakty sa odstránia) a odparí sa pri zníženom tlaku do li j sucha. Zostatok sa trituruje acetónom a pevná látka, ktorá sa i -· odfiltruje, sa rekryštal izu je zo zmesi voda/acetón na
Íl
2-(1-imidazoly1)-l-fosfonoethansulfonovú kyselinu.
Príklad 2
Syntéza 1-fosfono-2-(3-pyridylamino)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom (VI)
(VI)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky 3-aminopyridínu.
Príklad 3
Syntéza 1-fosfono-2-(3-piperidinylamino)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom (VII)
i π (VII) |j Zmes 1 g l-fosfono-2-(3-pyridiny lamino)ethansulf onove j ·' kyseliny a -5 g katalyzátoru, palládia na uhlí, v 50 ml j destilovanej vody sa hydrogenuje v Parrovej hydrogenačnej j aparatúre pri 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 2 dní- Katalyzátor jj sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí na objem niekoľko ľ ' !l jí mililitrov. Pomaly sa pridá, ethanol, aby sa vyzrážala pevná látka, ktorá po rekryštalizácii zo zmesi voda/ethanol poskytne
1-fosfono-2-(3-piperidinylamino)ethansulfonovú kyselinu.
Príklad 4
Syntéza 1-fosf ono-2-C 2-pyr i d i ny1am i no)ethansu1f onove j kyseliny so vzorcom (VIII) po3h2
SO,H (VIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky 2-aminopyridínu.
Príklad 5 Syntéza
1-fosfono-2-C(2-piperidinylidén)amino)ethansu1fonovej kyseliny so vzorcom (IX)
Táto *v príklade zlúčenina 3, z (IX) sa pripravuje postupom > popísaným počiatočnej látky l-fosfono-2(2-pyridinylamino) ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 6
Syntéza 1-fosfono-2-(2-pyrimidinylamino)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom (X)
(X)
I
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky 2-aminopyrimidínu.
Príklad 7
Syntéza 1-fosŕono-2-((1,3-diazacyklohexan-2-y1idén) amino)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XI)
N'
H
N
po3h2
SOoH
Táto zlúčenina v príklade 3, z sa pripravuje počiatočnej (2-pyrimidinylamino) ethansulfonové kyseliny.
(XI) postupom popísaným látky l-fosfono'2Príklad 8 Syntéza
1-f osf ono-2-(N-methy1C 2-pyr i d i ny1)am i no)ethansu1fonove j kyseliny so vzorcom (XII)
N
po3h2 ch3 so3h > (XII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky 2-methylaminopyridínuPríklad 9
Syntéza 2-[(N-methy1)(3,4,5,6-tetrahydropyridίη-2-y1) amino]-1-fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom CXIII)
(XIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príkladej 3, z počiatočnej látky 2-[(N-methy1)(2-pyridinyl) amino]-1-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 10
Syntéza 1-fosfono-2-(1-pyrrolidiny1)ethansulofnovej kyseliny so vzorcom (XIV) po3h2 so3h (XIV)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky pyrrolidĺnu.
Príklad 11 Syntéza
2-(hexahydro-lH-azepin-l-y1)-l-(fosfono)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XV) (XV)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom v príklade 1, z počiatočnej látky hexamethyleniminu.
popisanym
Príklad 12
Syntéza 2-(cyklohexy1amino)-1-fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XVI)
PO,H
3π2
SO3H (XVI)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky cyklohexylaminu.
Príklad 13
Syntéza 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1-fosfonoethansultonovej kyseliny so vzorcom (XVII)
so3H (XVII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky N, N-dimethylethylenamínu.
Príklad 14 Syntéza
2- [2-(dimethylamino)ethy1thiol-1-fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XVIII) h3c
ΡΟ-,Η
3π2
SO3H (XVIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 1, z počiatočnej látky 2-dimethylaminoethanthiolu.
Príklad 15
Syntéza 3-amino-l-fosfonopropansulfonovej kyseliny so vzorcom (XIX)
H2N^/^/P°3H2 so3h (XIX)
I. Syntéza methyl-2-kyano-l-(dimethoxyfosfiny1) ethylénsulfonátu K roztoku 2.3 g (.01 mólu) methyl-1-dimethoxyfosfiny1-ethylénsulfonátu v zmesi 20 ml ethanolu a 10 ml vody sa pridá .60 g (.01 mólu) kyseliny octovej a 1.3 g (.02 mólu) kyanidu draselného. Zmes sa mieša 1 až 5 hodín pri laboratórnej teplote, pridá sa 20 ml vody a zmes sa pri zníženom tlaku odparuje na rotačnej odparke až do odparenia ethanolu. Reakčná zmes sa potom niekoľkokrát li !
II jl
II
- 71 extrahuje chloroformom. Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO^) a odparí sa rozpúšťadlo. Výsledná olejovitá látka sa čistí flash chromatografiou na silica gele.
II. Syntéza 2-kyano-l-fosfonoethansulfonátu
Na roztok 2.57 g (.01 mólu) methy1-2-kyano-l(dimethoxyfosfiny1)ethansulfonátu v 30 ml chloroformu sa pôsobí 10-7 g C.07 mólu) bromtrimethy1s i 1anu . Roztok sa mieša 2 až 3 dni pri laboratórnej teplote. Pridá sa 20 ml vody a zmes sa prudko mieša 30 minút. Pri zníženom tlaku sa na rotačnej odparke odparia rozpúšťadlá a zostatková látka sa trituruje v acetóne, čím získame 2-kyano-l-fosfonoethansulfonát.
III. Syntéza '3-amino-l-fosfonopropansulfonovej kyseliny.
Hydrogenácia 2-kyano-l-fosfonoethansulfonátu sa robí hydrogenačnou technikou podľa Freifeldera (J. Am. Chem. Soc., 82. 2386 ¢1960)). Kyano zlúčenina (2.15 g, .01 molu) sa umiestni do 20 ml 10% methanolického amoniaku. Pridá sa rhódium na alumíne (5%) ako katalyzátor ¢.5 g) a zmes sa hydrogenuje pri 40 psi (257.8 kPa) v Parrovej aparatúre po dobu niekoľkých hodín (dokiaľ sa nespotrebuje príslušné množstvo vodíku). Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa čistí tak, že sa rozpustí vo vode, pridá sa ethanol a vyzrážaná látka sa odfiltruje. Daľšie čistenie sa robí další rekryštalizáciou zo zmesi voda/ethanol.
Príklad 16
Syntéza 1-fosfono-2-(3-pyridy1)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XX)
| /\/PO3H2 | |||||
| A | SO3H | ||||
| I. | Syntéza | 1 ítne j | soli | (XX) 1-diethoxyfosf iny1-2 |
(3-pyridýl)ethansulfonovej kyseliny
Suspenzia 2.38 g (.01 mólu) lítnej soli diethoxyfosfinylmethansulfonovej kyseliny (Carretero a kol., Tetrahedron 43, 5125 (1987)) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu i
i i
sa mieša pod dusíkovou atmosférou v lázni ochladenej na -40°C. V priebehu piatich minút sa k tejto suspenzii pridá striekačkou n-butyl1íthium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexánoch, .011 molu). Reakčná.zmes sa nechá ohriat na -15°C a pri tejto teplote sa mieša po dobu 1 hodiny. Potom sa ochladí na -78°C a po kvapkách sa · pridá v priebehu 5 minút, roztok 1.27 g (.01 mólu)
3-(chlórmethy1)pyridínu v 3 ml bezvodého THF'
3-(chlórmethy1)pyridín sa pripraví rozpustením niekoľkých gramov 3-pikolylchlorid hydrochloridu v minimálnom množstve vody a opatrným pridaním nadbytku pevného K2CO3 pokiaľ neprestane penenie. voda nie je absorbovaná K2CO3 a 3-pikolylchlorid nezostane ako olej extrahuje niekoľko ml dichlórmethanu. a' pri zníženom tlaku odparí
3-(chlórmethyl )py-ridín. Ten je potrebné pripraviť čerstvý pred každým použitím a aby sa minimalizoval rozklad, je potrebné zamedziť jeho zahrievaniu. (3-(chlórmethy1)pyridín je prudký iritant a musí sa s ním pracovať opatrne). Reakčná zmes sa pri -78°C a potom sa, v priebehu niekoľkých ohrieva lázeň, musí ohriať na laboratórnu teplotu. Ešte niekoľko hodín sa pokračuje v miešaní pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia ukončí pridaním 1-2 g (.02 mólu) kyseliny octovej. Reakčná zmes sa na rotačnej odparke odparí do sucha a pevný zostatok sa čistí flash na silicagele elúciou zmesou tak, že sa získa lítna soľ
1-diethoxyfosf iny1-2-(3-pyridy1)-ethansulfonovej kyseliny.
II. Syntéza 1-fosfono-2-(3-pyridy1)-ethansulfonovej kyseliny. Spomenutý dlester sa hydrolyzuje rozpustením (2 g) v 20 ml 6 N HCI a zahrievaním tohto roztoku k varu po dobu 12 až 24 hodín. Potom sa roztok odparí pri zníženom tlaku do sucha- Na pevný zostatok rospustený vo vode sa pôsobí kationickou iontomeničovou živicou v H· cykle, aby sa previedla lítna soľ. Roztok sa odparí do sucha na rotačnej odparke a pevný zostatok sa trituruje acetónom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesí voda/ethanol tak, že sa získa 1-fosfono-2-(3-pyridy1)-ethansulfonová kyselina.
na povrchu. Potom sa Roztok sa suší MgSCM do sucha na mieša 1 hodinu hodín kedy sa chromatografiou . chloroform/methano1
Príklad 17
Syntéza 1-methy1-3-(2-fosfono-2-sulfonoethy1)pyridínium jodidu so vzorcom (XXI)
(XXI)
U roztoku 2.67 g (.01 mólu) 1-fosfono-2-(3-pyridiny1)ethansulfonovej kyseliny (pripravenej podľa návodu popísaného v príklade 16) v 20 ml vody a 30 ml ethanolu sa upraví pH, pomocou prídavku 1 N vodného roztoku NaOH, na hodnotu 7.0. Potom sa pridá 7.1 g (.05 molu) methyl jodidu a reakcia sa mieša jeden deň pri teplote 30 až 50°C. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Na pevný zostatok rospustený v destilovanej vode sa pôsobí kationickou iontomeničovou živicou v H+ cykle. Živica sa odfiltruje a vodný roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Pevný zostatok sa trituruje acetónom a pevná látka sa odfiltruje. Ta sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi voda/acetón na N-methyl-3(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyrldínium jodid.
Príklad 18
Syntéza N-ethy1-3-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyridínium jodidu so vzorcom (XXII)
C2H5. i (XXII)
U roztoku 2.67 g (.01 molu) 1-fosfono-2-(3-pyridiny1) ethansulfonovej kyseliny (pripravenej podľa návodu popísaného v príklade 16) v 20 ml vody a 40 ml ethanolu sa upraví pH, pomocou prídavku 1 N vodného roztoku NaOH, na hodnotu 7.0.
- 74 Potom sa pridá 6-24 g (.04 mólu) methy1 jodidu a reakcia sa mieša jeden deň pri teplote 30 až 50°C. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Na pevný zostatok rozpustený v destilovanej vode sa pôsobí kationickou iontomeničovou živicou v H+ cykle. Živica sa odfiltruje a vodný roztok sa zahustí na objem niekoľkých mililitrov a po kvapkách sa pridá acetón tak, aby sa vyzrážal produkt. Ten sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi voda/acetón na
N-ethy1-3-(2-fosfono-2-sulfonoethy1jpyridínium jodid.
Príklad 19 Syntéza
N-(2-(acetylthio)ethy1)-3-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1jpyridínium bromidu so vzorcom (XXIII)
(XXIII)
U roztoku 2.67 g (.01 molu) 1-fosfono-2-(3-pyridinyl) ethansulfonovej kyseliny (pripravenej podľa návodu popísaného v príklade 16) v 20 ml vody a 30 ml ethanolu sa upraví pH, pomocou prídavku 1 N vodného roztoku NaOH, na hodnotu 7.0. Potom sa pridá 9.16 g (.05 mólu) S-acety1-2-bromethanthiolu a reakcia sa po dobu niekoľkých hodín zahrieva na teplotu 40 až 80°C. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Pevný zostatok sa niekoľko trituruje acetónom (acetónové extrakty sa odstránia). Na pevný zostatok rozpustený v destilovanej vode sa pôsobí kationickou iontomeničovou živicou v H+ cykle. Živica sa odfiltruje a vodný roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku, pevný zostatok sa zahustí na objem niekoľkých mililitrov a po kvapkách sa pridá acetón tak, aby sa vyzrážal produkt. Ten sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi voda/acetón na N-(2-(acetylthio)ethy1)-3-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1jpyridínium bróm i d.
- 75 Príklad 20 Syntéza
3-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)-N-(2-thioethy1)pyridínium chloridu so vzorcom (XXIV)
HSCH2CH2 C| (XXIV)
Na roztok 1 g N-(2-(acetylthio)ethyl)-3-(2-fosfono-2sulfonoethy1) pyridínium bromidu v 50 ml vody sa pôsobí anionickou iontomeničovou živicou v chloridovom cykle- Roztok sa zahustí na 20 ml a pridá sa 20 ml 12 N HCI. Roztok sa zahrieva k varu pod dusíkovou atmosférou po dobu 12 hodín a potom sa odparí do sucha- Pevný zostatok sa rozpustí v 50 ml čerstvej 6 N HCI a opät sa odparí do sucha. Potom sa rozpustí v niekoľkých ml vody a opät vyzráža ethanolom na 3-(2-fosfono-2-sulfonoethy1)-N-(2-thioethy1)pyridínium chlorid. Všetky tieto operácie sa robia pod dusíkovou atmosférou, s použití deoxygenovaných rozpúšťadiel, aby sa minimalizovala tvorba dusulfidu.
Príklad 21
Syntéza 1-f osf ono-2-(2-pyridy 1 )et.hansulf onove j kyseliny so vzorcom (XXV)
| (T | po3h2 | |||
| - A | -z^X'SO3H | |||
| (XXV) | ||||
| Táto | zlúčenina | sa | pripravuje | postupom popísaným |
| v príklade | 16, z’ | počiatočnej látky 2-pikolylchlorid |
hydrochloridu.
- 76 Príklad 22
Syntéza N-methy1-2-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyridínium jodidu so vzorcom (XXVI)
(XXVI)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 17, z počiatočnej látky 1-fosfono-2-(2-pyridy1) ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 23.
·- Syntéza N-ethyl-2-(2-fosfono-2-sulfonoet.hyl )pyridínium jodidu so vzorcom (XXVII)
I
(XXVII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom - popísaným v príklade 18, z počiatočnej látky 1-fosfono-2-(2-pyridy1) ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 24 Syntéza
N-(2-(acetylthio)ethy1)-2-(2-fosfοηο-2-su1fonoethy1)pyridínium bromidu so vzorcom (XXVIII)
CH3C(O)SCH2CH2 br
(XXVIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 19, z počiatočnej látky 1-fosfono-2-C2-pyridy1) ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 25
Syntéza
2-(2-fosfono-2-sulfonoethy1)-N-(2-thioethyljpyridínium jodidu
| so vzorcom | (XXIX) | n | po3h2 · |
| L + l | |||
| hsch2ch2 | Cl | ||
| (XXIX) | |||
| Táto | zlúčenina sa | pripravuje postupom popísaným | |
| v príklade | 20 z | počiatočnej látky N-(2-acetylthio)ethy1)- |
2(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1) pyridínium bromidu.
Príklad 26 Syntéza
2-(l-methyl-2-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XXX)
(XXX)
Zmes 1 g N-methyl-2-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyridínium jodidu a .5 g palládia na uhlí ako katalyzátore v 50 ml destilovanej vody sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre pri 40 psi (= 275.8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí na objem niekoľkých mililitrov. Pomaly sa pridá ethanol tak, aby sa vyzrážala pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi voda/ethanol na
2-(l-methyl-2-piperidiny1)-l-fosfonoethansulfonovú kyselinu.
Príklad 27
Syntéza N, N-dimethyl-2-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1) piperidínium jodidu so vzorcom (XXXI)
Táto v príklade (XXXI) zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným 17, z počiatočnej látky 2-(l-methy1-2piperidiny1)-1- fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 28 Syntéza
N-methy1-N-ethy1-2-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)piperidínium jodidu so vzorcom (XXXII)
(XXXII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 18, z počiatočnej látky 2-(l-methyl-2-piperidinyl)1-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 29
Syntéza
N-(2-acetylthio)ethy1)-N-methy1-2-(2-fosfono-2-sulfonoethy1)piperidínium bromidu so štruktúrnym vzorcom (XXXIII)
CH3C{O)SCH2CH2
(XXXIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 19, z počiatočnej látky 2-(1-methy1-2-piperidiny1)1-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 30 Syntéza
N-methy1-N-(2-thioethy1)-2-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1) piperidinium chloridu so vzorcom (XXXIV)
(XXXIV)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 19, z počiatočnej látky N-(2-acetylthio)ethyl)-Nmethy1-2-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)piperidínium brómidu.
)í
Príklad 31
Syntéza 2-(2-piperidiny1)-1-fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XXXV)
PO3H2 ^so3h <.
(XXXV)
Zmes 1 g l-fosfono-2-(2-pyridiny1)ethansulfonovej kyseliny a .5 g palladia na uhlí ako katalyzátoru v 50 ml destilovanej vody sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre pri 40 psi (= 275-8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí na objem niekoľkých mililitrov. Pomaly sa pridá ethanol tak, aby sa vyzrážala pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi voda/ethanol na 1-fosfono-2-(2-piperidiny1) ethansulfonovú kyselinu.
Príklad 32
Syntéza 2- (3-p i per i d i ny 1 ) -1 - f osf onoethansu1f onove j kyseliny so vzorcom (XXXVI)
po3h2 (XXXVI)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 31, z počiatočnej látky 1-fosfono-2-(2-pyridiny1) ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 33
Syntéza
2-(l-methyl-3-piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom (XXXVII)
(XXXVII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 26, z počiatočnej látky 1-methy1-3-(2-fosfono2-sulfonoethyl) pyridinium jodidu.
Príklad 34
Syntéza N,N-dimethyl-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl) piperidínium jodidu so vzorcom (XXXVIII)
(XXXVIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 17, z počiatočnej látky 2-(1-methy1-3-piperidiny1)1-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 35 Syntéza
N-C2-acety11h io)ethy1)-N-methy1-3-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1) piperidínium bromidu so vzorcom (XXXIX)
(XXXIX)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 19, z počiatočnej látky 2-(l-methyl-3-piperidinyl)1- fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 36
Syntéza N-methyl-N-(2-thioethyl)-3-(2-fosfono-2sulfonoethy1)piperidínium chloridu so vzorcom (XL)
(XL)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 20, z počiatočnej látky N-(2-acetylthio)ethyl)-Nmethy1-3-(2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)piperidínium bromidu.
Príklad 37
Syntéza fosfono(2-pyridinylthio)methansulfonovej kyseliny so vzorcom (XLI) ρο3η2
(XLI)
Suspenzia 2-38 g (.01 mólu) lítnej soli diethoxyfosfiny1kyseliny (Carretero a kol., Tetrahedron 43, methansu1fonovej 5125 (1987)) v ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša v dusíkovej atmosfére v lázni ochladenej na -40°C. V priebehu piatich minút sa tejto suspenzii pridá n-buty11íthium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexánoch.
striekačkou .011 molu).
Reakčná zmes sa ohreje na -15°C a pri tejto teplote sa mieša 1 hodinu. Potom sa rýchlo pridá roztok 2.2 g (.01 mólu) 2, 2'-dipyridylsulfidu v 30 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu hodín ako sa teplotu. EŠte pri -15°C a potom sa, v priebehu niekoľkých ohrieva lázefi, nechá ohriat na laboratórnu niekoľko hodín sa pokračuje v miešaní pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia ukončí pridaním 50 ml vody. Reakčná zmes sa na rotačnej odparke odparuje pokiaľ sa neodparí všetok THF a vodná vrstva sa extrahuje étherom, aby sa odstránily prípadné nečistoty. Vodná vrstva sa zahustí na objem 10 ml na rotačnej odparke a pridá sa 10 ml 12 N HCI. Roztok sa zahrieva k varu 12 až 24 hodín a pri zníženom tlaku sa odparí do sucha. Na pevný zostatok rozpustený vo vode sa pôsobí kationickou iontomeničovou živicou v H+ cykle, aby sa previedla lítna soľ. Roztok sa odparí do sucha na rotačnej odparke a pevný zostatok sa trituruje acetónom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi voda/ethanol tak, že sa získa fosfono(2-pyridyl-thio)-methansulfonová kyselina.
Príklad 38
Syntéza 4-amino-i-fosfonobutansulfonovej kyseliny so vzorcom (XLII)
Suspenzia 2.38 g (d i ethoxyf osf i ny1methans u1f onove j Tetrahedron 43, 5125 (1987)) v 50 sa mieša pod dusíkovou atmosférou ρο3η2 h2Nxs^/z~''''s/z^ SO3H (XLII)
I. Syntéza lítnej soli 3-kyano-l-diethoxyfosfiny1propansulfonovej kyseliny mólu) lítnej soli kyseliny (Carretero a kol-, ml bezvodého tetrahydrofuránu v lázni ochladenej na -40°C.
V priebehu piatich minút sa k tejto suspenzii pridá striekačkou ' n-butyl1íthium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexánoch, 011 mólu).
Reakčná zmes sa ohreje na -15°C a pri tejto teplote sa mieša 1 hodinu. Potom sa rýchlo pridá roztok 53 g (.01 mólu) akrylonitrilu v 3 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -15°C a potom sa, v priebehu niekoľkých hodín ako sa ohrieva lázeň, ohreje na laboratórnu teplotu. Ešte niekoľko hodín sa pokračuje v miešaní pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia ukončí pridaním 50 mi vody. Reakčná zmes sa na rotačnej odparke odparuje pokiaľ sa neodparí všetok THF a vodná vrstva sa extrahuje étherom, aby sa odstránily prípadné nečistoty. Vodná vrstva sa na rotačnej odparke odparí do sucha a pevný zostatok sa čistí flash chromatografiou na silicagele . elúciou zmesou chloroform/methanol tak, že sa získa lítna soľ
3-kyano-l-diethoxyfosf iny1propansulfonovej kyseliny.
«. II. Syntéza 4-amino-l-fosfonobutansulfonovej kyseliny
Hydrogenácia 3-kyano-l-diethoxyfosfiny1propansulfonovej kyseliny sa robí hydrogenačnou technikou podľa Freifeldera (J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)). Kyano zlúčenina (2.62 g, 01 molu) sa umiestni do 20 ml 10% methanolického amoniaku. Pridá sa rhódium na alumíne (5%) ako katalyzátor (.5 g) a zmes sa hydrogenuje pri 40 psi (257.8 kPa) v Parrovej aparatúre po dobu niekoľkých hodín (pokiaľ sa nespotrebuje príslušné množstvo vodíku). Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Produkt se hydrolyzuje rozpustením pevného zostatku v25ml6N HCl a zahrievaním roztoku k varu po dobu 12 až 24 '1
II lf hodín. Potom sa odparí pri zníženom tlaku na rotačnej odparke
SI || do sucha. Pridá sa 25 ml destilovanej vody a roztok sa opát
Ii l| odparí do sucha. Pevný zostatok sa rozpustí v niekoľkých ml jl |! H2O a pridá sa ethanol tak, aby sa vyzrážala pevná látka. Tá sa l· jl rekryštal izu je zo zmesi voda/ethanol na ii
I; 4-amino-l-fosfonobutansulfonovú kyselinu.
Príklad 39 Syntéza l-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyridinyl)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom XLIII
(XLIII)
I. Syntéza lítnej soli 1-diethoxyfosfinyl-l-hydroxy-2(3-pyridyljethansulfonovej kyseliny
Suspenzia 3.29 g (.01 mólu) lítnej soli 1-diethoxyfosfiny1- 2-(3-pyridyl)ethansul- fonovej kyseliny (z časti I príkladu 16) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pod dusíkovou atmosférou v lázni ochladenej na -40°C. V priebehu piatich minút sa k tejto suspenzii pridá striekačkou n-buty11íthium (4.4 ml 2.5 M roztoku v hexánoch, .011 mólu). Reakčná zmes sa ohreje na -15°C a pri tejto teplote sa mieša po dobu 1 hodiny- Potom sa ochladí na -78°C a po kvapkách sa pridá v priebehu 5 minút roztok 3.44 g (.015 mólu) kamforylsulfonyloxaziridínu (J. Am. Chem. Soc., 112, 6679 (1990)) v 50 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa mieša niekoľko minút pri -78°C a potom sa umiestni do lázne voda/ľad. Mieša sa 2 až 10 minút pri 0θϋ a potom sa opät ochladí na -78°C. Reakcia sa ukončí pridaním 1.2 g (.02 mólu) kyseliny octovej a rozpúšťadla sa pri zníženom tlaku odparí na rotačnej odparke. Pevný zostatok sa čistí flash chromatografiou na silicagele elúciou zmesí chloroform/methanol tak, že sa získa lítna soľ 1-diethoxyfosf iny1-1-hydroxy-2-(3-pyridy1)-ethansulfonovej kyseliny.
II. Syntéza 1-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyridy1) ethansulfonovej kyseliny
Spomínaný diester sa hydrolyzuje rozpustením (1 g) v 15 ml 6 N HCI a zahrievaním tohto roztoku k varu po dobu 12 až 24 hodín. Potom sa roztok odparí pri zníženom tlaku do sucha. Na •pevný zostatok rozpustený vo vode sa pôsobí kationickou iontomeníeovou živicou v H+ cykle. Roztok sa odparí do sucha na rotačnej odparke a pevný zostatok sa trituruje acetónom. Pevný zostatok sa rekryštalizuje zo zmesi voda/ethanol tak, že sa získa 1-hydroxy-1-fosfono-2-(3-pyridy1)-ethansulfonová kyselina.
Príklad 40
Syntéza 1-methy1-3-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethyl) pyridinium jodidu-so vzorcom XLIV
Táto v príklade
(XLIV) zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným 17, z počiatočnej látky 1-hydroxy-lfosfono-2-(3-pyridyl)ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 41
Syntéza N-ethyl-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethy1) pyridinium jodidu so vzorcom XLV
Táto v príklade 2-(3-pyridyl zlúčenina sa pripravuje 18, z počiatočnej látky )- ethansulfonovej kyseliny.
(XLV) postupom popísaným 1-hydroxy-1-fosfonoI :
ii - 86 Príklad 42 Syntéza
N-(2-(acety1thio)ethy1)-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2- sulfonoethyl) pyridínium bromidu so vzorcom XLVI í!
Ií i, j
't * !i
I!
i! «
CH3C(O)SCH2CH2 Br (XLVI)
Táto zlúčenina sa pripravuje v príklade 19, z počiatočnej látky 2-(3-pyridy1)ethansulfonovej kyseliny.
postupom popísaným 1-hydroxy-l-fosfonoPríklad 43
Syntéza 3-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)-N-C2thioethyl)-pyridinium chloridu so vzorcom XLVII
(XLVII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 20, z počiatočnej látky N-(2-(acetylthio)ethyl)3-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyridinium bromidu.
Príklad 44
Syntéza 1-hydroxy-l-fosfono-2-(2-pyridy1)ethansulfonovej kyseliny so vzorcom XLVIII
(XLVIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 39, z počiatočnej látky lítnej soli 1-diethoxyfosf iny1-2-(2-pyridy1jethansulfonovej kyseliny.
Príklad 45
Syntéza
N-methy1-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethy1)pyridinium
(XLIX)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 17, z počiatočnej látky l-hydroxy-l-fosfono-2(2-pyridy1)ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 46
Syntéza
N-ethy1-2-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyridinium jodidu so vzorcom L
ί j I C2H5
I ! (L)
- Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným ,í il v príklade 18, z počiatočnej látky 1-hydroxy-l-fosfono-2ii (2-pyridy 1 )ethansulfonové kyseliny.
Príklad 47 Syntéza
N-(2-acety1thio)ethy1-2-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1) pyridinium bromidu so vzorcom LI ·<
<
CH3C{O)SCH2CH2
Táto v príklade 2-(2-pyridyl zlúčenina sa pripravuje 19, z počiatočnej látky ) ethansulfonovej kyseliny.
(Ll) postupom popísaným 1-hydroxy-1-fosfonoPríklad 48
Syntéza 2-(2-hydroxy-2-fosfono-2-sulfonoethyl)-N-(2thioethy1)-pyridínium chloridu so vzorcom LII
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 20, z počiatočnej látky N-(2-(acety1thio)ethy1)2-(2-hydroxy-2- fosfοηο-2-sulfonoethyl)pyridínium bromidu.
Príklad 49
Syntéza l-hydroxy-2-(l-methyl-2-piperidinyl)-lfosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom LIII
(LIII)
Zmes 1 g N-methyl-2-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethyl) pyridinium jodidu a .5 g katalyzátoru, palládia na uhlí v 50 ml destilovanej vody sa hydrogenuje v Parrovej hydrogenačnej aparatúre pri 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí na objem niekoľkých mililitrov. Pomaly sa pridá ethanol, aby sa vyzrážala pevná látka, ktorá po rekryšta1izáci i zo zmesi voda/ethanol poskytne 1-hydroxy-2-C1-methy1-2-p i per i d i ny1)-1-f osf onoethansu1f onovú kyselinu.
Príklad 50
Syntéza N,N-dimethyl-2-(2-hydroxy-2-fosfono-2sulfonoethy1jpiperidínium jodidu so vzorcom LIV
CLIV)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 17, z počiatočnej látky 1-hydroxy-2-(1-methy1-2piperidinyl)-1-fosfonoethansu1fonovej kyseliny.
Príklad 51
Syntéza N-methy1-N-ethy1-2-C2-hydroxy-2-fosfono-2sulfonoethy1jpiperidínium jodidu so vzorcom LV
(LV)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 18, ·, z počiatočnej látky l-hydroxy-2-<1-methy1-2piperidinyl)-1-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 52
Syntéza N-C2-acetylthio)ethyl-N-methyl-2-C2-hydroxy-2fosfono-2-sulfonoethy1jpiperidínium bromidu so vzorcom LVI
CLVI) i Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným j v príklade 19, z počiatočnej látky l-hydroxy-2-C1-methy1-2I piperidinyl)-l-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
!
p ,j Príklad 53
Ij il ; Syntéza N-methyl-N-(2-thioethy 1)-2-(2-hydroxy-2-f osf ono|! 2-sulfonoethy 1 )piperidínium chloridu so vzorcom LVII
(LVII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 20, z počiatočnej látky N-(2-(acetylthio)ethyl)-Nmethy1-2-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)piperidínium brómiduPríklad 54
Syntéza
-hydroxy-2- ( 2^-p i per i d i ny 1) -1 -f osf onoethansu 1 f onove j ky se 1 i ny so vzorcom LVIII
Zmes 1 g ethansulfonovej kyseliny a v 50 ml destilovanej
Ί po3h2 (LVIII)
1-hydroxy-1-fosfono-2-(2-pyridýl).5 g katalyzátoru, palládia na uhlí vody sa hydrogenuje v Parrovej hydrogenačnej aparatúre pri 40 psi ( = 275,8 kPa) po dobu 2 dní. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí na objem niekoľkých mililitrov. Pomaly sa pridá ethanol, aby sa vyzrážala pevná látka, ktorá po rekryštalizáci i zo zmesi voda/ethanol poskytne l-hydroxy-l-fosfono-2-(3-piperidínyl) ethansulfonovú kyselinu.
Príklad 55 Syntéza
1-hydroxy-2-(3-piperidiny1)-1-fosfonoethansulfonovej so vzorcom LIX kyseliny
Táto v príklade
zlúčenina sa pripravuje 54, z počiatočnej látky (LIX) postupom popísaným 1-hydroxy-1-fosfono-2(3-pyridyl)ethansulfonovej kyseliny.
Príklad 56
Syntéza l-hydroxy-2-(1-methy1-3-piperidiny1)-1fosfonoethansulfonovej kyseliny so vzorcom LX
(LX)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 54, z počiatočnej látky 1-methy1-3-(2-hydroxy2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)pyridínium jodidu.
Príklad 57
Syntéza N-N-dimethy1-3-(2-hydroxy-2-fosfono-2sulfonoethyl)piperidínium jodidu so vzorcom LXI
(LXI)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 17, z počiatočnej látky l-hydroxy-2-(l-methyl3-piperidiny1)-l-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad 58
Syntéza N-(2-(acety1th io)ethy1)-N-methyl-3-(2-hydroxy-2fosfοηο-2-sulfono-ethyl)piperidínium bromidu so vzorcom LXII
(LXII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 19, z počiatočnej látky l-hydroxy-2-(1-methy13-piperidiny1)-l-fosfonoethansulfonovej kyseliny.
Príklad- 59
Syntéza N-methy1-N-(2-thioethyl)-3-(2-hydroxy-2-fosfono2-sulfonoethy1)piperidínium chloridu so vzorcom LXIII
(LXIII)
Táto zlúčenina sa pripravuje postupom popísaným v príklade 20, z počiatočnej látky N-(2-(acetylthio)ethyl)N-methy1-3-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)piperidínium bromidu.
Príklad 60
Syntéza dihydro-6-fosfono-l-pyrindin-6-sulfonovej kyseliny so vzorcom LXIV
(LXIV)
K 70 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO) ochladenému zmesou voda/ľad sa pod dusíkovou atmosférou pridá, pri miešaní
1.6 g 60% hydridu draselného v ropnom oleji (0.04 mólu). Po rozpustení sa po kvapkách (stále za miešania pri 0°C) pridá roztok lítnej soli diethoxyfosfiny1-methansulfonovej kyseliny (4.76 g: 0.02 mólu) v 30 ml DMSO. Reakčná zmes sa ďalej mieša ešte jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pomaly pridá roztok 3.48 g (0.02 mólu) 2,3-bis(chlóromethyl)pyridínu (viz K. Tsuda a kol., Chem. Pharm. Bull., A, 142 (1953)) v 15 ml DMSO a reakčná zmes se potom mieša pri 80°C po dobu 1 až 3 hodín. Pri zníženom tlaku sa odparí DMSO a zostatok sa čistí flash chromatografiou na silica gélu pri použití gradientu 1-15¾ ethanolu v dichlórmetháne.
Ester sa hydrolyzuje varom v 6 N HCl po dobu 20 h. Po zahustení roztoku a jeho ochladení ľadom sa vylúči zrazenina. Tá sa rekryštalizuje z vody na dihydro-l-pyrindin-6-fosfono6-sulfonovú kyselinu.
Príklad 61
Syntéza oktahydro-6-fosfono-l-pyrindin-6-karboxylovej kyseliny so vzorcom LXV
hydroch1or i du (LXV) dihydro-6-fosfono-l-pyrindin-6karboxylovej kyseliny (z príkladu 60) v 50 ml destilovanej vody s -5 g Pt02 sa hydrogenuje v Parrovej hydrogenačnej aparatúre pri 40 psi (= 275,8 kPa) po dobu 3 dní. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí do sucha. Pevný zostatok sa rozpustí v minimálnom množstve vody a vyzráža pomalým pridávaním ethanolu na oktahydro-6-fosfono-1-pyrindin-6-sulfonovú kyselinu.
Príklad 62
Pripravované kapsule majú nasledujúce zloženie^ aktívna zložka mg na kapsulu
1-hydroxy-l-fosfono-2-(3-pyridy1) 350.0 ethansulfonová kyselina excipienty laktóza 90.0 mikrokryštalická celulóza 60.0 stearát horečnatý 1.0
Kapsule tohto zloženia sa pripravujú bežným postupom popísaným ďalej:
Aktívna zložka sa zmiešava s mikrokryštalickou celulózou v otáčacom plášťovom zmiešavači po dobu desiatich (10) minút.
Výsledná zmes sa vedie cez kladivový drtič so sitom 80 mesh.
Zmes sa vráti späť do dvojplášťového zmiešavača spolu s laktózou a zmiešava sa pätnásť (15) minút.
Ďalej sa pridá stearát horečnatý a zmiešava sa ďalších päť (5) minút. Výsledná zmes sa potom stlačí do piestového plniča kapsúl í.
Ktorákoľvek zlúčenina pripravená, podľa príkladov 1 až 61 môže byť použitá ako aktívna zložka v kapsúl i pripravenej spomínaným postupom.
Príklad 63
Pripravované tablety majú nasledujúce zloženie'aktívna zložka mg na tabletu
3-(2-hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfono- 700-00 i ethyl)-N-(2-thioethyl)pyridínium chlorid exc i p i entý laktóza (sušená rozprašovaním) 200.0 škrob (1500) 100.0 stearát horečnatý
25.0
Tablety so spomínaným zložením sa pripravujú bežným postupom popísaným ďalej Aktívna zložka sa rozmelňuje tridsať (30) minút v guľovom mlyne. Rozomletá aktívna zložka sa potom zmiešava, v dvojlopatkovom zmiešavací, s laktózou sušenou rozprašovaním, po -dobu dvadsiatich (20) minút.
Ku zmesi sa pridá škrob a mieša sa ďalších pätnásť (15) minút. Zmes sa stlačí do podoby tabliet na bežnom tabletovacom lise.
Ktorákoľvek zlúčenina pripravená, podľa príkladov 1 až 61 môže byť použitá ako aktívna zložka v kapsúl i pripravenej
- spomínaným postupom.
Príklad 64
Injekovateľné roztoky sa pripravujú bežnými metódami, pri použití 100 ml fyziologického roztoku a 70 mg P 3-(2hydroxy-2-fosfοηο-2-sulfonoethy1)-N-(2-thioethy1)pyridínium chloridu s hodnotou pH upravenou na 7.4.
• Jedna injekcia, jeden krát denne po dobu 4 dní, vedie ku znateľnému zmierneniu hyperkalcémie, ako dôsledku zhubného bujenia, u pacientov, ktorí vážia 70 kilogramov.
Ktorákoľvek zlúčenina pripravená, podľa príkladov 1 až 61 môže byt použitá ako aktívna zložka v injekcii pripravenej spomenutým postupom.
Príklad 65 . Biely muž, ktorý váži 92 kg, vo veku 72 rokov, ktorý trpí miernymi až prudkými bolesťami a občasnými opuchmi pravého kolena. Po jednom roku stáleho zhoršovania problémov, navštívil lekára, ktorý klinicky diagnostikoval osteoartritídu pravého kolena, ktorá bola následne potvrdená rentgenovým vyšetrením.
„ Po liečbe rôznymi NSAID, vrátane aspirínu, naprosenú a ketoprofénu, se jeho problémy ďalej zhoršovali a jeho stav sa celkovo zhoršil. Opäť navštívil lekára, ktorý mu predpísal tablety; pripravené tak, ako je popísané v príklade 63. dvakrát denne, dve hodiny po alebo pred jedlom, po dobu troch mesiacov. Jeho klinické príznaky, bolesti a opuchy, najmä citelné pri chôdzi, sa významne zlepšily po trojmesačnej terapii- Po ukončení trojmesačného liečenia pri dávkovaní 2 tablety na deň, sa v liečení pokračovalo s polovičkou pôvodne predpísanej dávky (tj. 1 tableta na deň) po neobmedzenú dobu.
Príklad 66
Čierna žena, ktorá váži 65 kg, vo veku 55 rokov, ktorá trpí opuchmi a deformáciou kĺbov na prstoch oboch rúk, s čiastočnou stratou sily a obratnosti prstov na rukách. Po vizuálnom a rentgenovom vyšetrení a vhodných klinických testoch schválených Americkou reumatologickou asociáciou (American Rheumatological Association - ARA), u nej bola diagnostikovaná reumatická artritída. Po neúspešnom analgetickom a protizápalovom liečení, jej lekár predpísal tabletky, pripravené tak, ako je popísané v príklade 63, dvakrát denne, dve hodiny po alebo pred jedlom, po dobu štyroch mesiacov. Po mesiaci liečenia sa jej príznaky s opuchaním kĺbov na prstoch znatelne zlepšily a rozsah pohyblivosti prstov sa znatelne zlepšil. Liečenie pokračovalo ďaľšie štyri mesiace, po ktorých leár liečenie predĺžil ešte o ďaľšie dva mesiace.
Príklad 67
Hispánska žena, ktorá váži 37 kg, vo veku 20 rokov, prišla k lekárovi s idiopatickou, juvenilnou, reumatickou artritídou. Jej príznaky zahŕňali zápal mnohých kĺbov, komplikovaný pálením, citlivosťou a rýchlou, patologickou degeneráciou funkcie klbu.
Jej lekár jej doporučil reumatológa, ktorý jej ihneď predpísal masívnu liečbu intravenóznym podávaním roztoku, pripraveného tak, ako je popísané v príklade 64, po dobu troch dní, v rozsahu 1 injekcie denne. Po skončení intravenózneho liečenia, jej lekár predpísal tabletky, pripravené tak, ako je popísané v príklade 18, po dobu dvoch mesiacov, v priebehu ktorých došlo k znatelnému zlepšeniu pohyblivosti a zníženiu bolestí. Po dobu ďaľších dvoch mesiacov, lekár znižoval dávky až na 3/4 pôvodne predpísanej orálnej dávky, predpísaním 3 tabliet na dva dni, dvoch tabliet obdeň až jednej tablety denne. Po ukončení tohto režimu dávkovania došlo k d'aľšiemu zníženiu na 1/4 pôvodnej dávky, podávaním jednej tablety, popísanej v príklade 63, každý deň po dobu ďaľších štyroch mesiacov.
Príklad 68
Šesťdesiatročná, biela žena, ktorá váži 62 kg, trpí prudkými bolesťami chrbáta. Jej lekár, za pomoci rádiologického vyšetrenia, určil, že má trieštivú zlomeninu LI stavca, z dôvodu osteoporetickej straty kostnej hmoty. Pacientke bola predpísaná na dobu troch mesiacov, jedenkrát denne 700 mg tableta, pripravená tak, ako je popísané v príklade 62. 700 mg tableta sa podáva buď dve hodiny pred, alebo dve hodiny po jedle. Po troch mesiacoch sa dávka zníži na 350 mg kapsulu, pripravenú tak, ako je popísané v príklade 63, podávanú každý ďaľší deň až do doby troch mesiacov. Jej lekár ju ďalej previedol na udržovaciu dávku, 100 mg kapsulu každý deň, po dobu šiestich mesiacov. Po šiestich mesiacoch udržovacej dávky pacient necítil žiadne ďaľšie bolesti chrbta. Rentgen neukázal žiadne zlomeniny.
Príklad 69
Sedemdesiatpäť ročná orientálna žena, ktorá váži 53 kg, ✓ utrpela po páde zlomeninu bedrového kĺbu. Bola hospitalizovaná a bola u nej diagnostikovaná osteoporóza. kacitoninové injekcie. Kalcitoninové a tá nebola
Boli jej predpísané injekcie boli pre pacientku bolestivé schopná vyhovieť kalcitoninovému liečebnému režimu. Jej lekár ju potom previedol na orálny fosfor!tanový režim. Dostávala 700 mg tabletu, pripravenú postupom, ktorý je popísaný v príklade 63, dvakrát denne, po dobu dvoch mesiacov.
Na dostávala mesiacov.
700 mg tabletu, jedenkrát
Po dvojmesačnom konci mesačnej terapie denne. po dobu dvoch kapsulu, liečení dostávala 100 mg pripravenú postupom, ktorý je popísaný v príklade 12, jedenkrát denne, po dobu troch mesiacov. Nasledujúca návšteva u lekára neukázala ’ žiadne znateľné zníženie minerálnej hustoty predlaktia, ako bolo stanovené fotónovou absorptimetriou.
Príklad 70
Osemdesiatpäť ročný rodilý Američan, ktorý váži 65 kg, prišiel k svojmu lekárovi s prudkými bolesťami chrbta. Rentgen ukázal mnohočetné mierne zbortenie tela stavca, , spôsobené znáteInou stratou kostnej hmoty vďaka osteoporóze. Pacientovi bola predpísaná 700 mg tableta a 350 mg kapsula, pripravené je popísaný v príkladoch 63 a 62, ktoré boli istý deň po ôsmich hodinách, po dobu dvoch
Po dvoch mesiacoch sa dávka znížila jedenkrát denne po dobu dvoch neukázal žiadne ďaľšie trieštivé zlomeniny prevedený na udržovaciu dávku 100 mg kapsule, pripravenú postupom, ktorý je popísaný v príklade 62, jedenkrát denne po dobu šiestich mesiacov. Po šiestich mesiacoch nebolo pozorované žiadne znateľné zníženie hustoty kostí.
Priemyselná využiteľnosť postupom, ktorý podávané v ten mesiacov tab 1 et-u, na 350 mg mesiacov. Rentgen Pacient bol potom
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možno použit na výrobu farmaceutických prostriedkov určených na liečenie osteoporózy a artritídy.
Claims (10)
1. Fosfonosulfonáty a ich farmaceutický prijateľné soli a estery. vyznačujúce sa t ý m, že majú štruktúru s obecným vzorcom IA PO3H
2
V b' \o3R (I) kde (A)
Cl) A je z vodíku. halogénu, SR1 a substituovaného alebo vybrané zo skupiny , R2SR1, aminoskupiny, nesubstituovaného alkylu pozostávajúcej hydroxyskup1ny Ci až Ce (2) B je
Ca) -NH2
Cb) nasýtený alebo nenasýtený alkyl Ci až C15, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2, —R3[-NCR5)3] + , -R3NCR4)C(O)R4, -R3NCR4)C(S)R4, -R3NCR4)CCN)R4 a -R3CC0)NCR4)2 , Cc) substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heteroalkylovy reťazec, ktorý má < dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je dusík (d) nasýtený alebo nenasýtený heteroa1kýlový retazec, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je S a 0 a kde je heteroa1kýlový retazec substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3NCR4)2 , -R3 [-NCR5 )3 ]+ , -R3N(R4)GCO)R4 ,
-R3N(R4)C(S)R4, -R3NCR4)CCN)R4 a -R3C(0)N(R4)2 alebo
Ce) R6-L- kde
Ci) L je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, -N(R5)3 +. S, 0 a substituovaného alebo nesubstituovaného, nasýteného alebo nenasýteného
100 alkylového reťazca Ci až Cis a nasýteného alebo nenasýteného heteroa1kýlového reťazca, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov, kde jeden alebo viac atómov je N, S a 0 a (ii) R6 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasýtených monocyklických alebo polycyklických karbocyklických kruhov, nenasýtených monocyklických alebo polycyklických karbocyklických kruhov, nasýtených monocyklických alebo polycyklických heterocyklických kruhov a nenasýtených monocyklických alebo polycyklických heterocyklických kruhov, kde R6 môže byť substituované jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, -R3SR1 , substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce , -R30R4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3N(R4)2, -R3 í-N(R5)3] + , -R3N(R4)C(O)R4, -R3N(R4)C(S)R4,
-R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(0)N(R4)2 , halogénu, -R3C(0)R4, arylalkylu, nltroskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného arylu a hydroxyskupiny a (3) (a) R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, -C(O)R7, -C(S)R7,
-C(0)0R7, -C(S)N(R7)2 a -C(S)0R7, kde R7 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce (b) R2 je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce (c) R3 je nezávisle buď nič alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce (d) R4 je nezávisle vybrané zo pozostávajúcej z vodíku, substituovaného nesubstituovaného alkylu Ci až Ce a -R2SR1 a (e) R5 je nezávisle vybrané zo pozostávajúcej zo substituovaného alebo alkylu Ci až C15, substituovaného alebo fenylu, benzylu a -R2SR1 alebo (B) Ä a B sú kovalentne spojené s C* monocyklický alebo bicyklický kruh nasledujúcej s obecným vzorcom II:
-C(0)N(R7)2, vodík alebo skupiny alebo skupiny nesubstituovaného nesubsti tuovaného a -tvoria štruktúry
101 kde nasýtený C~ X a (1) W je substituovaný alebo nesubstituovaný, alebo nenasýtený karbocyklický kruh, ktorý obsahuje X1, tento karbocyklický kruh má celkom od 3 do 6 ľ uhlíkových atómov, ktoré tvoria kruh, alebo substituovaný alebo ’ nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocykl ický kruh, '· ktorý obsahuje C”, X a X1, tento heterocykl ický kruh má celkom i1 i í 4 od 4 do 6 uhlíkových atómov, kde jeden alebo viac atomov kruhu j je N, O alebo S j1 (2) V nie je nič alebo substituovaný alebo íl i! nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený karbocykl ický kruh, ktorý obsahuje X a X1, tento karbocyklický kruh má celkom od ! 3 do 8 uhlíkových atómov, ktoré tvoria kruh, alebo i! substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený h
íj heterocykl ický kruh, ktorý obsahuje X a X1, tento i1 íl heterocykl ický kruh má celkom od 3 do 8 uhlíkových atómov, kde ! jeden alebo viac atómov kruhu je N, 0 alebo S a í
j (3) X a X1 sú nezávisle N alebo C
Ji okrem prípadu, kedy ani V ani W nie sú heterocyklus ιί i'i * obsahujúci dusík, je prinajmenšom jedno z dvojice h
:| ' V a W substituované jedným alebo viacerými substituentami j| < vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3N(R4>2. -R3 t-NC R5 )3 1+ , j -R3N(R4)CCO)R4, -R3N(R4)C(S)R4 , -R3N(R4)C(N)R4 a -R3C(0)N(R4>2 í a kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, (j nižšieho alkylu, nižšieho acyloxyalkylu, ii am i nokarbony loxyalky lu, pivaloy loxymethy lu, laktonylu, nižšieho ij alkoxy acy loxyalky lu, alkoxyalky lu, cholínu a acy laminoalky lu .
Ii , !! 2. Fosfonosulfonát podľa nároku 1, |í i| vyznačujúci-^ sa tým, že Ä je hydroxyskupina [| a B je substitovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo |l . , i nenasýtený heteroalkylovy retazec, ktorý má dlzku od 2 do 15
I
1 atómov, kde jeden· alebo viac atómov je dusík alebo j.e B R6-L1'
Í|
102 !ί ιί íi i,' ľ, '1 |í í
!i ii i!
kde L je N, -N(R5)3+, alkylový reťazec Ci až C15 alebo heteroalkýlový reťazec, ktorý obsahuje dusík a má dĺžku od 2 do 15 atómov a kde R6 je monocyklický alebo polycyklický karbocyklus alebo heterocyklus.
3- Fosfonosulfonát podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že B je R6-L- a L je N, alkylový reťazec Ci až C15, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce, -R3OR4 a -R3C0žR4 alebo heteroalkýlového reťazca, ktorý má v reťazci od 2 do 15 atómov a ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, -R3N(R4)2, -R3[N(R5)3·*'] . -R3N(R4)CCO)R4.
4. Fosfonosulfonát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým. že R6 je substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyridínu, pyrimidínu, piperidínu, pyridínia, pyrimidínia, piperidínia, substituovaný alebo nesubstituovaný päťčlenný monocyklický heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z imidazolu, pyrrolu, pyrrolidínu, imidazolia, pyrrólia a pyrrolidónia, substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický karbocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z cykloheptylu alebo cyklohexylu, substituovaný alebo nesubstituovaný polycyklický heterocyklus, ktorý má šesťčlenný kruh kondenzovaný s päťčlenným kruhom a ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z indolu, indólia, pyrindínu, imidazol-(l, 2-a-)pyridínu, imidazol-<l, 2-a-)pyridínia a pyrindínia alebo substituovaný alebo nesubstituovaný polycyklický heterocyklus, ktorý má šesťčlenný kruh kondenzovaný s ďaľším šesťčlenným kruhom a ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chinolínu, isochinolínu, tetrahydroehinolínu, oktahydrochinolínu, chinolínia, isochinolínia, tetrahydroehinolínia a oktahydrochinolínia.
5. Fosfonosulfonát podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R6 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -SR1, vodíku, -R3NCR4>2. -R3[NCR5)3l a -R3 NCR4) a kde R1 je -CCO)R7, -CCS)R7, -CCO)N(R7)2 alebo, s výhodou, vodík, R3 nie je nič a R4 je vodík.
6. Fosfonosulfonát podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že B je substituovaný alebo nesubstituovaný nasýtený alebo nenasýtený heteroalkýlový reťazec, ktorý má dĺžku od 2 do 15 atómov a u ktorého je jeden alebo viac atómov dusík a u ktorého je heteroalkýlový reťazec substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, -R30R44, -R3C02R4, -R3N(R4)2, -R3 C -NCR5 >34J a -R3NCR4)CCO)R4.
7. Fosfonosulfonát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že A aB spolu s O, tvoria bicyklický kruh, v ktorom je W päťčlenný karbocyklický kruh a v ktorom je V päťčlenný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje v kruhu prinajmenšom jeden dusíkový atóm alebo, s výhodou,
vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Cs , -R30R4, -R302CR4,
-R3NCR4)CCS)R4, -R3NCR4)C(N)R4, -R3CC0)NCR4)2 , -R3SR1, vodíku,
-R3C02R4, -R3NCR4)2, R3 (-NCR5 )3*] a -R3NCR4)CCO)R4 a kde R3 nie je nič, R4 je -R3SR1 alebo vodík a R1 je -C(O)R7, -CCS)R7, -C(O)N(R7)2 alebo, s výhodou, vodík.
9. Fosfonosulfonáty a ich farmaceutický pŕijatelné soli a estery, vyznačujúce sa tým, že majú štruktúru s obecným vzorcom I:
A PO3H?
\/ c* /\
B SO3R
104 kde
CA) (1) A je hydroxyskupina a (2) B je skupina s obecným vzorcom III: kde (a) m je celé číslo od 0 do 10, n je celé číslo od 0 do 10 a m+n je celé číslo od 0 do 10, (b) R8 je nezávisle buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce, -R30R4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3N(R4)2, R3 [-NCR5 )3 1+ , -R3NCR4)C(0)R4,
-R3N(R4)CCS)R4, -R3NCR4)CCN)R4, -R3C(0)NCR4)2 , halogénu, -R3C(0)R4, nitroskupiny, hydroxyskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo polycyklických, karbocyklických kruhov, substituovaných alebo nesubstituovaných, nasýtených, monocyklických alebo polycyklických, heterocyklických kruhov a substituovaných alebo nesubstituovaných, nenasýtených, monocyklických alebo· polycyklických, heterocyklických kruhov (c) R1 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, -CCO)R7, -C(S)R7, -CC0)N(R7)2,
-C(O)OR7, -CCS)NCR7)2 a -CCS)0R7, kde R7 je vodík alebo > substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl Ci až Ce
Cd) R3 je buď nič alebo vybrané zo skupiny •pozostávajúcej -zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce (e) R4 je . nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce a -R2SR1
105 (f) R5 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C35, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1 (g) L je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -NCR8)-, [-NCR5)2-3+, -S-, -0- a ^D-C(=E)-S-, kde D je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kovalentnej väzby, 0 alebo S a E je 0 alebo S a kde (í) ak L je -NCR8)- alebo ak L je [-NCR5)2-]+ am je celé číslo od 1 do 10, R9 je nezávisle buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15, R2 SR1 a R10 (ii) ak L je [-N(R5)2~3 + a m=0, R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C15, R2SR1 a R10 alebo (iii) ak L nie je nič, -S-, -0-, alebo
-D-C(=E)-S, R9 je R18 (h) R10 je nasýtený, nenasýtený monocyklický alebo polycyklický karbocyklus aromatický nasýtený, polycyklický heteroatómov ·, nenasýtený alebo heterocyk1us kde je tento alebo alebo monocyklický alebo jeden alebo viac alebo heterocyklus aromatický a obsahuje karbocyklus substituovaný jedným alebo viacerými substituentami R11 a (i) každé R11 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce , -R3OR4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3N(R4)2, -R3 [-NCR5 )3 3, -R3NCR4 )C(0)R4 , -R3N(R4)C(S)R4 ,
-R3N(R4)C(N)R4, hydroxyskupiny, arylalkylu, nesubstituovaného arylu nebo -R3C(0)N(R4)2 , substituovaného nitroskupiny a halogénu, -R3C(0)R4, alebo -nesubstituovaného substituovaného alebo (B) A a B sú kovalentne monocyklický alebo bicyklický kruh s viazané s C* a tvoria obecným vzorcom IV:
106
Il (CR1’2)k(CRn2)j R12 JCRn2)q\ x;
*(CR112)p kde (a) A a B sú buď skupiny pozostávajúcej z -0-, (b) Q je pozostávajúcej z -NR12
R12 (IV) buď nič alebo sú nezávisle vybrané zo -S- a -NR10nič alebo je vybrané zo skupiny [-NCR13 )2-] +
Cc) X a X1 sú nezávisle buď C alebo N (d) každé R12 je nezávisle buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -R3SR1, vodíku, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až Ce, -R30R4, -R3C02R4, -R302CR4, -R3NCR4)2, R3 L-N(R5 )31 +, -R3 NCR4 >C(O)R4 ,
-R3CC0)N(R4>2, halogénu, -R3CCO)R4, hydroxyskupiny, substituovaného alebo nesubstituovaného arylalkylu, nitroskupiny a substituovaného alebo nesubstituovaného arylu a (e) každé R13 je buď nič alebo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu Ci až C35, substituovaného alebo nesubstituovaného fenylu, benzylu a -R2SR1 (f) ak Q je čokoľvek iného ako nič, k a j a k+j sú celé čísla od 0 do 5, ak Q nie je nič, k a j a k+j sú celé čísla od 0 do 6a
Cg) p a q a p+q sú nezávisle celé čísla od 0 do 3 okrem prípadu kedy Q nie je nič, potom prinajmenšom
R12 je vybrané zo skupiny R3 [-N C R5 )3 ] ’, -R3NCR4)CCO)R4, -R3N(R4)CCS)R4, -R3N(R4)CCN)R4 a -R3 CC05NCR4 )2 a kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku, nižšieho alkylu, nižšieho acyloxyalkylu, aminokarbonyloxyalkylu, pivaloyloxymethylu, laktonylu, nižšieho alkoxyacyloxyalkylu, alkoxyalkylu, cholínu a acylaminoalkylu.
jedno z dvojice R11 alebo pozostávajúcej z -R3NCR4>2,
107
10. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u júci sa tým, že obsahuje (a) bezpečné a účinné množstvo fosfonosulfonátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, □, 6, 7, 8 alebo 9 a í
(b) farmaceutický prijateľné nosiče.
11. Použitie fosfonosulfonátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, vyznačujúce sa tým, že se z nich vyrába liečivo, ktoré je určené na liečenie nenormálneho metabolizmu vápnika a fosforečnanov.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89088592A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89148792A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89135592A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89149092A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89088692A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US89130992A | 1992-05-29 | 1992-05-29 | |
| US08/055,809 US5731299A (en) | 1992-05-29 | 1993-05-07 | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| PCT/US1993/004976 WO1993024495A1 (en) | 1992-05-29 | 1993-05-26 | Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK145594A3 true SK145594A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=27568101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1455-94A SK145594A3 (en) | 1992-05-29 | 1993-05-26 | Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642518B1 (sk) |
| JP (1) | JP3781769B2 (sk) |
| CN (3) | CN1087640A (sk) |
| AT (1) | ATE169302T1 (sk) |
| AU (1) | AU659565B2 (sk) |
| CA (1) | CA2136823C (sk) |
| CZ (1) | CZ295894A3 (sk) |
| DE (1) | DE69320187T2 (sk) |
| DK (1) | DK0642518T3 (sk) |
| ES (1) | ES2123057T3 (sk) |
| FI (1) | FI945592A0 (sk) |
| HU (1) | HUT71907A (sk) |
| IL (1) | IL105839A (sk) |
| MX (1) | MX9303242A (sk) |
| NO (1) | NO305958B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ253523A (sk) |
| SG (1) | SG90009A1 (sk) |
| SK (1) | SK145594A3 (sk) |
| WO (1) | WO1993024495A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5731299A (en) * | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5712396A (en) * | 1992-10-28 | 1998-01-27 | Magnin; David R. | α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors |
| CA2107644A1 (en) * | 1992-10-28 | 1994-04-29 | David R. Magnin | .alpha.-phosphonosulfonae squalene synthetase inhibitors and methd |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| US5618964A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method |
| CN106883165B (zh) * | 2017-01-03 | 2019-03-26 | 中节能万润股份有限公司 | 一种模板剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT352142B (de) * | 1977-03-29 | 1979-09-10 | Benckiser Knapsack Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen n- sulfoalkan-aminoalkanphosphonsaeuren und deren alkalisalzen |
| DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| IL86095A0 (sk) * | 1987-09-30 | 1988-09-30 | Lilly Co Eli | |
| JPH02184693A (ja) * | 1989-01-03 | 1990-07-19 | Gas Res Inst | 弗素化ホスホンスルホン酸及びその製法 |
| US5731299A (en) * | 1992-05-29 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
-
1993
- 1993-05-26 CZ CZ942958A patent/CZ295894A3/cs unknown
- 1993-05-26 WO PCT/US1993/004976 patent/WO1993024495A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-05-26 DE DE69320187T patent/DE69320187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 AT AT93914150T patent/ATE169302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 ES ES93914150T patent/ES2123057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 SK SK1455-94A patent/SK145594A3/sk unknown
- 1993-05-26 SG SG9607956A patent/SG90009A1/en unknown
- 1993-05-26 JP JP50072194A patent/JP3781769B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 EP EP93914150A patent/EP0642518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 DK DK93914150T patent/DK0642518T3/da active
- 1993-05-26 CA CA002136823A patent/CA2136823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 NZ NZ253523A patent/NZ253523A/en unknown
- 1993-05-26 HU HU9403411A patent/HUT71907A/hu unknown
- 1993-05-26 AU AU43916/93A patent/AU659565B2/en not_active Ceased
- 1993-05-28 IL IL10583993A patent/IL105839A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-29 CN CN93108418A patent/CN1087640A/zh active Pending
- 1993-05-31 MX MX9303242A patent/MX9303242A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-24 NO NO944498A patent/NO305958B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 FI FI945592A patent/FI945592A0/fi unknown
-
1999
- 1999-01-20 CN CN99101270A patent/CN1229083A/zh active Pending
- 1999-09-06 CN CN99118825A patent/CN1255501A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE169302T1 (de) | 1998-08-15 |
| CA2136823C (en) | 1998-05-26 |
| EP0642518A1 (en) | 1995-03-15 |
| NO944498D0 (no) | 1994-11-24 |
| IL105839A0 (en) | 1993-09-22 |
| ES2123057T3 (es) | 1999-01-01 |
| CN1087640A (zh) | 1994-06-08 |
| NO305958B1 (no) | 1999-08-23 |
| EP0642518B1 (en) | 1998-08-05 |
| AU659565B2 (en) | 1995-05-18 |
| MX9303242A (es) | 1994-05-31 |
| FI945592A (fi) | 1994-11-28 |
| JP3781769B2 (ja) | 2006-05-31 |
| CA2136823A1 (en) | 1993-12-09 |
| CZ295894A3 (en) | 1995-10-18 |
| HUT71907A (en) | 1996-02-28 |
| NZ253523A (en) | 1997-01-29 |
| HU9403411D0 (en) | 1995-02-28 |
| CN1255501A (zh) | 2000-06-07 |
| DK0642518T3 (da) | 1998-12-14 |
| FI945592A0 (fi) | 1994-11-28 |
| IL105839A (en) | 2001-08-26 |
| WO1993024495A1 (en) | 1993-12-09 |
| JPH07507314A (ja) | 1995-08-10 |
| SG90009A1 (en) | 2002-07-23 |
| AU4391693A (en) | 1993-12-30 |
| CN1229083A (zh) | 1999-09-22 |
| DE69320187T2 (de) | 1999-02-11 |
| DE69320187D1 (de) | 1998-09-10 |
| NO944498L (no) | 1995-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2118530C1 (ru) | Фосфонокарбоксилатные соединения для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, фармацевтическая композиция | |
| AU663966B2 (en) | Phosphonocarboxylate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| JP4534185B2 (ja) | ジェム状ビスホスホン酸の生成方法 | |
| KR100266484B1 (ko) | 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물 | |
| SK145594A3 (en) | Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| CA2136825C (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque | |
| CA2136818C (en) | Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| US5760021A (en) | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| CZ296094A3 (en) | Phosphonate compounds containing quaternary nitrogen and intended for treating abnormal metabolism of calcium and phosphates | |
| IL119243A (en) | Phosphonocarboxylate compounds and pharmaceutical compositions containing them |