CZ292770B6 - Způsob přípravy sertralinu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy sertralinu reduktivní aminací racemického 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenonu, který se provádí v jediné reakční nádobě bez izolace meziproduktů, ve formě čistých, od sebe oddělených geometrických izomerů cis a trans, způsob konverze trans izomeru na cis-izomer a příprava polymorfu 1S cis izomeru z kteréhokoli jiného polymorfu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy sertralinu reduktivní aminací racemického 4-(3,4-dichlorfenyl}-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu ve formě čistých, od sebe oddělených geometrických izomerů cis a trans, konverze trans izomeru na cis izomer a přípravy polymorfu cis izomeru.

Dosavadní stav techniky

V patentové literatuře je popsáno několik způsobů přípravy 4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftalenaminhydrochloridu, který je známý pod generickým názvem sertralin a je účinný jako antidepresant (blokátor serotoninu, tj. 5-hydroxytryptaminu). Byla například popsána kondenzace naftalenonu s methylaminem v přítomnosti T1CI4 (J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515 nebo US 4 855 500) a následná redukce vzniklého ketiminu natriumborohydridem. Jindy bylo jako kondenzační činidlo použito molekulární síto a redukce byla provedena katalytickou hydrogenací na palladiovém katalyzátoru (US 4 855 500).

Je též popsána příprava aminoxidu z naftalenonu reakcí s N-methylhydroxylaminem a hydrogenací reakčního produktu na Raneyově niklu (US 6 034 274). Katalytická hydrogenace dává vyšší výtěžek cis izomeru než hydrogenace v homogenní fázi, ale vyžaduje speciální hydrogenační aparaturu a kromě toho hrozí kontaminace konečného produktu těžkými kovy. Navíc je celý postup dvoustupňový s nestabilním meziproduktem a izolace konečného produktu je relativně složitá.

V patentové přihlášce EP 0947499 je pro přípravu výchozí sloučeniny pro přípravu racemického sertralinu, 4^3,4—dichlorfenyl-N-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftylaminu z 3,4-dichlorfenyl1-tetralonu použit postup citovaný v patentu US 5 442 116 (Červinka et al., Col. Czech. Chem. Commun., vol. 38, p. 1156 (1973)) pro tetralon nesubstituovaný v poloze 4. Výchozí 4-(3,4dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)naftalenon je v tomto případě znečištěn až 20 % 4(2,3dichlorfenyl)-l-tetralonu, který způsobuje problémy v dalších krocích a snižuje celkový výtěžek racemického sertralinu až na hodnotu kolem 22 %, což je hodnota nepřijatelně nízká.

Postupem podle EP 0947499 se v prvním kroku reakcí směsi 4-(3,4-dichlorfenyl)tetralonu a 4(2,3-dichlorfenyl)-tetralonu s N-methylformamidem v přítomnosti kyseliny mravenčí získá Nmethyl-N-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftylformamid. Ten se hydrolyzuje a izoluje jako sůl racemického N-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftylaminu z báze selektivní krystalizaci s kyselou. Reakce probíhá při teplotě mezi 150 °C a 220 °C. V patentu nárokovaný způsob reakce 1-naftolu s 1,2-dichlorbenzenem za katalýzy A1C1₃ není nový. Hydrolýza produktu se provádí refluxováním za varu ve směsi alkoholů Ci až C_g s vodou v alkalickém prostředí, např. v butanolu s hydroxidem draselným.

V případě katalýzy pomocí T1CI4, katalyzátor představuje bezpečnostní riziko (bouřlivý rozklad vodou, agresivita rozkladných produktů). Redukce hydridy zase zvyšuje obtíže při izolaci a dává relativně nízké výtěžky. Asymetrické syntézy meziproduktu pro sertralin rovněž nejsou výhodné, protože jsou mnohastupňové, mají nízký celkový výtěžek a používají drahé suroviny.

Podstata vynálezu

Postup přípravy sertralinu, 4(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftalenaminhydrochioridu (Ila, lib), podle vynálezu je relativně jednoduchý.

-1 CZ 292770 B6

Ha cis(1S, 4S + 1R.4R) lib trans (1S, 4R+Ifý 4S)

Nepoužívá se přitom katalyzátorů na bázi sloučenin kovů, pracuje se bez tlaku a dehydratačních 5 činidel. Příprava probíhá bez izolace meziproduktů a dává velmi vysoký výtěžek bez tvorby nečistot, které by bylo nutno odstraňovat a bez tvorby tmavě zbarvených dehtovitých podílů, jak je u tohoto typu reakce obvyklé.

Prekurzor pro přípravu sertralinu podle vynálezu, racemický 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro10 l(2H)naftalenon (I), se připravuje metodou analogickou těm, které jsou

(I) publikovány v literatuře (viz: Žur. Org. Chemii, vol. 7, p. 2398 (1971). Žur. Org. Chimii vol. 18, no. 4, p. 870-878 (1982), Houben-Weyl, vol. VH/2b, p. 1710. Byl připravován reakcí 1,2dichlorbenzenu a α-naftolu v přítomnosti bezvodého chloridu hlinitého.

AICI₃

-2CZ 292770 B6

Jeho příprava byla optimalizována na nej vyšší výtěžek ve srovnání s dostupnými údaji a byla vedena při nízkých teplotách, aby byl minimalizován vznik nežádoucích izomerů, které by vadily v dalším kroku přípravy. Tak se získá surový, béžový krystalický produkt s výtěžkem 85 % (vztaženo na α-naftol), s teplotou tání 99 až 101 °C. Pro reduktivní aminaci musí být prekurzor (I) zbaven nečistot, zvláště nečistot izomemích.

Redukční aminace 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu (I) se podle vynálezu provádí v přítomnosti solí methylaminu a alkalického formiátu, kdy účinný methylamoniumformiát vzniká „in šitu“, v prostředí N-methylformamidu a/nebo

1,2-dichlorbenzenu. Přidávají se soli obecného vzorce M_aXb, které se vreakčním prostředí částečně rozpouštějí a zvyšují iontovou sílu. Kation M¹ musí mít relativně malý průměr, vhodné jsou např. lithium, berylium, hořčík nebo hliník. Aniontem X” může být halogen, sulfát, apod. Soli uvedených kovů se přidávají za účelem zvýšení výtěžku a snížení obsahu nečistot vznikajících vedlejšími reakcemi. Alternativně je možné provést reduktivní aminaci přímo methylamoniumformiátem ve stejném prostředí jak bylo uvedeno výše, namísto směsi methylamoniumchloridu nebo methylamoniumsulfátu s formiátem sodným.

Rozpouštědlo a soli se po skončení reakce jednorázově vyextrahují vodou a produkt se vyextrahuje do chloroformu nebo ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozpustí v ethanolu a k roztoku přidá objemově poloviční množství HC1 (1:1 tj. 5,5 M) a reakční směs se refluxuje. Po skončení reakce zůstává v roztoku hydrochlorid trans izomeru Db, zatímco hydrochlorid cis izomeru Ha, který se vyloučí v krystalické formě, se izoluje, promyje a vysuší na vzduchu. K filtrátu, který se odpaří téměř do sucha, se přidá ethylacetát a nechá vykrystalizovat při snížené teplotě. Výtěžek obou izomerů je

96,5 %, přičemž frakce cis izomeru obsahuje 98,1 % cis izomeru a 1,8 % trans izomeru. Frakce trans izomeru obsahuje 92,5 % trans a 7,2 % cis izomeru (metodou HPLC). Teplota tání je identická s údaji uvedenými v publikaci J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515. Hydrolýzou obou N-formylizomerů, která je součástí tohoto kroku (tj. bez izolace meziproduktů), při které se použije směsi alifatických alkoholů Ci až C₄ v poměru alkohol/voda 1:4 až 4:1, okyselené HC1 tak, aby výsledná koncentrace HC1, vztažená na vodu, byla v rozmezí 1,0 až 6,0 M, se tedy získají přímo izomery Ha a lib s čistotou 98 %, případně 92 %, přičemž zbytek do 99,6 % je vždy druhý z obou geometrických izomerů.

Reduktivní aminaci nafitalenonu (I) je možné alternativně provést také reakcí naftalenonu (I) se směsí methylamoniumformiátu s triethylamoniumformiátem v prostředí N-methylformamidu za katalýzy uvedených solí M_aXb. Za těchto podmínek je možné snížit reakční teplotu o 20 až 30 °C.

Konverzí lib geometrického izomeru na Ila lze dosáhnout dalšího zvýšení výtěžku žádoucího 1S, 4S enantiomeru. Produkt reduktivní aminace, sestávající z 92 % trans a 8 % cis izomeru, se převede na bázi tím, že do suspenze hydrochloridu v tetrahydrofuranu se za míchání přidá suchý triethylamin. Suspenze se zfiltruje, promyje tetrahydrofuranem a odsaje. K filtrátu se přidá hydrid sodný ve formě 60% suspenze v oleji a jemně práškovitý terciární butylát draselný, který byl připraven odpařením roztoku terciárního butylátu v terciárním butanolu. Terciární butylát draselný poskytuje z bazických katalyzátorů nejvyšší výtěžky. Baňka se umístí pod zpětný chladič s by-passem pro přívod dusíku a pod dusíkovou atmosférou a za intenzivního míchání se rychle vyhřeje na 50 °C. Bylo však zjištěno, že reakce netrvá 4 až 48 hodin při optimální teplotě v intervalu mezi 55 až 125 °C, jak je uvedeno v US 5 082 970, ale ustavení rovnováhy trvá pouze 4 až 10 minut a k rozpuštění katalyzátoru stačí krátké zahřátí na 50 °C. Nízký reakční řád, nižší než 1, a nízká aktivační energie reakce mají za následek, že množství katalyzátoru a teplota ovlivňují rychlost ustavení rovnováhy jen málo. Během necelých 5 minut se tedy terciární butylát draselný více-méně rozpustí a po dalších 5 minutách je ustavení rovnováhy skončeno. Roztok se nechá pod dusíkem vychladnout a pak se přidá 250 ml vody a 50 g NaCl, vrstvy se oddělí a organická vrstva se odpaří za vakua na rotační odparce. Vzhledem k tomu, že tetrahydrofuran je za tepla ve styku se silnou alkálií, není třeba se obávat nahromadění organických peroxidů při odpařování. Pokud není možné provést odpaření tetrahydrofuranu bezprostředně po extrakci, je lépe se mu vyhnout tím, že místo 250 ml vody se použije 750 ml, přidá se 250 ml chloroformu a oddělí se vrstvy. Chloroformová fáze se promyje vodou a po vysušení Na₂SO4 se odpaří do sucha a dále se pokračuje stejným způsobem jak je uvedeno u zpracování produktu po reduktivní aminaci. Získá se světlý olej, který se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá stejný objem 5,5 M roztoku HC1. Vyloučený cis derivát (60 %) se rekrystaluje a spojí s produktem získaným přímo ze syntézy, matečný louh s 40% zbytkem násady trans-derivátu má stejnou koncentraci jako původní a proto se s ním může spojit v další násadě, čímž je umožněno bezztrátové využití cis i trans izomeru.

Žádoucí 1S, 4S enantiomer se izoluje pomocí známého postupu krystalizace soli báze s opticky aktivní kyselinou, v tomto případě D(-)-mandlovou. Izolace báze 1S cis-4-(3,4-dichlorfenyl)1,2,3,4-tetrahydro-N-methylnaftalenaminu a příprava polymorfu se provádí tak, že suspenze mandelátu v ethylacetátu se třepe s 10% vodným roztokem NaOH až do úplného rozpuštění. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší a odpaří. Získaný bezbarvý olej se rozmíchá v izopropanolu a vysráží 1,25 molámím nadbytkem 3M izopropanolické HC1. Pomalým přídavkem kyseliny vznikne velmi viskózní, hustý gel a po dvou hodinách míchání se přidá diizopropylether a intenzivním mícháním se vynutí rychlá rekrystalizace. Alternativně lze jakýkoli polymorf převést na polymorf FD tím, že se vysušený produkt ve formě hydrochloridu rozpustí ve trojnásobku (w/v) Ν,Ν-dimethylformamidu p.a. zahřátím na 80 až 90 °C, po rozpuštění se roztok nechá spontánně ochladit na cca 70 °C a za intenzivního míchání se pomalu přidává aceton p.a. Vysrážený krystalický produkt je zpočátku opět gelovitý a hustý, ale po kratším míchám dojde k rekrystalizaci. Polymorf se odsaje na fritě S3 nebo S4 a suší při 50 až 60 °C ve vakuové sušárně.

Postup podle vynálezu je natolik surovinově a technologicky levný a schůdný, že i přes ztrátu přibližně 50 % nežádoucího enantiomeru je bilance nákladů příznivější než při enantioselektivních (asymetrických) způsobech přípravy uváděné v patentech, které jsou technologicky nesrovnatelně složitější a surovinově dražší.

Příklady provedení vynálezu

Příprava cis a trans izomeru 4(3,4-dichlorfenyl)l,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftalenaminu hydrochloridu (racemického sertralinu a jeho trans geometrického izomeru) zracemického naftalenonu podle vynálezu je popsána v následujících příkladech.

-4CZ 292770 B6

Příklad 1

Příprava racemického 4-(3,4-dichlorfenyl)3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu

Do trojhrdlé baňky, opatřené teploměrem, míchadlem a vzdušným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem, se předloží 1450 ml 1,2-dichlorbenzenu a 192 g α-naftolu (cca 1,33 M). Spustí se míchání a do roztoku se po částech vnáší v průběhu 10 minut 420 g bezvodého chloridu hlinitého. Teplota v krátké době dosáhne 45 až 48 °C, suspenze silně zhoustne a obtížně se míchá. Po dalších 15 minutách suspenze katalytického komplexu ztekutí a dále se míchá snadno. Teplota se udržuje na dosažené hodnotě 45 až 48 °C za stálého míchání po dobu 24 hodin. Pokud je nutné z důvodů technologické návaznosti zkrátit reakci, je možné směs vyhřívat za míchání například 2 hodiny na 75 °C. Produkt se izoluje stejným způsobem, bude však obsahovat přibližně o 50 % více nečistot. Po 24 hodinách je reakce skončena a směs se nechá vychladnout na 25 °C. Pak se nalije na led a přidá se 35 ml koncentrované (11 M) HC1 a 900 ml chloroformu. V dělicí nálevce se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje několikrát malým množstvím chloroformu. Spojené organické extrakty se 2x promyjí vodou, organická fáze se vysuší Na₂SO₄ a poté za normálního tlaku se oddestiluje chloroform. Na vroucí vodní lázni a za vakua vodní vývěvy se oddestiluje nadbytečný 1,2-dichlorbenzen, který se rekuperuje a je možné ho opět použít do další šarže. Po odpaření 1,2-dichlorbenzenu do konstantní váhy se nechá olejovitý zbytek (cca 405 g) vychladnout a přidá trojnásobné objemové množství 96% ethylalkoholu, vztaženo na objem produktu. Míchá se (nejlépe za působení ultrazvuku) až beze zbytku zkrystaluje. Surový krystalický produkt se nechá stát asi 8 hodin a odsaje se na fritě S2 a pak se promyje 2x malým množstvím chladného ethylalkoholu. Po usušení na vzduchu (nebo v sušárně do 60 °C) se získá 330 g surového béžového krystalického produktu (výtěžek 85 %, vztaženo na α-naftol) s teplotou tání 99 až ]01 °C.

Příklad 2

Poměr izomeru v naftalenonu (I) se stanoví metodou HPLC s UV detekcí. Analýza se provádí na koloně Zorbax SB C-18, 250 x 4,6 mm. Jako mobilní fáze se používá směs methanol-voda v poměru 67:33, při průtoku 1 ml/min. Teplota kolony je 40 °C. Látky se detekují při vlnové délce 230 nm. Průměr izomerů se vyhodnotí z poměru ploch píků obou nejvíce zastoupených izomerů naftalenonu (I). Odezvové faktory obou izomerů jsou při použité vlnové délce přibližně shodné.

Adrian et al. (US 5 019 655) uvádí GLC čistotu naftalenonu (I), získaného za podobných podmínek na úrovni 98 až 99 %. Tento výsledek nepovažujeme za správný, protože jsme zjistili, že v širokém rozmezí teplot (40 až 95 °C) a širokém poměru reaktantů se poměr vznikajících izomerů mění jen málo a výsledná čistota surového krystalizátu po úplném rozdělení obou izomerů nebude vyšší než 95 %.

Příklad 3

Čištění surového krystalizátu 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu (I)

Čištění surového krystalického produktu I pro reduktivní aminaci se provádí tak, že suchý surový krystalický produkt se rozpustí v šestinásobku (w/v) acetonu za tepla (těsně pod teplotou varu acetonu) a přidá se 8 % aktivního uhlí (např. Nořit, jeho procento je vztaženo na navážku). Nechá se 10 minut stát za občasného promíchání a ještě horký roztok se zfiltruje přes hustý skládaný filtr. Filtrát po karborafinaci zůstane jen lehce nažloutlý. Po odpaření acetonu na vakuové rotační odparce se získá bezbarvý krystalický produkt s teplotou tání 100 až 102 °C a s výtěžkem

94,5 %. Je zbavený nepolárních nečistot, avšak obsah izomemí nečistoty zůstává víceméně

-5CZ 292770 B6 nezměněn. Proto se dekalorizovaný produkt podrobí frakční kiystalizaci z ethanolu. Polovina krystalického produktu se rozpustí v hmotnostním šestinásobku 96% ethanolu za varu a nechá pomalým ochlazováním krystalizovat. Při poklesu teploty roztoku na cca 60 °C se naočkuje malým množstvím krystalků. Po 6 hodinách stání se krystalický produkt odsaje na skleněné fritě S2 a promyje malým množstvím ethanolu. Do matečného louhu po krystalizaci se nasadí druhá polovina surového produktu a rekrystaluje stejným způsobem. Po odsátí a promytí se obě poloviny výtěžku spojí a dosuší. Stejným způsobem se krystalizace opakuje ještě dvakrát, aby obsah izomeru naftalenonu klesl pod kritickou mez. Výtěžek je 86 % při třech rekrystalizacích a teplota tání 102 až 104 °C. Všechny matečné louhy se spojí a zahustí na 1/4 původního objemu. Krystalický produkt vyloučený do druhého dne se odsaje, vysuší a přidá k další surové násadě, které odpovídá i svou čistotou.

Příklad 4

Reduktivní aminace 4-(3,4-dichlorfenyl)3,4-dihydro-l-(2H)naftalenonu (I)

105 g 4-(3,4-Dichlorfenyl) 3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu (I) vyčištěného rekrystalizací, s obsahem izomemího 2,3-dichlorderivátu nejvýše 0,16 %, se vloží do dvojhrdlé 1 1 baňky opatřené vzdušným chladičem, by-passem pro přívod dusíku a teploměrem, rozpustí se v 230 ml N-methylformamidu a přidá 4,5 g chloridu lithného, 49,5 g bezvodého formiátu draselného a

49,5 g methylamoniumhydrochloridu. Směs se vyhřeje na teplotu 145 °C a v intervalu 145 až 155 °C se udržuje po dobu 10 hodin. Reakci lze kdykoli přerušit ochlazením pod 100 °C a po vyhřátí v ní pokračovat. Po ukončení reakce se nechá směs vychladnout, pokud je teploty vyšší než 100 °C, reakční směs se kryje proudem dusíku.

Rozpouštědlo a soli se po skončení jednorázově vymyjí cca 700 ml vody, produkt se vytřepe do cca 700 ml chloroformu nebo ethylacetátu, rozdělí se vodná a organická vrstva, která se pak promyje malým množstvím vody. Organická vrstva se dále vysuší Na₂SO₄ a odpaří na rotační vakuové odparce, odparek se rozpustí v 480 ml ethanolu a přidá se poloviční množství vodného roztoku HC1 (240 ml), aby výsledná koncentrace HC1, vztažená na vodu, byla 5,5 M. Za míchání se směs 12 hodin refluxuje pod zpětným chladičem. Po skončení reakce zůstává v roztoku hydrochlorid trans izomeru Kb. Hydrochlorid cis izomeru Ha se vyloučí v krystalické formě, odsaje se na fritě S2, promyje se 2x acetonem a usuší na vzduchu. Filtrát se odpaří téměř do sucha a přidá se k němu 450 ml ethylacetátu a nechá krystalizovat při 5 až 10 °C. Po 4 hodinách se vyloučený trans izomer odsaje a 2x promyje ethylacetátem. Výtěžek je 57 g cis izomeru a 62,5 g trans izomeru ve formě hydrochloridů (tj. 96,5 %), přičemž frakce cis izomeru obsahuje 98,1 % cis a 1,8 % trans izomeru. Frakce trans izomeru obsahuje 92,5 % trans a 7,2 % cis izomeru (metodou HPLC). Teploty tání jsou identické s údaji uvedenými v publikaci J. Med. Chem. 1984,27,1508-1515.

Příklad 5

Reduktivní aminace naftalenonu (I)

Reduktivní aminaci naftalenonu (I) lze provést alternativně tak, že do dvouhrdlé varné baňky, opatřené teploměrem a vzdušným chladičem s přívodem inertního plynu, se předloží 105 g4(3,4-dichlorfenyl) 3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu (I), 58,5 g methylamoniumformiátu, 6 g MgSO₄, 28 g triethylamoniumformiátu a 200 ml N-methylformamidu. Směs se zahřeje na 125 °C a pak se pomalu, v průběhu dvou hodin teplota zvyšuje na 145 °C a při této teplotě se směs udržuje ještě 14 hodin. Po skončení reakce se inertní plyn zavádí tak dlouho, dokud teplota neklesne pod 100 °C. Po odpaření se zbytek rozpustí v 400 ml izopropanolu, ke kterému se přidá 150 ml HC1 (1:1 tj. 5,5 M) a refluxuje pod zpětným chladičem 6 hodin. Další postup zpracování produktu je shodný s postupem podle příkladu 4.

-6CZ 292770 B6

Příklad 6

Konverze geometrických izomerů lib na Ha g Směsného produktu Ila s lib (o obsahu 92 % trans a 8 % cis izomeru z reduktivní aminace) se převede na bázi tak, že do suspenze hydrochloridu v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá 30 ml triethylaminu, sušeného molekulárním sítem A3 a míchá se 0,5 až 1 hodinu. Suspenze se zfiltruje, promyje na filtru 2x malým množstvím tetrahydrofuranu a rychle odsaje. K filtrátu se přidá 3,8 g hydridu sodného ve formě 60% pevné suspenze v minerálním oleji a 18 g jemně práškovitého terciárního butylátu draselného, který byl připraven odpařením roztoku terciárního butylátu v terciárním butanolu a obsahuje ještě cca 25 až 30 % terciárního butanolu. Baňka se umístí pod zpětným chladičem s by-passem pro přívod dusíku a pod dusíkovou atmosférou se za intenzivního míchání rychle vyhřeje na 50 °C. Během necelých 5 minut se terciární butylát draselný více-méně rozpustí a po dalších 5 minutách je ustavení rovnováhy skončené. Roztok se nechá volně pod dusíkem vychladnout, přidá se 250 ml vody a 50 ml NaCl, oddělí se vrstvy a organická vrstva se odpaří za vakua na rotační odparce. Vzhledem k tomu, že tetrahydrofuran je za tepla ve styku se silnou alkálií, není nebezpečí nahromadění organických peroxidů a exploze při odpařování. Pokud není možné provést odpaření tetrahydrofuranu bezprostředně po extrakci, je lépe se mu vyhnout tím, že se reakční směs zředí 750 ml vody namísto 250 ml, přidá se 250 ml chloroformu a oddělí se vrstvy. Chloroformová fáze se promyje ještě 2x vodou a po sušení Na₂SO₄ se odpaří do sucha. Získá se 50 g světlého oleje, který se rozpustí v 200 ml ethanolu a k němu se přidá 200 ml 5,5M HC1. Ihned se vyloučí hustá krystalická hmota cis derivátu, která se míchá ještě 2 hodiny. Cis derivát (60 %, 36 g) se rekrystaluje jak je uvedeno v příkladu 4 a spojí se s přímo získaným ze syntézy. Matečný louh s 40% zbytkem násady trans derivátu má stejnou koncentraci, jako originální a proto se s ním může spojit v další násadě, čímž je umožněno bezztrátové využití cis i trans derivátu.

Příklad 7

Příprava 1 S-cis 4-(3,4-dichlorfenyl)-l ,2,3,4—tetrahydro-N-methyl-l-naftalenaminumandelátu a hydrochloridu

26,8 g Cis-racemátu hydrochloridu sloučeniny Ha připraveného podle příkladu 3 se převede na bázi tak, že se rozmíchává ve směsi 100 ml vodného 5M NaOH a 220 ml ethylacetátu do rozpuštění. Poté se rozdělí vrstvy, organická vrstva se vysuší Na₂SO₄ a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 23,8 g odparku báze ve formě oleje, který se v dalším kroku rozpustí v 200 ml ethylalkoholu, vakuově předestilovaného za tlaku 100 torr (13,33 kPa), a pak se přidá 12 g kyseliny D(-)mandlové. Směs se zahřeje na 60 °C, kdy jsou všechny složky zcela rozpuštěny a nechá se krystalizovat přes noc při 10 až 15 °C. Vykiystalizovaný mandelát se ostře odsaje, promyje malým množstvím diethyletheru a suší se na vzduchu (výtěžek 16 g, t.t. 187 až 189 °C). Mandelát se převede na bázi podobným způsobem jak byl na bázi převeden racemický hydrochlorid Ha, použije se však 200 ml 2,5 M NaOH a 500 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří, odparek se rozpustí ve směsi izopropanolu a diizopropyletheru (7:3 v/v) a sráží se plynným chlorovodíkem. Nadbytečný chlorovodík se vystripuje dusíkem. Výsledné pH by mělo být přibližně 2 (na vlhký univerzální papírek). Vyloučí se hustý gel, který se míchá přes noc až vykrystalizuje. Produkt se odsaje na fritě S3 a promyje diizopropyletherem. Suší se vakuově při 60 °C do konstantní hmotnosti. Zbytkový obsah rozpouštědel se kontroluje chromatografícky.

-7CZ 292770 B6

Příklad 8

Příprava polymorfu

Báze lS-cis-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-N-methylnaftalenaminu (48 g), připravená ze soli s kyselinou D(-)mandlovou se rozmíchá ve 400 ml izopropanolu a srazí 1,25 mol. nadbytkem 3M ízopropanolické HC1. Pomalým přídavkem kyseliny vznikne velmi viskózní, hustý gel hydrochloridu. Po dvou hodinách míchání se kněmu přidá stejný objem diizopropyletheru (400 ml) a dvě hodiny se dále intenzivně míchá, čímž se vynutí rychlá rekrystalizace. Krystalický produkt se odsaje na fritě S3, promyje diizopropyletherem a suší na vzduchu. Produkt má podle DSC a spektra rentgenové difrakce polymorfii FIL V případě nejistoty nebo použití jiné metody srážení se vysušený produkt rozpustí v trojnásobku (w/v) N,N-dimethylformamidu p.a. zahřátím na 80 až 90 °C. Po rozpuštění se roztok nechá spontánně ochladit na cca 70 °C a za intenzivního míchání se pomalu přidává aceton p.a. (4násobek objemově na dimethylformamid). Vysrážený krystalický produkt je zpočátku opět gelovitý a hustý, po kratším míchání (2 až 4 hodiny) dojde ke krystalizaci. Produkt se odsaje na fritě S3 a suší 5 hodin při 50 až 60 °C ve vakuové sušárně. Spektrum rentgenové difrakce je totožné s publikovaným, rovněž tak i se záznamem DSC pro polymorf F Π. Tímto postupem lze převést jakýkoli polymorf na F Π bez převodu na bázi a vysrážení jako hydrochlorid.

Průmyslová využitelnost

Způsob je průmyslově využitelný při výrobě sertralinu, kteiý je účinný jako antidepresant, blokátor serotoninu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy trans a cis izomeru sertralinu, vyznačený tím, že se racemický 4(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenon reduktivně aminuje methylamonium-formiátem v přítomnosti nejméně jedné anorganické soli lithia nebo berylia nebo hořčíku nebo hliníku v prostředí N-methylformamidu a/nebo 1,2-dichlorbenzenu v inertní atmosféře a získaný produkt se v kyselém, vodně-alkoholickém prostředí, hydrolyzuje přímo na cis a trans izomer 4(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftalenaminhydrochloridu, které se izolují zvlášť, s minimálním obsahem druhého geometrického izomeru.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že kreduktivní aminaci racemického 4(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu se použije směs methylamoniumformiátu s Ntriethylamoniumformiátem.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že kreduktivní aminaci racemického 4(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu se použije ethylamoniumformiát připravený „in šitu“ reakcí solí methylaminu s alkalickým formiátem.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že solemi methylaminu jsou methylamoniumhalogenid nebo methylamoniumsulfát.

   -8CZ 292770 B6
5. 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že vodně-alkoholickým prostředím při hydrolýze produktu reduktivní aminace je směs vody a C₃ až C₄ alkoholu, okyselená HC1, přičemž poměr alkoholu kvodě je 1:4 až 4:1 a molámí koncentrace HC1, vztažená k vodě, je v rozmezí 1,0 až 6,0 M.
6. 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačený tím, že reduktivní aminace racemického 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu, hydrolýza vzniklých formamidů, příprava a izolace hydrochloridu sertralinu a jeho trans geometrického izomeru se provádějí v téže reakční nádobě bez izolace meziproduktů.
7. 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačený tím, že konverze trans izomeru sertralinu na cis izomer se provádí působením bazicky reagující sloučeniny na trans izomer sertralinu a vzniklá báze se za katalýzy hydridu alkalického kovu a alkoholátu alkalického kovu izomeruje při teplotě 50 °C až 55 °C na cis izomer sertralinu.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že bazicky reagující sloučeninou je triethylamin, přičemž alkalickým hydridem je hydrid sodný a alkoholátem alkalického kovu je butylát draselný.
9. 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž8, vyznačený tím, že z izopropanolického roztoku báze cis izomeru sertralinu se vysrážením izopropanolickým roztokem HC1 a přídavkem diizopropyletheru připraví polymorf FD 1 S,4S-enantiomeru sertralinu.
10. 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž9, vyznačený tím, že vyloučením sertralinu z jeho roztoku v N,N-di(C] až Cjjalkylamidu Ci až C₄ alifatické kyseliny pomocí alifatického C₃ až C_g ketonu se z jakéhokoli polymorfu připraví polymorf FII lS,4S-enantiomeru sertralinu.