CZ294794A3 - Derivative of glutamic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Derivative of glutamic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ294794A3
CZ294794A3 CZ942947A CZ294794A CZ294794A3 CZ 294794 A3 CZ294794 A3 CZ 294794A3 CZ 942947 A CZ942947 A CZ 942947A CZ 294794 A CZ294794 A CZ 294794A CZ 294794 A3 CZ294794 A3 CZ 294794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
glutamic acid
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ942947A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Joseph Heinz
William Henry Walker Lunn
Darryle Darwin Schoepp
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ294794A3 publication Critical patent/CZ294794A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oerivát glutamrjvé kyseliny, způsob jeho Přípravy prostředek, který ho obsahuje far m či c o u t, i c k ý θ~ Tds t..... tcchrňty
Vynález se týká antagonlstů recepturu excitátorých aminokyselin 0osa vadní stav těchniky
V centrálním rierovovém systému (CHS) savců se Převod nervových impulzů řídí. vzájemným působením mezi rieutrotransmltory, které se uvolňují vysíláním neuronu, a mezi povrchovým receptorem Přijímajícím neuron. Čímž dochází k excitaci Příjmového neuronu. L-Glutamát., který je nejčastějším neurotrarismiterem v centrálním nervovém systému, zprostředkovává hlavní extitátorovou cestu u savců a má vztah k excitátorové aminokyselině (EAA = excitarory amino acid)- Receptory, které mají odezvu na glutamát. se nazývají recep tory excitátorové aminokyseliny (EAA receptury) (Wat.~ kins a Evans, Arirn Rev. Phar macol - Toxicol·, 21, str. 165 ( 198 1) ; Mahagon, Brodges a Cotman, Ann- Rev. Pharmacol. Toxicol-.29, str 365 (1989); Watkins, Krogssaard-Larsen a Honoře, Trans- Pharm. Sci - , 11, str- 25 (1990)). Excitátorové aminokyseliny mají velký fysiologický význam, mají úlohu při četných fysiologických procesech, jako jsou dlouhodobá Potericiace (učení a Paměť) , vývoj synaptické Plasticity, pohybová kontrola, dýchání, kardiovaskulární řízeni a citové vjemy.
RecePtory excitátorových aminokyselin se< dělí na dva obecné typy - Receptory, Přímo se kopulující na otvory kationtových kanálků v buněčné membráně neuronů, se označují jako 1onotrop ickéTento typ receptorú se dále dělí na alespoň tři podtypy, které jsou definovány depolarizačriírn působením selektivních agonistú N - m e t h y 1 - 0 - a s P a r t á t. (N M 0 A) , σ - o m i n o - 3 - h y d r o x y - 5 - m e t h y 1 i s o x a z < 11 — 4 ProPionová kyselina (AMPA) a kainová kyselina (KA). Druhým obecným typem recepturu je G-protein nebo na mediát.or vázaný (metabotropický) receptor excitátorové aminokyseliny-Tento druhý typ o
se kopuluje na četné systémy druhého medíátoru. což vede k podpoře fosfoinositidové hydrolysy, k aktivaci fosfolipasy D, ke zvýšení nebo snížení cAMP vytváření a ke směně funkce iontového kanálku CSehoepp a Conn. Trends in Ptiarmacol. Sci., 14, str. 13 C1939)). Oba typy receptorů se jeví nejen jako sprostředkovače normální synaptické transmise po excitátorové cestě, ale také se podílejí na modifikaci synaptických spojů v průběhu vývoje a probíhání života CSchoepp, Bockaert a Sladecsek, Trends in Fharmacol. 5ci.. 11, str. SOS <1990); McDonald a Johnson, Brain Research Revievs, 15. str. 41 C1990)).
Nadměrná nebo nepřiměřená stimulace receptorů excitátorových aminokyselin vede k poškození neuronálních buněk nebo ke ztrátě cesty mechanismu, známému jakožto exci totoxicita. Tento proces je považován jako zprostrdkující degradaci neuronů v různých stavech. Medicína se snaží bojovat s takovou degenerací neuronů, přičemž řešení těchto degenrativních neurologických procesů je důležitým terapeutickým úkolem.
Metabotropické receptory glutamátu jsou vysoce heterogenní rodinou glutamátových receptorů, které se váží na četné cesty sekundárních mediátorů. Tato receptorová funkce moduluje presynaptické uvolňování glutamátu a postsynaptickou citlivost neuronálních buněk na glutamátovou excitaci. Agonisty těchto receptorů jsou užitečné pro ošetřování akutních a chronických neurodegenerativních stavů a jakožto antipsychotická. proti křečová, analgetická, anxiolytická, antidepresivní a antiemetická činidla.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je receptory excitátorových aminokyselin ovlivňující sloučenina obecného vzorce I co2r4 (CH^r Zn
<I) h2n co2Rs
k d 1? znamená
Z skupinu NR5, atom kyslíku nebo atom síry,
W skupinu -CH(3-p), -(CH2)q-, -(CH2)qCH(3_p>, -(CK2)qC0-, -(CH2)qO-, -(CH2)qCH=CH(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH-, -CH=CHCO-, -CH=CHC0R6, -(CH2)qCH0HR6, -(CH2)qCH0H, -<CH2)qC0R6, -O(CH2)q- , NR5, S0, S02 atom kyslíku nebo atom siry,
n 0 nebo 1,
m 0 nebo 1,
P 0, 1, 2 nebo 3,
q 0 až 6
r 1 nebo 2
3 0 nebo 1, za podmínky, že suma n, m, p a s je alespoň 1,
R1 < a R2 na sobě nezávisle arylovou skupinu, substituovanou arylo- vou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu·
R3 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylovou skupinu,
R4 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylov c skupinu,
R£ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylovou skupinu nebo S02(alkylovou) skupinu s 1 až 4 atorny uhlíku,
R6 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, za Podmínky, že v případě, kdy o znamená Oas 1, zanemriá R1 skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu tetrazolvlovou, triazolylovou, pyr idaziriy lovou , Pyrimidinylovou, Pteriďinylovou , 1,2,4-triazirt-0,5-dionylovou . pyrazolonylovou , 7H-purinylovou , xanthinylovou , 3-othyl-5-hydroxy-1 , 2,4-t..h ladiazoly lovou , 3-hydro*y“1 ,2,4thiadlazo 1 yl ovou , r hod ani ny lovou , hydantoiny 1 o v nu a p seudothi ohyd ant oiny i o vou, a za další podmínky, že v případě, kdy n znamená 1, m 1 a W skupinu NR£, S0, S02, atom kyslíku nebo atom síry, znamená s 1 a že v případě, kdy n znamená Oas znamená 0, znamená m 1 a W skupinu vzorce
-(CH2)qC0-, _(CH2)q0-, -CH-CHCO-, -CH-CHC0R6, -(CH2)qCH0HR6,
-CCH2 )qCHOH. -CCHajqCOR6 . -OCCHsjq- , NR5, SO, SOz atom kyslíku nebo atom SvfřL·.. , nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s jednou nebo s několika látkami ze souboru zahrnujícího nosiče, ředidla a excipienty.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II
<II) kde znamená atom kyslíku nebo síry,
V skupinu -CH<3-p>. -CClfejq“, - (CHz )qCHt 3-p > . -<CH2)qC0-,
-<CH2>qO-, -CCH2 )qCH=CH<CIl2 jq-. CCH2 )qCH=CK~, -CH-CHCO-, -CHCHCOR6 , -CC1Í2 jqCHQHR6 , -<CH2>qCH0H, -CCHsJqCOR6, -0CCH2>q- , NR5. SO. SO2 atom kyslíku nebo atom SJ/ m 0 nebo 1,
P 0,1,2 nebo 3, q 0 až &
r 1 nebo 2 s 0 nebo 1,
R1 a R2 na sobě nezávisle arylovou skupinu, substituovanou aryloou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,
R7 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená m 1 a V skupinu NR5, SO, SO2 nebo atom kyslíku, znamená s 1.
který podle vynálezu spočívá v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
HO.
\-(CH2)r
CO2Re
CIV>
kde znamená R3 skupinu chránící karboxylovou skuinu a r 1 nebo 2. s kopulačním Činidlem a se sloučeninou obecného vzorce
HZ'R*Vm<R2 >p kde Z , R1, V, R2 , m a p mají shora uvedený význam, za získání derivátu v poloze 3 substituovaného pyroglutamátu a
2) tento derivát v poloze 3 substituovaného pyroglutamátu se hydrolyzuje.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III
CO2H
(lili h2n co2r10 kde znamená skupinu -CHc3-p>. -CCH2)q-, -CCH2)qCHt3-p>, -CCH2)qCO-,
-CCH2)qO-, -<Cíl2 )qCH=CH<CH2 )q-. -CCH2 )qCH=CH-,
-CH=CHCO-, -CH-CHCOR6. -<CH2jqCHOHR6. -(CH2)qCHOH,
-CCf^jqCOR6. -0<CIl2>q- , NR5, SO. SO2 atom kyslíku nebo atom 5/ry 0 nebo 1,
0. 1,2 nebo 3, až 6 1 nebo 2
- 6 R2 arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu.
R9 skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu tetrazolylovou, triazolylovou. pyridazinvlovou. pyrimidinylovou. pteridinylovou. 1,2,4-triazin-3,5-dionylovou, pyrazolonylovou. 7H-puriny lovou, xanthinylovou. S-ethyl-S-hydroxy-l^^thiadiazolylovou, 3-hydroxy-1,2.4-thiadiazolylovou. rhodaninylovou, hydantoinylovou a pseudothiohydantoinylovou.
R10 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylovou skupinu, který podle vynálezu spočívá v tou, že aj se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde znauená R9 skupinu chránící karboxylovou skuinu a r 1 nebo 2. s kopulačním činidlem a se sloučeninou obecného vzorce
HR^VmCR2 >P kde V. R2 , R9 , u a p mají shora uvedený vý-nan, za získání derivátu v poloze 3 substituovaného pyroglutanátu a 2) tento derivát v poloze 3 substituovaného pyrog1utamátu se hydrolyžuje.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IV
Civ) kde znamená
R® atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylovou skupinu, r 1 nebo 2, který podle vynálezu spočívá v tom, že
1) se cykloaduje cyklopentadien nebo cyklohexadien a nitrososlou• Cenina obecného vzorce
ONCOOR11
- kde znamená R11 benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce V
kde R 11 a r mají shora uvedený význam,
2) získaná sloučenina obecného vzorce V se oxiduje za získání sloučeniny obecného vzorce VI
kde R 11 ar mají shora uvedený význam,
3) karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce VI se chrání za získání sloučeniny obecného vzorce VII r13o2c
CO2R:2
CVII) co2r-3 kde R 1 1 a r mají shora uvedený význam a kde znamená
R12 a R13 skupiny chránící k&rboxysk-uPinu a
4) odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce VII týká uv.livfrováril jednoho nebo několika cePtofú- excit-á tor ových aminokysel in a rovnž způsobu oSetkování neum logických poruch, které jsou ovlivňovány receptory excitátorových aminokyselin, přičemž se podává sloučenina obecného vzorce I- Jakožto Příklady neurologických Poruch, které se mohou ošetřovat sloučeninou obecného vzorce I, se uvádějí mozkové nedostatečnosti následující Po chirurgickém srdečním bypasu, mrtvice, mozková ische.mie, míšní trauma, hlavové trauma, Alzheimerova nemoc, Huritingtonova Chorea, amyotropická laterálrii sklerosa, demerice navozená AIDS, svalové spasma, migrénové bolesti hlavy, urinárni irikontirience, psychosa, křeče, perinatální hypoxia, zástava srdce, hypoylycemické neuronální Poškozeni, npiátov/j tolerance a odvykání, nemoci očí a retinopathy, poruchy vnímáni, idiopatická a drogami navozená Par'kinsoriova nemoc. Pocit úzkosti, dávení, otok mozku, chronická bolest, a diskinesia- Sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečné jako analgetická činidla a činidla proti, depresi ·
Výrazem alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s Přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, i &upropyiová, ri-bu~ tylová, isobutylová, sek.-butylová, terč -butylová, n-pnntylová, isopentylová, n~hexy3ová, 2-methylpentylová, n-oktylová a decylová skupina. Výraz alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje také výrazy alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová skupina s 1 až A atomy uhlíku. Jakožto typické alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku se Příkladné uvádějí skupina cyk1opropylová, cyklobutylová, cykloPeritylová, cyk]ohexylová a cykloheptylová skupina- Jakožto typické alkylové skupiny s 1 až 6 a~ torny uhlíku se Příkladně uvádějí skupina methylová, ethylová, n~ Propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-Peritylová, isoPentylová a ri-hexylová skupina.
Výrazem “acylová skupina se zde vždy míní atom vodíku nebo alkylová skup i. na s 1 až 6 atomy uhlíku vázané na karbony lovou skupinu- Jakožto typické acylové skupiny se příkladně uvádějí, skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, valerylová ů kaprolyková·
Výrazem skupina chráníc! karboxyskupinu se vždy míní skupina jednoho z esterových derivátu karboxylové kyseliny, které se účelově zavádějí v průběhu Přípravy ke chránění nebo blokování karboxylové skupiny, při reakci jiných funkčních skupin- Takové chránící skupiny jsou obecně Popsány v četných známých publikacích,· jako je například publikace Protecting Groups in Organie Chemistrý (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 3 (McOmie Ed , Plenům Press, 1973) a Green, Protec ting Groups i.ri Organic Synthesis, (Chránící skupiny v organické syntézo), 2 vydání , Johm Wiley & Sons, NY, 1991. Jakožto příklady skupin, chránících karboxyskupinu, se uvádějí alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, silylová skupina a alkenylové skupiny, jako jsou například skupina methylová, ethylová, benzylová, 4~nitrobenzylová, 4-metho>'yben?:ylová , 3,4-dimethoxybenzylová , 2,4-dimethoxybenzylová , 24,6- trimethoxybenzylová , 2,4,6-trimethoxybervzylová , benzhydrylová, terč.-butylová, terč --amylrjvá, tri tylová, trimethylsilylová, 1.1 ; r o - - b u t y 1 d i m e t h y 1 s i 1 y 1 o v á, a 11. y 1 o v á a 1 - (t r i m e t h y 1 s i 1 y 1 m e t h y 1) prop-1-en-3-ylová skupina
Výrazem skupina chránící aminoskupinu“ se zde vždy míní, jako ostatně obecně v organické chemii, skupina, která brání tomu, aby se aminoskupina podílela na reakcích jiných funkčních skupin v molekule, která se v§ak může opět odstranit z amlnoskuPiny, když je to žádoucí- Takové chránící skupiny jsou Popsány v publikaci Green a Wuts, ProtectinSe Groups in Organie Synthosis, (Chránící skupiny v organické syntéze), 2.vydání, Johm Wiley íf Sons, New York, 1991 a Protecting Groups in Organie Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 2 (J.F.W. McOmie Ed - , Pletium Press, 1973). Jakožto příklady takových chránících o
skupin se uváděj! skupina benzylová, terč·-butylová, terč --buty]dimnthylsilyluvá , trifenyIsilyl ová, f omylová, tri tylová, fial i.midoskupina, skupina trichloracetylová , chloracetylová, bonzyloxykarbonylová, methoxy kar 'bonylová, 2-me thylbe.nzyioxyk.ar b onylová ,
2,2.2 -1„ r i ch 1 or e. t h.o x y k a r b ony1ovά Výrazem arylová skupina'' zde vždy mířil aromatická skupina jako fenylová skupina a Polynukleárni aromatické skupiny, jako jsou například skupina naftylová, například 1-naftylová nebo 2naftyiová), fluorenylová, například 2-fluorenylová, antracylová a feriarithrylová· Výrazem substituovaná arylová skupina“ se vždy míní arylová skupina substituovaná jedním nebo několika podíly, volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyarioskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 zrlrimy uhlíku, karboxyskuPinu, skupinu acetylovou, formylovou. karboxymethylovou skupinu, hydroxyfnethylovou skupinu, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, trif luormethylovou skupinu, nebo je arylová skupina disubstituovaná na dvou sousedních atomech uhlíku alkylenovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylenoxyskupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyleriovou skupinou s 5 až δ atomy uhlíku nebo cykloalkylenoxyskupinou s 5 až: 6 atomy uhlíku, nebo skupinou, která spolu se dvěma atomy uhlíku arylového jádra, ke které je vázána,vytváří kruh. Příkladně se jako substituovaná arylová skupina uvádí skupina 4-methylfenylová, 2-methylfenylová, 4-methoxylfenylová, 4(isopropyl) fenylová , 4-cyklopentylfenylová, 4- (1 , 1,4,4-t.etramet“ hylbutyl)fenylová, 4-acetylfenylová, 4-trifluormethylfenylová, 4-chlorferiylová, 3,4-dlchlorfenylová, 2-bromfenylová, 3-jodfenylová , 6-bromnaftylová, 3,4-methylendioxyfenylová, indan-5-ylová, 1 ,2,3,4-tetrahydronaf t-5-ylová a 1,1,4,4 - tet ráme thy}. -1 , 2,3,4 - tet “ rahydronaft-5~ylová skupina Výrazem substituovaná fenylová skupina se zde vždy mini fenylová skupina substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyarioskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až θ atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,karboxyskupinu, skupinu acetylovou, formylovou, karboxymethylovou a hydroxymethylovou, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu nebo triflucrmethylovou skupinu
Výrar^em heterocyklická skupina se zde vždy míní Pěti” členná nebo šestičlenné skupina, která obsahuje atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnu jí čího atom dusíku, kyslíku riebo síry, popřípadě kondenzovaná se druhou pěti člennou nebo šestičlennou skupinou, která obsahuje atomy uhlíku a jeden až Čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry- Tyto pětičlenné nebo šestičlenné kruhy mohou být nasycené nebo nenasycené- Jakožto příklady heterocyklických skupin so uvádějí skupina thienylová, furylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová í thlazolylová , thiazolidiriylová, isothiazolylová , oxazolylová, isoxazolylová, triazolylová, thiadiazolylová, rjxadiazolylová , tetrazolylová , thlatriazolylová , oxatriazolylová, Py ridylová, Pyrímidylová, Pyrazinylová, pyridazinylová, thiazinylo vá, oxazlnylová, triaziny lová, thiadiaziriylová, oxadiazinyl ová , dithiazinylová , dioxazirtylová, oxathiazinylová , tetrazinylová , thiatriazinylová, oxatriaziriylová, dithiadiazinylová, imidazolinylová,, dihydropyrimidylová, tetrahydropyrim-j dylová, pyrrolldlnylová , piper idinylová , Piper aziriylová, pyrazolidinylová , pyrimídinylrjvá, imidazolidinylová, morf olinylová, Pyranylová, furanylová, thiomorfolinylová, 1 , 2,4-triaziri~3,5-dionyiová , Pyrazolonylová , pteridlnylová, xanthiriylová, r hodaninylová , pseudothiohydantoinylová, hydantoinylová a Pyririylová skupina Výrazem substituovaná heterocyk.1 ická skupina se vždy míní heteracyklická skupina substituovaná jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxykupinu , kyanoskupinu , riitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a3koxypodílu, hydroxymethylovou skupinu, aminoskupinu, a mínomethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Kromě toho může být heterocyklická skupina kondenzována s jednou nebo se dvěma arylovými skupinami za vytvoření benzokondenzovaných skupin, jako jsou příkladně skupina benzoxazolylová, benzisooxazolylová, benzofuranylová, benzothiazolylová, thianaftenylová. benzothiazolylová, benzimidazolylová, indolylová, dibenzofuranylová a dibenzothiofenv1ová skupina. Jakožto příklady substituované heterocyklické skupiny se uvádějí skupina 1.2.3,5-tetrahydrodibenzofuranylová. 2-methyibenzofuranylová a 3,5-dimethy1isoxazolylová skupina.
Pro objasnění významu skupiny obecného vzorce ZnCR1 >sVmCR2 jP kde znamená Z atom kyslíku a n číslo 1, se uvádějí následující skupiny -
O o
Γ\/)
O
Vynález se rovněž Lýk;; sloučenin, kde zrtaieená Z atom siry nebo skupinu obecného vzorce NR5.
Výrazem ovlivňuje se zde vždy mírví působení sloučeniny obecného vzorce I jakožto agonistů nebo částečného agonistů nebo antagonistů na jednom nebo několika receptořech excititorové aminokyseliny. Výraz recePtor excitátorové aminokyseliny se týká iontropických glulemátavých recePtorů, receptorú, které se přímo kopulují eun otvory iontových kanálků v buněčné membráně neuronu a na metabotropické glutamátové receptory, receptory, které se kopulují ria buněčné e.fektory prostřednictvím GTP vazných proteinů- Výraz “NMDA recptor excitátorové kyseliny“ se týká io~ notroPickéhri glutamátového receptoru, který se selektivně aktivuje N-methyl-D-aspartátem (NMDA),
Výrazném neurologická porucha se míní j<ak akutní tak chronické neurodegenerativrií stavy, včetně nedostatečností mozku Po chirurgickém srdečním bypasu, mrtvice, mozková ischemia, míční trauma, trauma hlavy, Alzheimerova nemoc, Huntlngt.onova Chorea, amyotropická laterální. s^lerosa, demence navozená AIDS, peřinatální hypoxj.a, srdeční zástava, hypoglycemické neuroriální poškození, oční potíže a retinopathy, poruchy vnímání, idioPatická a drogami navozená Parkinsonova nemoc. Výraz zahrnuje i jiné neurologické stavy, které jsou způsobeny glutamátovou dysfunkcí, včetně svalového spasma, migrénových bolestí hlavy, urinární inkontinerice, psychos, otoku mozku, chronické bolesti, křečí a zpožděné diskinesia
Vynález se také týká farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce 1 - Tyto soli mohou existovat v souvislosti s kyselými a zásaditými skupinami molekuly, přičemž může jít o adiční soli s kyselinou, Primární, sekundární, terciární, nebo kvarterní. amoniové solí, soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin. Obecně se adiční solí s kyselinou připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinami. Soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin se Připravují reakcí hydroxidové formy žádaného kationtu se sloučeninou obecného vzorce I, kde znamená R.3 a/nebo R4 atom vodíku17 Jakožto kyseliny, běžně používané Pro přípravu takových solí, se uvádějí anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná , jakož také or9anick.é kyseliny, jako jsou Příkladně kyselina para-toluensulforiová, methansulfonová, Sťavelová, para-bromfenyísulfonová, karboxyl.ová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina a příbuzné, anorganické a organické kyseliny- Jakožto Příklady takových farmaceuticky vhodných solí se uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, soli amonné, monohydrogertfosf át, dihydrogenfosfát, metafosfát., Pyrofosr fát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dokanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaprát, heptanoát, Propiolát, oxalát, maloriát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, hippurát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin~1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát , citrát, laktát, σ-hydroxybutyrát.. glykolát, maleát, tartrát, methansulf onát, proparisulfonát, r>af tlen-1 -sul f onát, naf-* tlen-2-sulfonát, mandelát, soli hořečnaté, tetramethylamoriiové, draselné, trimethylamoniové, sodné, methylamoniové a vápenatéZvláětní skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
Z atom kyslíku nebo síry,
W skupinu - (CH2) qCH=CH-, -(CH2)q-, -<CH2)qO-,
-(CH2)qCH-CH(CH2)q-, -0(CH2)q“ a
i) n 0, s 1 , m 0, ρ 0 a R1 skupinu tetrazoJ v 3 ovou nebo t r i a z o 1 y 1ovou, i i .) ni, s 1, m 0, p 0 a R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvě“ tea substituenty volenými ze souboru zahrnu jícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, skupinu acetylovou, formylovou, kar boxymethylrjvou, hydroxymethylovou aminoskupinu, skupinu aminomethylovou a skupinu trif .luor methylovou, nebo je disubst i.tuovaná na dvou sousedních atomech uhlíku alkyleriovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, al.kyle.nrjxyskupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylenovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku nebo r yk ] na.lkyl enoxyski.ipinnii s 5 6 a tomy uhlíku, nebo skupiny spolu se dvěma atomy uhlíku arylové.ho jádra, ke kterému jsou vázány, vytváří kruh nebo PyrimJ.dylo- ;
voli nebo 1 -methyl tetrazn-5-yl ovou skupinu, nebo i?
Iii) n 1 , s 1, m 0 nebo 1, P 1 nebo 2 a R1 skuPirm fenylovou ne- .·;
bo triazolylovou a každé R2 ria sobě nezávisle skupinu pyri- ' c dy lovou nebo fenylovou, která je nesubstit-uovaná nebo sub- -i stituovaná jedním nebo dvěma substituenty volenými ze soubo- i ru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, ' j nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupiriu, skupinu acetylovou, formylovou, karboxymethylovou, hydroxymethýlovou, aminoskupinu, skupinu amj.nomethýlovou a skupinu trifluormethylovou a I
P 0 až 6 r 1 a
R3 a R.4 vždy atom vodíku- ·
2v]_áSť. významnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
2. atom Kyslíku nebo siry,
W skupinu -CH=CH-, -(CH2)CH=CH~. -(CH2)3-, -(CH?)^-,
-(CH2)&~> atom kyslíku nebo skupinu -(CH2)0- a
i) n 0, s 1, m 0, p 0 a Ri skupinu tetrazol-1-ylovou, tetrazol-2-ylovou nebo 1,2,4-triazolylovou, ; ii) ni, s 1, m 0, p 0 a R1 skupinu fenylovou, 2-methylfenylo- ý <
vou, 4-methylf eriy lovou, 4-met.hoxy f enylovou, 4-isoPropylfeny1 ovcjli, 4 — ί*-·*/J op ty 1 1 o v ou» 4 — ( 1 , 1 , 4.4-t etramethyIbut y 1) - 1 fenylovou, 4-acetylfenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4- ý':
chlorfenylovou, 2-bromfenylovou, 3-jodfenylovou, 1-naftylo- k;.
vou, 2-riaftylovou, 6-bromnaft-2-ylovou , 1 , 5-bromnaft-2-ylovou, 3,4-methyleridioxyf eriylovou, indan-5-y'iovou , 1,2,3,4-t.etrahydroriaf tylovou, 1,1,4,4—tetramethyl -1,2,3,4-totr ahydroriaf ty lovou, fluoren-2-ylovou, dibenz.ofuran-2-ylovou, 5,6,78-1 etr ah ydr odi b enz ofur ar i -2-y1ovou, 2 - m e t h y 1 b e r i z: o f u r a o - 5 - y 1 o vou, bertzothiofon-5-ylovou, Pyrimidin-2-ylovou nebo 1-methy 11 et r a z o 1 - 5 -y 1 ci v t; i u oi< u ρ 1 nu !iii) n 1 , s 1, m 0 nebo 1 , ρ 1 nebo 2 a Rd skupinu fenylovou nebo 1,2,4—trlazolylovou a každé R2 na sobě nezávisle skupinu 2-pyridylovou nebo fenylovou, 2-chlorfonylovou, 4-chlorfenylovou a 4-rri trrjf onylovou , r 1 a ř
R3 a R4 v£dy atom vodíku.
Jakkoliv všechny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají vliv na metabotropické receptory excltátorových aminokyselin a NMOA receptory excitátorových aminokyselin, určité sloučeniny obočného vzorce 1 podle vynálezu jsou při použití výhodné- S výhodou znamená Z atom kyslíku nebo atom síry, η 1, s 1, R1arylovou skupinu riesubstituovanou nebo substituovanou, heter ocyklickou skupinu riesubstituovanou nebo substituovanou, m 0 nebo 1, W skupí nu vzorce ~<CH2)q0- , -(Ch2)qCH=CH~, -(CH2)qCH=CH(CH2)q-, -(CH2)q- nebo
-0(CH2)qq 0 až 6, pO riebo 1 a R2 arylovou skupinu nesubsti tuovanou nebo substituovanou, heterocyk]ickou skupinu riesubstituovanou nebo s u b s t i t u o v a n o u Určité sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště výhodnější se zřetelem ria vliv na metabotrnpi cké receptory excitátorových aminokyselin a NMOA receptory excitátorových aminokyselin- Výhodněji. znamená Z atom kyslíku, r 1. P1 arylovou skupinu riesubstituovanou nebo substituovanou, R2 fenolovou skuPinu nesubstituovanou nebo substituovanou a R3 a R4 ví y atom vodíku. Jakožto representativní, sloučeniny se z této výCodnější skupiny sloučenin obecného vzorce I Podle vynálezu uvádějí:
3-(4-fenylfenoxy)glutamová kyselina,
3-(3-feny1fenoxy)glutamová kyselina,
3-(4-benzyloxyfenoxyjglutamová kyselina.
3-(l.6-dibrom-2-naftyloxyjglutamová kyselina,
- (1-nafty 1oxy)g1utamová kyselina,
3-C5-indanyloxy>glutamová kyselina.
3-(ž-methyÍ-5-benzofuranyloxyigiutamová kyselina a
3-(5-benzothiofenyloxy)glutamová kyselina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště výhodné se zřetelem na vliv na metabotropické receptory excitátořových aminokyselin a NMDA receptory excitátorovýeh aminokyselin. Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou voleny ze souboru zahrnujícího v
3-<4-methy1fenoxy jglutamovou kysel inu,
3-(4-(6-fenylhexy1)fenoxyjglutamovou kyselinu,
3-<4-<3-fenylprop-2-eny1)fenoxy>glutamovou kysel inu,
3-(ó-brom-2-naíty 1oxy)g1utamovou kyselinu,
3-(4-<2-(4-nitrofeny1jetheny1)fenoxy)glutamovou kyselinu,
3-(2-fluorenoxyjglutamovou kysel inu,
3-(2-dibenzofuranoxy)glutamovou kyselinu a
3-(5,6,7,3-tetrahydro-2-dibenzofuranoxy>glutamovou kyselinu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají alespoň dva asymetrické atomy uhlíku
(R2)p
Asymetrickými centry jsou atom uhlíku mající skupinu NH2 (2> a atom uhlíku mající skupinu obecného vzorce
ZnCR1 >sVm(R2 jP (4 nebo 5). Jako takové mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve formě diastereomerů, enantiomerŮ nebo raceraických modifikaci (například racemátu). Vynález zahrnuje všechny enantiomery a diastereomery, směsi enantiomerŮ (včetně racemátů) a směsi diastereomerů. Jestliže znamená symbol r 1, je konfigurace výhodných diastereomerů 2S.4R a 2S,4S. Jestliže znamená symbol r 2, je konfigurace výhodných diastereomerů 2S.5R a 2S.SS. Výhodnými racemáty jsou 2SR.4RS a 2SR.4SR pro sloučeniny, kde znamená symbol r 1. Výhodnými racemáty jsou 2SR.SRS a 2SR.5SR pro sloučeniny. kde znamená symbol r 2- Konfigurace nejvýhodnějšího stereoisoneru je 2S.4S nebo 2SSS, jak znázorněno:
CC^R4
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují ze sloučenin obecného vzorce IV. Příprava sloučenin obecného vzorce IV, kde znamená r 1. je v literatuře popsána (Ohta, Kosoi a Nozoe, Tetr. Lett., 29, str. 329, 1988, a Yong Kyun Lee a Takeo Kaneko-, Duli. Chem. Soc. Jap-, 1973, svazek 46, číslo 11, str. 3494 až 3498). Zlepšený způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV, jakožto meziproduktů z cyklopentadienu nebo z cyk1ohexadienu je popsán ve schéma I.
Schéma I
Obecně se sloučeniny obecného vzorce V připravují cykloadicí cyklopenbadíenu nebo cyklohexadienu na nibrososloučeninu obecného vzorce ONCOOR11. Cykloadukb se oxiduje za získání dikarboxylové kyseliny, sloučeniny obecného vzorce VI. Volné skupiny karboxylové kyseliny se chrání za získání plně chráněného meziprodukbu obecného vzorce VII. Chránící skupiny se pak z abomu dusíku odsbraní za vhodných podmínek pro cyklizaci na sloučeninu obecného vzorce IV.
Vynález se býká zlepšeného způsobu přípravy meziprodukbu obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce V se připravuje reakcí cyklepenbadienu nebo cyklohexadienu s díenofilem, s rtibrosoformábovým esberem. Nibrosoformáb se připravuje in sibu oxidací N-hydroxykarbamábu. N-Hydroxykarbamáb se připravuje v podsbabě zpfilsobem, kberý je popsán υ Helu. Chim.-Acba, 70, sbr. 554 C1987). Reakce se s výhodou provádí přidáváním suspenze nebo roz- 23 toku oxidačního činidla do studeného roztoku obsahujícího N-hydroxykarbamát a dieri- Vhodným-j. oxidačními činidly pro přípravu dieriofilu jsou například tetrabutylamoriiumper jodát, natriumperjodf.ít. a kaliurnperjodát- Výhodným oxidačním činidlem pro tuto reakci je tetrabutylamoriiumper jodát - Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci, jsou organická rozpouštědla» například methylenchlorid nebo chloroform. Reakce se zpravidla provádí Při teplotě přibližně . -20 až přibližně 0 *C, s výhodou při teplotě -5 *C. Reakce se ukoričí pečlivým přidáním 10½ vodného roztoku hydrogensulfátu sodného. Sloučenina obecného vzorce V se obvykle, čistí bleskovou chromatografií na silikageluSloučenina obecného vzorce V se oxiduje Pro přípravu dikarboxylové kyseliny jakožto meziproduktu obecného vzorce VI. Jakožto vhodná oxidační činidla pro tuto reakci sé uvádějí ozon, sys* tém oxid osmičelý/perjodát sodný a manganistan draselný- Výhodným oxidačním činidlem pro tuto reakci je manganistan draselný. Oxidace se zpravidla provádí ve dvoufázové směsi, obsahující organickou fázi, obasahující sloučeninu obecného vzorce V, a anorganickou fázi, obsahující manganistan draselný. K usnadnění oxidace, přenosu oxidačního činidla do organické fáze, se může Přidávat ktjtalyzá tor přenosu fáze, například tetrabutylamoniumhydrogensulfát- Reakce se zpravidla Provádí v ledové lázni k. udržení teploty reakční směsi přibližně 15 až přibližně 30 “C, s výhodou na teplotě přibližně 18 až přibližně 27 *C. Vhodnými rozpouštědly pro organickou fázi jsou organická rozpouštědla, například toluen, xylen a benzen. Oxidace je zpravidla ukončena Po přibližně . jedné hodině- Reakční produkt, se Po oddělení fází a Po odstranění anorganického podílu extrakcí, používá v dalším reakčním stupni bez dalšího čištěníVolné skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se chrání za získání sloučeni rty obecného vzorce VII. Způsoby chránění karboxylových skupin jsou obecně popsány v publikaci. Pratečtíve GrouPS in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 3 (McOmj.e Ed - , Plenům Press, 1973) a Grecn Wuts, Protectirig GrouPs in Organic Synthesis, (Chránící skupiny v orga24 riické syntéze) , 2 vydáni, Johm Wiley & Sons, NY, 1991. Esterové chránící skupiny jsou výhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce V. Skupiny karboxylové kyseliny se mohou chránit jako skupiny alkylesterové s 1 až. 6 atomy uhlíku v alkylrjvém podílu, substituované alkylesterové s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, nebo ary 1 .esterové. Jakožto výhodná esterová skupina se uvádějí skupina alkylesterová s 1 až δ atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž nejvýhodnější se methylosterová skupina- Oiester se připravuje reakci meziproduktu obecného vzorce VI s trimethyloxoniumtetrafluoroborátem v přítomnosti aminové zásady - Jakožto vhodné aminové zásady se příkladné uvádějí triethy '1 amin, N.N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a Pyridin- Výhodnou aminovou zásadou pro uvedenou reakci je Ν,N-diisopropylethylamin- Reakce se zpravidla provádí v organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě přibližně 25 až přibližně 40“C,s výhodou při teplotě Pod 33 *C. Sloučenina obecného vzorce VII se čistí bleskovou chromatografií na silikageluAtom dusíku chránící skupina sloučeniny obecného vzorce VII se odstraňuje za podmínek vhodných pro intramolekulárnl cyklizaci k získání sloučeniny obecného vzorce IV, Jestliže je skupinou chránící atom dusíku benzyloxykarbonylová skupina, Provádí se tato reakce snadno katalytickou hydrogenací- Jakožto vhodné katalyzátory Pro reakci odstraňování chránící skupiny z atomu dusíku se uvádějí Palladium na uhlí, platina na uhlí, palladium na oxidu hlinitém, oxid platiny, rhodium na oxidu hlinitém nebo rhidum rta uhlí. Výhodným katalyzátorem pro tuto reakci je 10X palladium na uhlí- Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou polární organická rozpouštědla, například tetrahydrofuran, ethylacetát, methanol a ethanol- Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je tetrahydrofuran- Redukce se provádí za tlaku vodíku 310 až 414 k.Pa a Při teplotě přibližně 20 až přibližně 40 “C, s výhodou při teplotě místnosti- Katalyzátor se může odstranit filtrací a sloučenina obecnéhn vzorce IV sc může čistit bleskovou chromátogratií r»a silikagelu a/nebo Překrystalováriím.
Sloučeniny podle vynálezu se chemicky připravují z mezipro- 95 duktu obecného vzorce IV četnými různými cestami. Zde popisované specifické způsoby se mohou kombinovat s jinými způsoby pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.Nás ledující popisy přípravy nejsou proto míněny jako nějaké omezení a způsob toliko blíže objasňují. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. kde znamená Z atom kyslíku nebo síry a n číslo 1, objasňuje schéma II.
Schéma II
co2h
A ,ír,>k (ch2), τ w, m
(R
V /(R2)>
w /
H2N CO2R7
II
Obecně se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat s kopulačním činidlem a se sloučeninou obecného vzorce
HZ CR1 jsVmCR2 )P kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a Z znamená atom síry nebo atom kyslíku, za získání v poloze 3 substituovaného derivátu pyroglutamátu. sloučeniny obecného vzorce VIII. Tento meziprodukt se hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce II. Skupiny karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce II se mohou popřípadě midifikovat. nebo převádět na farmaceuticky vhodné 5oli pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Podle tohoto schéma se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce HZ'(R1)sWm (R2)p za získáni v poloze 3 substituovaného derivátu pyroglutamátu, sloučeniny obecného vzorce Vílí, Výhodným Populačním činidlem Pro tuto reakci, jo činidlo Mitsunobovo. připravované reakcí dialkylazndikarboxy]átu s tr i fenyl fosf lnem (Mitsunobu , Synthesis, str - 1 až 18 (1961)). Užitečným dialkylazodikarboxylátem Pro tuto reakci je diethylazodikarboxylát- S výhodou se zpracovává roztok, obsahující sloučeninu obecného vzorce IV, trifenylfosfinem a sloučeninou obecného vzorce
HZ ' (R1)sWm(R2)p v organickém rozpouštědle roztokem diethylazodikarboxylátu- Jakožto vhodná organická rozpouštědla Pro tuto reakci se uvádějí bezvodá aprotlcká rozpouštědla, například ether nebo tetrahydrofuran- Reakce se zpravidla provádí při teplotě Přibližně 0 až Přibližně 25 ’C, s výhodou zpočátku při teplotě 5 “C. Reakce je zpravidla ukončena Po Přibližně 18 hodinách.
Meziprodukt obecného vzorce VIII se pak hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R7 skupinu chrání karboxylovou skupinu nebo atom vodíku- Hydrolyzá se obecně provádí za použití anorganické zásady, například hydroxidu lithného nebo sodného v systému voda/orgariické rozpouštědlo- Vhodným systémem pro tuto reakci je směs vody a tetrahydrofuranu Hydrolyzá se zpravidla provádí při teplotě přibližně 25 až Přibližně 65 “C, s výhodou pří. teplotě přibližně 60 až přibližně 65 *C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a Rč znamenají jinou skupinu než atom vodíku, se připravují ze sloučenin obecného vzorce II- Tyto sloučeniny se Připravují o sobě známými způsoby organické syntézy. Například se estery sloučenin obecného vzorce I připravují způsobem, popsaným v publikaci Protectirig Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), (MoOmie) a Oreen Wuts, Protectirig Groups in Organic SynthesisΖοΓι^η!* οί*ϊηκονιι douč fir, m *£Or'C t?
r. (j.e n nulu, s 1 a R1 skupinu tetrazolvlovou, triaznly 1 ovqu, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, Pteridinylovou, 1 , 2,4-triazin-3,5-dleny1 lovou. pyrazolonylovou, 7H-purinylovou, xanthinylovou, 3-ethyl-5hydroxy-1,2,4-thiadiazolylovou, 3-hydroxy-1.2,4-thiadiazolylovou, rhodaninylovou. hydantoinylovou nebo pseudohydantoinylovou, objasňuje schéma III.
Schéna III
III
Wn
’W„ (R2)c
Obecně se sloučenina obecného vzorce IV kopuluje s tetrazolylovou nebo s triazolylovou sloučeninou za získání v poloze 3 substituovaného derivátu pyroglutamátu, sloučeniny obecného vzorce IX. Tento meziprodukt se hydrolyzuje za získání karboxylové kyseliny, sloučeniny obecného vzorce III. Tato sloučenina se popřípadě esterifikuje nebo se převádí na farmaceuticky vhodnou sůl připravovanou pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s kopulaČním činidlem a se sloučeninou obecného vzorce
HR^VmCR2^ kde znamená R9 skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu tetrazolylovou. triazolylovou. pyrldazinylovou. pyrimidinylovou, pteridinylovou, 1.2,4 -triazin-3,5-dionylovou. pyrazolonylovou,
7H-puririy lovou . xanthinylovou. 3-ethyl-5-hydroxy-1,2,4-thiadiazo’ lylovou, 3-hydroxy-1,2,4-t.hiaďiazolylovou, rhodaninylovou, hydantoinylovou riebo Pseudohydantoinylovou a ostatní symboly mají shora uvedený význam za získání v poloze 3 substituovaného derivátu pyroglutamátu, sloučeniny obecného vzorce IX- Výhodným kopí tl. ačním
Činidlem pro tuto reakci je činidlo Mitsunobovo, připravované reakcí dialkylazodikarboxylátu s trif enylf osf iriem (Mitsuriobu, Synthesis, str. 1 až 18 (1981)) . Užitečným dialkylazodikar'boxylá.tem Pro tuto reakci je diethylazodikarboxylát- S výhodou se zpracovává roztok., obsahující sloučeninu obecného vzorce IV, trif enylf osfimem a sloučeninou obecného vzorce
HR9Wm(R2)p v organickém rozpouštědle roztokem diethylazodikarboxylátu Jakožto vhodná organická rozpouštědla Pro tuto reakci se uvádějí bezvodá aprotická rozpouštědla, například ether nebo tetrahydrofurari- Reakce se zpravidla Provádí Při teplotě přibližně 0 až Přibližně 25 “C, s výhodou zpočátku při teplotě 5 ’C. Reakce je zpravidla ukončena po přibližně 18 hodinách.
Meziprodukt obecného vzorce IX se pak. hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R10 skupinu chránící karboxylovou skupinu nebo atom vodíku- Hydrolyza se obecně provádí za použití anorganické zásady, například hydroxidu lithného riebo sodného v systému voda/organické rozpouštědlo - Vhodným systémem pro tuto reakci je směs vody a tetrahydrofuranu- Hydrolyza se zpravidla Provádí Při teplotě přibližně 25 až přibližně 65 C , s výhodou při teplotě přibližně 60 až přibližně 65 ’C,
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 znamenají jinou skupinu než atom vodíku, se připravují ze sloučenin obecného vzorce III. Tyto sloučeniny se připravují o sobě známými způsoby organické syntézy- Například se estery sloučenin obecného vzorce I připravují způsobem, popsáným v publikaci Protecting Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), (McOmie) a Sreen Wuts. Protecting SruuPs in Organic SyrithesisZpúsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
Z atom kyslíku, n nulu, s nulu objasňuje schéma IV.
Schéma IV
Obecně se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat s alkylačním činidlem za získání v poloze 3 substituovaného derivátu pyroglutamátu, sloučeniny obecného vzorce X, kde znamená Z atom kyslíku, η 1 a V skupinu
-CH<3-p>. -<CH2)q-, -CCHs )qCH<3-p> . -CCHsjqCO-, -CCfe )qCH-CH-. -CH=CHCO-, -CHCHCOR6 . -CCH2 íqCHOHR6 . -<CH2>qCH0H nebo
-<CH2 jqCOR6 .
Tento meziprodukt se hydrolyzuje za získání karboxylové kyseliny, sloučenin obecného vzorce XI. Tato sloučenina se popřípadě esterifi kuje, nebo se převádí na farmaceuticky vhodnou sůl, připravovanou pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s kopulačním činidlem a se sloučeninou obecného vzorce
XV'CR2 )P kde znamená X uvolňovanou skupinu, jako halogenid, triflát, mesylát nebo tosylát a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
S výhodou se zpracovává roztok, obsahující sloučeninu obecného vzorce IV, roztokem alkylačního činidla. Jakožto vhodné aminové zásady se Příkladně uvádějí triethylamln, Ν,N-diisopropylethy]an»in, N-methyl rnorfolin a Pyridin- Výhodnou aminovou zásadou Pro tuto reakci je Ν,N-diisopropylethylamim Jakožto vhodná organická rozpouštědla Pro tuto reakcí se uvádějí příkladně methylenchlorid, ether, tetrahydrofuran a acetonitrii- Reakce se s výhodou Provádí pří tePlotě Přibližně 0 až přibližně 80 C. Jestliže se jako alkylačního činidla použije triflátu, provádí se reakce při teplotě Přibližně 0 až Přibližně 20 *C. Jestliže se jako alkylačního činidla použije halo9enidu. Provádí se reakce při teplotě přibližně 25 až Přibližně 80 C.
Meziprodukt obecného vzorce X se pak hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorné XI, kde žínamertá R11 atom vodíku nebo skupinu chránící karboxýlovou skupinu- Hydrolyza se obecně provádí za Použití anorganické zásady, například hydroxidu lithného nebo sodného v systému voda/orgariické rozpouštědlo- Vhodným systémem pro tuto reakci je směs vody a tetrahydrofuranu- Hydrolyza se zpravidla Provádí Při teplotě Přibližně 25 až přibližně 65 *C, s výhodou při teplotě přibližně 60 až přibližně 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I , kde R3 a R4 znamenají jinou skupinu než atom vodíku, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XI- Tyto sloučeniny se připravují o sobě známými způsoby organické syntézy- Například se estery sloučenin obecného vzorce I připravují způsobem, PoPsáriým v publikaci Protecting Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), (McOmie) a Green Wuts, Protecting Groups iri Organic SynthesisZpůsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená 2 atom síry, n 1, s nulu, objasňuje schéma V 31
Schéma V
Obecně se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat s alkylsulfonylchloridem. s anhydridem kyseliny alkylsulfonové nebo s arylsulfonylchloridem za získání alkylsulfonátu nebo arylsulfonátu obecného vzorce XIX. Tento meziprodukt se pak nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce
HZntf <R2 )p kde znamená Z atom síry a ostatní symboly mají shora uvedený význam. Tento meziprodukt se hydrolyzuje za získání karboxylové kyseliny, sloučeniny obecného vzorce XI. Tato sloučenina se popřípadě esterifikuje nebo se převádí na farmaceuticky vhodnou sůl, připravovanou pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat s alkylsulfonylchloridem, s anhydridem alkylsulfonové kyseliny nebo s arylsulfonylchloridem v přítomnosti aminové zásady za získání sloučeniny obecného vzorce XIX, kde znamená RlJl skupinu alkylsulfonovou nebo ary lsulf cínovou, jako jsou například skupina toluensulfonylová, methansulfonylová nebo trifluormethylsulfonylová. Jakožto příklady typických slakylsulfonyIchloridů, anhydridů al3 2 ! 'ylsolíonnvých kyselin nebo arylsulforiylchloridú se uvádějí p-to~ J.uensulf oriylchiorid , methansulfonylchlorid a anhydrid t.ri.f luormethansulforiové kyseliny. Jakožto vhodné aminové zásady pro tuto reakci se příkladně uvádějí triethylamin, N ,N-diisopropylethylarni riPyridin a dimethy 1 aminopyr idin - Reakce se zpravidla provádí ·’ suchém organickém rozpouštědle, jako je příkladně suchý methyierichlorid nebo tetrahydrof uran, při teplotě Přibližné -7 8 až Přibližně 0 “C. S výhodou se studený roztok, obsahující sloučeninu obecného vzorce IV a aminovou zásadu v suchém organickém rozpouštědle ZPravovává alkylsulfonylchloridem, anhydridem alkylsultnnové kyseliny nebo arylsulf nnylc.hlnrid.em.
Meziprodukt obecného vzorce XIX se pak nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce
HZnW'(R2)P kde zru3mená 2 atom síry a ostatní symboly mají shora uvedený význam. Reakce se Provádí v přítomnosti aminové zásady, příkladně oe uvádějí triethylamin, N , N-diisopr opylethylamiri, Pyridin a dimethylaminopyridir» - Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci <' uvádějí methylenchlorid ether, tetrahydrofuran a acetonltrilPeakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 20 až přibliž“ ně 50 ” C . Jestliže znamená R14 trifluormetharisul .fenylovou skupinu , Provádí so reakce s výhodou Při teplotě Přibližně -20 až přibližně 0 “C.
Produkt této reakce se Pak hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce XI, kde znamená R11 atom vodíku nebo skupinu bránící karboxylovou skupinu- Hydrolyza se obecně Provádí za použití anorganické zásady, například hydroxidu lithného nebo sodného v systému voda/orgariické rozpouštědlo. Vhodným systémem pro ' ut.o reakci je směs vody a tetrahydrofuranu. Hydrolyza se zpravidla provádí Při teplotě přibližně 25 až přibližně 65 C, s výhodou Pří teplotě Přibližně 60 až přibližně 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 znamenají jinou •díupinu oež atom vodíku, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XI - Tyto sloučeniny se připravují, o sobě známými způsoby organické syntézy. Například se estery sloučenin obecného vzorce
v.')' t .··(>·
I připravují způsobem, popsaným v publikaci Protécting Groups in Drganic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), (McOmie) a Green Vuts. Protecting Groups in Organic Gynthesis.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu NR5 ani, objasňuje schéma VI.
Schéma VI
IV oxiduje na sloučeninu obecného vzorce XII se nevhodného redukčního činidla XIII. Tento meziprodukt se
Obecně se sloučenina obecného vzorce obecného vzorce XII. Tato sloučenina chává reagovat s aminem v přítomnosti za získání sloučeniny obecného vzorce hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce XIV. Skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV se mohou popřípadě tnodi* fi kovat riebo převádět na farmaceuticky vhodnou sůl, připravovanou Pro Přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Podle uvedeného schéma se sloučeninu obecného vzorce IV oxiduje vhodným oxidačním činidlem za získání derivátu 3-k.etoPyroglutamátu, sloučeniny obecného vzorce XII. Hydroxylová skupina se oxiduje na keton oxidačními činidly a způsoby, které jsou v oboru o sobě známy, například Swernovým oxidantem nebo jinými činidly na bázi dimethylsulfoxidu (OMSO) (Mancuso, Huang a Swcrn, J- Org, Chem. 43, str. 2480 až 2482 (1978); Epstein a Sweat, Chem Rev., 67, str- 247 až 260 (1967); a Smí+h, Lecnay, Lin, Nelson a Balí-, Tetr. Lett· , 29, str- 4.9 až 52 (1988). Výhodným oxidačním činidlem pro tento účel je směs oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu . 0becně se oxalylchlorid a dimethylsulfoxid mísí v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, Při teplotě přibližně -78 ’ C za získání oxidačního činidla- Po přibližně 5 až Přibližně 15 minutách se přidá roztok alkoholového meziproduktu, sloučeniny obecného vzorce IV, do studeného oxidačního reakčního roztoku- Tato směs se pak zpracovává N,N-diisopropylethylaminem a získaná směs se ochladí na teplotu přibližně -78 C až -15 ’C. Oxidace se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného.
Sloučenina obecného vzorce XIII se připravuje redukční aminací meziproduktu obecného vzorce XII- Sloučenina obecného vzorce XII se nechává reagovat Přímo se sloučeninou obecného vzorce
HZ(R1)sWm(R2)p kde zriamená 2 skupinu vzorce NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti vhodného redukčního činidla· Jakožto vhodná redukční činidla pro tuto reakci se uvádějí kyanoborhydrid a riatriumk.yanoborhydrid, výhodným je riatriumkyanoborhydrid - Výhodným rozpouštědlem pro tuto rekci je bezvodý methanol- Reakce se zpravidla provádí při teplotě místnosti Meziprodukt obecného vzorce XIII se pak. hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce XIV, kde znamená R12 atom vodíku nebo sku-
Piriu chránící karboxylovou skupinu· Hydrolyza se obecně provádí, za Použití, anorganické zásady, například hydroxidu lithného riebo sodného v systému voda/orgarrjcké rozpouštědlo. Vhodným systémem Pro tuto reakcí je směs vody a tetrahydrofuranu- Hydrolyza se zpravidla provádí Při teplotě přibližně 25 až přibližně 55 *C, s výhodou Při teplotě Přibližně 60 až přibližně 65 ”C,
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 a R4 znamenají jinou skupinu než atom vodíku, se připravují., ze sloučenin obecného vzorce XIV- Tyto sloučeniny se připravují o sobě známými způsoby organické syntézy. Například se estery sloučenin obecného vzorce I Připravují způsobem, poPsártým v publikaci Protecting Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny·, v organické chemii) , (Mc-Omle) a Green Wuts, Protecting Groups in Organic SynthesisPříklady připravených sloučenin, které spadají do rozsahu vynálezu, jsou uvedeny v tabule
Tabulka Ϊ
Sloučeniny obecného vzorce I
číslo 2 R.1
1 0 feny 1
o c. s fenyl
3 0 4-met.hylf enyl
4 0 2 -methyl feriyl
5 0 4-methox.y fenyl
6 0 4-(isopropyl)fenyl
7 0 4 - cy k 1 operi t y 1 f eny 1
8 0 4-(2,2,4,4-tet.ra- methylbutylfenyl
9 0 4 ~ a r; ě t y 1. f en y 1
10 0 4 -1 r i f 1 uor me t h y 1 f er iy 1
1 1 0 3,4-dichlorfenyl
12 0 fenyl
13 0 feriyl
14 0 fenyl
1 5 0 fenyl
I _
W R n m Ρ
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- - 1 0 0
- 4 - f eriyl 1 0 0
- 3-fenyl 1 0 0
4-(CH2) f eriyl 1 1 1
2~(CH2) fenyl 1 1 1
Γ čl b tl .13 I (pokračování)
Číslo I P 1 W R
16 0 f i 'ny 1. 4-((CH2)&) fenyl
1 7 0 fenyl 4-(CH2CHCH)fenyl
Ί 6 0 f enyl 4-(CH= ;CH) 4-nitrofenyl
19 0 fenyl 4-(0) f enyl
20 0 f enyl 4-(OCH2) fenyl
21 0 naft-2-yl - -
22 0 6-bromnaft-2-yl- - -
Ί č O 0 1,6-dibromnaft-2-yl“ - -
24 s naft-2-yl - -
25 0 í naf t.-1 -yl - -
26 0 5,6,7,8-tetrahydro- -
riaf t -1 -yl - -
27 0 5,5,8,8-tetramet.hyl-6 ,7-di~
dihydronaft-2-yl - -
28 0 1ndan-5-yl - -
2.9 0 3,4-methylen- dio*yf enyl — —
30 0 fluoren-2-yl - -
31 0 dlbenzofuran-2-yl ... -
3 2 0 5,6,7,8—Letrahydro- dibenzofuran-2-y'l • _ —
33 0 2-methy lbertzof uran-5- yl- -
34 u berizotbiof en-5-yl - -
35 0 fenyl 4-CH Pyridln-2-yl- 4-chlor fenyl
3 6 s 1,2,4-triazol-3-yl 4-CH2 fenyl
3 7 s 1,2,4-t.riazol-3-yl 1-CH2 fenyl
38 s 1 , 2,4—t.riazol-3--yl 5-CHCH 2-chlorfe.nyl
39 s Pyrimidin-2-yl - -
40 s 1 -(N-meťhyl )- tetrazol-5-yl
- 1,2,4-triazol~3~yl π ro ρ
1 1
1 1
1 1
1 1
1 1
Ο Ο
Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ι η
I V V
1 2
Ί 1
1 1
1 1 ο ο ο ο
0 0 ί&
Tabulka I (pokračování)
Číslo Z R1 y R n n p
42 tetrazol-2-y1 - - 0 0 0
43 tetrazol-1-y1 - - 0 0 0
50 0 f eny 1 4-c <c:i2) f eny 1 1 1 1
51 0 f eny 1 4-((0112 >4) fenyl 1 1 1
S1oučenlna obecného vzorce I se připravuje stereosper; i f i o ky
způsobem podle schéma VIISchéma VII
!-Boc
XV
xvm
IIA
Obecně se 4-hydroxy-L-prolin chrání ria atomu dusíku, na karboxylové skupině a na hydroxyskupině· Plně chráněná sloučenina se oxiduje a Částečně se zbaví chránících skupin za získání sloučeniny obecného vzorce XVII. Sloučenina obecného vzorce XVII gg nechává reagovat s kopulačním činidlem a se sloučeninou obecného v z orce
H2'(R1)sWm(ft2)p kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a kde znamená Z' atom kyslíku nebo atom síry, za získání 3S,5S-3-substituovaného pyroglutamátu, sloučeniny obecného vzorce XVIII.Tento meziprodukt se hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce IIA. Skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce HA se mohou popřípadě modifikovat nebo Převádět na farmaceuticky vhodnou sul, připravovariou Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-
Podle uvedeného schéma se 4-hydroxy-L-prolin převádí na methylester o sobě známým způsobem. Vhodné způsoby pro přípravu esterů jsou Popsány v publikaci Protecting GrouPs in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii) , (McOmie) a Greeri Wuts, Protecting GrouPs in Organic Syrithesis- Methylester se pak Převádí na plně chráněný derivát o sobě známými způsoby. Výhodnou chránící skupinou je terč --butylkarbonylová skupina (t-Boc)Tato sloučenina se připravuje reakcí 4-hydroxyprolirimethyl.esteru s di-terc--butyIdikarboxylátem v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminoPyridinu za získání sloučeniny obecného vzorce XV.
Sloučenina obecného vzorce XVI se připravuje oxidací sloučeniny obecného vzorce XV. Vhodným oxidačním činidlem je v tomto případě smés oxidu rutheničitého a Perjodátu sodného- Oxidace se Provádí v několikafázové směsí, obsahující organickou fázi pyrrolidonové sloučeniny (XV) v organickém rozpouštědle, jako je například ethylacetát, vodný roztok perjopdátové soli a oxid rutheničitý- Reakce Je zpravidla ukončena Přibližně za dva dny.
Skupiny chránící aminoskupinu a hydroxyskupinu sloučeniny obecného vzorce XVI se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce XVII. Obě chránící skupiny se obvykle odstraňují zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVI trifluoroctovou kyselinou- Ta39 to reakce se zpravidla provádí Při teplotě místnosti a je obecně ukončena Přibližně za čtyři hodiny.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se Pak převádí na sloučeninu obecného vzorce íIA v podstatě shora popsaným způsobem (schéma II a komentář ke schématu II).
PřlPomání se, že všechny shsora popsané postupy přípravy sloučeniny obecného vzorce I zahrnuji jako poslední stupeň hydrolyzu sloučeniny obecného vzorce XIX
co2rs kde znamená R® atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxýlovou skupinu, například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo arylalkylovou skupinu s I až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu jako benzylovou skupinu, nebo sily lovou skupinu, například trimethylsi. lylovou nebij alkenylovou skupinu, jako skupinu allylovouVynález se proto také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, spočívajícího v tom, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XIXI.
Sloučeniny obecného vzorce XIX jsou pravděpodobně nové a vynález se jich rovněž týká.
Sloučeniny obecného vzorce I ovlivňují receptory excitátorových aminokyselin. Vynález se Proto rovněž týká způsobu ovlivňování receptorů excitátorových aminokyselin v případě savců, Přičemž se savcům, kteří potřebují modifikovat excitáLorovou aminokyselinovou rieur otransmisi, Podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I- Výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I Podle vynálezu, které je schopné ovlivňovat receptory excitátoro40 vých aminokyselin - Ovlivňováním sloučeninou podle vynálezu může být působení jako antagoriist, částečný aritagonist nebo agonist.. Jestliže sloučenina podle vynálezu působí, jako aritagonist·, blokuje sloučenina EAA recePtor, a proto předchází receptořové interakci s Přírodním ligand.em (například L-glutamátem).Jestliže sloučenina Podle vynálezu působí jako agonist, interakce sloučeniny s EAA receptorem napodobuje odezvu interakce tohoto recePtoru s jeho přirozeným ligaridem (například L-glutamátem) .
Určitou dávku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu stanovuje vždy lékař Podle všech okolností ošetřovaného Případu, jako jsou například určitá Podávaná sloučenina, cesta podání a ošetřovaný stav. Sloučeniny nebu farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, trarisdermálně, subkutanně, intravenosně, intramuskulárně nebo intranasálně- Mohou se také podávat kontinuální infuzí- Typická denní dávka obsahuje účinné látky podle vynálezu Přibližně 0,01 až Přibližně 100 tng/kg. Výhodná denní dávka obsahuje účinné látky podle vynálezu Přibližně 0,05 až přibližně 50 mg/kg a Především přibližně 0,1 až Přibližně 25 mg/kg. - ·
Zjistilo se, Se nadměrná nebo nevhodná stimulace trarismise excitátorových aminokyselin ovlivňuje nejrůznější tělesné funkceZdá se, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. jsou vhodné pro ošetřování nejrúznějších neurologických poruch savců spojených s nevhodnou trasmisí excitátorových aminokyselin- Příkladně se jako takové poruchy uvádějí mozkové nedostatečnosti následující Po chirurgickém srdečním bypasu, mrtvíce, mozková ischemie, míšní trauma, hlavové trauma, perinatálni hypoxia, zástava srdce a hypoglycemické rieuronální Poškození- Zdá se, že sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování rtejrůznějších chronických neurologických poruch, jako jsou Příkladně Alzheimerova nemoc, Huntingtonova Chorea, amyotropick.á laterálrtl sklerosa» demence navozená A [OS, nemoci očí a retino pathy, poruchy vnímáni, idiopatická a drogami navozená Parkinsonova nemoc-Sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování všech takových stavů, Přičemž so podává vždy farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
2dá se, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné Pro ošetřování nejrQznějšlch jiných poruch savců, které jsou spojeny s glutamátovou dysfunkcí, joto jsou například svalové spasma, křeče migrénové bolesti hlavy, urlnárni inkontinencft, Psychosa, oPiátová tolerance a odvykání, Pocit úzkosti, dávení, otok mozku, chronická bolest, a diskiriesia Sloučeniny o becriého vzorce I jsou také užitečné jako analgetická činidla a činidla proti depresi. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou tedy vhodné Pro ošetřování i takovýchto stavů, přičemž se Podává vždy farmaceuticky účinné množství sloučeniny Podle vynálezu obecného vzorce I Byly Provedeny testy k doložení schopnosti sloučenin obecného vzorce I ovlivňovat receptory excitátorových aminokyselinAfinita pro metabotropické glutamátové receptory se dokládá se lektivním vytěsňováním 1S.3R-ACPD sensitivní [3H]glutamátové vazby na buněčné membrány krysího mozku. Vázání [3H]glutamátu se provádí se surovými membránami krysího Předního mozku způsobem, který popsal SchoePP a True, (Schoepp a True, Neuroscierice Lett··., 145, str- 100 až 104, 1992 ; True a SchoePP, Society for Neuroscience Abstracts 19, str.470, 1993) a Wright, McDonald a SchoePP (J. Neuroo-hem. 63, str- 938 až 945, 1994). Procentové vytěsněni C3H3glutamátu za koncentrace 100 p.M sloučeniny ooecného vzorce I, je uvedeno v tabulce II Tabulka II
Peceptorové vázání sloučeniny obecného vzorce Sloučenina Procentové vytěsnění L-[3H]Glu si číslo3 (100 μΜ)
88,0 77 , 1 8 2,4
66,5 82,3 δ
2 ο ->
L L
24d
3 2
38 44b 45b 46b 47b
53,9 7 2,0 52,3
85,8 77 Q
J —
86.7
81,6
93.8
85.9 76,9c
75.9
92.1
84.6
67.8
95.9
93.9
99.5
100,6c
98.5
82.1
66.5
97.8
89,0
93.7
99,4
92.6
90,1
95.3
92.4
81,3
89.9
103,2 101,5
85.5 107,1
48 91,9
49 81 ,5
50 75,9
51 81,0
a zkoušenými sloučeninami je směs enant-iomerů, pokud, není uvedeno jinak.
b zkoušenou sloučeninou je čistý 2S,4S enaritiotner c střed dvou nebo několika testů d zkoušenými sloučeninami je směs A a 8 isomerů (A;8 = 2,3:1)
Afinita sloučenin obecného vzorce I pro NMOA glutamátové re~ ceptory se dokládá vytěsňováním [3HJCGS19755 vazby na synapt. osomální membrány krysího předního mozku. (Murphy a kol., British J. Pharmacol·-, 95, str- 932 až 936, 1968). Obecné sloučeniny obecného vzorce I produkují něřitelné vytěsňování [3H]CGS19755 při zkoušení v koncentraci 100 mM.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu se s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se Proto rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku sloučeniny obecného vzorce I Podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavují o sobě známými způsoby za Použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsla, sáčku, Papírku nebo jiného obalu- Pokud, nosič slouží jako ředidlo, může to být Pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, exciPient nebo prostředí pro účinnou látku- Farmaceutické Prostředky mohou proto mít formu tablet, Pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 účinné látky, měkkých a tvrdých želatiriových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza. dextréza, sacharéza, sorbitol, mannitol, Škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina. křemičitan vápenatý, m-jkrokrysta] 'irká celulóza, Polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylceluléza, methylhydroxybenzoát a Propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej- Framaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgačrií a suspenzačrií činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové Přísady Farmaceutické Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, Prodlouženě nebo odložené, uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému. Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až Přibližně 300 mg účinné látky obecného vzorce I- Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá takové jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení Požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientemNásledující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují Přiklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravuji z následujících složek :
Mrinžství (mg/kaps 1 e)
3-(4-methylfenoxy)glutamová kyselina 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg
Uvedené složky se smísí a Plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.
ó45
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se Připravují z následujících složek.:
Mno ž s t ví (mg/t. a b 1 e t. a)
3-(4-(1-fenylhexylf enoxy)-
glutamová kyselina 250
.celulóza, mikrokrystalická 400
oxid křemičitý, sublimovariý 10
,kyselina stearová 5
celkem 665
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety
hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnost
- (4- (1 - (4-ni trosof enyl) ethenyl) * fenoxy)glutamová kyselina 0,25 ethanol 29,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) 70,00 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po do části hnacího prostředku 22 ochlazeného na teplotu -30 ‘C a vge se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se Plní do nádobek z nerezavějící ocele či zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Mr ložst v í (mg /t ab let a )
- ( 5,6,7,8 -t et r ahydr o- 2 diberizofuranoxy)glutamová kyselina 60,0 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10½ roztok ve vodě) natriumkarboxyroethylovaný škrob s t e a r á t h oř e č na t ý mastek, c o i k om í J X ,7 .► Z vcxi li Ia iz-tU-. -. ^.Ί . , Ί χ.·ν ..
χα ί-ί'-Ο , IJ·^ Cl <^ν_- xu j_t_A*LCI
4,0 4,5 0,5 1 ,0
150,0
-Č +· .-«m Μ . ι Λ R
U,S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vodo sítem No- 14 mesh U - S. (průměr ok. 1400 mikrometrů) - Takto získané granule se suší při. teplotě 50 *C vedou sítem No, 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometru)- Natriumkarboxymethylovený škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S, (průměr ok 250 mikrometrů), Přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje, na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
PK Xd ΓΠ3Γ’.PU tťLcP ¥^*hO pKOStřPd^-U 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se Připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
3- (4- (1 -fenylprrjp-1 -enyl) f ertoxy) glutamová kyselina 80 škrob 59 mikrokrystalická celulóza 59 stearát hořečnatý 2 celkem 200
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a Plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Cípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg)
3-(2-naftyloxy)glutamová kyselina 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
- .7 ·47
Účinná látka se vede sítem No-60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných
kyselin, předem roztavených za Použití minimálně nutného tepla-
Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a se ochladit. nechá
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se
Připravuje z následujících složek: 3-(6-brom-2-naftyloxy)glutamová kyselina 50,00 mg
natriumkarboxymethylcelulúza 50,00 mg
sirup 1 ,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0, 10 ml
chuťová Přísada q . v .
barvivo q. v.
čištěná voda do 5,0 ml
0činná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové Přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se Přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemuFarmaceutický prostředek 8
Intravenozrií prostředek se připravuje z následujících složek;
3-(2-fluor enoxy)glutamová kyselina 100 mg
mannitol 100 mg
5N roztok hydroxidu sodné ho 200 ml
čištěná vodíi 5 ml
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezuji následující Příklady praktického provádění Vgechriy přípravy pokusy se Provádějí za kladného tlaku suchého dusíku nebo argonu- Suchý tetrahydrofurari (THF) se připravuje Přímo před Použitím destilací ze sodíku nebo z benzofenoriketylu sodného- Všech ostatních rozpouštědel a reagericií je použito v obchodním stavu- Spektra protonové jaderné magnetické rezonance (1H NMR) pocházejí ze spektrometru GE QE-300 při kmitočtu 300,15 MHz a ze spektrometru Bruker AM-500 při kmitočtu 500 MHz, nebe Bruker AC-200P při kmitočku 200 MHz za Použiti rozpouštědla d6~0MSO, pokud není uvedeno Jinak. Bombardování volnými atomy při hmotové, spektroskopii (FABMS) se provádí na Přístroji VG ZAB-2SE. Hmotová spektroskopie desorpce pele se provádí bud ria přístroji VG 7OSE nebe Varian MAT 731. Optická rotace se měří polarimetrem Perkin-Elmer 241. Chromatografleká separace se provádí zpravidla na Waters Prep 500 LC za použití lineárního gradientu rozpouštědel uvedených v textu- Reakce jsou obecně sledovány z hlediska svého ukončení pomocí, chromatografie v tenké vrstvě (TL..C) . Ke r hrnmategrafii v tenké vrstvě ss použi vá Merck, silikagolových destiček 60 F254 o rozměrech 5 cm x 10 cm, tlustých 0,25 mm. K detekci skvrn slouží kombinace UV a chemické detekce (destičky namáčené do roztoku amoriiummolybdátu céru [75 g amoniunimuiybdátu a 4 g sulfátu ceričitého ve 500 m]_ 10Ž vodného roztoku kyseliny sírové] a Pak zahřívaného na horké destičce) - Bl esková chromatografie se provádí podle popisu Stilla a kol-, Still, Kahn a Mitra, J-Org. Chem. 43, str. 2923 (1978). Elementární analyzy na uhlík, vodík, a dusík se provádějí na analyzátoru Prvků Central Equjpment Corporation 440, nebo ve středisku Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Fartnacia, Madrid, Španělsko)- Teploty tání se zjišťují v otevřených skleněných kapilárách na Přístroji pro měření teplot tání v lázni horkého vzduchu Gallenkamp nebo na přístroji pro měření teplot tání Buchl a jsou nekorigovaná - číslo v závorce za pojmenováním sloučeniny se týká bud čísla sloučeniny nebo obecného vzorce Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
N-Benzyloxykarbonyl-2-oxa-3-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-enu (V)
Destiluje se cykloperitadieri z dicykloperitadienu pomocí sloupce Vigreux (8 cm), destilát se shromáždí (teplota varu 42
C) v chlazené nádobě (suchý ]ed/aceton)Na lázni suchý led/aceton sc míchá methy]enchlorid (1000 mi) a zpracuje se čerstvé destilovaným cyklopentadienem (59,6 g) a benzyl-N-hydrokarbamátem (166,5 g) . Výsledný roztok, se zpracuje suspenzí tetrabutylamoniumperjodátu (429 g) v methylenchloridu (900 m].) takovou rychlosti, aby teplota zůstala Pod 3 'C. Po ukončení Přísady Periodátové suspenze (přibližně 20 minu t.), se výsledná směs míchá Při. teplotě -5 ’C po dobu dvou hodin- Lázeň led/aceton se nahradí lázní suchý led/aceton, která udržuje teplotu Přibližně -25 ’C až asi -30 *C přidáváním suchého ledu- Přidá se roztok hydrogensiřičitanu sodného (340,5 g)ve vodě (1350 ml) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla přibližně -2 “C až přibližné 6 C. Po přibližně 50 minutách je přidávání hydrogensiřičitanu sodného ukončeno. Organická fáze se oddělí a do vodné fáze se přidá voda (1050 ml), což způsobí další oddělování organické a vodné fáze- Kombinované organické fáze se promyjí vodou (3 x 1600 ml) a nasyceným se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1050 ml), vodou (1600 ml) a 1N kyselinou chlorovodíkovou (1200 ml). Organická fáze se vysuší chloridem sodným a síranem hořečnatým, zfiltruje sc a zkonveritruje se ve vakuu za získání 547,5 g hnědé Pevné látky- Tato Pevná látka se zpracuje diethyletherem (1400 ml) a výsledná směs se zfiltruje- filtrát se odpaří za získání pevné látky (206,0 g).Roztok této pevné látky v rnethylonchloridu se vnese na silikagel (412 g) a výsledná směs se odpaří k suchu- Žádaná sloučenina se izoluje bleskovou silikagelovou filtrací, eluováriím systémem hexari/ethylacetát (4:1, 4 >.- 3 litry) a následné systémem hexari/ethylacetát (2:1, 6x3 litry)frakce obsahující žádanou sloučeninu se kombinují a koncent.rují ve vakuu za získání zlatožlutého olej- Tento olej se očkuje Pevným vzorkem žádané sloučeniny, čímž se získá 194,9 g N-benzyloxykarbony.J.-2-oxa-3-aza-bícykJo[2.2 . 1 ]hept-5-enu ve formě pevné lát'yHmotové spektrum (FOMS): m/z = 231 (M+) iH NMR (COC13): d 7,31 (5H) , 5,17 (4H), 2,01 (d, 1H),1,75 (d , 1H) Analýza pro Ci3Hi3N03:
vypočteno: C 67,52 nalezeno ·. C 67,25
Příklad 2
H 5, 67 N 6,06 H 5,69 N 5,96
N-&enzyI.oxykarboriyi-3,5~dik.arboxy-1 , 2-oxazol.iη (VI)
Připraví se roztok manganistanu draselného míšením manganistanu draselného (123,2 g) ve vodě (800 ml) při teplotě 55 C. Po míchání přes noc se kapalina dekantuje- Zbytek se částečně rozpustí vo. vodě (100 ml) při teplotě 65 °C. Pevné podíly se oddělí z roztoku dekantacl a promyjí se vodou (50 ml). Tyto roztoky se spojí pro následné použití Dvoufázová směs sloučeniny připravené podle příkladu 1 (69,4 g) v toluenu (694 ml) a vodě (150 m].) se zpracuje tetrabutylamonium hydrogerisul.fátem (10,2 g) . Výsledná směs se míchá mechanickým míchadlem, ochladí se částečným ponořením do lázně aceton/suchý J.ed na teplotu přibližně 2 ’C a zpracuje se roztokem manganistanu draselného takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 6 C. Zejména na začátku reakce- je třeba dbát, aby vodná fáze riezmrzla. Po 50 minutách je Přidávání rozteku manganistanu draselného ukončeno- Výsledná suspenze se mechanicky míchá Po dobu
2,2 hodin na lázni led/voda Reakční směs se zpracuje Celítem (348 g) a zfiltruje se přes suchý Ceilitovou vrstvu, utěsněnou k předcházeni vzniku kanálků- Pevná látka se promyje směsí ethanol/vod.a (3600 ml, 4:1). Filtrát se zkoncentruje ve vakuu na objem přibližně 400 ml. Tento koncentrát se zpracuje vodou (100 ml.) a ethylacetátem (600 ml) . Hodnota pH této směsi se nastaví na 0,81 přidáním 18 N kyseliny sírové (110 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje, ethylacetátem (500 ml, 400 ml). Spojené organické extrakty se. vysuší chloridem sodným a síranem horečnatým. Získaný N-benzyloxyk.arbonyl.-3,5-díkarboxy- 1 , 2-oxazolin má čistotu přibližně 85% a používá se ho k další reakci bez čistění1H NMR. (COCI3): d 7,3 1 (5H), 5,11 (2H) , 4,71 q, 1H) , 4,55 (t, 1H) 2,88 (m, 1H), 2,38 (m, 1H) ř’řík].ad 3 •''-Benzyloxykarbonyl-S , 5-dimethoxykarbonyi-1 , 2-oxazo.lin (VII)
RozLok surového N-benzyloxykarbony1-3,5-di.karboxy-1,2-oxa''Linu (sloučeniny podle příkladu 2) ( 79,5 g) v methylenohlorldu
1000 ml) se och.Ladí na teplotu Přibližně -40 C v lázni aceto,.i tril/suchý led-Tento studený roztok se zpracovává N, N-dilsoproylet.hy] aminem (68,7 g) po dobu pěti. minut- Studený roztok se pak zpracovává trl.methyloxoniumtetráf luorborátem (7 8,5 g) . Teplota eakční směsi se udržuje Pod -37 “C chlazením v lázni acetonitril suchý led- Po přibližně třech hodinách se reakční směs nechá oh~ - lt na teplotu -25 C a po jedné hodině se chladicí, lázeň odstraní- Reakční směs se zpracovává vodou (500 ml) a fáze se oddělíOrganická fáze se promyje roztokem hydrogensiranu sodného (2 400 ml, 1 x 200 ml). Organická fáze se vysuší chloridem sodným, filtruje se a zk.onceritru je se ve vakuu, čímž se získá 81,18 g -roduktu- Tento produkt se rozpustí, v methylenchloridu (600 ml a pracuje se na silikagelu (153 g) . Směs se zkoncentruje ve vakuu, imž se získá Prášek., který se Podrobuje bleskové filtraci- žádaná sloučenina se eluuje systémem hexan/ethylacetát (4 : 1, 8 lit') a následně hexan/ethy iacetát (2 : 1, 19 litru)- Frakce, obsaující žádanou sloučeninu, se spojí a zk-oncentrují se ve vakuu, ; mý se zisk4 49,4 g N-be.nzyloxyk.arbonyl-3,5-di methoxykar bonyl- 1 - oxazoliriu ve formě žluto-oranžovéhrj oleje matové spektrum (FDMS): m/z = 323 (M+) n NMR <C0Cl3)-. d 7,31 (5K) , 5,12 (2H) , 4,87 (q, ιΗ) , 4,71 (t, i, 3,63 (d, 6H), 2,91 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) .
z,.·;: Pro C15H17NO7:
-počteno'. C 55,73 H 5,30 N 4,33 Hozeno : C 55,63 H 5,34 N 4,38.
t .1 lad 4 ' · thyl-3-hydroxy-2Pyrolidon-5-karboxylát. (IV)
Hydrogenuje se směs sloučeniny podle příkladu 3 (73,1 g) a 10½ Pni'1 ni i ι-m na uhlí (20,0 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) při Vlaku vodíku 331,2 k.Pa při teplotě místnosti- Po 18 hodinách se reakčrií směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Analysa surového produktu (chromatografií v tenké vrstvě) naznačuje, že redukce není úplná. Surový produkt <?e smísí s 10% Palladiem na uhlí (6,0 g) a s tetrahyfrofuranem (430 ml) a hydrogenuje se pří teplotě místnosti- Po 18 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Zbytek, se rozpustí v malém objemu ethylacetátu a zpracuje se silikagelem (150 g).Výsledná směs se podrobí bleskové chromatografii, eluuje se gradientem 10 % he~ xanu/ethylacet-át až 10 % methanolu/ethylacetát- Frakce, obsahující. žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu za získání hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v acetonu (90 ml) a výsledný roztok se zkoncentruje ve vakuu- Zbytek se rozředí ethylacetátem (25 ml) , což vede k. bezprostřednímu vytváření krystalů- Do směsi, se Přidá další, ethylacetát (25 ml) . Krystalický materiál se oddělí filtrací a promyje se ethylacetátem (50 ml). Tento materiál se vysuší ve vakuu za získání 11,54 g žádané sloučeniny. Filtrát se koncentruje ve vakuu už do začátku tvoření druhého Podílu krystalů - Tyto krystaly se oddělí filtrací a Promyjí se ethylacetátem (10 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá
2,54 g methyl~3-hydroxy-2-pyroll.don-5-karboxylátu o teplotě tání 85 až 86 “C.
Hmotové spektrum (F OMS) ; m/z - 160 (M+; )
1H NMR ;d 8,11 (c, 1H) , J s.? t. (s, 1H), 4,11 (dl,
1H), 3,62 (s, 3H), 2,29 (tn, 1H), 2,01 (m, 1H).
Analýza Pro C^HgNOd
vypočteno: C 45,28 H 5, 70 N 8,80
nalezeno : C 45,54 H 5, 70 N 8,54.
Příklad 5
Mét.hyl-3-(2-methylf erioxy)-2-pyrroIidori-5-karboxylát (VIII)
Směs methyl-3-hydroxv-2.-pyrolldon5-karboxylátu, sloučeniny
Připravené podle Příkladu 4, (O,695g), trifenylfosfinu (1,259 g) a o~kresolu (0,519 g) v tetrahydrófuranu (6,3 m’J.) se ochladí, na teplotu 5*C a zpracuje ce roztokem diethylazodi.karboxyiátu (0,863 g) v tetrahydrófuranu (1,8 ml) v Průběhu šesti minut· Po ukončeném přidáváni se reakční směs nechá reakce ohřát na teplotu místnosti . Po Přibližně 18 hodinářh se reakční roztok zkoncentruje ve vakuu- řoytek. se rozředí chloroformem, nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu - Zbytek se rozpustí v malém objemu methylenchloridu (4 ml) a Čisti se preparativní odstředivou chromatografií v tenké vrstvě za eluování systémem 50 X ethylacetéítu/hexari následovaným systémem 75 X ethylocetátu/hexari- frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 905 mg met.hyl-3-(2-methyl.ferioxy)-2-pyrrolidon_5-karboxylátu, který obsahuje trifenylfosfinoxid jako nečistotu Hmotové spektrum (FDMS): m/z = 249
1H NMR, ;d 7,12 (2H), 7,05 (1H) , 6,83 (t, 1H) , 4,84 (1H), 4,24 (1H), 3,66 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (ΊΗ).
Příklad 6 kyselina 3-(2-methyfenoxy)glutamová (4)
Směs lithiumhydroxidu (0,0939 g) ve vodě (1,5 ml) a tetrahydrofuranu (4,3 ml) se nechává reagovat. s methyl-3-(2-methylfe* noxy.) -2-pyrr olidon-5-k.arboxylátem, sloučeninou připraveno j Podle příkladu 5, (0,326 g) a zahřeje se na Přibližně 62 C. -o přibližně 2 a 3/4 hodinách se nechá reakční směs vychladnout na teplotu místnosti- Po dalších dvou hodinách se reakční směs zpracovává 5N kyselinou chlorovodíkovou (784 ml). Výsledný roztok se zkoncentruje ve vakuu na olejovítou Pevnou látku- Tento materiál se zpracovává systémem tetrahydrofurart/vnda <1x1, 10 ml) a výsledný nerozpustný materiál se oddělí. filtrací- Pevná Irč.ka se promyje Postupně směsí. tetrahydrofurari/voda (1:1, 2 ml). vodou (3 ml) a tetrahydróf uranem (10 ml). Tento materiál, se suě t ve vakuu Při 60 C po dobu 18 hodin, čímž se získá 84 mg kysríiny 3(2-methyf enoxy)glutamové
Hmotové spektrum (FABMS): m/;? = 254 1H NMR :H 7,09 (2H), 6,81 (iH), 5,57 (1K), 4,77 (t, 1H), 3,66 (t, 1H), 2,19 (m, 5H) .
Přiklad 7
Methyl-3- ( 2-naftalenthlo) -2-pyrrolidon-5-kar boxy lát (VIII)
Roztok kyseliny 3-(2-methyfenoxy)glutamové, sloučerd.riy připravené Podle Příkladu 4, (0,553 g), trifenylfosfinu <1,02 g) a 2-naf talerithiolu (0,474 g) v tetrahydrofuranu (4,9 ml) se ochladí na teplotu 0 C. Tento studený roztok sp. zpracovává roztokem diethylazodikarboxylátu (0,665 g) v tetrahydrofuranu (1,4 ml) ρΰ dobu jedné minuty- Po ukončeném přidávání se nechá reakce ohřát na teplotu místnosti- Po Přibližné 23 hodinách se roztok zkoriceritruje ve vakuu- Zbytek se rozředí methylenchloridem. Nerozpustný matertiál se odstraní filtrací a Promyje se methylenchloridem (2 ml) a filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Tento zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu a čistí se PreParativní odstředivou chromatografií v tenké vrstvě za eluování systémem 50 X ethylacetátu/hexan a následně systémem 75 X ethylacetátu/hexan- Frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 416 mg methyl-3-(2-naftalenthio)-2-pyrrolidon5-karboxylátu, který obsahuje trifenylfosfirtoxid jako nečistotu. Hmotové spektrum (FDMS): m/z = 301
Příklad 3
Kyselina 3-(2-naftalenthlo)glutamová (24A a 24&)
Směs methyl-3 - (2-nafta1 ent. hio) -2-pyrrolidon5-kar boxy 1 átu , sloučeniny připravené Podle příkladu 7 (1,53 g) v tetrahydrofuranu (14,5 ml) a vody (5,1 ml) se zpracovává lithiumhydroxidem (0,365) a zahřeje se na přibližné 60 'C- Po přibližně 3 1/3 hodinách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po další hodině se reakční směs zpracuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (3,04 ml). Výsledný roztok se dá Přes noc do mrazáku. Roztok se částečně zkoncentruje ve vakuu k odstranění tetrahydrof uranu a zbytek se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Vodná fáze se nanese ria katexový chromatograf ický sloupec (OOWEX 5OX-8). Sloupec se promyje postupně vodou (200 ml) , systémem 50 % tetrahyd.rofurariu/voda (200 mí) a vodou (200 ml). Žádaná sloučenina se eluuje systémem 10 X pyridinu/voda. frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí a zkoncentrují se ve vakuu na objem přibližně 70 ml. k zahájení krystalizace. Krystalický materiál se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se při teplotě místnosti oxidem fosforečným za získání 307 mg směsi diasteromerú (A/B =2,3 : 1)- Filtrát se zkoncentruje ve vakuu na objem přibližně 53 ml, čímž se získají další krystaly- Tyto krystaly se oddělí filtrací a Promyjí se vodou- Filtrát, se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 250 mg směsi diastereomerů (B/A = 2,3:1).
Sloučenina 24A
1H NMR :d 7,83 (m, 3H), 7,51 (rn, 4H) , 4,34 (t, 1H) , 3,50 (t, 1H) ,
2,22 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Analýza Pro Ci5H t 5NO4S:
vypočteno: C 59,00 H 4,95 N 4,59 S 10,50 nalezeno : C 59,19 H 4,83 N 5,38 S 10,30.
S .1 o u č e r dna 2 4 B
Hmotové spektrum (FABMS): m/z ~ 306 (M + + 1)
1H NMR -.d 7,83 (m, 3H) , 7,47 (m, 4H) , 4,23 (m, 1H) , 3,58 (1H),
2,01 (m, 2H).
Příklad S
Kyselina 3-fenoxyglutamová (1)
Kyselina 3-fenoxyglutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije fenolu .
Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 240 (M+1, 221 (M~H20), 195 (M-C02) 1H NMR :d 7,22 (t, 2H), 6,88 (t. 1H), 6,74 (d, 2H), 4,75 (t, 1H),
3,63 (t,1H), 2,22 - 2,08 (m, 2Η).
Analýze. pru C i i H i 3 NO 5 :
vypočteno: C 55,2.3 H 5,48 N 5,86 naloženo : C 55.23 H 5,27 N 5,72.
Příklad 10
Kyselina 3 -ber ixent.h 1 og lu tahová ( 2)
Kyselina 3-benzerithioglutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije thjrif enolu Hmotové sPfiktri.nn (FARMS) : m/z ~ 256 (M+1), 237 (M-H20) 1H NMR :d 7,42 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,21 (t, 1H), 3,43 (1H),
2,16 (m, 1H), 1,84 (m, 1H).
Kyselina 3-(4-methylfenoxy)glutamová (3)
Kyselina 3-(4-methylfenoxy)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije p-krezolu- Kyselina 3-(4-met.hylferirjXy)glutamová se čistí katexovou chromatografií (OOWEX 5OX-8) za eluování systémem 10 & Pyr idinu/voda Hmotové spektrum (FABMS)-. m/z. - 254 (M+1), 235 (M-H2O) , 164 (M+1-C02).
1H NMR :d 7,00 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,89 (q, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,34 (t, 2H) Příklad 12
Kyselina 3-(4-methoxyfenoxy)glutamová (5)
Kyselina 3-(4-methoxyfenoxy)glutamová se připravuje v Podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije 4-methoxyfenoluHmotové spektrum (FABMS): m/z = 270 (M+1).
1H NMR :,i 6,77 (m, 4H) , 4,68 (t, 1H) , 3,62 (m, 4H) , 2,15 (m, 2H)
Analýza Pro C 1 2H1jNOg: vypočteno: C 53,53 H 5,6 2 N 5,20 nalezeno : C 53,26 H 5,55 N 4,98
Ořiklad 13
Kyselina 3-(4-(isopr opy 1) t erioxy) glutamová (6)
Kyselina 3-(4-(isopropyl)fenoxy)glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se
Použije 4-j.sopropylfenolu .
Hmotové spektrum (FABMS) 1H NMR :d 7,09 (<1, 2H) , 2,76 (1H), 2,23-2,07 (m, m/z = 282 (M+1).
6,67 (d, 2H), 4,71 (1H), 3,61 (1H), 2H), 1,12 (d, 6H).
Analýza pro Ci^HigNOs:
vypočteno: 0 59,78 H 6, 81 N 4,98
nalezeno ; C 59,17 H 6, 69 N 4,84
Příklad 14
Kyselina 3-(4-r;ykioPentyI fenoxy) glutumová (7)
Kyselina 3-(4-cyklopentylfenoxy)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije 4-r.yk lopent yl f enolu Hmotové spektrum (FABMS); m/z = 308 (M+1), 217 (M-CO2),
1H NMR ;d 7,10 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 4,73 (t, 1H), 3,63 (t, 1H),
2,84 (1H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (2H) , 1,57 (6H) .
Analýza pro C 1 &H2 5 NO5 vypočteno; C 62,53 H 6,89 N 4,56 nalezeno : C 62,61 H 6,89 N 4,60.
Příklad 15
Kyselina 3-(4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxy)glutamová (8)
Kyselina 3-(4-(1 , 1 ,3,3-tetramethy'lbutyl) fe noxv) 91u tumová se připravuje v podstatu způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije 4-(t-oktyl.) fenolu- Kyselina 3-(4-(1,1,3-3-tetramethylbutyl) f enoxy) glutamová se čistí katexovou r;.hromatografil (DOWEX 5OX-8) za eluování systémem 10 % pyridirm/vodaHmotové spektrum (FABMS): m/z - 352 (M+1). 308 (M ·<· H-COj) 1H NMR. ;d 7,24 (d, 2.H) , 6,67 (d, 2H) , 4,72 (1H), 3,63 (1H), 2,23-2,06 (brtn, 2K) , 1,65 (2H) , 1,26 (a, 6H) , 0,65 (s, 9H). Analýza pro C19H29NO5:
vypočteno; C 64,94 H 8,32 N 3,99 nalerzeno : 0 65,12 H 8,47 N 3,82.
.Přiklad 16
Kyselina 3-(4-acetylfenoxyl)glutamová (9)
Kyselina 3-(4-acetylferioxvl)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 4-hydroxyace Lof ertonu Hmotové spektrum (FABMS); m/z = 282 (M+1).
1H NMR :(d?-DMF): d 8,08 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,06 (t, 1H), 4,12 (t, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,49 (m, 2H).
Příklad 17
Kyselina 3-(4-trifluoromethy1fenoxy)glutamová (10)
Kyselina 3-(4-Lr if luor omethyl f enoxy) glutamová se přípravuje v Podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 a tou výjimkou, ž e s e p o u žij e 4-1 r i f1uorome thy1f e η o 1 u.
Hmotové spektrum (FABMS); m/z = 308 (M+1).
TH NMR : d 7,59 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,87 (t, 1H), 3,70 (t,
1H), 2,21 (bm, 2H).
Analýza pro C12H12NO5:
vypočteno: C 46,91 H 3,94 N 4,56 nalezeno : C 47,12 H 3,93 N 4,49.
í
Příklad 13
Kyselina 3-(3,4-dichlorfenoxy)glutamová (11)
Kysel lna 3-(3,4-dich'l.orferwxv) 9lutamová se připravuje v prJd statě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že s pou ž1j e 3,4-di ch1orofeno1u
Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 303 (M+1).
1H NMR ·. d 7,45 (d, 1H), 7,05 (d, 1H>, 5,30 (dd, 1H) , 4,81 (t
1H), 3,69 (t., 1H), 2,21 (m, 2.H) .
Analýza pro C11H11NO5:
vypočteno: C 42,88 H 3,60 N 4,55 naloženo : C 42,36 H 3,67 N 4,35.
Příklad 19
Kyselina 3-(4-fenylfenoxy)glutamová (12)
Kyselina 3-(4-f eriylf enoxy) gl utafnová se připravuj'· v podstat způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se pou žije 4-fenylfenoluHmotové spektrum (FABMS): m/z = 316 (M+1).
1H NMR :d 7,55 (4H), 7,40 (t, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,86 (d, 2H),
4,63 (1H), 3,67 (1H), 2,30-2,16 (m, 2H) .
Analýza pro C^HiyNOc,:
vypočteno: C 64,76 H 5,43 N 4,44 nalezeno : C 65,01 H 5,44 N 4,34.
Příklad 20
Kysel. lna 3- (3-f enylf enoxy ) glutamová (13)
Kyselina 3-(3-f enylf enoxy) glutamová se připravuje v podstat.
způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se pou žije 3-fenylfenolu
Hmotové spektrum (FABMS): m/z ~ 316 (M+1).
1H NMR :d 7,55 (2H), 7,42 (t, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,18-(d, 1H) ,
7,02 (s, 1H), 6,84 (d, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 4,86 (t., 1H) , 3,65
(t, 1H), 2,32-2,10 (m, 2H).
Analýza pro 0 i 7H17N0 i ie
vypočteno: C 64,75 H 5,43 N 4,44
nalezeno : C 64,79 H 5,41 N 4,43
Přiklad 21
Kyselina 3-(4-benzylfenoxy)glutamová (14)
Kyselina 3-(4-benzylfenoxy)glutamová se připravuje v podstatě
způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou žije 4-hydroxydifenylmethanu- výjimkou, že se pnu
Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 330 řM+n \ ‘ ‘ · z w
1H NMR :d 7,26-7,07 (7H), 6,69 (d, 2H), 4, 72 (t, 1H), 3,62
(1H), 2,27-2,06 (m, 2.H) .
n ί . -i i o o r r £
Kyselina 3-(2-benzylfenoxy)glutamová (15)
Kyselina 3-(2-bertzylfenoxy)glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije 2-hydroxydifenylmethanuHmotové spektrum (FABMS): m/z = 330 (M+1), 311 M-H^O).
1H NMR :d 7,21 (4H), 7,10 (3H), 6,81 (t, 1H), 6,60 (d, 1H) ,
4,78 (t, 1H), 3,89 (q, 2H), 3,63 (t, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H) .
Analýza pro CtgHigNOs:
vypočteno: C 65,64 H 5,81 N 4,25 nalezeno : C 65,40 H 5,69 N 4,05.
Příklad 23
Kyselina 3-(4-(6-fertyIhexyl)fenoxy)glutamová (16) (i) Směs 1,4-dibenzoylbutanu (119 g) a 5Ž palladia na uhlí (15,0 g) v ethylacetátu (1,335 1) a koncentrované kyseliny sírové (11,3 ml) se hydrogenuje Při tlaku vodíku 414 kPa při teplotě 50 'C. Po třech hodinách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti.. Reakční. směs se zpracuje vodou (2 x 500 ml) a fáze se oddělí.. Organická fáze se promyje 10* vodným roztokem hyrfroifenuhl.l.čitariu sodného (250 ml). Organická fáze se vysuší chloridem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu na olej. 0] e j se Podrobí vakuové destilaci. Výsledkem destilace při 141 až 151 *0/0,031992 kP«) je 119 g 1 ,6-d.iferivlhexanu v·.· formě bezbarvého oleje.
1H NMR :d 7,26-7,21 <4H) , 7,15-7,11 (6H), 2,5? (t, 3H), 1,54-1,48 (4H), 1,30-1,26 (4H).
(ii.) Roztok 1 ,6-difenylhexariu (119,05 g) a acetanhydridu (50,98) v 1, 1, 2,2-tetrachlorethanu (375 ml) se ochladí na teplotu přibližně -38 'C v lázni acetori/suchý led- Do roztoku se Přidá chlorid hlinitý takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 9 C. Ro ukončeni Přidávání chloridu hlinitého (příbližně Po 80 minutách) se výsledná reakční suspenze nechá ohřát na teplotu místnosti- Ro přibližně 1,7 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na přibližně 0 *C v lázni voda/led a pak. se zpracovává 6N kyselinou 6N chlorovodíkovou (150 m'J.) takovou rychlostí, aby teplota zůstala Pod 8 ’C. Reakční směs se zpracovává vodou (500 ml.) a fáze se oddělí- Vodná vrstva se zpracuje chloroformem (3 x 250 ml) a fáze se oddělí- Spojené organické fáze se promyjí vodou (250 mi), vysuší se chloridem sodným, zífiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu na olej, který tuhne za stání Při. teplotě místnost-i- Roztok této pevné látky v methylerich Lor idu se Podrobí vakuové destilaci Při. 200 až 210 “C/0,01333 k.Pa) za získání 61,45 g 4 '-(6-feriylhe.xyl)acetofenoriu ve formě oleje1H NMR :d 7,84 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,26-7,21 (2H), 7,15-7,10 (3H), 2,60 (t, 2H), 1,52 (5H), 1,56-1,50 (4H) , 1,29 (4H) .
(iii.) Dvoufázový roztok 4 ' - (6-f enylheXyl.) a« etof orionu (61,36 g) a m-chlorperoxybenzoové kyseliny (166,15 g) v methylenchlorídu (550 ml) se vaří pod zpětným chladičem. (Poznámka: kyselinou mchlorperoxybenzoovou, použitou při této reakci, jc směs 1:1 kyseliny m-chlor peroxybertzoové íi kyseliny m-chlorbenzoové) . Po 22 ho- ddnách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti
-cakční směs se iltruje a nerozpustná část se Promy.ie met i hloridem (50 ml), De filtrátu se Přidá voda (250 ml), Hodnota pH dvoufázového roztoku se nastaví z 3,34 na 5,98 5N roztokem hydroxidu sodného (14 ml). Do dvoufázového roztoku se Přidá drtiči voda ^3(J mjJ a raze se oattéii· urgarixcra · aze se zpracuje iua vr.ianym i-oztokem uhličitanu draselného (2 x 2 50 ml) a pak solankou (3 x 500 ml). Organická fáze se vysuší chloridem sodným, pak síranem hořečnatým, zfiltruje se, zkoncentruje ve vakuu za získání polo~ krystalické pevné látky.
Po přibližně 15 minutách za teploty místnosti izolovaný materiál exotermuje. Přibližně o 10 minut později se vyskytne hnědý olej- Roztok oleje v methylenchloridu (1 litr) se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 500 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se , zkon. til l L I Ujk Si:
, > . ......
v ti vcUmju z. a * z_ ι i J.'·· u
48,46 g
Λ _ f Λ___4* j-, . 1 K *. 1 ,1 \ i ,'l -. .~t V i r;n y i* <A y i. j 1 οι i y □. ot.-«tátu ve formě oleje.
.o, (iv) Do směsi 4-(6-fenylheXyl) feriylacetátu v methanolu (62.0 ml) a vody (550 ml) se Přidá uhličitan sodný (71,86 g. Získaná uspenze se vaří pod zpětným chladičem. Po 2,5 hodinách se reakč“ ni směs nechá ochladit na teplotu místnosti- Po 1,5 hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu k odstranění největšího podílu obsaženého methanolu- Do reakční směsi se přidá další voda- Reakční směs se pak. zpracovává diethyletherem (4 x. 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí 1N kyselinou chloorovodíkovou (3 x 100 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltrují se- Do filtrátu se přisilikagel U.S. mesh 230 až 400 (šířka ok síta 63 až 38 pm) (70 a získaná směs odpaří k suchu- žádaná sloučenina se izoluje bleskovou silikagelovou chromatografií za eluovárií systémem he'·' a r i / e t h y 1 a c et á t < a π/et h y1acetát ethýlacetát (I (1 : 0,00125, 4 x 250 ml), následně systémem he(1 : 1,4, 4 x 250 ml) a nakonec systémem hexan/ 0,15, 4 x 250 ml). Frakce, obsahující 1-(4-hydr oxyferiyl)-6-f enylhexari se spojí a zkonceritrují se ve vakuu, čímž se získá 20,42 g oleje- Stáním při teplotě místnosti olej vykrys
t.aluje
Hmotové spektrum (FOMS): m/z = 254
1H NMR :d 9,06 (1H), 7,23 (2H) , 7,13 (3H), 6,92 (2H), 6,61 (2H),
2,61 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,56-1,41 (4H), 1,31-1,24 (4H).
(v) Směs sloučeniny připravené Podle Příkladu 4 (3,612 g) , tri fenyl.f osf i nu (6,7 59 g) a 1 - (4-hydroxyf eriyl)-6-fenylhexanu (6,555 g) v Letrahydrofuranu (3 2 ml) se ochladí na přibližně. 1 až 2 C a zpracovává se 17 minut roztokem diethylazodikarboxylátu (4,080 g ) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po ukončeni Přísady se nechá reakční suspense ohřát ria teplotu místnosti- Po asi 24 hodinách se výsledný hnědý roztok zkoncent.ruje νθ vakuu- Zbytek se zředí chloroformem (10 ml), nerozpustný materiál se oddělí filtraci a filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Produkt- se rozpustí v methylenchloridu a Přidá se silikagel U.S. mesh 230 až 400 (šířku ok šita 63 až 38 pm) (36 g). Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za získání prášku- Smés se Podrobí bleskové silikagelové chromatograf ii za eluování systémem hexari/ethylacetát (5 : 2, 10 x 200 ml), ptak systémem hexan/ethylacetát (5 : 3, 7 x 100 ml, 1 x 200 ml), pak ethyletherem (10 x 200 tni) ^a nakonec ethylacetátem (2 x 200 tni, 2 x 500 ml). Frakce, obsahující žádaný Produkt, se zkončentrují ve vakuu za získání zlatého oleje- Zlatý olej se rozpustí v methylenchloridu (24 ml) a Vyčistí se preparativní odstředivou chromatografií v tenké vrstvě (4 mm destička, rychlost toku 8 ml/rnin) za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan dokud se eluuje První pruh, pak se rozpouštědlo změní na ethy1acetátFrakce, obsahující methyl-3- (4-(6-hexylfenyl)fenoxy3-2-pyrroli dort-5-karboxylát se sPojí a zkončentrují se ve vakuu za získání zlatého oleje- Olej se rozpustí. v diethyletheru (10 ml). Přidává se hexan až do zakalení roztoku- Po 45 minutách při teplotě místnosti se zakalený roztok zkor,centruje ve vakuu za vytvoření pevného produktu- 0o produktu se přidá diethylether (10 ml) u nerozpustný podíl se odstraní filtrací- Filtrát se zkoncentruje ve vakuu nu olej, který vyk.r ystalu je - 0o krystalického materiálu se přidá di.ethylether - Výsledná susperise se důkladně míchá 30 minut64
Nerozpustí·* látky se oddělí filtrací za získání 3,91 g methyl-3[4 - (6-r,exylf enyl) fenoxy] -2~pyrrolidon-5~karbrjxylátu·
IH NMR :d 8 = 54 (IH), 7,23 (2H) , 7,13 (3H), 7,04 (2H), 6,85 (2H) , 4,83 (IH), 4,21 (t., 1H): 2 ,89 (m, 1H), 2,54-2,37 (4H) , 1,88 (m, 1H), 1,56-1,44 (4H), 1,23-1,14 (4H), (ví) Směs lithiumhydroxidu (0,712 g) vo vodě (9,3 ml) a tetrahydrofuranu (29 ml) se zpracuje methyl~3-[4-(6-hexylfeny!)fenoxy3-2-pyrrrjlídon-5-karboxylátem (3,91 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 58 ’C. Po přibližně 3,8 hodinách se reakční směs nechá vychladnout ria teplotu místnosti- Reakční směs se pak zpracuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (5,84 ml). Výsledná lehká suspenze se Prozvučí a Pak míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut- Nerozpustné látky se oddělí filtraci, promyjí se systémem 1 : 1 tetrahydrofuran/voda (10 ml) a nakonec vodou (10 ml). Žádaná sloučenina vykrystalizuje z filtrátu a oddělí se filtrací. Tento produkt se vysuší ve vakuu za 1,077 g žádané sloučeniny. Analýza Pro C23H29NO5:
Vypočteno: C 69,15 H 7,32 N 3,51 nalezeno : C 69,32 H 7,29 N 3,30.
Hmotové spektrum (FDMS): m/z - 400 (M+1), 382 (M+I-H2O)
1H NMR :d 7,22 (2H), 7,11 (3H), 7,02 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 4,70 (q, 1H), 3,61 (q , 1H), 2,50 (1H), 2,14 (m, 2H), 1,47 (m, 5H),
1,22 (m, 5H).
Příklad 24
Kyselina 3-(4-(3-fenylprop-2-eny1)fenoxy)glutamová (17)
Kyselina 3- (4-(3-f eriyl pr op-2-onyl)fenoxy)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 3-(4-2-hydroxyfenyl)- 1-fonylprop-1-enuHmotové spektrum (FABMS): m/z - 356 (M+4).
1H NMR :d 7.37 (2H), 7,27 (3H), 7,15 (2H), 6,72 (2H), 6,38 (2H),
4,74 (t, IH), 3,63 (q, 1H), 3,42 (2H), 2,17 (m, 2H).
.]
Příklad 25
P vsel lna 3-(4-(2 - (4-ni tr of eriyl) etheriy 1.) f enoxy) g 1utamová (18)
Kysel lna 3-(4-(2-- (4-rii trof eriyl.) ethenyl) f enoxy) glutamová se
Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 1 -(4-hydrox.yfenyl.)-2-(4-nitroferiyl )etheriu Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 387 (M+l), 341 (M+1-N02).
JH NMR :d 8,19 (d,2H), 7,80 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) ,
6,62 (d, 2H), 4,84 (t, 1H), 3,69 (1H), 2,21 (m, 2H) ,
Analýza Pro C2qH2iN0s: vypočteno: C 67,59 H 5,96 nalezeno : C 67,29 H 5,89
N 3,94 N 3,74.
Přiklad 26
Kyselina 3-(4-fenoxyfenoxy)glutamová (19)
Kyselina 3-(4-ferioxyfenoxy)g'1 utamová se připravuje v podstatný způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 4-fenoxyfenolu.
Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 331 (Μ), 313 (M-H20).
1 H NMR 7,29 (2H), 7,02 (' 1H) , 6,96-6,74 (6H) , 4,73 (Ί, 1H) ,
3,64 (t, 1H), 2,29-2,08 (m, 2H) .
Analýza pro C 1 yH iγΝΟ^' ''ypočteno: C 61,63 H 5,17 N 4,23 nalezeno : C 61,81 H 5,12 N 4,21.
'řikJad 27 yseliria 3- (4-berizyl.oxyf enoxy) glutamová ( 20)
Kyselina 3-(4-benzyloxyfenoxy)g1utamová se připravuje v pod statě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije 4-benzyl.oxyf enolu Hmotové spektrum (FABMS): m/z - 346 (M+l), 256 (M+1-C02).
Analyza Pro CishhsNOe: vypočteno: C 62,60 H 5,45 N 4,06
nalezeno : C 62,61 H 5,67 N 3,97.
Příklad 28
Kyselina 3-( 2-naf tylox.y) glutamová (2 i )
Kyselina 3“(2-naftyloxy)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 2 - r > a f t o 1 u Hmotové spektrum (FABMS): m/z 1H NMR :d 7,76 (3H) , 7,40 (t 7,01 <d, 1H), 4.94 (t, 1H), 2 Analýza pro Co.HitNOc; vypočteno: 0 62,28 H 5,23 N nalezeno : C 61,98 H 5,22 N = 290 (M+1).
1H), 7,30 (t, 1H),
40-2,15 (m, 2H).
4,64
4,66.
(dd , 1H),
Příklad 29
Kyselina 3-(6-brom-2-riaftyloxy)glutamová (22) (i) Směs sloučeniny Připravené jak. popsáno v příkladu 4 (0,498 g) , trifenylfosfinu (0,932 g) a 6-bromo-2-naftolu (0,793) v tetrahydrofuranu (4,3 ml) se ochladí ria teplotu Přibližně 1 až 2 “Ca zpracovává se roztokem diethylazodikarboxylátu (0,619 g) v tetrahydrofuranu (4,3 ml) po dobu jedné minuty. Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po Přibližně 23 hodinách se roztok zkoncentruje ve vakuu- Zbytek se ředí chloroformem (2 ml), nerozpustný materiál se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Olej se rozpustí v methylenchloridu a čistí se preparativní odstředivou chromatografií v tenké vrstvě (4 mm destička, průtočná rychlost = 8 ml/min) za eluování systémem hexan/ethylacetát (1 1), dokud se eluuje první pruh, pak se rozpouštědlo změní na hexan/ethylacetát (1 : 3). Frakce, obsahující žádaný Produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá methyl-3-(6-bromo~2-riaf ty loxy)-2-pyrrolidon5-k.arboxylát (778 mg).
Hmotové spektrum (FABMS): m/z - 363,365 1 H NMR :(i 8,63 (s, IH) , 8,09 (s> 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (d, IH)
7,61-7,45 (IH +0=PPh3), 7,42 (IH), 7,21 (dd, 1H), 5,04 (t) 1H), 4,26 (t, IH), 3,65 (3, 3H), 3,09-2,99 (m v·.
IH), 1,92-2, 01 (rn, IH).
ve vodě (2,0 ml) a tet
3 -(6-bromo-2 -naftyloxy)
ahříváním se udržuje ria
, se reakční směs nechá
směs se pak zpracovává
Nerozpustné látky se od 1 tetrahydrof urar«/voda (10
5N kyselinou chlorovodíkovou (1,30 ml) děli filtrací, promyjí se systémem 1 :
ml), tetrahydrofuranem (10 ml) a vodou (5 ml). Nertozpustná látka se suší přes noc při teplotě 60 *C ve vakuové pícce za získání kysel lny 3-(6-brom-2-naf tyloxy)glutamové.
Hmotové spektrum (FOMS): rn/z = 368,350 (M-H20)
1H NMR :d 8,06 (s, IH), 7,76 (2H), 7,50 (dd, IH), 7,18 (dd, IH), 7,05 (d, 1H), 4,94 (t, 1H), 3,70 (1H), 2,30-1,70 (m, 2H) ,
Analýza Pro C 1 5Hq4BrN0s:
vypočteno: C 48,93 H 3,83 nalezeno -. C 48,65 H 3,81
N 3,80 N 3,66.
Příklad 30
Kyselina 3-( 1 , 6-dibrom-2naftyl.oxy)glutamová (23)
Kyselina 3-(1 , 6-dlbrom-2riaf tyloxy ) glutamová se přípravu j·· v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 1,6-dibrom-2-naftoluHmotové spektrum (FABMS): 447,368 (M-8r)1H NMR :d 8,17 (IH), 7,99 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,70 (dd, IH),
7,18 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 3,78 (t, 1H), 2,30 (m, 2H).
Analýza pro C-i5Hi3BrNO3:
vypočteno: C 40,30 H 2,93 N 3,14 nalezeno : C 40,35 H 2,92 N 3,11,
- 68 Příklad 31
Kyselina 3-(1-naftyIoxy)g1 utamová (25)
Kyselinči 3-( 1 -naf ty loxy) glutamová se připravuje v podala lě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výj-j.mkou, že se Použije 1-naftoluHmotové spektrum (FA&MS): m/z = 290 (M+1).
1H NMR :d 8,18 (1H), 7,85 (1K), 7,49 (3H) , 7,35 (t, 1H), 6,64 (d, 1H) , 4,99 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 2,36 (m, 2H) ,
Analýza pro Cii5NQ5:
vypočteno: C 62,28 H 5,23 N 4,84 nalezeno : C 62,49 H 5,15 N 4,80.
Příklad 32
Kyselina 3-(5,6,7,8~tetrahydro*1-naftyloxy)glutamová (26)
Kyselina 3-(5,6,7,8-tetrahydro~1-naftyloxy)g3.utamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 5,6,7,8—tetrahydro-1-naftoluHmotové spektrum (FA6MS): m/z - 294 (M+l), 250 (M+I-CO2)-
1H NMR :d 6,95 (1H), 6,62 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,72 (1H), 3,64
(1H), 2,65-2,10 (brm, 6H), 1,67 (4H) ,
Analýza pro C 1 5H19NO5:
vypočteno'- C 61,42 H 6,53 N 4 , 78
nalezeno : C 61,40 H 6,43 N 4 ,73.
Příklad 33
Kyselina 3- (6,7-dihyd.ro-5,5,8,8-tetramethyl-2-riaftyloxy)glutamová (27)
Kyselina 3- (6,7-dihydro-5,5,8,8-t etramethyl-· 2-naftyloxy) glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech a 6 s tou výjimkou, že se Použije 6,7-dihydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftolu.
Hmotové spektrum (FABMS): m/z - 350 (M+1).
1H NMR :<i 7,18 (d, 1H) , 6,96 (1H), 6,50 (1H), 4,71 <1H),
3,61 (1H), 2,44-2,07 (brm, 2H), 1,57 (4H), 1,17 (12H).
Analýza Pro C19H27NO5vypočteno: C 65,31 H 7,79 N 4,01 nalezeno : C 65,47 H 7,89 N 3,95.
Příklad 34
Kyselina 3-(5-indanyloxy)glutamová (28)
Kyselina 3-(5-indanyloxy)glutamová se připravuje vpodstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že* se Použije 5-indanoIuHmotové spektrum (FABMS): m/z = 280 (M+H).
1H NMR :d 7,06 (d, 1H), 6,63 (3, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,71 (1H),
3,62 (1H), 2,75 (m, 4H), 2,44-2,07 (m, 2H), 1,96 (2H).
Příklad 35
Kyselina 3-(3,4-methylendioxyfeoxy)glutamová (29)
Kyselina 3 — (3,4-methyleridi oxyfeoxy) )glutamová se přípravu jo v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 3,4-(methylendioxy)fenolu·
1H NMR :d 6,74 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,90 (s, 2H) , 4,64 (q, 1H), 3,59 (q, 1H), 2,20-2,04 (m, 2H) .
Příklad 36
K y se 1.in a 3 - (2 - f 1 uor enox y) g 1 u t a mo v á (30) (i) Směs sloučeniny připravené jak Popsáno v příkladu 4 (0,462 g), trifenylfosfinu (0,864 g) a 2-hydroxyfluoronu (0,600 g) v tetrahydrofuranu (4,2 ml) se ochladí na teplotu přibližně 1 až 2 C a zpracuje se roztokem diethylazodikarboxylátu (0,573 g) v tetrahydrofuranu (1,7 mi) po dobu pět minut- Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát ria teplotu místnosti- Po při70 biižriě 24 hodinách se výsledná suspenze zfiltruje a nerozpustné Podíly se promyjí tetrahydrofuranem (5 ml), ěímž se získá 0,526 g me t h y 1 - 3 - ( 2 - f I u o r e rioxy ) - 2 -p y r r c> 1 i d o n - 5 - ka r b o xy 1 ά tu, k t e r ý se su ší ve vakuové pícci Při tep lotě 60 C po dobu přibližně 24 hodinHmotové spektrum (FDMS): m/z - 323
1H nmr ;u 3,53 7,18 (2H) , 6,97 ί,·,(d, 1H),
7 5 (A 7Mi • i ’ « y \a 5 — · s
4,95 (t, 1H)
7,50 (d, 4,24 (t,
1Hi 7 77 ft 1H>
• ’ ’ Z Ϊ · ? — ' \ c- ř · · · z
1H), 3,81 (s, 2H)
3,65 (s, 3H)
3,00-2,90 (rn,
1H),
1,98-1,90 (m, 1H).
(11) Směs lithiumhydroxidu (0,117 g) ve vQdě (1,5 ml) a tet” rahydrofuranu (4,7 ml.) se zpracuje methyl 3-(2-fluorenoxy)-2-pyrrolidon-5-karboxylátem (0,526 g) a zahříváním se udržuje na tapetě 60 “0, Po Přibližně 3,3 hodinách, se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se pak zpracovává'5N kyselinou chlorovodíkovou (976 ml). Výsledná koloidní suspenze se prozviičiije 10 minut. Nerrizpustr>é pnd.íly se oddělí filtrací, promyjí se směsí 1 : 1 tetrahydrof uran/vrjda (10 ml), tetrahydrof ur činem (10 ml) a vodou (10 ml). Nerozpustná látka se suší přes noc při teplotě 60 ‘C ve vakuové pícce za získání 3-(2-fluorenoxy)glutamové kyseliny.
Hmotové spektrum (FOMS); m/z - 328 (M + 1) 1H NMR ;d 7,73 (d, 2H) , 7,46 (cl, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) 6,98 (dd,1H), 6,81, (dd, 1H), 4,83 (t.., 1H), 3,82 (s, 1H) , 3,67 (q,1H), 2,22 (bm, 2H).
Analýza Pro C18H17NO5;
vypočteno: 0 66,05 H 5,24 N 4,28 nalezeno : C 65,63 H 5,30 N 4,21.
Příklad 37
Kyselina 3- ( 2-dlbenzof uranoxy) glutamová (31) (i) Směs sloučeniny připravené jak popsáno v příkladu 4 (1,450 g) a 2 hydoxydxbenzofuranu
4- J f Ί í <, r.» i 1 'ř 1 1
V» J. * Íj-l· iyj. · MQ · Λ.Ι <KA (1,019 g) v tetrahydrofuranu (7,0 ml) se ochladí na teplotu Přibližně 2 *C a zpracovává se roztokem diethylazodikarboxylátu (0,963 g) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) po dobu dvou minut-Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnostiPo Přibližně 15,5 hodinách sr roztok zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozředí toluenem (5 ml), nerozpustný materiál se oddělí filtraci a filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Olej se rozpustí, v ethylacetátu a čistí se preparát, 1. vní odstředivou chromatograf ií v tenké vrstvě (4 mm destička, průtočná rychlost = 8 ml/min) za eluování systémem hexan/ethylacetát (1 : 1), dokud se eluuje první pruh, pak se rozpouštědlo změní na hexan/ethylacetát (1 : 3).
Frak.ce, obsahující žádanou sloučeninu se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkonceritrují se ve vakuu, čímž se získá methy 1-3-(2-dibertzofuranoxy) -2-pyrrolidon-5-karboxylát (427 mg), který obsahuje trifenylfosfinoxid jako nečistotu·
Hmotové spektrum (FOMS): m/s = 325
1H NMR :d 8,60 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,64-7,45 (3H+0-PPh5), 7,35 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H).
(ii) Směs iithiumhydroxidu (0,0943 g) ve vodě (1,4 mi) a tetrahydrofuranu (4,3 ml) se zpracovává methyl 3-(2-dibonzofuranoxy) -2-pyrrolidon-5-karboxylátem (0,4 2.7 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 60 *'C. Po přibližně 2,4 hodinách se nechá směs vychladnout na teplotu místnosti- Reakční směs se Pak zpracovává 5N kyselinou chlorovodíkovou (787 ml). Reakční směs se zpracovává vodou (3 ml). Nerozpustné podíly se oddělí filtrací, Promyjí se systémem 1 : 1 tetrahydrofuran/voda (? ml) a tetrahydrofuranem (5 ml). Nerozpustná látka se suší přes noc při 70 C ve vakuové Pícce za získání kyseliny 3-( 2-d'.i berizof ur anoxy) g.Lutamové Hmotové spektrum (FABMS)-. m/z = 330 (M+1), 331 (M-H20) .
1H NMR :d 8,07 (d, 1H), 7,63-7,53 (2H), 7,46 (t, 1H) , 7,32 (t , 1H 7,00 (dd.,1H), 4,91 (ΊΗ), 3,69 (1H), 3,35-2,14 (m, 2H) .
Příklad 38
Kysel ina 3-(5,6,7,8-tet.rahydro-2-di.benzofuranoxy) glutamová (32)
Kyselina 3-(5,6,7,8—letrahydro-2-dibenzofuranoxy)glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se použije 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrodibenzofuranKmetové spektrum (FABMS) ; m/z - 334 (Ma 1) , 20? (M+1-C02).
1H NMR :<í 7,32 U, lil), 6,79 (d, 1H) , 6,71 (dd, 1H), 4,79 (1H),
3,64 (1H), 2,65 (2H), 2,51-1,70 (brm, 8H) .
Analýza pro Ο^Η-,οΝΟβ:
vypočteno- C 61,25 H 5,74 N 4,20 nalezeno : C 60,96 H 5,73 N 4,16.
Příklad 39
Kyselina 3-(2-methyl-5-benzofuranyloXy)glutamová (33)
Kyselina 3-(2-methyl-5-benzofuranyloxy)glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 5 tou výjimkou, že se použije 5-hydroxy-2-methylbe.r»zof ur anu Hmotové spektrum (FABMS); m/z - 294 (M+1), 276 (M+1-H20), 249 (M+1-C02).
1H NMR ;d 7,31 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,63 (1H), 2,36 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 2H). Analýza Pro C14Hi:
vypočteno; C 57,34 H 5,15 N. 4,78 nalezeno ; C 57,45 H 5,10 N 4,64.
Příklad 40
Kyselina 3-(5-berizothi.ofenyloxy)g3utamrjvá (34)
Kyselí na 3-(5-benzothiufenyloxy)glutamová se přípravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije 5-hydroxybenzothiof eriu Hmotové spektrum (FABMS); m/z = 296 (M+1), 251 (M+1-C02).
1H NMR :d 7,82 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 4,84 (q, 1H), 3,65 (1H), 2,31-2,12 (m, 2H).
Analýza pro C13H13NO5S:
vypočteno: C 52,87 H 4,44 N 4,74 nalezeno : C 51,38 H 4,34 N 4,70.
Příklad 41
Kyselina 3 - (4- (4~ch J. or of eny 1 pyridin - ? - yl-met:.Oyl) f enoxy) glutamová (35)
Kyselina 3- (4-(4-c.h].orof enylpyridin-2-yl-methyl) fenoxy) glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 s tou výjimkou, že se Použije Pyridin-2-yl-4-hydroxy-4-chl.ordifenylmethanuHmotové spektrum (FABMS): m/z = 441 (M+1), 423 (M+I-H2O), 397 (M+1~C02).
1H NMR :d δ,48 (1H), 7,70 (1H), 7,35-6,66 4,73 (1H), 3,61 (1H), 2,47 (2H), 2,27-2,05 (10H) , 5,60 (1H), (m, 2H).
Přiklad 42
Kyselina 3-(4-ber»zyl-1 , 2,4-triazol-3-thio)glutamová (36)
Kyselina 3-(4-benzy'l-1 , 2,4-triazol-3-thio)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 7 a δ s tou výjimkou, že se použije 4-bertzyl- 1 , 2,4-triazol-3-thiolu
Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 337 (M+1), 319 (M+1-H20).
TH NMR :d 8,68 a 8,66 (1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,19 a 5,16 (2H), 4,20 a 4,33 (1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 2,4-2,0 (m, 2H).
Analýzu pro C1^H1&N4Q4S.0,5 H2O:
vypočteno: 0 48,69 H 4,96 N 16,22 nalezeno : C 48,88 H 4,93 N 16,37.
Příklad 43
Kyselina 3-( 1 -benzyl-1 , 2,4-triazol-3-thi.o)glutamová (37)
Kyselina 3-(1-benzyl-1,2,4-triazol-3-thio)glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 7 a 6 s tou výjimkou, že se použije 1-benzyl-1,2,4-triazol-3-thiolu- Katexovou chromatografií zjištěny dvě směsi dlastereomrú, 37B (A/B 37A (A/B = 2:1),
Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 337 (M+1), 319 (M+1-H2Q)
1:4) a
1H NMR ;d 8,63 a 8,61 (1H), 7,35-7,24 (m, 5H) , 4,46 a 4,34 (1H), 3,66-3,57 (1H), 2,4-2,0 (m. Analýza pn.i C τ i :
vypočteno: C 49,99 H 4,79 N 16,66 S 9,53 nalezeno : C 49,91 H 4,91 N 16,47 S 9,26.
5,33 a 5,31 (2H) ?H)
Příklad 44 v podstatě způsobem popsaným v příkladech 1 se použije 5-(2-chlorfenyl)etheriýl)-1,2m/z = 397 (M+1), (q, 1H) , 7,50 - 7,23 (m, 4H), 4,30 a 3,63 a 3,61 (3H) , 2,19 (m, 1H).
H20:
N 12,94 N 12,67.
Kyselina 3-(5-((2 -chlor fenyl ) etheriy 1. )-1,2,4 —triazol-3-thi o) glutamová (38)
Kyselina 3-(5-( ( 2-chlorf enyl) etheriyl) -1 , 2,4-triazol~3-thlo) glutamová se připravuje 7 a 8 s tou vyj j..iTik očí , ž<
4-trlazol-3-thiolu.
Hmotové spektrum (FABMS):
1H NMR :d 8,02 (1 Η), 7,87 4,13 (1H), 3,75 (m, 1H),
Analýza Pro C 1 i7N4O4S- 2 vypočteno: C 44,40 H 4,89 nalezeno : C 44,15 H 4,64
Příklad 45
Kyselina 3-(2-pyrimidirithio) glutamová (39)
Kyselina 3-(2-pyrimidinthJu)glutamová se Připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 7 a 8 s tou výjimkou, že se použije 2-pyrimidinthioluHmotové spektrum (FABMS): m/z = 258 (M+1).
iH NMR :d 8,59 a 8,58 (2H), 7,18 (1H), 4,60 (m, 1H), 3,70 a 3,56 (1H), 2,44—2,04 (bm, 2H).
ř· ·
Příklad 46
Kyselina 3-(1 -methyltotrazol”5-thio)glutamová (40)
Kyselina 3-(1-methyltetrazol-5-thio)glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 7 a 8 s tou výjimkou, ž e s e P o u ž i j e 1 - m e t h yt e t r a z o 1 - 5 -1 h i o i u Hmotové spektrum (FABMS): m/z = 262 (M+1).
1H NMR :d 4,53 a 4,30 (1H), 3,93 a 3,89 (3H) , 3,79 a 3,63 (1H), 2,16 (bm, 2H).
Příklad 47
N-Methoxykarboriyl-2-oxa_3-aza“bieyklo [2.2.2]okt-5-en (V)
Suspenze methyl-N-hydroxykarbamátu (17,81 g) v methylerichloridu (350 ml) se ochladí oa teplotu přibližně -13 ”C (lázeň led/acetori) , a následně se zpracuje 1 , 3-cyk.l ohexadi enem (14,24 g) a suspenzí tetrabut.yl.amoniumperjodátu (64,73 g) v methylenchloridu (550 ml).Suspenze perjodátu se přidává v průběhu jedné hodiny, což způsobí zvýšení teploty reakění směsi na maximálně -5 “C.
Jakmile je přidávání perjodátu ukončeno, míchá se vzniklá reakění směs tři hodiny Při. teplotě přiblžriě “10 ’C. Opatrně se do reakění směsi Přidá 10½ roztok hydrogerisiřiCitanu sodného (750 ml), za chlazení v lázni led/acetori- Po Přibližně 45 minutách je přidáváni roztoku hydrogensiřiěitanu sodného ukončeno- Organická fáze se oddělí, Promyje se vodou (2 x 200 ml.) a nasyceným roztokem hydrogenuhllěitanu sodného (2 x 500 ml). Organická fáze se vysuší chloridem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu za získání 180 g surového produktu- Roztok surového produktu v methylenchloridu se přidá do silikagelu (200 g) a vzniklá směs se odpaří k suchu. Titulní sloučenina se izoluje bleskovou silik.·..Pelovou chromatograf ií za eluování systémem hexan/ethylacetát ('5 : 1, 1 litr) a hexan/ethylacetát (7 : 3, 500 ml). Frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí, vysuší se chloridem sodným a síranem hořečnatým a zkoricentru ji se ve vakuu za získání 27,65 cj N-met.ho~ xyk.arbony 1-2~oxa_3-aza-blcyklo [2.2.2]okt-5-enenu ve formě oleje76
Olej se umístí do mrazáku k navození krystalizaceHmotové spektrum (FDMS): m/z = 169 .
Analýza Pro CsHitN03 vypočteno'- C 56,80 ti 6,55 N 8,28 nalezeno : C 56,66 H 4,54 N 8,43.
Příklad 46
N-methoxykarbonyl-3,6-dikarboxy- 1 -oxa-2-azacyklohexan (VI.)
Roztok sloučeniny připravené způsobem podle přikladu 47 (1,7 g) v toluenu (26 mi) se zpracuje 0,1M roztokem tetrabutylamoniumhydroSerisulfátu (0,23 g) ve vodě (7 ml). Tato dvojfázová směs sc o~ chladí na přibližně -10 'C (lázeň led/acetát) a zpracuje se 0,2 M roztokem manganistanu draselného (2,76 g manganistanu draselného v 90 ml vody)- Mangariistanový roztok se přidává po dobu Přivližně jedné hodiny a 20 minut. Výsledná suspenze se mechanicky míchá dvě hodiny- Reakční směs se zfiltruje a nerozpustný produkt, se promyje ethylacetátem a vodou- Hodnota pH filtrátu se nastaví ria přibližně 8,24 až přibližně. 2,01 1N kyselinou chlorovodíkovouFáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml.) . Spojené organické extrakty se vysuší chloridem sodným a síranem hořečnatým, /filtrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 245 mg N-methoxyk.arboriyl-3,6-dikarboxy-1 -rjxa-2-azacyklohexanu ve formě bílého Prášky.
Hmotové spektrum (FDMS): m/z = 234 (M+1), 203 (M+1-0CH3), 144 (M + 1 -2 C02).
iH NMR. ;d 4,72 <1H), 4,27 (dd, 1H) , 3,64 (a, 3H) , 2,16 <1H), 1,85 (2H), 1,52 (1H).
Příklad 49
Methy 1.-3- (1 , 2,4-triazol-1 -yl) ~ ?-pyr rol ídon~5-kar boxy lát (IX)
Směs sloučeniny připravené způsobem podle Příkladu 4 (318 mg), trifenylfosflnu (577 mg) a 1,2,4 -triazolu (152 mg) v suchém tetrahydrofuranu (4,5 ml) se ochladí na teplotu přibližně 5 C a zpracuje se roztokem dicthylazodikarboxy!átu (3 83 mg) v deseti minutách. Po ukončeném pčřidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti - Po přibližně 17 hodinách se roztok zkoncentruje ve vakuu a nechá se stát při teplotě místnosti za sníženého tlaku k získání krystalické Pevné látky. Tato pevná látku se. zředí t;hLoroformem a čistí se odstředivou chromatografií v tenké vrstvě za eluování systémem ethylacetát/hexan (1 : 1) a následně systémem ethylocetát/hexan (3 : 1), ethylacetátem, systémem ethylacetát/methanol (19 : 1) a systémem acetát/methanol (9 : 1).
Frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 280 mg methyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-2pyrrolidon-5-karbrjxylátu Hmotové spektrum (FOMS); m/z = 211 (M+1) 1H NMR :d 8,72 (1H), 8,56 (1H), 7,96 (1H), 5,27 (1H), 4,35 (1H), 2,90 (m, 1H), 2,43 (1H).
Analýza pro C3H10N4G3:
vypočteno: 0 45,72 H 4,80 N 26,66 nalezeno : C 46,02 H 4,71 N 12,94.
Příklad 50
Kyselina 3-(1,2,4-t.riazol-1~yl) glutamová (41)
Sloučenina přiPravená způsobem podle příkladu 49 (420 mg) se zpracuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a výsledná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku- Po 32 hodinách se směs odpaří k suchu. Zbytek se zředí acetonem (20 ml) a prozvučí se v ultrazvukové lázní a zfiltruje se- Pevný produkt se suší. ve vakuu při teplotě místnosti přibližně 16 hodin- Tento Produkt se rozpustí ve vodě (3 mj.) a v tetrahydrof uranu (0,2 ml) α čistí se katexovou chromatografií. (AG5OW-X8) za eluování vodou a Pak směsí tetrahydrofurari/voda (1 : 1) a 10% Pyridinem. Frakce, obsahující žádanou sloučeninu se spojí a odpaří, se k suchu- Zbytek se zředí vodou (100 ml) a opět se odpaří k suchu- Tento proces se opakuje třikrát. Zbytek, se vysuší za sníženého tlaku za získání bílé sklovité látky.Tato sklovitá látka se zpracuje acetonem a výsledná směs
- 7 8 se zfiltruje. Pevný materiál se vysuší ve vakuu, čímž se získá
405 mg kyseliny 3-( 1,2,4-trluzol-1 -yl.) glutamové -
Hmotové spektrum (FABMS): m/z =215 (M+1) , 197 (M+1-H20)
1K NMR : :d 8,50 a 8,46 (1H), 7,91 a 7 , 89 OH), 5,38 a 5,26 (1H)
4,21, 3; ,68 a 3,23 (1H) . 2,90-2.,24 (2H)
Příklad 51
Methyl-3-(tetrazol-1-yl)-2~pyrrolidon-5-karboxyiát a methyl-3-(tetrazol-2-yl) -2-pyrrolidon-5-karboxylát ( IX)
Směs sloučeniny připravené způspbetn podle příkladu 4 (318 mg), trifenylfosfinu (577 mg) a tetrazolu (155 mg) v suchém tetrahydrofurartu (4,5 ml) se ochladí v lázni led/voda a zpracuje se roztokem diethylazodikarboxylátem (3 83 mg) v průběhu deseti, minut.. Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přibližně 17,5 hodinách se roztok zkoncentruje ve. vakuu ria mazlavou krystalickou hmotu- Tato pevná látka se rozředí ch] .orrjformem (10 ml) a zkoncentruje se ve vakuu- Postup se. opakuje k odstranění stop tetrahydrofuranu- Zbytek se rozpustí v chloroformu (10 ml), čistí se odstředivou chromatografii v tenké vrstvě za eluováriím systémem ethylacetát/hexan (1 z 1), následně systémem ethylacetát/hexan (9 : 1), ethylacetátem, systémem ethylacetát/methanol (9:1) a sysstémem ethylacetát./methanbl (4 : 1). První eluovariý izomér je sloučenina tetrazol-2-ylová a druhým eluovaným izomérem je tetrazol-1-ylová sloučenina- Frakce, obsahující každý z těchto izomérΰ v čistém stavu, se oddělí a zkoncentrují se ve vakuu- Zbytek se trituruje v methylenchloridu (3 ml) a žádané sloučeniny se izolují filtrací, čímž se získá 46 mg methyl-3-(tetrazol -2-yl)-2-pyrrolidon--5-karboxylátu a 227 mg methyl-3-(tetrazol.-1-yl)-2-pyrrolidon-5-karboxylátuMethyl 3-(tetrazol-1 -yl) -2-pyrrol ldon-5-karboxylát
Hmotové spektrum (FDM.S) : m/z ~ 212 (M-t-i)
1H NMR :d 9,51 (S,1H), 8,96 (s,1H), 5,62 (t,1H), 4,34 (t, 1H),
3,70 (s, 1H), 3,07 a 2,50 (m, 2H) .
Analýza pro C7H9N5 O3:
vypočteno: C 39,81 H 4,30 N 33,16 nalezeno : C 40,06 H 4,25 N 33,42.
Methyl 3 - (t e t r a z o 1 - 2 - y 1) - 2 - p y r ro1i do n-5-karboxy1át
Hmotové spektrum (FOMS) : m/z - 212 (M+1)
1H NMR :d 9,02 (s,1H) , 9,00 (S,1H), 5,94 (t,1H), 4,39
3,71 (s> 1H), 3,10 a 2,52 (m, 2H).
Analýza pro C7H9N5O2:
vypočteno: C 39,81 H 4,30 N 33,16 nalezeno : C 40,02 H 4,32 N 32,88,
Příklad 52
Kyselina 3-(terazol-2-yl) glutamová (42)
Kyselina 3-(terazol-2-yI) glutamová se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 50 z methyl-3-(tetrazoI.-2-yl)-2-pyrr oli don-5-karboxylátu (7 mg)
1H NMR :d 8,88 a 8,87 (1H), 6,70 (m, 1H), 3,94 a 3,65 (1H), 2,80
- 2,64 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H).
Příklad 53
Kyselina 3-(terazol-1-yl) glutamová (43)
Kyselina 3-(terazol-2-yl) glutamová se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladu 52. z methyl-3-(tetrazol-1-yl)-2-pyrroIi don-5-kar box y1á tu1H NMR. (de-OMSO/d-TFA) : 9,50, 9,48, 8,43 (m) , 5,48 (m) , 4,13 (m) , 3,78 (m), 3,17 (m), 2,89- 2,65 (m), 2,24 (m).
Příklad 54 (25,2R)~N~(terč --Butoxykarbonyl)-4-(terč.-butoxykarbonyloxy)Prolinmethylester (XV)
Roztok 4-hydroxy~L“Prolinmethylesterhydrochloridu (1g), triethylaminu (2,5 ml) a N,N-dlmothylamí rinpyri dinu (134 mg) v methylenchloridu (50 ml) se zpracuje di-terc-butyldikarboxylá tem (2,8 ml). Po 18 hodinách Při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří- Zbytek, se rozpust·! v etheru a extrahuje se 5% kyselinou chlorovodíkovfju, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou- Organická fáze se vysuší, síranem hořečnatým a odpaří, se k. suchu- Žádaná sloučenina se čistí bleskovou chromatografií za eluování systémem hexan/ethylacetát (10 1). čímž: se zí ská 1,6 g (25,2R)-N-(terč --butoxykarbonyl)-4-(te.ro --butoxykarboriyloxy) prolinmethy] esteru [a]D = -29,7 (c= 1,CHC13)1H NMR. (200 MHz, COC13) : d 5,15 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 3,74 (s,3H) 3,90-3,50 (m, 2H), 2,60-2,10 (m,'?H), 1,53, 1,50, 1,45 a 1,41 (4S, 18H).
Příklad 55
Methyl-(3R,5S)-N-(terc--butoxykarbonyl)-3-(tore --butoxykarbonyioxy) -2-pyrrolidori-5-k.arboxylát (XVI)
Směs hydrátu oxidu rutheničitého (60 ml a 10½ vodného perjodátu sodného (30 ml) se zpracuje roztokem sloučeniny připravené Podle příkladu 54 (Ig) v ethylacetátu (10 ml). Výsledná směs se vydatně míchá při teplotě místnosti- Po dvou dnech se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické roztoky se zpracují izopropylalkoholem k rozložení zbylého rutheničitého oxidantu- Výsledná směs se filtruje přes Celit- Filtrát se Promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým eluuje. se systémem hexan/ethylacetát (3 : 1), čímž se získá 906 mg methyl-(3R,55)-N(ter c . - butoxykarbonyl) - 3- (terč . -bu toxykarbonyloxy) -2 -pyr rol. i dori5-karboxy’J.átu [a]D = +15,1 (c= 1.CHCI3).
1H NMR (200 MHz, COCI3): d 5,31 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 3,80 (s,
3H), 2,70 2,25 (m, 2H), 1,50, (s, 9H).
Příklad 56
Methyl-(3R., 5S)-3-hydroxy-2-pyrrolidon-5-karboxy.l.át (XVI I)
Roztok sloučeniny připravené -způsobem podle příkladu 55 <1,5
g) v methylenchloridu (80 ml) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (3,3 ml). Po dvou hodinách při teplotě místnosti se rozpoušt ě d I o o d p a ř í . Zbytek s e č i s t í. b 1 esk o v o u s i i i k a g e 1 o v o u c h r o m a t o graf it za eluování ethalycetáte.m na 536 g methyl-(3R,5S)-3-hydroxv~2-pyrrol.idon-5-karboxylátu v© formě bílé pevné látky o teplotě tání 99 až 100 C.
[a]D - +-38,0 <c= 0,5, M©0H),
1H NMR (200 MHz, 020): d 4,24 (m, 2H) , 3,50 (s,3H), 2,44 (m, 1H) 2,10, (m,1H).
Příklad 5?
Methyl - (.>R , 5S) -3- (4-methy lf ©noxy) - 2-pyr rolí don -5-karboxylát (XVIII.)
Směs sloučeniny připravené způsobem podle Příkladu 56 (477 mg), trifenylfosf!nu (865 ml) a p-krezolu (357 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí na 0 ’C a zpracuje se diethyl azodi kar boxylátem (520 ml). Po přibližně 18 hodinách při teplotě místnosti se směs odpaří k. suchu- Zbytek se čistí bleskovou silikagelovou chromatograf ií za eluování se systémem h©xan/ethyl.acetát (3 : 1) za získání methyl.-(3R , 5S)-3-(4-methylfenoxy) ~2.-pyrroIiden-5kar boxylátu, znečištěného tr _i. f enylfosf iooxj dem.
1H NMR. (200 MHz,C0C13): d 7,16-6,80 (4H), 6,18 (bs, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,24 (t, IH), 3,60 (s,3H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,45-2,20 <m,1 Η), 2,29 (s, 3H).
Příklad 58
Kyselina (2S,4$)-3-(4-m©thylfenoxy)glutamová (44)
Směs sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 57 a 6N kyseliny chlorovodíkové se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku- Po Přibližně 18 hodinách se směs odpaří k. suchu. Kyselina ( ?S , 4S) -3- (4-methylferioxy) glutamová se čistí katexovou chromáte* grafií (DOWEX 50X6-100) za eluovárií systémem 10 % pyridínu/vodaTeplota táí 177,8 °C (za rozkladu).
[a]c - -38,0 (r?= 1, 10λ pyri d'i π/voda) · iu hiwp (200 MHz,CO3OO + KOD) : d. 7,04-6,83 (d) (dd,1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,21 (5, 3H), 2
Příklad 59 j 7 5 (dd , 1H) , .3,48 ,03-1,96 (m, 1H).
Kyselina (2S, 4S)-3-(2-riaftyl.oxy) glutamová (45)
Kyselina (2S, 4S)-3-(2-riaf tyloxy) glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 57 a 58 s tou výjimkou, že se použije 2-naftolu.
Teplota táni 176 až 177 ’ C (za rozkladu).
= —14.0 (r· = 1 , 10 % pyr i dinu./Vod a)
1H NMR (200 MHz, 0 20+C0 3OO+KOD) : d 7,74-7,65 (m, 3H, 7,40-7,18 (m, 4H), 4,73 (dd,1H). 3,54 (dd, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H),
2,11-2,04 (m, 1H).
Příklad 60
Kyselina ( 2S , 4S)-3-(4-f eriylf enoxy) glutamová (46)
Kyselina (2S,4S)-3-(4-fenylfenoxy) glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 57 a 58 s tou výjimkou, že se použije 4-fenylfenolu[a]& = -5,8 (c 1, 10 % Pyridiriu/voda) , 1H NMR (200 MHz, CD3OD+KOO): d 7,57-6,99 (m, 9H), 4,64 (dd,1H), 3,49 (dd, 1H), 2,5-2,3 (rn, 1H) , 2,1-1,9 (m, 1H) .
Příklad 61
1/,....
(47)
Kyselina (2S, 4S)-3-(2-dibenzofuranoxy) glutamová se připraví v podstatě způsobem popsaným v příkladech 57 a 58 s tou výjim!(· kou, že se použije 2-hydroxydibenzofuranu
Cultt ~ -32,0 (c = 0,5, 10 £ pyridinu/voda).
1H NMR (200 MHz, CD3OD+KOO): d 7,94 (d, 1H), 7,54-7,42 (m, 4H) ,
7,3 (td, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,68 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H) , 2,522,38 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 1H).
Přiklad 62
Kyselina 3 (4-(4-feriylethenyl) fenoxy)glutamová (48)
Kyselina 3-(4-(4-f eriyl ethenyl) fenoxy) glutamová se připravuje v podstatě způsobem popsaným v příkladech 5 a 6 , s tou výjimkou, že se použije trans-4-hydroxystilbenu·
1H NMR : d 7,50 (m, 4H) , 7,32 (t, 2H) ,< 7,17 (m, IH) , 7,04 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,79 (t, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,19 (m, 2H). Analýza Pro C19H15NO5:
vypočteno: C 66,85 H 5,61 N 4,10 nalezeno : C 66,63 H 5,48 N 3,87.
Příklad 63 1
Kyselina 3- (4- (2-feriylethenyl) fenoxy) glutamová (49)
Kyselina 3-(4- (2-feriylethenyl) f enoxy ) glutamová se připraví v podstatě způsobem podle Příkladu 5 a 6, s tou výjimkou, že se. Použije 2-f eriylet.hyl fenolu Hmotově spektrum (FOMS): m/z 344 (M+1)
IH NMR(OMF?) : d 6,91-6,84 (m, 4H), 6,78 (m, 3H), 6,39 (d, 2 Η),
4,54 (t, IH), 3,66 (t, IH), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,07 (t, 2H).
Analyza Pro C-igH^qNOs:
vypočteno: C 66,46 H 6,16 N 4,08 nalezeno : C 66,19 H 6,20 N 3,97.
Příklad 64
Kyselina 3-(4-(3-fenylpropylfenoxy)glutamová (50) (i) Směs diberizoylmethanu (100 g) a 5% P a 11 a d i a n a u h 1 í
(10,0 g) v ethylacetátu (600 ml) a koncentrované kyseliny sirové (15 ml) se hydrogenuje Při tlaku vodíku 414 kPa a při teplotě místnosti- Po dvou hodinách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, Reakční směs se zfiltruje přes mastek. Filtrát se zpracuje vodou (2 x 250 ml) a fáze se oddělí- Organická fáze se zhr ac u j e i tósycei ,ym 'Umiym f »j-r. k ».*· · ' kk .^-4 kzr.nr.ru Ί >' rx ? 4 :j r.i t < ř
I ' y U. t I IM* '1. J.t. j «_ i i -_k (250 ml). Organická fáze se vysuší chloridem sodným, pak síranem h o ř e č n a t ý m, z f i 11 r u j e s e a z k o n ce n t r u j e s e v o v a k uu za z í s k. á r ι í 7 5,34 g 1,3-difenyIpropariu(ii) Roztok 1,3-difenyPropanu (75,34 g) a acetarihydr idu (39,18 g) v 1 , 1,2,2-t.etrachlorethariu (285 ml) se ochladí na teplotu Přibližně 35 *C v lázni aceton/suchý led- Do roztoku se Přidá chlorid hlinitý- Po ukončení přísady chloridu hlinitého (přibližně 60 minut) se výsledná reakční suspenze nechá ohřát na teplotu místnosti- Po přibližně 4,6 hodin Při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na přibližně 0 C v lázni voda/led a Pak se zpracovává kyselinou 6N chlorovodíkovou (114 ml) po dobu jedné hodiny- Reakční směs se zpracuje vodou (380 ml) a fáze se oddělíVodná vrstva se zpracuje chloroformem (3 x 200 ml) a fáze se od dělí- Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml), vysuší se chloridem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu za získání oleje- Olej se destiluje ve vakuu- Destilací při teplotě 204 až 213 ’C za tlaku (0,07998 kPa) se získá 39,07 g 4'-(3-fenylpropyl) acetof enonu ve formě oleje (iii) Suspense 4 '-(3-fenylpropyl)acetofenonu (39,07 g) a mchlorperoxybenzoové kyseliny (124,48 g) v methylenchloridu (400 ml) se vaří pod zpětným chladičem. (Poznámka: kyselina m-chlorperoxybenzoová, použitá v této reakci, je směsí 1 : 1 kyseliny mchlrjrper oxyberizoové a kyseliny m-chlorbenzzoové) - Po 23,5 hodinách se r eakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti- Po tl vol hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a nerozpustný Podíl, se promyje methylenchloridem (100 ml). Do filtrátu se přidá voda (500 ml). Hodnota pH dvoufázového roztoku se upraví
3,34 na 10,44 5N roztokem hydroxidu sodného a fáze se oddělí· Organická fáze se zpracuje 10£ vodným roztokem uhličitanu draselného (3 x 500 ml) a pak solankou (2 x 500 ml). Organická fáze t-e vysuší chloridem sodným, pak síranem hořečnatým, zflitruje se a zkoncentruje se vo vakuu, čím? se získá 43,4 g 4-(3-feny'lpropyl) *enylacetátu (iv) Do směsi 4-(3-fenylpropyl)fenylacetátu v methanolu *
(610 ml) a vody (530 ml) se přidá uhličitan sodný (72,37 g). Výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Po 2,7 hodinách se reakšrií směs vychladnout, na teplotu místnosti. Po 15 minutách se reakční směs po dobu 15 minut zpracovává koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (117 ml). Pak se reakční směs zkoncentruje ve va-
'uu- Reakční směs se zpracovává diethyletherem (750 ml.) a fáze se oddělí. Vodná fáze se zpracovává diethyetherem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se vysuší chloridem sodným, pak síranem horečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se vp vakuu za získání oleje- Olej se rozpustí v acetonu a zpracuje se silikagelem U.S. 230 a? 400 mesh (šířka ok síta 63 až 38 pm) (76 g) a výsledná smés se odpaří, k suchu- Žádaná sloučenina se izoluje bleskovou silikage-
(ovou chroma t.ogr< dfií z a eluování sy
řanol (96,5 : 2,5 : Η 8 x 250 ml),
i át/methanol (94 : 5 : 1, 4 χ 250
iát/methanol (89 : : 10 : 1,)- Frakce
χ 250 ml) a nakonec hexan/ethylaceFrakee obsahující 4-(3~proPylfenyl)fenol se spojí a zkončentrují se ve vakuu za získání oleje- Stái iim při tepiot.ě místnosti., olej vyk>-ysta 1 uJe (v) Směs sloučeniny připravené způsobem podle Příkladu 4 (0,5349 g), trifenylfosfinu (1,00 g) a 4-(3-prnpylfenyl·)fenolu (0,8100 g) v letrahydrofuranu (4,7 ml) se ochladí na teplotu přibližně 1' až 2 C a zpracovává se roztokem diethylazodikarboxylátu (0,6645 g) v letrahydrofurariu (10 ml). Po ukončeném přidávání se nechá reakční. susperise ohřát na teplotu místnosti.- Po Přibližně <8,5 hodinách se výsledný hnědý roztok zkoncentruje ve vakuu, -'bytek se zředí chloroformem (2 ml), nerozpustný Podíl se odstra1:
ní filtrací a filtrát, se zkoncentruje ve vakuu na olej- Olej se rozpustí v methylenchloridu a čistí, se preparativní odstředivou chromatografií v tenké vrstvě (4 mra destička, průtočná rychlost 8 ml/min) za eluovárií systémem 50 % hexanu/ethylacetát Po eluovárií. prvního pruhu, pak systémem 100% ethýlacetát- Frakce, obsahující ím n, ví i t • rs .'· , 1 -1 - i - » Ir <·, κ , · r j i- · l· t κ i k l -ř 7. /,«,···. i , /·. - i , ·. ? . Λ. / )z- ' .Kl]-jí • .....................cú-U J.. -‘n-. j * yu-uo.jB .>*, -> j. í uhL’ hořečnatým, zfiltrují se a zkonceritrují se ve vakuu, čímž se zís ká 0,916 g methy].-3-(4-(3-fenylproPyl) ferioxy]-2-pyrroIldon~5~kar boxylátu ve formě bílé Pevné látky.
(vi) Směs lithiumhydroxidu ¢0,0464 g) ve vodě (0,5 ml) a tetrahydrofuranu (1,2 ml) se zpracuje methyl-3-(4-(3-fe.nylpropyl)ferioxy]-2-pyrrolldori-5-karboxylátem (0,2263 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 60 C. Po přibližně 4,75 hodinách se nechá reakěrií směs vychladnout na teplotu místnosti- Po přibližně jedné HrjHjrífr t Ρ Ρ Ί. Γ ’ t £ í S t. t/í Γ Ρ-'ϋ^'Τ'Γνί ?P K £í CU j Θ 5N j** nou chlorovodíkovou (347 m‘l) na výsledný dvoufázový roztok- Reakční. směs se pak zkoncentruje ve vakuu za získání Pevné látky. Pevná látka se trituruje v toluenu (10 ml) a νθ vodě (10 ml). Nerozpustné podíly se oddělí filtrací, čímž se získá kyselina 3-(4(3-fenylpropyl)fenoxy]-2-pyrroJidon-5-karboxyJová.
1H NMR :d 8,43 (1H), 7,24 (2K), 7,16-7,05 (m, 5H), 6,86 (2H) , 4,62 (t, 1H), 4,07 (t, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (4H), 1,86-1,75 (m, 3H).
(vil) Směs lithiumhydroxidu (0,0305 g) ve vodě (0,3 ml) a tetrahydrofuranu (1,1 ml) se zpracovává kyselinou 3-(4-(3-fenylProPyl) ferioxy]-2-pyrrolidori-5-karboxylovou (0,1442 g) a zahříváním se udržuje na teplotě 60 “C. Pr, přibližně 6,0 hodinách se nechá reakěrií směs vychladnout na teplotu místnosti- Po přibližně jedné 1 hodině, při teplotě místnosti se reakěrií směs zpracuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (255 ml). Nerozpustně Podíly se oddělí tetrahydrofurari/voda (10 ml) , pak tetrahydrofuranem (5 ml) a nakonec vodou (5 ml). Získaná kyselina 3-(4-(3-fenylpropylfenoxy)glutamová se vysuší ve vakuu při teplotě 60“C přes noc 1H NMR (0MFd?):d 6,91- 6,71 (m,
3,65 (t, 1H) , 2,38-2,02 (ni, 6H) ,
7H), 6,39 (d, 1,52-1,42 (m,
2K), 4,54 (t, 1H), 2H) Analýza pro C2OH23NO5-.
vypočteno: C 67,21 H 6,49 nalezeno - C 66,98 H 6,37
N 3,9 2 N 3,76.
Příklad 65
Kyselina 3-(4-(4-f eriylbutyl) f erioxy) glutamová (51) (i ) Směs 1,4—dibenzoyleth&nu (20 g) a 5% palladia ria uhlí (2,0 g) v ethylacetátu (375 ml), ethanolu 375 (ml) a koncentrované kyseliny sírové (5 ml) se hydrogenuje při. tlaku vodíku 414 kPa a Při teplotě 50 C. Po dvou hodinách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se z mastek- Filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Materiál vodou ( 250 ml), čímž dochází k vytvoření krystaluzvučí a krystaly se oddělí filtrací, čímž se získá 1,6-difenylbu tari (17,75 g) .
Hmotové spektrum (FOMS): m/z 210 iltruje přes se zpracuje se ProSměs
1H NMR : d 7,24 (4H), 7,13 (6H), 2,56 (4H), 1, 55 (4H). Analyzóí pro CisHig: vypočteno; C 91,37 H 8,63 nalezeno ; C 91,39 H 8,61.
(ii) Roztok 1 ,6-dl feriybutariu (15,42 g) a acetanhydr idu (7,49 g) v 1 , 1,2,2-tetrach]orethanu (54 ml) se ochladí na teplotu přibližně -20 ’C v lázni acetori/suchý led- Do roztoku se Přidá chlorid hlinitý (19,55 g) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod -20 C. Po ukončeném přidávání chloridu hlinitého (přibližně za 40 minut) se výsledná reakční suspenze nechá ohřát, na teplotu místnosti. Po přibližně 2,75 hodinách při teplotě místnosti, se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 0 C v lázni voda/led a Pak se zpracovává 6N kyselinou chlorovodíkovou (22 ml) Po dobu 20 minut- Reakční směs se zpracuje vodou (100 ml) a fáze se oddělí. Vodná vrstva so zpracuje chloroformem (3 x 50 ml) 'á£e se P ro myjí soI a nkou (50 ml), zfiltrují se a zkoriceritru jí se ve. vakuu· Produkt $e rozpustí v diethyletheru. Pak se zpracuje silikagelem U.S. 230 až 400 mesh (šířka ok sít' až 3 8 |.un) (42 g) výsledná omčs se odpaří k suchu. Produkt se podrobí, bleskové sili.kagelové filtraci za eluovánl systémem hexan/ethylacetát (4 : 1, 10 x 250 mi). Frakce, obsahující žádaný produkt, se zkoricent.rují ve vakuu na olej- Výsledkem destilace při 197 až 210 0/0,03999 kPa je 7,70 g 4'-(4feriyl butan) acetofenonu ve formě olejeHmatové spektrum (FOMS): m/z 252
1H NMR : d 7,84 <H: 2H) , 7,31-7,20 (4H) , 7,13 <3H)
2,56 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,55 (4H).
O £ Λ / -L V 5 w y t. (iii) Susperise 4 (3-f enylbutyl) acetofenonu (7,63 g) a mchlur Peroxybenzorjve kyseliny (22,95 gj v methylénchloridu (75 ml) se vaří pod zpětným chladičem- (Poznámka: kyselina m-chlorperoxybenzoová použitá při této reakci je směsí 1:1 kyseliny m-chl.orperoxyberizoové a kyseliny m-chlorbenzzoové)- · Po 25,25 hodinách se reakční směs nechá vychladnout, na teplotu místnosti- Po přibližně
2,3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a nerozpustný podíl se promyje methylench.] oridem (50 ml). Do filtrátu se Přidá voda (100 ml). Hodnota pH dvoufázového roztoku se upraví z 2,77 na 10,18 5N roztokem hydroxidu sodného (12 ml) a fáze se oddělí· Organická fáze se zpracuje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného (3 x 50 ml) a Pak solankou (3 x 100 ml) . Organická fáze se vysuší chloridem sodným, pak síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 8,31 g 4' (4-fenylbutyl)fenylacetátuHmotové, spektrum (FOMS) : m/z 268
1H NMR : d 7,2.6-7,14 (7H) , 6,68 (2H) , 2,57 (4H) , 2,21 (s, 3H) , 1,56 (4H).
(iv) 0o směsi 4-(4-fenylbutyl)fenylacetátu (8,29 g) v methanolu (112 ml) a ve vodě (97 ml) se přidá uhličitan sodný (13,10
- 89 g)- Reakční směs se vaří Pod zpětným chladičem. Po 3,5 hodinách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po 25 minutách při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml.) . Pak se reakční směs 2kor1ccnl.ru je ve vakuu k odstranění většiny obsaženého methanoiu- Oo zbytku se Přidá dlethylet-her (250 ml) a reakční směs se zpracuje 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 100 ml) a fáze se oddělí- Produkt, se rozpustí, v diethyletheru , Pak se žádaná sloučenina izoluje bleskovou silikage)ovou filtrací za eluování systémem hexan/ethylacetát (20 : 1, 92 x 13 ml). Frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 1,57 g 4-(4feoylbutyl)fenol ve formě oleje- Stáním za teploty místnosti olej vykrystaluje 1H NMR ; d 9,06 (s, 1H záměnný), 7,23 (2H), 7,12 (3H), 6,91 <2H) 6, 61 (2H), 2,55 (2H) , 2,45 (2H), 1,57-1,45 <4H) .
(v) (0,434 g),
Směs sloučeniny Připravené trif eny1fosfinu (0,8113 g) způsobem Podle příkladu 4 a 4-(4-f eriy 1 butyl) fenolu (0,700 g) v tetrahydrofuranu (3,6 ml) se ochladí na teplotu přibližně 1 až 2 *C a zpracovává se 2 minuty diethylazodikarboxylátem (0,5386 g) . Po ukončeném přidávání se nechá reakční. suspense ohřát na teplotu místnosti. Po 'přibližně 23 hodinách se roztok zkoncentruje ve vakuu- Zbytek, se rozředí chloroformem (1 ml), nerozpustný podíl se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje ve vakuu- Zbylý olej se rozpustí v methylerichloridu (4 ml) a čistí se PreParativní odstředivou chromatografií v tenké vrstvě, (4 mm destička, průtočná rychlost 8 ml/min) za eluování systémem 50 % hexanu/ethylacetát Po dobu eluování prvního pruhu, pak 100Ϊ et~ hylacetátem. Frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkonrentrují se ve vakuu, čímž se získá mothyl-3-(4-(4-fenylbutyl)fenoxy)-2-pyrrolidon-5-i<,ar boxy.l át (583 mg)..
1H NMR d ?,23 (2H) , 7,13 (3H) , 7,04 (2H) , 6,85 (d,2H), 4,83 (t, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,54 (m,
4K), 1,89 (m, 1H), 1,53 (4H)..
(ví) Směs lithiumhydroxldu (0,072 g) ve vodě (0,9 ml.) a 1 ert ahydrofuranu (2,9 m) ) se zpracuje. methyl (4 (4 feny] ..boty 1 ) fe.n oxy)-2-pyrrol.idori-5-karbrjxylátem (0,370 g) a zahříváním se udržuje ria teplotě. 60 *C. Po přibližně 4,0 hodinách se reakční směs rtechá vychladnout na teplotu místnosti. Po přibližně 2,25 hodinách Při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (604 ml). Výsledný dvoufázový roztok se 18 hodin chlazením udržuje na teplotě 5 C. Dvoufázový roztok se zpracuje vodou (2 ml). Výsledný mléčný roztok so Prozvučí, což vede k vytvoření krystalu- Krystaly se oddělí filtrací, promyjí se systémem 1 : 1 tetrahydrofurart/voda (10 ml), tetrahydrfuranem (10 rnl) a vodou (10 rnl). Krystaly se. pak vysuší Přes noc ve vakuové Pícce při teplotě 60 C, čímž se získá kyselina 3-(4-(4-fenylbutyl)fenoxy) glutamová (106 mg).
Hmotové spektrum (FABMS): m/z 37 2í(m-+1) / — .J* (JU ;
2,57-2,51
17 *5 H' 7 07 / J
W tkl Mf3 . J
4,71 (1H), 3,62 (1H),
1,56-1,50 (m, 4H).
Analýza pro C21H25NO5:
vypočteno: C 67,91 H 6,78 N 3,77 nalezeno : C 68,20 H 6,93 N 3,65.
6,66 (m, 3H), 2,26-2,06 (m, 3H),
Průmyslová vyu žit. e 1 n o s tDerivát glutamové kyseliny ovlivňuje receptory excitátorových aminokyselin a je proto užitečný Pro ošetřování neurologie poruch.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY (/5
    O <
    1. Derivát glutamové kyseliny obecného vzorce I
    H2N
    W,
    Cl) kde znamená
    Z skupinu NR5, atom kyslíku nebo atom síry,
    V skupinu -CH<3-pj . -CCH2)q-, -CCH2 )qCHt3-p> . -CCH2)qC0-,
    -CCH2)q0-, -CCH2)qCH=CHCCH2 )q-. - CCIfe )qCH=»CH- .
    -CHCHCO-. -CHCHCOR6 , -CCH2 íqCHOHR6 . -CCH2)qCH0H,
    -CCH2 jqCOR6 , - OCCH2)q- , NR5, SO, S02 atom kyslíku nebo atom síry, n 0 nebo 1, m 0 nebo 1, ρ 0,1,2 nebo 3,
    0 až 6 1 nebo 2 0 nebo 1, za podmínky, že suma n, m, p a s je alespoň 1,
    R1 a R2 na sobě nezávisle arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu.
    R3 atom vodíku nebo skupinu , chránící k ar boxylovou skupinu. Fď atom vodíku nebo skupinu , chránící karboxylovou skupinu. R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku
    acylovou skupinu nebo S02 Ca lky lovou) skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R6 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy n znamená 0 a s 1, zanemná R1 skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu tetrazolylovou, triazolylovou, pyr1dazlnylovou, pyrimidlnylovou, pteridinylovou. 1,2.4-triazin-3,5-dionylovou, pyrazolonylovou. 7H-purinylovou. xanthinylo92 vou, 3-ethyj.-5-hydroxy-1 , 2,4~thiadiazolylovou , 3-hydrnxy-1 ,2,4t-h i a (i i a z ol y lov o lC rnodaninylovou, hydaritolnylovou a PseudotKlohydařit oiriylovou, a za další Podmínky, že v případě, kdy n znamená 1, m 1 a W skupinu NR5, SO, S02 , atom kyslíku nebo atom síry, znamená s 1 a že v případě, kdy n znamená 0 a s znamená 0, znamená m l a W skupinu vzorce
    -(CH2)qC0-, —(CH2)qQ—, -CH=CHCO-, -CH=CHC0R6, -(CH2)qCHOHR&,
    -(CH2)qCHOH, -(CH2)qC0R6, -0(CH2)q- , NRS, SO, S02 atom kyslíku nebo atom dusíku, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  2. 2- Derivát glutamová kyseliny Podle nároku 1 obecného vzorce
    I, kdo znamená
    2 skupinu NR5, atom kyslíku nebo atom síry,
    W skupinu -CH(3_p), -(CH2)q-, - (CH2)qCH<3-p>, -(CH2)qCO-,
    -(CH2)qCH=CH(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH-, -CH-CHCO-, -CH=CHC0R6, - (CH2)qCHCQR6, -(CH2)qCOR&, -0(CH2)q- ,
    NRS, SO, S02, atom kyslíku nebo atom síry, n 0 nebo 1, m 0 nebo 1,
    P 0,1,2 nebo 3, q 0 až 6 r 1 nebo 2 s 0 nebo 1,
    R1 a R2 na sobě nezávisle arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu.
    R3 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylovou skupinu,
    R4 atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxylovou skupinu,
    R5 atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu neb o S02 (aikylovou) skupinu s 1 až 4 — torny uhlíku,
    R6 aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy r» znamená Oas 1, zariemná R1 sku- 93
    Pinu ze souboru zahrnujícího skupinu tetrazolylovou, triazolylovou , Pyridazinylovou, Pyrímídiriy lovou, Pter i dl rty lovou , 1 , 2,4-triazirt-3,5-dioriylovou , pyrazolonylovou, 7H-purinvlovou , xarithi.riylovou , 3-ethyl-5-hydroxy-1,2,4—thiadiazolylovou, 3-hydroxy-1,2,4thladiazolylovou, rhodanlnylovou, hydantolnyl rjvou a pseudnthiohydant o i r tylovou, a za další Podmínky, že v případě, kdy n znamená 1, m 1 a W skupinu 0(CH2)q~, NRS, SO, S02, atom kyslíku nebo atom síry, znamená s 1 , nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl 3. Derivát glutamová kyseliny podle nároku 1 'nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená
    Z atom kyslíku nebo síry,
    W skupinu -(CH2)qCH=CH-, -(CH2)q-, -(CH2)qO-,
    -(CH2)qCH=CH(CH2)q-, -0(CH2)q- a n 1, s 1, p 0 nebo 1 a q 0 až 6.
    4. Derivát glutamové kyseliny podle nároku 1 až 3 obecného
    vzorce I, kde znamená Z atom kyslíku, R1 arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu, R2 fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu, R3 atom vodíku, R4 atom vodíku, q 1 až 6
    a ostatní symboly mají. v nároku 1 až' 3 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůi5- Derivát glutamové kyseliny Podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom kyslíku nebo síry,
    W skupinu -(CH2)qCH=CH-, ~(CH2)q-, -(CH2)q0-,
    -(CH2)qCH*CH(CH2)q-, -O(CH2)q- a
    ) n 0, s 1 , m 0 , P 0 a R1 skupinu tet raznlyjovou nnbn t. r i a z o ! y ] či v ou , r i F-b i j i) n 1 > s 1 , m 0 , P 0 a R1 sk upinu fe riy 1 ovnu v i o b o na f t y 1 o v < 11 .ι, která Je nesubst i t uovyná neb o subsil l. u o váná it | 1 S:i 11' 'i'·. dVtp- e- substi tivnts v i „i lenými s souboru ;?ahr i n.,i j ícího at.om h .-fln- O> l il..! , hydiOXys>·· up .mu, kyano skuPlnu. ni. t r osk uPiriu , a! kylnvnu skupinu s 1 .; 6 atomy uhlí ku, alky i. o vou ířk uPinu se 7 az 10 o tomy uhlíku, cy í 1 o<.i .1 k y 1 o vou skup-j nu se 3 .,'· 6 átčjlTiy uhlíku, a.lkoxyskupinu s 1 u.í 4 atomy uh 1 i.ku , k ar boxy s k u P inu, s k u p i. rtu
    acety. lovou , f or my lovou , kar boxyfnethy} nvou , hydroxymet.hyl ovou , aminoskupinu, skupí rtu ami nomethy „lovou a skup i nu tr i f1 uorfnet ~ hýlovou, riebo Je disuhstítuevaná nu dvou sousedních a lomech uhlíkη alky.lenovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, al.kyJenoxyskupinou se 2 už 10 atomy uhlíku, alkylendjí 'ixyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cvkloalkyl eriovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíky nebo t.ykloalkylenoxyskupi nou s 5 ,-.r? 6 atomy uhlíku, nebo skupiny spodu se dvěma atomy uhlíku aryloveho jádra, ke kterému jsou vázány, vytváří kruh nebo pyr i. mi dy ίοvou nebo 1 -methylt.f-l.raz.o-5~ylovou skupinu, nebo lil) ni, s 1 , m 0 riebo ι , p 1 nebo 2 a R 1 «skupinu fenylovou nebo tri. a z: o I y lovou a katre na sobé nezávisle skupinu pyr i.“ dylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvě.ma substituenty volenými ze souboru. zahrnujícího atom halogenu , hydr oxyskuPiriu , kyanoskuPi nu , nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 a? 6 atomy uhlíku, alkyjcivou sí-uplnu se 7 až 10 atomy u h J í k u , rykloaikylovou skupinu se 3 až 6 atofnv uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, skupinu acetylovou, formy! ovou, karboxymethy] ovou , hydroxyme thylovou , aminoskupinu , -.1 uPinu ami nomet.hýlovou a skupinu tr ;i f 1 uormethylovou a
    Q θ až 6 r 1 n
    R3 a R4 vždy atom vodíku.
    6.
    Derivát glutamové kyseliny Podle nároku 5 obecného vzor9 5
    Γ.' 1? I , k i e zn a m o r i a 7. at. om ky slíku nebo siry , W 3 Ir U P i nu - (CH2)CH = CH-, -(CH2)3-, - ( C H 2 ) d - , -(CH 2 ) 6 atom Iry; ·>.!. l k u nebo skupinu ~(CH2)0“ bi i ,s n 0 s 1 . m i J, 0 a 3 ' :.-oo;..í t.etra zol - 1 y 1 nvoc o i.” i -y .ltjVnu nebij ' , 2 , 4-i, r i. azo.) v lovou , i i) El L·» s , m 0, p 0 a R1 skupil·,!..! fenylovou, 2 - met; byl fenyl V HU 1 4- met by i for tyl Ovou, 4-rriiU h οχ y f eny .1 o vou . 4-
    I 11 v ci ι..ι, 4 - cy k J |-_>p cr * y 1. f or iv I. o v i · t .ι , 4 - f, 1 , ι , 4,4 - l, e t. r a mt n v .i b u t v i.f enylovou, 4-acetyl.fenylovou , 4-trifluormethylfenylovou , 41 h..| or f enylovriu . 2-bromfenylovou , 8-jodfenylovou, 1 -naf Ly.1 o- vou, 2-riaf tylovou, 6-bromnaft-2-ylovou, 1 , 6~bromriaft-?-yiovou, 3,4-methylendioxyfenyl ovou, i ridarr5-ylovou. 1,2,3,4-t etrabydronaf tyl rjvou , 1 , 1 , 4,4-tetr«methyl-1 , 2,3,4-t.etr ahydroru f t v.l o vou , f i uor err 2 - v I.o', ou , di benzof ur a n- <- - y 1 o vou , 5,6,78 - t. et r ahy di od i bei s > rf ur ar i- 2 - y 1 o vou , 2 -moth y Ibenzof ur « n- 5 - y levou , bei'iZíd.hi oto: ,-5-y.lovou , Pyr i mi d1 rt-2-y'|nvou nebo 1-methyl tetrazní-5-ylovou skupinu nebo lil) n ’ , o ι , m 0 nebo 1 , P * nebo 2 a R1 sk.uP.lnu fořty lovou nebo 1 , 2,4-t.r'iazolylovou a každé R2 na sobě nezávisle skupinu
    2 — p y i i rl y j o vou i teb o f eny l · iv»>u . 2 - f. · h tor f or ty i i .v t ό , 4 - ch I or f eny lovou a 4-( i j t.rof eiay Jj. >vi iij , r a
    R * a R4 v?dy atr iim vnbíktj. 7 . Der i v,.· i glu t.am(jlvé kyse 11 riy pod.1 e riárriki.t ( ,-ýi> 6 ribr!í ni^hr v;;o if f i · ) , který má 25.4?· i ,nbo 25,55 knnfl.gura,-i . 8 . Der i. vát 91uternově kyseliny podle nároku 1 i ifrf-.Tj'i1) r.i vro
    1 · 1 , k t t .·( ým jo
  3. 3- (4- ('6-f or lylhexy 1) fenoxy) gl utamnvá ky ee lina , .5-(4-( „5- f or iy 1 pr op - 2 -er ty i ) f or ir.ix y ) g i u t. a mi; tvá k y sel .i r ia ,
    3- ( 2-naft.aloxy) fenoxy) glutamová k'yse.lina,
    3- ( 6-br nm - 2-naf ty 1 oxy) g .1.uLanová k ysel lna ,
  4. 8 -(4-(2-(4 - ni Lr of enyl. ) etheriy 1) f enoxy) glutamová kyše li na
    3-<2-f luorenoxy )glutamová kysel ina,
    3-<2-dibenzofuranoxy)glutamová kyselina a
    3-<5,6.7,S-tetrahydro-2-dibenzofuranoxy)glutamová kyselina,
    C2S,43)-3-<6-brom-2-naftyloxy)glutamová kyselina a <25,43)-3-<4-C6-fenylhexy1)fenoxy)glutamová kyselina.
  5. 9. Použití derivátu glutamová kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování stavů vyžadujících modulaci neurotransmise recepturu excitátorové aminokyse1iny.
  6. 10. Farmaceutický prostředek pro ošetřování stavů vyžadujících modulaci neurotransmise recepturu excitátorové aminokyseliny, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát glutamová kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 spolu s jednou nebo s několika činidly volenými ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
  7. 11. Způsob přípravy derivátu glutamová kyseliny obecného vzorce I podle nároku laá 8, vyznačující se t í m, ze se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XIX <XIX) kde znamená R® atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam, nebo její sůl.
  8. 12.
    Sloučenina obecného vzorce XIX
    XIX kde znamená
    Z skupinu NR5. atom kyslíku nebo atom síry,
    V skupinu -CH<3-p>, -CCHzjq-, -CCHs )qCH<3-p> , -CCH2)qC0-,
    -CCHs)qCH=CHCCH2)q-, -CCHsjqCH=CH-. -CH=CHCO-.
    -CH=CHCOR6, -CCHa jqCHOHR6 , -<CHa)qCHOH. -CCIfejqCOR6,
    -CKClfejq- , NR5, SO. SO2 atom kyslíku nebo atom síry, n O nebo 1, m 0 nebo 1,
    P 0, 1, 2 nebo 3, q 0 až 6 r 1 nebo 2 s 0 nebo 1, za podmínky, že suma n, m, pas je alespoň 1,
    R1 a R2 na sobě nezávisle arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu.
    R6 atom vodíku. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, acylovoů skupinu nebo SO2Calkylovou) skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R6 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy n znamená 0 a s 1, zanemná R1 skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu tetrazolylovou, triazolylovou. pyridazinylovou. pyrimidinylovou. pteridinylovou, 1.2,4-triazin-3,5-dionylovou, pyrazolonylovou, 7H-purinylovou, xanthinylovou, 3-ethy1-5-hydroxy-1,2,4-thiadiazolylovou, 3-hydroxy-1.2.4thíadiazolylovou, rhodaninylovou. hydantoinylovou a pseudothiohy- 9S dantolnylovou, a za delší podmínky, že v případě, kdy π znamená 1, m 1 a W skupinu 0(CH2)q-, NR5, SO, SO2, atom kyslíku nebo atom síry, znamená s 1 a že v případě, kdy n znamená 0 a s znamená 0, rznameriá m 1 a
    W skupinu vzorce
    -(CH2)qC0-, - (CH2)qO , -CK=CHCO-, -CH=CHC0R6, - (CH2) qCHOHR.fi ,
    -(CH2)qCH0H, -(CH2)qC0Rfi, -O(CH2)q- , NR5 , SO, S02 atom kyslíku nebo atom dusíku a *
    R8 znamená atom vodíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu nebo její sůl-
CZ942947A 1993-12-03 1994-11-29 Derivative of glutamic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ294794A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16183093A 1993-12-03 1993-12-03
US08/322,632 US5576323A (en) 1993-12-03 1994-10-13 Excitatory amino acid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ294794A3 true CZ294794A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=26858149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942947A CZ294794A3 (en) 1993-12-03 1994-11-29 Derivative of glutamic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5576323A (cs)
EP (1) EP0658539A1 (cs)
JP (1) JPH07267908A (cs)
KR (1) KR950018015A (cs)
CN (1) CN1108240A (cs)
AU (1) AU676781B2 (cs)
BR (1) BR9404809A (cs)
CA (1) CA2136904A1 (cs)
CO (1) CO4290421A1 (cs)
CZ (1) CZ294794A3 (cs)
FI (1) FI945704A (cs)
HU (1) HUT69181A (cs)
IL (1) IL111789A0 (cs)
NO (1) NO944578L (cs)
NZ (1) NZ270009A (cs)
PE (1) PE42595A1 (cs)
PL (1) PL306038A1 (cs)
RU (1) RU94042240A (cs)
TW (1) TW287157B (cs)
YU (1) YU70394A (cs)
ZA (1) ZA949405B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824662A (en) * 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
JP2002514184A (ja) 1996-09-27 2002-05-14 ギルフォード ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｎａａｌａｄアーゼ組成物ならびに動物におけるグルタメート異常を治療する方法および神経活性をもたらす方法
JP3936418B2 (ja) * 1996-10-25 2007-06-27 サントリー株式会社 β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体
WO1998050044A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
DE19801647A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte beta,gamma-annellierte Lactone
DE19801636A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte bicyclische Lactone
DE19801646A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
AU770920C (en) * 1999-03-23 2004-10-07 Georgetown University Phenylalanine derivatives
AU2241400A (en) 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
US7132392B1 (en) 1999-10-22 2006-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility and angiogenesis by inhibitors of Grb2-SH2-domain
AU4517201A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 Vanderbilt University Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism
AU2001285133A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
EP1397370B1 (en) 2001-06-22 2014-07-23 Suntory Holdings Limited Beta-benzyloxyaspartate derivatives with amino group on benzene ring
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP2473492B1 (en) 2009-08-31 2015-10-07 Lonza Ltd. Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes
JO2978B1 (en) 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
RS54888B1 (sr) 2011-06-17 2016-10-31 Lilly Co Eli Derivati biciklo(3.1.0)heksan-2,6-dikarboksilne kiseline kao agonisti mglu2 receptora
CN102633657B (zh) * 2012-03-30 2014-05-14 甘肃科瑞生物科技有限公司 一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法
CN104193612B (zh) * 2014-08-12 2016-03-02 深圳市道尔顿电子材料有限公司 一种2,3,5-三羧基环戊基乙酸的制备方法
CN107936040B (zh) * 2017-12-08 2019-04-09 珠海联邦制药股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428960A (en) * 1982-04-19 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 3-Amino-6-substituted thio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-6-en-2-one-7-carboxylic acids
DK160941C (da) * 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
EP0406863B1 (en) * 1989-07-06 1995-05-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amidinylthiocarbapenem derivatives
GB9324872D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ270009A (en) 1997-01-29
CO4290421A1 (es) 1996-04-17
TW287157B (cs) 1996-10-01
NO944578D0 (no) 1994-11-29
EP0658539A1 (en) 1995-06-21
ZA949405B (en) 1996-05-28
JPH07267908A (ja) 1995-10-17
KR950018015A (ko) 1995-07-22
CN1108240A (zh) 1995-09-13
AU676781B2 (en) 1997-03-20
IL111789A0 (en) 1995-01-24
FI945704A (fi) 1995-06-04
YU70394A (sh) 1997-12-05
PL306038A1 (en) 1995-06-12
FI945704A0 (fi) 1994-12-02
US5843997A (en) 1998-12-01
PE42595A1 (es) 1995-12-12
AU7915194A (en) 1995-06-08
RU94042240A (ru) 1996-10-10
CA2136904A1 (en) 1995-06-04
HU9403469D0 (en) 1995-02-28
HUT69181A (en) 1995-08-28
NO944578L (no) 1995-06-06
BR9404809A (pt) 1995-08-01
US5576323A (en) 1996-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294794A3 (en) Derivative of glutamic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0655055B1 (en) Tachykinin antagonists
EP1673078B1 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
AU703105B2 (en) Novel prostaglandin synthase inhibitors
US7714021B2 (en) Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
US20060149092A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
AU666162B2 (en) Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities
EP1756040A1 (en) Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
BR112014021133B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
TWI250152B (en) N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
EA001769B1 (ru) Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты
US6080768A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US5407956A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US5496849A (en) Sulfonic acid derivative and its pharmaceutical application
JPH08509491A (ja) 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
KR20230016672A (ko) 2-클로로-n-(1-시아노사이클로프로필)-5-[2&#39;-메틸-5&#39;-(펜타플루오로에틸)-4&#39;-(트리플루오로메틸)-2&#39;h-1,3&#39;-비피라졸-4-일]벤즈아미드의 제조 방법