CZ29099A3 - Farmaceutický nosič a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický nosič a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ29099A3 CZ29099A3 CZ99290A CZ29099A CZ29099A3 CZ 29099 A3 CZ29099 A3 CZ 29099A3 CZ 99290 A CZ99290 A CZ 99290A CZ 29099 A CZ29099 A CZ 29099A CZ 29099 A3 CZ29099 A3 CZ 29099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- screen
- particles
- sieve
- slots
- drug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/0048—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged in a plane, e.g. on diskettes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/005—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged on a cylindrical surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/0051—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged on a tape, e.g. strips
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/002—Particle size control by flow deviation causing inertial separation of transported particles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
Farmaceutický nosič a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká obecně lékového, farmaceutického nosiče obsahujícího částícový práškový lék a upraveného pro umístění uvnitř práškového inhalátoru.
Přesněji se předkládaný vynález týká farmaceutického nosiče obsahujícího shlukované práškové lékové částice mající velikost částic kolem 0,05 milimetru nebo větší.
Dosavadní stav techniky
Astma nebo další dýchací choroby jsou obvykle léčeny ínhalováním vhodného léku, který má být ukládán v plících pacienta, aby mu usnadnil dýchání a zvýšil kapacitu plic. Nejběžněji používanými léčbami dýchacích chorob byly (1) inhalování léku z lékového roztoku nebo suspenze v aerosolovém kontejneru odměřených dávek (to jest tlakovaný inhalátor) s použitím plynového hnacího prostředku a (2) inhalování práškového léku (obecně smíchaného s excípientem)
- .z., .práškového. inhalátoru.
Ovšem z hlediska nedávného zjištění spojení mezí emisemi plynných chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků a poškozováním ochranné ozónové vrstvy země je použití léku v tlakovaných aerosolových inhalátorech, využívajících chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků jako plynných hnacích prostředků, méně žádoucí byl značně zvýšen zájem o systémy práškové inhalace.
Přihlašovatelé této přihlášky vynálezu jsou v současnosti informování o několika různých práškových postupů a zařízení pro zajištění podání jemných částícových prášků do ·*· • ft ·· ftft · ·· ft · · · · · « · · · • · ft · ft · · · · ·· ft · ·♦· ftft · ftftftft ft ftft* • ••ftftft · · • ftftft ·· · ftft ftft dýchacího traktu pacienta. Dávka léku práškového typu, která je použita s těmito práškovými inhalačními zařízeními je ve většině případů podstatně menší než 50 mg, obvykle menší než 5 mg a nejběžněji přibližně od 50 do přibližně 500 mikrogramů. Práškové částice obsažené v inhalátoru jsou mikromlety obvykle tak, aby měly velikost částic < 10 mikrometrů, výhodně < 6 mikrometrů a zvláště výhodně < 5 mikrometrů, což jsou vhodné velikosti pro to, aby částice mohly být vtaženy hluboko do plic.
Jedno takové inhalační zařízení využívá tvrdé želatinové kapsle, které obsahují dávku práškového léku a případně rovněž různé pomocné prostředky. Inhalátor obsahuje mechanismus pro proražení kapsle, aby ji otevřel poté, co již byla vložena do inhalátoru. Proud vzduchu, vytvářený pacientem na náústku inhalátoru, odebírá a narušuje shluky prášku obsaženého uvnitř kapsle, přičemž prášek je ínhalován pacientem. Prázdná kapsle je potom vytlačena z inhalátoru, takže inhalátor může přijmout následující kapsli. Nevýhodou tohoto zařízení je to, že proud vzduchu, vytvářený pacientem obecně není dostatečný svým trváním a rychlostí prd odebrání, narušení shluků a vytvoření aerosolu z veškerého prášku v kapsli. Práškové inhalátory využívající tuto technologii jsou popsány v množství patentů, například v US patentech č. 3,906,950; č. 4,013,075; č. 3,807,400 a č. 3,99,761 (všechny Cocozza).
Shora zmiňované technologie využívající kapslí se rovněž týkají obsahy US patentu č. 4,161,516 (Bell) a US patentu č. 4,395,421 (Taylor a kol.). Tyto patenty popisují zařízení pro shlukování a tabletování respektive zařízení pro granulování za vlhka pro výrobu tablet nebo granulí z léku na • fc fc* »· Β ·· ** • Β fc · · · · BBfcfc fc Β Β B fc B * · BBBfc • B fcfcfc Β B « BBfcfc B BBfc ·♦·
BBBBB· B B • fc fcfc ΒΒ « ΒΒ BB astma, kterým je kromoglykát dvojsodný, které mohou být potom uloženy uvnitř kapsle.
Do dalšího typu inhalačního zařízení je vloženo balení mající množství oddálených puchýřků, z nichž každý c obsahuje práškový lék pro podání pacientovi. Jak pacient posune každý puchýřek do předem stanovené polohy, roztrhne puchýřek mechanismem v zařízení tak, že se uvolní prášek a pacient může ínhalovat tento prášek. Pronikání vlhkosti do balení s puchýřky může ale v tomto balení způsobit shlukování » ' připraveného léku do velkých shluku. Následně nemusí být pri inhalování připraveného léku pacientem nutně dosaženo výhodné velikosti částic pro největší účinek při léčení dýchacího onemocnění. Namísto toho, podobně jako u již diskutovaných želatinových kapslí, není proud vzduchu, vytvářený pacientem w dostatečný svým trváním a rychlosti pro odebraní, narušeni shluků a vytvoření aerosolu z veškerého prášku v puchýřku na požadovanou velikost částic. Tento typ inhalačního zařízení je popsán v množství zveřejněných paténtových přihláškách včetně zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 0
455 4 63 Al (Velasquez a kol.), č. 0 211' 5'95’“‘A2' fNéwell a'......kol.), a č. 0 467 172 Al (Cocozza a kol.).
Ještě další typ práškového inhalátoru v sobě obsahuje množství práškového léku, které je dostatečné pro více dávek. Reprezentativním příkladem tohoto zařízení je inhalátor TURBUHALER®, který je popsán v US patentech č. 4,668,218; č. 4,667,668; a č. 4,805,811. Tento inhalátor obsahuje mechanismus pro odebírání práškového léku z kontejneru v inhalátoru a pro přípravu dávky pro inhalaci, který zahrnuje desku mající na sobě rozmístěné množství děr ve tvaru misky.
Deska může být posunuta mechanickým prostředkem z polohy, ve • Β Β· ΒΒ Β
Β · Β · Β Β Β
Β Β Β » Β · ·
Β Β ΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ ··
Β «
Β * které je určitý podíl děr naplněn a práškovým lékem odebraným z kontejneru, do další polohy, ve které díry naplněné lékem jsou umístěné uvnitř kanálku. Vzduch proudí do kanálku v důsledku sání vytvářeného pacientem na náústek spojený s kanálkem tak, aby z děr byl odebrán práškový lék. S tímto systémem je spojeno několik nežádoucích důsledků. Bylo zjištěno, že při aplikaci sání za účelem strhávání léku z jedné nebo více děr v desce, není do vzduchového proudu strháván všechen lék. Navíc rozložení velikostí částic je silně závislé na inhalačním profilu pacienta, což je nevýhodné pro pacienty trpící akutními dýchacími potížemi.
Dále je zařízení TURBUHALER® konstruováno pro podávání velkých dávek a je náchylné k vytváření značných výchylek v množství podaného léku. Nakonec prášek musí procházet relativně dlouhou cestou, což má za následek značné ztráty v· důsledků ukládaní na stěnách zařízení.
Čtvrté práškové inhalační zařízení je popsáno v PCT zveřejněné přihlášce č. WO 92/00115 (Gupte a kol.), publikované 9. ledna 1992, která popisuje vláknitý materiál.
velurového nebo sametového typu',který je'“naplněn práškem-------------------mezi vlákny. Proud vzduchu působí tak, že zvedá prášek z velurového nosného materiálu a strhává tento prášek do tohoto vzduchového proudu, který je pak inhalován pacientem. Jednou potenciální nevýhodou inhalačního zařízení tohoto typu je to, že zde může být sklon k uvolňování nosných vláken veluru nebo sametu a k výslednému ukládání této směsi s lékem v plících pacienta. Při plnění velurového nebo sametového nosiče je prášek potažen na tento nosič a potom je přitlačen a shrnut nožem pro vtlačení prášku mezi vlákna a pro narušení shluků velkých hrudek prášku. Alternativně může být prášek ukládán • ft ft· • « * « « ft · ft • · · ·· ftft « • ft ftft ftl ft ftft ft ft · ftftft • ftftftft ftftft • · ft* ftft • ftft · • ftft · • ftftft ftftft • « • ft ftft mezi vlákna z kapiček suspenze prášku a suspenzačního činidla (jako je dichlormetan), která je rozptýlena z dávkovacího zařízení.
Nový typ nosného disku pro použití s práškovým inhalátorem je popsán v PCT zveřejněné přihlášce č. WO
91/20164 (Mulhauser a kol.), publikované 15. záři, 1994.
Nosným diskem je sít , které je nepuštěno v oddálených místech nebo' štěrbinách podél svého obvodu dávkou práškového léku pro léčení astma, jako je salmeterol hydroxynaftoát. V průběhu inhalování vzduch, narážející na práškový lék napuštěný do štěrbin síta, obklopuje každou lékovou dávku a strhává ji, aby ji předal ze štěrbin síta do vzduchového proudu a dále do plic pacienta. Nevýhodami tohoto štěrbinového uložení práškového léku do síta (to jest 15 napuštění léku do štěrbin síta) jsou omezení velikosti dávky na objem štěrbin a nutnost narušit shluky velkých hrudek léku přítomných v dutinách štěrbin.
Zlepšení oproti nosnému sítu popisovanému ve shora ______ ..zmiňované..PCT zveřejněné přihlášce č. WO 94/20164 je popsáno v US patentových přihláškách sériových čísel 08/328,577 a
08/328,578 (obě Van Oort), podaných 21. října, 1994, jejichž popisy jsou tímto začleněny do tohoto popisu prostřednictvím odkazu. Tyto dvě přihlášky popisují lékový (nebo farmaceutický) nosič, který je upraven pro použití v 25 práškovém inhalačním zařízení a zahrnuje alespoň jedno nosné síto mající nosné povrchy definující množství štěrbin v sítu a naplněné alespoň jednou dávkou práškového léku tak, že tento práškový lék je uložen na těchto površích nosného síta, přičemž štěrbiny síta jsou alespoň částečně otevřené a bez 30 práškového léku. Tím je tedy zajištěna mnohem větší pružnost «4
ΦΦ Β ·» ΦΦ « Φ Φ
Φ Φ Φ «ΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
ΦΦ
v rozsahu lékové dávky se specifickou velikostí štěrbin nosného síty, protože léková dávka není napuštěna do štěrbin a tudíž není závislá na volném objemu štěrbin nosného síta. Pro uložení dávky prášku na síto pro jeho dávkování přes inhalátor je zvolené množství prášku (jako je například 50 mikrogramů) smícháno se suspenzačním činidlem (jako je například perfluoropentan) a potom je výsledná suspenze nakapána na síto,načež se suspenzační činidlo odpaří a ponechá mikromleté práškové částice na površích síta.
1°
Podstata vynalezu
Podle předkládaného vynálezu je navržen farmaceutický (lékový) nosič pro použití v inhalačním zařízení, přičemž tento lékový nosič zahrnuje první síto mající povrch definující v sobě množství štěrbin, přičemž toto první síto je naplněno jedno nebo více dávkami práškových shlukovaných lékových částic, přičemž tyto shlukované lékové částice jsou uložena na povrch prvního síta tak, že jeho štěrbiny jsou alespoň částečně otevřené a bez shlukovaných lékových částic a~ták,~žetoto první-·síto-slouží...jako. nosné síto p_ro__ shlukované lékové částice; a druhé síto oddálené od prvního síta, přičemž toto druhé síto má povrch definující v sobě množství štěrbin.
První síto slouží jako nosné síto pro práškový lék a druhé síto slouží jako nárazové a střihové síto pro práškový lék. Tato dvě síta dohromady slouží k tomu, aby obsahovala lék.
Přesněji mohou být štěrbiny prvního síta menší než nebo stejné jako štěrbiny druhého síta.
• 4 ·· ·· 44 44 »44» »44 4444 »•44 4444 4·«4
I · 444 «4 « 4444 4 44* 44« · 4 4 « « «
44 · 4 44 ·4
Na povrchu prvního síta je uložena alespoň jedna dávka práškového léku, přičemž štěrbiny prvního síta jsou alespoň částečně otevřené a bez práškového léku. Práškový lék uložený na povrchu prvního síta zahrnuje shlukované částice, obvykle mající velikost částic od přibližně 0,05 milimetrů do přibližně 3,0 milimetrů.
Když práškové shlukované lékové částice jsou odebírány vzduchovým proudem vstupujícím skrz štěrbiny prvního.síta a ve svém objemu uvolňovány, strhávány a/nebo narušovány vzduchovým proudem, pak (i) první síto slouží pro prezentování práškového léku vzduchovému proudu nebo cestě vzduchového toku a bude působit· jako zdroj mnoha vzduchových proudů na práškové shlukované- lékové částice a (ii) druhé síto bude stříhat práškové shlukované lékové částice a dále je bude narušovat v důsledku narážení a vysokých střihových sil vyplývajících z kontaktu práškových shlukovaných lékových částic s povrchem druhého síta, jak procházejí skrz štěrbiny druhého síta a jsou rozptylovány na menší částice v požadovaném rozsahu dýchatelných velikostí částic. - - .-................. .
Dále předkládaný vynález navrhuje způsob rozptýlení shlukovaných lékových částic z nosiče, který je popsán v předcházejících dvou odstavcích v popisu výše. Tento způsob zahrnuje vytvoření vzduchového proudu nebo vzduchového toku k nosiči pro strhávání a narušování shlukovaných práškových lékových částic a pro jejich posunutí z prvního nosného síta, které působí jako zdroj více vzduchových proudů na práškové shlukované lékové částice, skrz štěrbiny druhého nosného síta, přičemž shlukované práškové lékové částice jsou dále stříhány povrchem druhého nosného síta na menší částice v
ΦΦ
ΦΦ φ
ΦΦ «φ φ ΦΦ φ» • φ * φ φφφ φφφφ • ΦΦΦ φφφφ · φ φ · « ®ΦΦ · · Φ ΦΦΦ· Φ ΦΦΦ Φ·Φ
ΦΦ Φ·
Φ·
ΦΦ ΦΦ požadovaném rozsahu dýchatelných velikostí částic. Výhodně by částice v požadovaném rozsahu dýchatelných velikostí částic měly mít hmotnostní střední aerodynamický průměr od přibližně 0,5 mikrometrů do přibližně 6,0 mikrometrů, zvláště výhodně od přibližně 1 mikrometru do přibližně 4,5 mikrometrů. Rovněž výhodně by z těchto částic v požadovaném rozsahu dýchatelných velikostí částic mělo být více než 50 %, zvláště výhodně více než 70 % a obzvláště výhodně dokonce téměř 100 % s hmotnostním středním aerodynamickým průměrem < 10 mikrometrů, zvláště výhodně < 6 mikrometrů a obzvláště výhodně dokonce <
mikrometrů.
Navíc předkládaný vynález navrhuje způsob výroby lékového nosiče pro použití v práškovém inhalačním zařízení. Tento způsob zahrnuje vytvoření práškového léku tak, že tento práškový lék zahrnuje shlukované částice obvykle mající velikost od přibližně 0,05 milimetrů do přibližně 3,0 milimetrů. Dále tento způsob zahrnuje vytvoření farmaceutického (lékového) nosiče, který zahrnuje alespoň první síto a druhé síto oddálené od prvního síta, přičemž každé síto má odpovídající povrch definující množství ----štěrbin. Výhodně mohou být štěrbiny prvního síta menší než nebo stejné jako štěrbiny druhého síta, ale mohly by rovněž být větší. První síto slouží jako nosné síto pro shlukované práškové lékové částice. Rovněž když je vzduchový proud nebo vzduchový tok prezentován nosiči, slouží první síto pro prezentování práškového léku vzduchovému proudu nebo cestě vzduchového toku a bude působit jako zdroj mnoha vzduchových proudů nebo sil na práškové shlukované lékové částice. Druhé síto slouží jako nárazové a střihové síto pro shlukované práškové lékové částice. Způsob přídavně zahrnuje aplikaci ·
·« ·* 4· * *· • ♦ · » · » » · » « » • * · · · · · ♦ « * · » • · ··· · · ♦ »*·· ♦ «*« ··♦ ·····» · · «« ·· ♦· Υ ·» ·· alespoň jedné dávky shlukovaných práškových lékových částic na nosný povrch prvního síta tak, že tyto shlukované práškové lékové částice jsou uloženy na prvním sítu, přičemž jeho štěrbiny jsou alespoň částečně otevřené a bez práškového léku.
Je tedy cílem předkládaného vynálezu vytvořit farmaceutický (lékový) nosič pro použití v práškovém inhalátoru, který zajistí podávání dávek práškového léku, při kterém velikosti částic u částic, které opouštějí inhalátor a jsou inhalovány do plic pacienta, jsou vytvářeny v požadovaných velikostech částic pro maximálně výhodnou účinnost zajišťující pokud možno co největší účinnost při’ · léčbě pacienta.
Výhodnou předkládaného vynálezu je to, že oproti 15 zařízením podle dosavadního stavu techniky lék nemusí být nejprve smíchán s kapalným suspenzačním činidlem pro aplikací na nosič.
Další výhodou předkládaného vynálezu je to, že, opět 20' ------oproti -zaříz-ením-podle.-dosavadního .stavu t_echniky, která mají za následek, že pacient ínhaluje příliš velké lékové částice, lékové částice jsou namísto toho ve vhodném rozsahu dýchatelných velikostí částic, aby tak byly inhalovány pacientem.
Některé cíle, znaky a výhody předkládaného vynálezu byly právě uvedeny, další znaky budou zřejmé z následujícího popisu příkladných laboratorních provedení vynálezu ve spojení s odkazy na připojené výkresy.
·· ·<
• · ·
t« ·· • 9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99 ·· 9 9 · • · * ·
9 ··· • · · ·· · • ···· · • ·
Obr.l
Obr.l
Obr. 2
Obr. 2
Obr. 3
Obr. 3
Obr.4A
Obr.4A
Obr.4B
Obr.4B
Obr. 5
Obr. 5
Obr. 6
Obr. 6 na výkresech znázorňuje perspektivní pohled na první reprezentativní nosnou kazetu léku pro použití v práškovém inhalačním zařízení podle předkládaného vynálezu;
znázorňujeperspektivní pohled na druhou reprezentativní nosnou kazetu léku pro použití v práškovém inhalačním zařízení podle předkládaného vynálezu;
znázorňuje perspektivní pohled na třetí reprezentativní nosnou kazetu léku pro použití v práškovém inhalačním zařízení podle předkládaného vynálezu;
znázorňuje schematický pohled na individuální farmaceutický (lékový) nosič se dvěma síty, obsahující shlukované lékové práškové částice, který může být použit v reprezentativních kazetách znázorněných na obr. 1 až obr. 3; ......' . ......znázorňuje nosič podle obr. 4A, ale s případným třetím sítem;
znázorňuje schematický pohled na individuální farmaceutický nosič znázorněný na obr. 4, který ilustruje účinek na částice ve farmaceutickém nosiči, když je podroben' vzduchovému pulzu;
znázorňuje schematický pohled na srážecí/shlukovací zařízení použitelné při > 9 * 9· 1
9 9 9 9 4 •«99 · *99 99« • * 4
99 99
1.0 výrobě shlukovaných lékových práškových částic podle předkládaného vynálezu;
Obr. 7 znázorňuje mikrofotografii sražených shlukovaných lékových práškových částic léku, kterým je beklometasondipropionát; a
Obr. 8 znázorňuje mikrofotografii sražených shlukovaných lékových práškových částic léku, . kterým je salmeterol hydroxynaftoát, a také mikromletých práškových částic ve stejné oblasti pohledu pro demonstraci rozdílu ve velikosti částic.
Příklady provedení vynálezu
Na obr. 1 až obr. 5 výkresů označují stejné vztahové značky stejné prvky v několika různých pohledech. Na obr. 1 až obr. 3 jsou znázorněna tři provedení nosných kazet léku nebo kontejnerů na lék, z nichž každý v sobě zahrnuje množství oddálených farmaceutických (lékových) nosičů 10, které tvoří předmět předkládaného vynálezu. Množství těchto farmaceutických nosičů 10 je znázorněno umístěných na obvodu' nosné kazety léku, jako jsou kroužky znázorněné na obr. 1 respektive obr. 2, nebo po délce nosné kazety léku, která má formu pásku, jako je znázorněno na obr. 3. Po inhalování pacientem skrz náústek inhalátoru (není znázorněn) jsou farmaceutické nosiče 10 uvnitř nosných kazet léku, jako jsou kazety znázorněné na obr. 1 až obr. 3, selektivně pootočeny prostřednictvím vhodných mechanických, elektromechanických nebo jiných prostředků pro prezentování nové dávky práškového léku vzduchovému toku nebo vzduchovému impulzu inhalačního zařízení.
• · • 0 « · 0
«··
Mělo by být zřejmé, že nosné kazety léku, znázorněné na obr. 1 až obr. 3, jsou uspořádány tak, aby byly vložitelné do jakéhokoliv vhodného, dechem aktivovaného, práškového inhalátoru (není znázorněn), jako jsou inhalátory v oboru velmi dobře známé. Navíc by nové farmaceutické nosiče 10 podle předkládaného vynálezu mohly být začleněny do mnoha dalších typů, archů, desek, válců, disků a podobně vedle tří znázorněných reprezentativních kazet, které by mohly mít vzduchovou aktivaci nebo různé jiné prostředky aktivace, včetně aktivace dechem.
Mnohem podrobněji je farmaceutický nosič 10 znázorněn na obr. 4A a obr. 5 výkresů. Farmaceutický nosič 10, jichž je množství obsaženo v každém z provedení reprezentativních nosných kazet léku, znázorněných na obr. 1 až obr. 3, je vytvořen Z'prvního síta 12, které je nejvýhodněji oddáleno od a zajištěno k druhému sítu 14. Jak je znázorněno na obr. 4B, může mít případný farmaceutický nosič 15 přídavné třetí síto 16 se štěrbinami 16A a povrchem 16B, ze stejného materiálu a stejných rozměrů, jak bude popsáno níže ve spojení s prvním sítem 12 a druhým sítem 14. Výhodně'múze’ byť třetí 'síto-· 16-----------obsaženo v nosiči 15 a oddáleno od jednoho z prvního síta 12 nebo druhého síta 14.. Jinými slovy může být třetí síto 16 uloženo na straně prvního síta 12 proti straně, kde je uloženo druhé síto 14, nebo na straně druhého síta 14 proti straně, kde je uloženo první síto, pro usnadnění rozptýlení shlukovaných částic SM na malé nastříhané částice SSP prostřednictvím vzduchového toku AF, jak je popsáno v popisu níže. Výhodně by první síto 12 mělo být oddáleno od druhého síta o přibližně 0,002 až přibližně 0,12 palce (přibližně 0,05 až přibližně 3 milimetry), zvláště výhodně o přibližně • · « · • «
0,02 palce (přibližně 0,051 mm). První síto 12 slouží jako nosné síto, zatímco druhé síto 14 slouží jako střihové síto, jak bude podrobněji popsáno níže.
Různé materiály jsou vhodné pro použití pro síta 12,
14. Fyzikálně chemické vlastnosti materiálu síta, které jsou důležité', zahrnují obsah vlhkosti, odolnost proti oděru/teplu/chemikáliím, rozměrová stabilita, fyzikální rozměrové vlastnosti síta (jako je procentní otevřená plocha pro vzduchovou propustnost a jako je průměrná tloušťka vlákna), a typ vazby.
Bez ohledu na materiál použitý pro síta 12, 14, každé vždy formu pletiva (to jest v podobě sítě nebo mřížky) tak, aby se vytvořilo množství štěrbin 12A. 14A respektive povrchů 12B. 14B (viz obr. 4). Materiál síta tedy specificky nezahrnuje materiál typu velur nebo typu samet, jak je popsáno ve shora zmiňované PCT zveřejněné přihlášce č. WO 92/00115 (Gupte a kol.), publikované 9. ledna, 1992.
Každé ze sít 12., 14 může být tkané nebo netkané síto vytvořené- z -r-ů-zn-ých -materiálů... Například ,moho_u být síta_ 12, vytvořena z přírodních vláken, polymerních syntetických vláken (to jest z materiálů prodávaných pod ochrannými známkami TEFLON® nebo GORTEX®), kovových vláken, nebo keramických vláken. Vlákna mohou být povrchově ošetřena plazmou nebo mohou být potažena. Například polymerní syntetická vlákna mohou být potažena kovem. Síta 12, 14 mohou být také vystřihována nebo ražena z polotovaru, jako je kovový polotovar, nebo mohou být vytvořena z materiálu fotochemicky leptaného, jako je síto fotochemicky vyleptané z nerezové oceli nebo síto fotochemicky vyleptané z keramického materiálu, nebo mohou být tato síta vytvořena jakýmkoliv β « jiným vhodným způsobem. Důsledkem jsou vytvořená množství štěrbin 12A, 14A a povrchy 12B, 14B sít 12 respektive 14 (viz obr. 4). Vhodné syntetické polymery zahrnují, ale nejsou omezeny na, nylon, polyester, polypropylen, polyetylén, polytetrafluoretylen, kopolymer etylénu a tetrafluoretylenu (v tomto popisu označován zkratkou ΕΊΤΕ), a kopolymer etylénu a chlortrifluoretylenu (v tomto popisu označován zkratkou E-CTFE). Nerezová ocel (v tomto popisu označována zkratkou SS),' jako materiál kovového síta, a ne-hydroskopické
10' polymery, jako materiály polymerního síta, jsou obzvláště vhodné, protože vlhkost je problém u mnoha práškových lékových přípravků.
Protože materiál polymerního síta by měl být relativně ne-hydroskopický a hydrofobní, jsou nylon a polyester méně vhodné než jme materiály pro polymerní síto. Polypropylen, kopolymer etylénu a tetrafluoretylenu, polytetrafluoretylen a polyetylén jsou všechno ne-hydroskopícké materiály a mají vynikající vlastnosti hydrofobicity a tudíž jsou obzvláště vhodné jako materiály pro polymerní síta pro výťvořehiriošhýčhsí't'12,~14~ --......farmaceutických nosičů 10 podle předkládaného vynálezu.
První síto 12 je nejvýhodněji vytvořeno tak, aby mělo velikost v průměru (hovorově označovanou jako bodová velikost) přibližně 0,06 až 0,250 palce (přibližně 1,52 až
6,35 mm), zvláště výhodně přibližně 0,06 až 0,125 palce (přibližně 1,52 až 3,18 mra, a aby v sobě mělo štěrbiny 12A měřící na šířku přibližně 10 mikrometrů nebo více, což představuje počet ok 1250 nebo méně. Je třeba uvést, že čím větší je štěrbina na šířku, tím menší je potom počet ok.
Povrchy 12B by měly mít tloušťku vlákna od přibližně 0,0005 ·· «4 • 4 4 · « • 444 « • 4 4 4 4 4 « • 4 4 4
4*44 «4 ·· «4 • »· 4 • · · 4 • 44« 4«« palce do přibližně 0,004 palce (přibližně 12,7 až přibližně 102 mikrometrů). Alternativně mohou mít síta eliptické uspořádání.
Podobně jako první síto 12 je i druhé síto 14 nejvýhodněji vytvořeno tak, aby mělo velikost v průměru přibližně 0,06 až 0,250 palce (přibližně 1,52 až 6,35 mm), zvláště výhodně přibližně 0,06 až 0,125 palce (přibližně 1,52 ' až 3,18 mm, a aby v sobě mělo štěrbiny 14A měřící na šířku přibližně 10 mikrometrů nebo více, což představuje počet ok 1250 nebo méně, a aby mělo povrchy 14B měřící na tloušťku vlákna od přibližně 0,0005 palce do přibližně 0,004 palce (přibližně 12,7 až přibližně 102 mikrometrů).
Výhodně, jak je znázorněno na obr. 4A, obr. 4B a obr. 5, by štěrbiny 12A měly být na šířku menší než štěrbiny 14A; ovšem štěrbiny 12A mohou mít stejnou velikost nebo mohou být větší než štěrbiny 14A. Štěrbiny 12A, 14A mohou být výhodně obecně čtvercového tvaru, ale mohou být rovněž, kulaté, oválné, šestiboké, osmihranné, kosočtverečné, kosodélníkové a
.... .podobně.. Výhodně by první síto 12 mělo míť 400 ok, když je vyrobeno z SS, a 169 ok, když je vyrobeno z ETFE, což představuje šířku každé štěrbiny 12A přibližně 38 mikrometrů respektive 70 mikrometrů, zatímco druhé síto 14 má 250 ok, když je vyrobeno z SS, což představuje šířku každé štěrbiny 14A přibližně 63 mikrometrů.
Předkládaný vynález navrhuje uložení předepsané dávky práškových shlukovaných lékových částic SM (které obvykle mají obecně kulový tvar a tudíž jsou níže hovorově označovány jako kuličkové lékové” částice) v podstatě na povrchu 12B prvního síta 12 (viz obr. 4) a primárně ne uvnitř jeho štěrbin 12A.
· φ φ φ φ • · · * » · · « · · • φ φ
20'
Povrch 12Β tudíž slouží jako nosný povrch pro tyto částice SM. Částice SM mají výhodně velikost částic od přibližně 0,05 milimetru do přibližně 2,0 milimetrů, nebo dokonce větší, jako například 3,0 milimetry. Výhodně by velikost částic měla být od přibližně 0,1 milimetru do přibližně 1,0 milimetru, zvláště výhodně od přibližně 0,2 milimetru do přibližně 0,9 milimetru. Velikost (od přibližně 0,05 mm do přibližně 3,0 mm) částic SM je relativně velká ve srovnání s mikromletými částicemi podle dosavadního stavu techniky (které obvykle mají velikost částic < 0,01 mm, nebo ještě častěji < 0,005 mm), které jsou používané, v zařízeních podle dosavadního stavu techniky, a tudíž tato velikost částic SM jim napomáhá zůstávat na nosném povrchu 12B a v tom, aby se nezapouštěly dovnitř štěrbin 12A.
Dýchatelné práškové léky pro inhalační terapii nebo systemickou absorpci přes dýchací trakt pro léčení dýchacích onemocnění, jako je astma, zánět průdušek, chronické obstruktivní choroby plic a infekcí hrudního koše, mohou být vybrány z, ale nejsou omezeny na, skupinu sestávající z analgetík, jako je například koďein, díhýdromórfin,' ' ergotamin, fentanyl nebo morfin; angínózních přípravků, jako je například diltiazem; proti alergických činidel, jako je například kromoglykát, ketotifen nebo nedokromil; proti infekčních činidel, jako jsou například cefalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin; antihistaminů, jako je například methapyrilen; proti zánětlivých činidel, jako je například flutikasopropionát, beklometasondipropionát, flunísolid, budesonid nebo triamcinolonacetonid; antitusiv, jako je například noskapin; bronchodilatačních látek, jako je • · • · * • · ··· · například salbutamol, salmeterol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetharin, tulobuterol, orciprenalin, nebo (-)-4amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxyJ hexyl]amino]metyl]benzenemetanol; diuretik, jako je například amílorid; anticholinergentů, jako je například ipratropium, atropin nebo oxitropíum; hormonů, jako je například, kortison, hydrokortison nebo prednisolon; xantinů, jako je například aminofylin, cholinteofyllinát, lysinteofyllinát nebo teofyllin, a terapeutických proteinů a peptidů, jako je například insulin a glukagon. Přídavné léky zahrnují isoproterenol, metaprotarenol, pirbuterol, triacetonid, bambuterol a mometason. Další léky mohu být zvoleny z jakýchkoliv dalších vhodných léků vhodných při inhalační terapii. Osobám v oboru znalým by mělo být zřejmé, že, tam kde je to vhodné, mohou být léky použity ve formě solí {například jako jsou soli alkalických kovů nebo aminů nebo jako jsou soli s přidanou kyselinou) nebo jako estery (například ňizkoalkylóváhé“ estery}—nebo· - jako --sol-váty- --...........
(například hydráty) pro optimalizaci aktivity a/nebo stability léku. Zvláště výhodnými léky jsou salbutamol, salmeterol, flutíkasonpropionát, beklometasondipropionát, terbutalin, kromoglykát, budesoníd a tríamcinolonacetonid a/nebo jejich soli.
Lék může, pokud je to považováno za výhodné, obsahovat vhodné pomocné prostředky přijatelné pro inhalaci do lisdkého těla, které mohou být zvoleny z organických pomocných prostředků, jako jsou polysacharidy (to jest škrob, 30 celulóza a podobně), laktóza, glukóza, manmtol, amino
4« 4 • * ♦ 4 · >
kyseliny a maltodextriny, nebo mohou být zvoleny z anorganických pomocných prostředků, jako je napříkladuhličitan vápenatý a chlorid sodný. Pomocný prostředek může být začleněn s lékem prostřednictvím velmi dobře známých postupů, jako je například přimíchání, společné srážení a podobně.
Velikost dávky částic SM závisí na použitém léku.
Například SH, což je běžný lék používaný pro léčení astmatických onemocnění, je obvykle podáván v jednotlivých dávkách o velikosti přibližně 50 mikrogramů. Každá takováto mikrogramová léková dávka tohoto léku je uložena na povrchu 12B prvního síta 12.
Jak může být patrné z obr. 5, umožňují štěrbiny 12A prvního síta 12 přístup vnějšího vzduchového toku, vzduchového proudu, nebo vzduchových pulzů nebo jejich kombinace skrz vystavenou plochu farmaceutického nosiče IQ, když je tento farmaceutický nosič 10 umístěn uvnitř vhodného práškového inhalátoru (není znázorněn), takže Částice SM
------mohou--být- strhávány .do .vzduchu, kte_rý je potom inhalován pacientem skrz náústek inhalátoru (není znázorněn), spojený se vzduchovým tokem, vzduchovým proudem, nebo vzduchovým prouděním ve směru šipek AF. Když jsou práškové shlukované lékové částice SM odebírány prostřednictvím vzduchového toku AF vstupujícího skrz štěrbiny 12A prvního síta 12 a jsou strhávány a/nebo rozrušovány tímto vzduchovým tokem AF, pak první síto 12 slouží pro prezentování práškových shlukovaných lékových částic SM dráze vzduchového toku AF a bude působit jako zdroj mnoha vzduchových proudů na práškové shlukované lékovéčástice SM. Je třeba uvést, že vzduchový tok AF může být zajištěn k farmaceutickému nosiči 10 prostřednictvím • ft·* · · * ft··· • ftft* ··«. · ···* • · ··· · · · ft··· · ··· ««« ···«*· | pacienta nebo prostřednictvím pomocných zařízení, přičemž taková pomocná zařízení zahrnují, ale nejsou omezena na, zařízení pneumatická, akustická, elektrostatická, mechanická, elektromechanická, vibrační nebo různé kombinace těchto zařízení.
Výhodně jsou práškové kulové lékové částice SM primárně uloženy na povrchu 12B prvního síta 12 a překlenují značné množství štěrbiny 12A prvního síta 12 (viz obr. 4). Počet shlukovaných částic SM ve fyzickém kontaktu se sítem jě
1θ podstatně omezen. Množství energie, požadované pro rozrušení těchto částic dále na částice v dýchatelném rozsahu velikostí částic, je tudíž minimalizováno (oproti, například, striktně štěrbinovému uložení práškového léku). Rovněž shlukovaná forma minimalizuje počet částic ve fyzickém kontaktu se sítem a tudíž omezuje pravděpodobnost neslučitelnosti mezi lékem a sítem.
Tloušťka vrstvy práškových lékových částic SM na povrchu 12B prvního síta 12 může být zvolena tak, aby ________minimalizovala stupeň kontaktu mezí částicemi. Vzduchový pulz, vzduchový proud nebo vzduchový tok AF nebo jejich kombinace vedená na částice SM bude sloužit pro vytvoření počátečního střihu na dávku práškového léku a pro její odstranění z prvního síta 12, pro sání nebo vhánění dávky ze síta prostřednictvím Bernouliho jevu, a/nebo pro protlačení 25 skrz štěrbiny 12A přemostěné dávkou. Vysoké střihové síly a turbulence působící na uložené práškové shlukované lékové částice SM budou mít za následek odebírání těchto částic SM, protože každá štěrbiny 12A prvního síta 12 bude působit jako tryska.
«0 0 * 0 * · · · 0 • 0 000 0 0 0«000 • 0 *000 • · «·
0 0 • · 0 ·0· 0·« 0 ·
Poté, co jsou práškové lékové částice SM odebrány vzduchovým tokem z prvního síta 12 a strženy do tohoto vzduchového toku, je druhé síto 14 využito tak, aby střihalo a dále rozrušovalo tyto lékové částice SM v důsledku nárazů a vysokých střihových sil vyplývajících z kontaktu shlukovaných práškových lékových částic SM s druhým sítem 14 a vyplývajících z gradientů rychlosti vzduchového proudu působících na práškové lékové částice SM. Výhodně zajištění vzduchového toku AF k farmaceutickému nosiči 10 strhává relativně velké práškové lékové částice SM a přenáší je od prvního síta 12 skrz štěrbiny 14A druhého síta 14., přičemž tyto částice jsou střihány prostřednictvím druhého síta 14 na relativně malé nastříhané částice SSP v požadovaném rozsahu dýchatelných velikostí částic.
Jak částice SM narážejí na povrch 14B -druhého síta 14, jsou střihány a procházejí skrz štěrbiny 14A, stávají se tyto částice SM malými nastříhanými částicemi SSP a obvykle nabývají hmotnostního středního aerodynamického průměru výhodně od přibližně 0,5 mikrometrů do přibližně 6,0 mikrometrů, zvláště výhodně od přibližně 1 mikrometru do přibližně 4,5 mikrometrů, přičemž > 50 % hmotnostních těchto malých nastříhaných částic SSP, výhodně > 70 % hmotnostních těchto malých nastříhaných částic SSP má výhodně.hmotnostní střední aerodynamický průměr < 6 mikrometrů, zvláště výhodně '
< 5 mikrometrů, a potom tyto malé nastříhané částice SSP procházejí do plic pacienta. Jak bylo uvedeno výše ve spojení s práškovými inhalátoru podle dosavadního stavu techniky, je obzvláště výhodné, aby částice v rozsahu dýchatelných velikostí částic měly více než 50 % částic s hmotnostním *
středním aerodynamickým průměrem < 6 mikrometrů, zvláště ·· ·· • φ φ * φφφ φ · φφφ* ♦ φ φ φ φ · • φ φφ * φ φ · • · φ · ·«· φφ* • φ ·· φφ výhodně < 5 mikrometrů, což je se zařízením podle předkládaného vynálezu dosaženo.
Různá zařízení a postupy jsou známé pro použití při shlukování jemných částic do větších částic. Je třeba uvést, že shlukování má obvykle za následek částice mající obecně kulový tvar a tudíž je shlukování často hovorově označováno jako vytváření kuliček a výsledné shlukované částice jsou označovány jako kulové lékové částice SM. Tato zařízení zahrnují, ale nejsou omezena na, vibrátory, převracecí bubny (například šikmé převracecí bubny nebo kotouče), vytlačovací zařízení (například tabletovací mlýny a šneková vytlačovací zařízení), mixéry (například jehličkové mixéry a mixéry se spirálovou dráhou), vířivé granulátory, rozprašovací zařízení, vysokotlaké pěchovače, a slinovací zařízení.
15
Průzkum komerčně dosažitelných shlukovacích zařízení ukázal, že' nejmenší z těchto komerčně dostupných zařízení je vhodné pro vytváření kuliček z 200 g množství částic velikostí řádově mikrometry. Ovšem, jak může být patrné z
2q -- Příkladů níže, bylo požadováno vytvářet kuličky z množství kolem 20 mg.
Jak je tedy schematicky znázorněno na obr. 6, byl sestaven laboratorní převracecí/shlukovací přístroj 20 použitelný pro vytváření kulových lékových práškových částic
- SM podle předkládaného vynálezu. 20 mililitrová skleněná scintilační tabletová trubička SV byla zajištěna k otáčecí R značky ROTAVAP™, a jemný částicový lék M byl vložen do této scintilační tabletové trubičky SV, pro jeho převracení, aby vytvořil práškové kulové lékové částice SM, jak jsou
3Q ilustrovány na fotografiích podle obr. 7 a obr. 8.
·· ·* ·· · ·· • · * * 9 9 9 9 φ · • · * · · 9 9 9 9 9 9 • ·99 «9 · 9999 9 999 99
9 9 9 9 · 9 *9 99 99 9 9· φ *
--2Ό-25
Přesněji je obr. 7 mikrofotografii převracením shlukovaných kulových lékových částic SM z léku, kterým je beklometasondipropionát. Obr. 8 je potom mikrofotografie převracením shlukovaných kulových lékových částic ΞΜ léku,
Vťorúm ία qAlmpťprnl a va qťpnnÁ nhlA^ťi nnblprln rnvnP7 j-- ~ —------~----- . — j— — - - »-·— mikromletých práškových částic léku M pro demonstrování rozdílu ve velikosti částic.
Pevnost v tahu kuliček, se bude měnit v závislosti na určitém léku, který je shlukován, určitém shlukovacím zařízení a postupu použitého pro shlukování, a na míře narážení v průběhu shlukování (to jest vytváření kuliček) jemného částicového' léku na kulové lékové částice SM o velikosti od přibližně 0,05 mm do přibližně 3,0 mm. V případě, že shlukované kuličky mají pevnost v tahu malou do té míry, že velký skladovací kontejner, například o velikosti pro kilogramová množství, pro takovéto kuličky by mohl mít za následek, že horní kuličky rozbíjí spodní kuličky v kontejneru před uložením těchto kuliček na nosné síto 12, pak by vytváření kuliček mělo být prováděno přímo podle potřeby (in-line), takže vytvářené kuličky mohou být ukládány přímo po shlukování na nosné síto 12., nebo by mělo být prováděno na místě ve farmaceutickém nosiči 10 (to jest mezi síty 12 a 14) .
S předkládaným vynálezem tedy shlukované lékové částice SM mohou být nanášeny přímo na nosné síto 12 bez použití jakéhokoliv suspenzáčního činidla. Taková suspenzační činidla jsou v tomto případě nepotřebná, přestože mohou být použita. Naproti tomu v dosavadním stavu techniky je práškový lék smícháván se suspenzačním činidlem, jako je například dichlormetan, a výsledná suspenze je potom nanášena na nosič.
Laboratorní příklady • φ φ ·' φ
Příklad 1
V tomto příkladu byl použit kulový, mikromletý, rozprašováním sušený lékový prášek každého ze dvou léků, kterými byly salbutamolsulfát a amilorid HCI (v tomto popisu označované zkratkami Alb S respektive Amil HCI). Pro srovnání bylo použito ne-kulového, rozprašováním sušeného práškového léku.
]_q Vytvářeni kuliček (shlukování) bylo provedeno následujícím postupem. Hmota 20 miligramů Alb S mikromletého prášku byla vložena do 20 mililitrové skleněné scintilační tabletové trubičky (dosažitelný od firmy Kimble Glass, ,New Jersey). Tato tabletová trubička byla upevněna k přístroji
ROTAVAP™ (jak je naznačeno na obr. 6, který může otáčen s upevněnou tabletovou trubičkou od 0 do 200 otáček za minutu (rpm) .
Tabletovou trubičkou bylo otáčeno po dobu přibližně minut pří přibližně 40 až 50 rpm. Je třeba uvést, že určitá použitá 20mi'lilIťřóvá_ťá‘B‘Iéťbvá 'trubička’má vnitřní průměr 24 mm, takže, pokud je použito nádobky s odlišnými rozměry, rpm by měly být nastaveny podle toho pro udržení stejné rovnoměrné rychlosti na povrchu vnitřní stěny tabletové trubičky.
Hlavní osa tabletové trubičky je skloněna od vertikálního směru o 90’ nebo mírně více (jak je znázorněno na obr. 6), což je využito· tak, že prášek je rovnoměrně distribuován podél vnitřního povrchu tabletové trubičky v průběhu převracení. Je ale třeba uvést, že úhly menší než 90° by rovněž fungovaly. Žádná rozpouštědla nebo pojivá nejsou • ft · • ft ftft • · « · • ftft · • · ft ftft • ·. · • ft ft* •ι · • ft * • · ft · · • ftftft* • ftft ftft · • ftft • ftft ftftft ♦ ft ·· ·· použita s lékem v průběhu převracení. Převracení je prováděno za podmínek okolního prostředí (25°C a přibližně 50% vlhkost a má za následek kuličky Alb S.
Převracení je opakováno s Amil HCl stejným způsobem “ jako bylo popsáno výše pro Alb S až na to, že tabletová trubička je otáčena přibližně 200 rpm a výsledkem jsou kuličky Amil HCl.
Dále je použito zařízení DISKHALER™ (farmaceutické
ΙΌ rozptylové zařízení komerčně dosažitelné od firmy Glaxo
Wellcome lne.). 4-komorové oddělení je odstraněno z držákové části přístroje DISKHALER™ a každá dávka kuliček pro každý přípravek z Alb S a Amil HCl je uložena na dno držákové části přístroje DISKHALER™, přičemž toto dno slouží jako nosný povrch. Přístroj DISKHALER™ má síto, které slouží jako 15 , ' střihové a nárazové síto pro kuličky.
Pro srovnání je každá dávka rozprašováním sušených mikromletých léků z každého přípravku z Alb S a Amil HCl uložena na dno držákové části přístroje DISKHALER™, přičemž.
2Q-......toto dno-slouží- ja-ko-nosný< pov-r-ch-.· -Potom- síto -přís-tro-je -- - -----------DISKHALER™ slouží pro vedení vzduchového proudu, čímž napomáhá strhávání částic do tohoto vzduchového proudu, jak obvykle takové síto funguje v komerčně dosažitelném přístroji DISKHALER™.
Dále byl každý přístroj DISKHALER™ s příslušným lékem upevněn k přístroji AUTOBREATHER™ (dosažitelný od firmy API, Hadley, Massachusetts) pro rozptýlení z farmaceutického nosiče. Přístroj AUTOBREATHER™ je zařízení, které simuluje vdechování člověka ústy rychlostí 60 litrů za minutu se zrychlením 19 litrů/sec2 a s celkovým objemem 1 litr.
• · ftftft ft ftftftft « · • ft ftft • · ft ft • ftft · ft ftft·· ftft · • · ftft • •ft • ft ftftft ft ftft
Vdechnutý prášek (kterého bylo přibližně 1 miligram) je potom vtahován do zařízení AEROSIZER™ (dosažitelné od firmy API, Hadley, Massachusetts) pro aerodynamickou analýzu velikosti částic. Míra do jaké je prášek rozptýlen je měřena hmotnostním středním aerodynamickým průměrem (MMAD) v mikrometrech, a procentní množství prášku, který je menší než 6 mikrometrů, výhodně menší než 5 mikrometrů v průměru, je měřítkem požadované velikosti částic pro inhalování do plic. Fotonásobiče přístroje AEROSIZER™ jsou provozovány při 1100 voltech, a údaje jsou analyzovány v auto-kombinovaném módu s verzí softwarového vybevní 5.02.37 dosažitelnou od firmy API, Hadley, Massachusetts.
Výsledky pro'rozptýlené, rozprašováním sušené částice léků (srovnávací přípravky) a rozptýlené převracením shlukované kuličky léků jsou uvedeny v Tabulce 1 níže.
Tabulka 1
Lék | MMAD (mikrometry) | % hmot. < 5 mikrometrů | Typ vzorku |
Alb Š | 6,64 | 34 | srovnávací- rozprašováním sušený, mikromletý |
Alb S | 3,5 | 83 | kuličky (rozprašováním sušené). |
Amil HCI | 6,3 | 39 | srovnávací- rozprašováním sušený, mikromletý |
Amil HCI | 3,9 | 60 | kuličky (rozprašováním sušené) |
· » W 4 » · · · · · · I 4 4 · · · « « · 44 4 · 4 4444 • · 4 · 4 * *4 44 ·· ·
4 4 4 • 4 4 « • 4 · 4 • •I 4 • 4
4 44
Jak může být patrné z Tabulky 1 pro lékové kuličky rozptýlené z nosiče mají výsledné malé nastříhané částice menší velikost a větší procentní množství těchto částic pod požadovanou velikostí pro inhalaci < 5 mikrometrů ve srovnání s mifcLomlstýin léksin ^rozptýleným z nosiče.
Příklad 2
Byla opakována procedura převracení-shlukování s 20 mililitrovou skleněnou tabletovou trubičku upevněnou k přístroji ROTAVAP™, jak bylo popsáno v Příkladu 1 výše, pro léky beklometasondipropionát a salmeterolhydroxynaftoát.
Mikrofotografie výsledných kuliček beklometasondipropionátu je znázorněna na obr. 7. Z měřítka uvedeného na této mikrofotografii může být patrné, že kuličky mají průměrnou velikost průměru částic přibližně 0,033 palce {kolem 0,84 mm).
Mikrofotografie výsledných kuliček salmeterolhydroxynaftoátu je znázorněna na obr. 8. Z měřítka uvedeného na této mikrofotografii může být patrné, že kuličky mají průměrnou velikostprůměru’částic přiBTižně’ Ό,'0’31 palce.....
(kolem 0,78 mm). Navíc, pro srovnání, jsou znázorněny ve stejné oblasti pohledu na mikrofotografii podle obr. 8 také mikromleté práškové částice pro demonstrování rozdílu ve velikosti částic mezi kulovým (shlukovaným) lékem a mikromletým lékem.
Přiklad 3
Postup podle Příkladu 1 pro převracení-shlukování léku do kuliček a vyhodnocení MMAD výsledných malých nastříhaných částic po rozptýlení kuliček je opakován s tt ·· • a a a a # a a »»♦ aaa a a • l aa • a aaa ta»*» • ·
-20------25 lékem, kterým je flutikasonpropionát (v tomto popisu označovaný zkratkou jako FP), ale s následujícími změnami,.
Namísto přístroje AEROBREATHER™ pro simulaci vdechování člověkem je použito zařízení sestávající z následujících komponentů: 2,5 litrové vzduchové nádrže z nerezové oceli (dosažitelná od firmy WHITEY), tlakového převodníku (Model PX605 dosažitelný od firmy OMEGA) s digitálním odečítáním (Model DP205-E dosažitelný od formy OMEGA), výstupního ventilového časovače vzduchového pulzu (část č. CNT-35-96 dosažitelná od firmy POTTER & Brumfield), dvou miniaturních elektromagnetem ovládaných plynových ventilů (12 voltů DC, 100 psig, Model č. CP98300-60 dosažitelný od firmy COLE,PARMER, a Model 9-567-90, Series 9 dosažitelný od firmy GENERAL VALVE), dvou měřících ventilů (dosažitelných od firmy WHITEY), 5 mililitrové stříkačky GASTIGHT® (dosažitelné od firmy HAMILTON), svorky pro držení a umístění držákové sestavy síta, a nástrčné T-spojky 1/4 palce-28 z polytetafluoretylenu, použité jako trysky (část č. 13-22-062-2, dlouhá 089 palce s vnitřním průměrem 0,0625 palce, dosažitelná od firmy GENERAL VALVE).
Pří činnosti je měřící ventil spojen s regulovanýcm vzduchovým tlakovým zdrojem otevřeným pro umožnění vzduchu procházet do 2,5 litrové nádrže pro dosažení požadovaného tlaku, obyvkle 84 psig. První elektromagnetem ovládaný ventil je otevřen pro tlakování nádrže mezi dvěma eíektromagnety ovládanými ventily, a objem je řízen a kontrolován stříkačkou a mrtvým objemem T-spojky. Časovač otevírá druhý elektromagnetem řízený ventil na definovanou časovou periodu (která byla 100 milisekund dlouhá), což má za následek řízený tlakový pulz vzduchu procházející skrz trysku.
4 v 4 • · 4
44444 4
4 • · * » « 4 · ♦ • · »·· • · 4 • 4 44 • 4 • 4 4 • 4 4 444
444
Prvním nosným povrchem je povrch prvního síta namísto dna držákové části přístroje DISKHALER™ a tudíž nárazovým sítem je druhé síto. Shlukovaný PP je uložen v odpovídajících dvou sítových nosičích, jak je znázorněno na obr. 4A, prostřednictvím přenosu přibližně 50 mikrogramové dávky kulového prášku špachtlí z tabletové trubičky na první síto nosiče a potom uložení druhého síta navrch.
Pro všechny nosiče je každé síto z nerezové ocelí. První síto má 400 ok a druhé síto má 250 ok a tato dvě síta 'θ jsou od sebe oddálena o 0,03 palce (0,76 milimetru). Hmotnost dávky v mikrogramech kulového FP uloženého v každém nosiči se pohybovala od 44,4 mikrogramů do 54,1 mikrogramů. Šest nosičů obsahujících kulový FP je uloženo v držákové sestavě sít, takže každý nosič by mohl být zasažen řízeným tlakovým pulzem vzduchu ze zařízení popisovaného ve dvou odstavcích v popisu výše.
Přesněji sestává držáková sestava sít ze dvou hliníkových krycích desek (3 palce x 2 palce), dvou masek z nerezové oceli (3 palce x 1 palec), a jedné rozpěrky z polytetrafluoretylenu (3 palce x 7/8 palce). Maska z nerezové oceli a rozpěrka obsahuje šest slícovaných děr pro držení šesti nosičů se dvěma síty.
Když byly lékové kuličky rozptýleny z nosiče, jsou í
výsledky pro malé nastříhané částice následující. MMAD se pohybuje v rozsahu od 3,2 mikrometrů do 3,3 mikrometrů s průměrem 3,2 mikrometrů. V důsledku rozrušení velkých kulových částic na malé nastříhané částice je procentní hmotnostní množství částic s velikostí pod 5,8 mikrometrů %
·♦· * • · ·· ·· ► · · « * * · * •Μ «φ» * · ·· ··
Mělo by být zcela zřejmé, že různé detaily vynálezu mohou být změněny, aniž by byl opuštěn rozsah předkládaného vynálezu. Navíc je zřejmé, že předcházející popis je uveden pouze pro ilustrativní účely a ne pro účely omezení. Rozsah oředkl árianéhc vvnálP7ii íp Hpfinnván obsahem OřÍDOŤenvch patentových nároků.
Claims (36)
1. Farmaceutický nosič pro použití v inhalačnim zařízení, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) první síto mající povrch definující v sobě c
u množství štěrbin, přičemž na toto první síto je naložena jedna nebo více dávek práškových shlukovaných lékových částic, přičemž tyto shlukované lékové částice jsou uloženy na povrchu prvního síta tak,.že jeho štěrbiny jsou alespoň částečně otevřene a bez shlukovaných lékových částic a že toto první síto slouží jako nosné síto pro shlukované lékové částice; a (b) druhé síto oddálené od prvního síta, přičemž toto druhé síto má povrch definující v sobě množství 15 štěrbin.
2. Farmaceutický'nosič podle nároku 1, vyznačující se tím, že shlukované lékové částice mají velikost částic od přibližně 0,05 milimetru do ' '20 — přibl-ižně-
3,-0--m-il-i-metru·..............— ----------------------------------------3. Farmaceutický nosič podle nároku 1 nebo
2, vyznačující se tím, že první síto je oddáleno od druhého síta o od přibližně 0,05 do přibližně 3,0 milimetrů.
4. Farmaceutický nosič podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že každé síto je vytvořeno z materiálu zvoleného ze skupiny sestávající z tkaných materiálů a netkaných materiálů.
« Β
Β Β • Β ΒΒ • Β Β
Β Β ·
ΒΒ Β ·β * • « · ΒΒ
5. Farmaceutický nosič podle nároku 4, vyznačující se tím, že tkané materiály jsou vybrány ze skupiny sestávající z přírodních vláken, polymerních syntetických vláken, kovových vláken a
C r-l Ir Ttl Ó Iv O tm u x cum. i v±wj\Ch.
6. Farmaceutický nosič podle nároku 5, vyznačující se tím, že vlákna jsou povrchově upravena plazmou nebo potažena kovem.
]_q
7. Farmaceutický nosič podle nároku 4, vyznačující se tím, že netkané materiály jsou vybrány ze skupiny sestávající z vystřihovaných polotovarů, ražených polotovarů a fotochemicky leptaných materiálů.
Ί 5
8.. Farmaceutický nosíc podle nároku 7, vyznačující se tím, že polotovary jsou kovové nebo fotochemicky leptané materiály jsou kovové.
9. Farmaceutický nosič podle kteréhokoliv z
..předcházejících ..nároků, _v ..y_.z._n..a.Λ u.,j....í ,c ...s. e t.í.m., že štěrbiny prvního síta a druhého síta mají tvar vybraný ze skupiny zahrnující čtverec, kruh, ovál, šestihran, osmihran, kosodélník, kosočtverec a jejich kombinace.
10. Farmaceutický nosič podle kteréhokoliv z
25 předcházejících nároků, vyznačující se tím, že štěrbiny prvního síta a druhého síta mají alespoň 10 mikrometrů'na šířku.
11. Farmaceutický nosič podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že štěrbiny prvního síta mají menší velikost než štěrbiny • 00 00' • ί druhého síta, štěrbiny prvního síta mají větší velikost než štěrbiny druhého síta, nebo štěrbiny prvního síta mají stejnou velikost jako štěrbiny druhého síta.
12. Farmaceutický nosič podle nároku 11, vyznačující se tím, že štěrbiny a povrch prvního síta mají takovou velikost, že první síto má 400 ok nebo 169 ok, a štěrbiny a povrch druhého síta mají takovou velikost, že druhé síto má 250 ok.
13. Farmaceutický nosič.podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že shlukované lékové částice uložené na prvním sítu jsou vybrány ze skupiny sestávající ze salbutamolu, amiloridu, terbutalinu, isoprotenerolu, metaprotaranolu, pirbuterolu, salmeterolu, flutikasonpropionátu, budesonidu, beklometasondipropionátu, kromoglykátu dvojsodného, bambuterolu, mometasonu, inzulínu, a triacetonidu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
14. Farmaceutický nosič podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje třetí síto oddálené od jednoho z prvního síta nebo druhého síta, přičemž toto třetí síto má povrch definující v sobě množství štěrbin.
15. Farmaceutický nosič podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je kombinován s inhalačním zařízením.
16. Farmaceutický nosič pro použití v inhalačním zařízení, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) první síto mající povrch definující v sobě (b) množství štěrbin, přičemž na toto první síto je naložena jedna dávka práškových shlukovaných lékových částic, přičemž tyto shlukované lékové částice jsou uloženy na povrchu prvního síta tak, 7 s. ish átárhŤnV Ί ςηπ aIpíDP nfe-rřpnř P r,C J OiLU U UCXU±li_y J ·—1 M. Q. J M bez shlukovaných lékových částic a že toto první síto slouží jako nosné síto pro shlukované lékové částice; a druhé síto oddálené od prvního síta, přičemž toto druhé síto má povrch definující v sobě množství štěrbin, '2Ό~ přičemž při zajištění vzduchového toku k tomuto nosiči, který vstupuje skrz štěrbiny prvního síta pro strhávání a způsobení počátečního rozrušení shlukovaných práškových lékových částic a jejich odebrání z prvního síta, slouží první síto pro prezentování práškových shlukovaných lékových částic vzduchovému toku a působí jako zdroj mnoha vzduchovým proudů na práškové shlukované lékové částice, a druhé síto slouží pro stříhání a další rozrušování shlukovaných práškových ’rék’ovyčh”cášťic',~kdýž tyto' cášticénará'že'j’í~'a' jsou-střihány ··· povrchem druhého síta, přičemž jsou střihány na menší částice v dýchatelném rozsahu velikosti částic, které procházejí skrz štěrbiny druhého síta.
17. Způsob výroby farmaceutického nosiče pro použití v práškovém inhalačním zařízení, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
(a) vytvoření práškového, léku tak, že tento práškový lék zahrnuje shlukované částice;
(b) vytvoření farmaceutického nosiče, který zahrnuje alespoň první síto a druhé síto oddálené od
4 4 4 prvního síta, přičemž každé síto má odpovídající povrch definující v sobě množství štěrbin, a přičemž první síto slouží jako nosné síto a pro počáteční rozrušení částic a druhé síto slouží • 4 44 ► 4 4 4 ► * 4 φ ► 4 4 4 4 ► 4 4
4 4 4 4 ako nárazové a střihové síto; a (c) aplikaci alespoň jedné dávky shlukovaných práškových lékových částic na nosný povrch prvního síta tak, že tyto shlukované lékové částice jsou uloženy na povrchu prvního šíta, přičemž jeho štěrbiny jsou alespoň částečně otevřené a bez shlukovaných lékových částic.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že shlukované lékové částice mají velikost částic od přibližně 0,05 milimetru do přibližně 3,0 milimetru.
19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačuj ící se t i m , že shlukování se provádí zařízením vybraným ze skupiny sestávající z vibrátoru, převracecího bubnu, vytlačovacího zařízení, mixéru, vířivého granulátoru, 'řózpťa'š'ovacih'o· zařízení/ vysokotlakého· pěchova-če,-· -a- — ---------slinovacího zařízení.
20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
19, vyznačující se tím, že první síto je oddáleno od druhého síta o od přibližně 0,05 do přibližně 3,0 milimetrů.
21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
20, vyznačující se tím, že každé síto je vytvořeno z materiálu zvoleného ze skupiny sestávající z tkaných materiálů a netkaných materiálů.
• · 44 44 4 • « · * « 4 4 » <· 4 4 444 • 4 44444 44444 •4 *444
44 44 44 4
22. Způsob podle nároku 21,vyznačující se tím, že tkané materiály jsou vybrány ze skupiny sestávající z přírodních vláken, polymerních syntetických vláken, kovových vláken a keramických vláken.
ς
23. Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím, že vlákna jsou povrchově upravena plazmou nebo potažena kovem.
24. Způsob podle nároku 21, v yz načující se Iq t í m , že netkané materiály jsou vybrány ze skupiny sestávající z vystřihovaných polotovarů, ražených polotovarů a fotochemicky leptaných materiálů.
25. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že polotovary jsou kovové nebo fotochemicky leptané 15 materiály jsou kovové.
26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
25, vyznačující se tím, že štěrbiny prvního síta a.druhého síta mají tvar vybraný ze skupiny zahrnující ________Čtverec,. ^kruh,_.ovál,.r šestihran,_ psmihran.,.._ kosodélnik,.
kosočtverec a jejich kombinace.
27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
26, vyznačující se tím, že štěrbiny prvního síta a druhého síta mají alespoň 10 mikrometrů na šířku.
28. , Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
27, vyznačující se tím, že štěrbiny prvního síta mají menší velikost než štěrbiny druhého síta, štěrbiny prvního síta mají větší velikost než štěrbiny druhého síta, nebo štěrbiny prvního síta mají stejnou velikost jako štěrbiny druhého síta.
29. Způsob podle nároku 28,vyznačující se tím, že štěrbiny a povrch prvního síta mají takovou velikost, že první síto má 400 ok nebo 169 ok, a štěrbiny a povrch druhého síta mají takovou velikost, že druhé síto má QRfl rUz x? V V JV .
30. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
29, vyznačující se tím, že shlukované lékové částice uložené na prvním sítu jsou vybrány ze skupiny sestávající ze salbutamolu, amíloridu, terbutalinu, isoprotenerolu, metaprotaranolu, pirbuterolu, salmeterolu, flutikasonpropionátu, budesonidu, beklometasondipropionátu, kromoglykátu dvoj sodného, bambuterolu, mometasonu, inzulínu, a triacetonidu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
30, vyznačující se tím, že aplikace shlukovaných práškových lékových částic na povrchy prvního síta se provádí bez suspenzačního činidla.
32. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až
31, vyznačující se tím, že dále zahrnuje ί
třetí síto oddálené od jednoho z prvního síta nebo druhého síta, přičemž toto třetí síto má povrch definující v sobě množství štěrbin.
33. Způsob rozptylování práškového léku z farmaceutického nosiče upraveného pro použití v práškovém inhalačním zařízení, přičemž uvedený farmaceutický nosič zahrnuje
J alespoň první síto a druhé síto od něj oddálené, každé síto má příslušný povrch definující v sobě množství štěrbiny, a na první nosné síto je uložena alespoň jedna dávka práškových shlukovaných lékových částic tak, že první síto slouží jako ft « ft* ft ϊ>
.. .,20nosné síto pro práškové shlukované lékové částice, přičemž tyto práškové shlukované lékové částice jsou uloženy na povrch prvního síta tak, že jeho štěrbiny jsou alespoň částečně otevřené a bez shlukovaných lékových částic, a druhé síto slouží jako střihové síto pro práškové shlukované lékové částice, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) vytvoření vzduchového toku k nosiči pro strhávání a způsobení počátečního rozrušování shlukovaných práškových lékových částic a pro jejich odebírání z prvního síta, přičemž toto první síto slouží pro prezentování práškových shlukovaných lékových částic vzduchovému toku a slouží jako zdroj vzduchových proudů na práškové shlukované lékové částice a pro jejich narážení na povrch druhého síta, přičemž shlukované práškové lékové částice jsou stříhány a dále rozrušovány povrchem druhého nosného síta na menší částice v rozsahu dýchatelných velikostí částic, které se pohybují skrz štěrbiny druhého síta.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že shlukované lékové částice mají velikost částic od přibližně 0,05 milimetru do přibližně 3,0 milimetrů.
35. Způsob podle nároku 33 nebo 34, vyznačuj ící 25 se t í m , že částice v rozsahu dýchatelných velikostí částic mají hmotnostní střední aerodynamický průměr od přibližně 0,5 mikrometrů do přibližně 6,0 mikrometrů.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že z částic v rozsahu dýchatelných velikostí částic má více než 50 % střední aerodynamický průměr < 6 mikrometrů.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9616047.8A GB9616047D0 (en) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | Medicament carrier with agglomerated large medicament particles and related method of manufacture thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ29099A3 true CZ29099A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=10797779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99290A CZ29099A3 (cs) | 1996-07-31 | 1997-07-30 | Farmaceutický nosič a způsob jeho výroby |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6245339B1 (cs) |
EP (1) | EP0923396A1 (cs) |
JP (1) | JP2000515787A (cs) |
KR (1) | KR20000029733A (cs) |
CN (1) | CN1231617A (cs) |
AP (1) | AP9901447A0 (cs) |
AU (1) | AU4012597A (cs) |
BR (1) | BR9710613A (cs) |
CA (1) | CA2262562A1 (cs) |
CZ (1) | CZ29099A3 (cs) |
EA (1) | EA199900179A1 (cs) |
GB (1) | GB9616047D0 (cs) |
IL (1) | IL128148A0 (cs) |
IS (1) | IS4952A (cs) |
NO (1) | NO990434L (cs) |
NZ (1) | NZ333944A (cs) |
PL (1) | PL331370A1 (cs) |
TR (1) | TR199900167T2 (cs) |
WO (1) | WO1998004308A1 (cs) |
YU (1) | YU4199A (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1242112A4 (en) | 1999-12-21 | 2005-02-09 | Rxkinetix Inc | PRODUCTS CONTAINING MEDICINANT SUBSTANCE PARTICLES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
US6761909B1 (en) | 1999-12-21 | 2004-07-13 | Rxkinetix, Inc. | Particulate insulin-containing products and method of manufacture |
SE0002822L (sv) * | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
GB0127916D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Rowett Res Inst | Method |
GB2385020A (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-13 | Meridica Ltd | Medicament container and method of manufacture thereof |
SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
SI1531794T1 (sl) * | 2002-06-28 | 2017-12-29 | Civitas Therapeteutics, Inc. | Epinefrin za vdihavanje |
US20040191176A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Kaplan Leonard W | Formulations for treatment of pulmonary disorders |
JP2006130143A (ja) * | 2004-11-08 | 2006-05-25 | Hitachi Ltd | 吸入式投薬器及び薬剤カートリッジ |
US20090107495A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-04-30 | National Institute For Materials Science | Device for inhalation of medicine |
US8037880B2 (en) * | 2006-04-07 | 2011-10-18 | The University Of Western Ontario | Dry powder inhaler |
CN101888867B (zh) * | 2007-12-05 | 2013-05-15 | 诺瓦提斯公司 | 用于可雾化的药物制剂的容器 |
MX2011003232A (es) * | 2008-09-26 | 2011-04-21 | Oriel Therapeutics Inc | Mecanismos inhaladaores con perforadores radialmente desviados y métodos relacionados. |
ES2570128T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-05-17 | Oriel Therapeutics Inc | Inhaladores con discos que tienen conductos de aire equipados con canales discretos de conductos de aire y discos y métodos relacionados |
BRPI0919126B1 (pt) | 2008-09-26 | 2021-07-27 | Oriel Therapeutics, Inc | Inalador de pó seco |
WO2010039201A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers with multi-facet surface deagglomeration chambers and related devices and methods |
CA2732827C (en) * | 2008-10-01 | 2016-10-11 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers with rotating piercing mechanisms and related devices and methods |
USD635246S1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-03-29 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dose disk for dry powder inhalers |
WO2012085919A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Exonoid Medical Devices Ltd. | Method and system for drug delivery |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
CN106573123B (zh) | 2014-06-30 | 2021-08-31 | Syqe医药有限公司 | 用于活性剂的肺部递送的方法、装置及系统 |
CA2953074C (en) | 2014-06-30 | 2024-01-02 | Syqe Medical Ltd. | Drug dose cartridge for an inhaler device |
AU2015283590B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-16 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
US11298477B2 (en) | 2014-06-30 | 2022-04-12 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
US9993602B2 (en) | 2014-06-30 | 2018-06-12 | Syqe Medical Ltd. | Flow regulating inhaler device |
EP3160553B1 (en) | 2014-06-30 | 2021-10-20 | Syqe Medical Ltd. | Device for vaporization and inhalation of isolated substances |
CN104101557B (zh) * | 2014-08-06 | 2016-08-31 | 丁盛 | 颗粒状物料尺寸大小估算测量装置 |
CA3009599A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Syqe Medical Ltd. | Low dose therapeutic treatment |
MX2018015628A (es) * | 2016-07-21 | 2019-04-11 | Philip Morris Products Sa | Inhalador de polvo seco. |
CA3036823A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | De Motu Cordis Pty Ltd | Delivery device and associated methods of use |
KR101992171B1 (ko) * | 2017-06-27 | 2019-06-25 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 건조분말 흡입기 |
CN114632235B (zh) * | 2022-03-04 | 2023-04-25 | 华中科技大学 | 一种干粉吸入器 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US4805811A (en) | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
PH26882A (en) | 1985-07-30 | 1992-11-16 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
US5192548A (en) | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
ATE127353T1 (de) | 1990-06-28 | 1995-09-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Vorrichtung und verfahren zur pulverdosierung. |
IT1243344B (it) | 1990-07-16 | 1994-06-10 | Promo Pack Sa | Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere |
GB9100163D0 (en) | 1991-01-04 | 1991-02-20 | Blakeway Ian | Music making machine for playing selected pre-recorded discs |
NZ262807A (en) | 1993-03-03 | 1997-11-24 | Glaxo Wellcome Inc | Inhalator; medicament carrier for dry powder inhalator has a portion with a plurality of interstices, for a predetermined dose |
ATE232120T1 (de) | 1994-10-21 | 2003-02-15 | Smithkline Beecham Corp | Arzneimittelträger für einen pulverinhalator sowie prozess zur herstellung desselben |
US5503869A (en) * | 1994-10-21 | 1996-04-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Process for forming medicament carrier for dry powder inhalator |
US5647347A (en) * | 1994-10-21 | 1997-07-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Medicament carrier for dry powder inhalator |
US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
-
1996
- 1996-07-31 GB GBGB9616047.8A patent/GB9616047D0/en active Pending
-
1997
- 1997-07-30 BR BR9710613A patent/BR9710613A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-30 WO PCT/EP1997/004128 patent/WO1998004308A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-30 PL PL97331370A patent/PL331370A1/xx unknown
- 1997-07-30 KR KR1019997000837A patent/KR20000029733A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-30 NZ NZ333944A patent/NZ333944A/xx unknown
- 1997-07-30 AP APAP/P/1999/001447A patent/AP9901447A0/en unknown
- 1997-07-30 CN CN97198152A patent/CN1231617A/zh active Pending
- 1997-07-30 JP JP10508516A patent/JP2000515787A/ja not_active Ceased
- 1997-07-30 TR TR1999/00167T patent/TR199900167T2/xx unknown
- 1997-07-30 IL IL12814897A patent/IL128148A0/xx unknown
- 1997-07-30 EP EP97937527A patent/EP0923396A1/en not_active Ceased
- 1997-07-30 AU AU40125/97A patent/AU4012597A/en not_active Abandoned
- 1997-07-30 EA EA199900179A patent/EA199900179A1/ru unknown
- 1997-07-30 CZ CZ99290A patent/CZ29099A3/cs unknown
- 1997-07-30 CA CA002262562A patent/CA2262562A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-30 US US09/230,613 patent/US6245339B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-22 IS IS4952A patent/IS4952A/is unknown
- 1999-01-29 NO NO990434A patent/NO990434L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 YU YU4199A patent/YU4199A/sh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1231617A (zh) | 1999-10-13 |
JP2000515787A (ja) | 2000-11-28 |
CA2262562A1 (en) | 1998-02-05 |
NO990434D0 (no) | 1999-01-29 |
EA199900179A1 (ru) | 1999-08-26 |
US6245339B1 (en) | 2001-06-12 |
NO990434L (no) | 1999-03-29 |
EP0923396A1 (en) | 1999-06-23 |
PL331370A1 (en) | 1999-07-05 |
IL128148A0 (en) | 1999-11-30 |
KR20000029733A (ko) | 2000-05-25 |
BR9710613A (pt) | 1999-08-17 |
AP9901447A0 (en) | 1999-03-31 |
GB9616047D0 (en) | 1996-09-11 |
AU4012597A (en) | 1998-02-20 |
NZ333944A (en) | 2000-09-29 |
WO1998004308A1 (en) | 1998-02-05 |
IS4952A (is) | 1999-01-22 |
TR199900167T2 (xx) | 1999-04-21 |
YU4199A (sh) | 2000-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ29099A3 (cs) | Farmaceutický nosič a způsob jeho výroby | |
US5503869A (en) | Process for forming medicament carrier for dry powder inhalator | |
US5647347A (en) | Medicament carrier for dry powder inhalator | |
Berkenfeld et al. | Devices for dry powder drug delivery to the lung | |
AU724500B2 (en) | Process and device for inhalation of particulate medicaments | |
CA2115065C (en) | Ultrafine particle powder for inhalation and method for production thereof | |
US20100300440A1 (en) | Dry powder inhaler system | |
JPH08507452A (ja) | 乾燥粉末状吸入器薬剤の担体 | |
JPH09509853A (ja) | 乾燥粉末吸入器用薬剤担持具 | |
JP6309829B2 (ja) | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 | |
CN106068138A (zh) | 干粉吸入装置 | |
de Boer et al. | Dry powder inhalers (DPIs) | |
AU703618B2 (en) | Medicament carrier for dry powder inhalator and process for forming the same | |
MXPA97002799A (en) | Drug carrier for dry powder inhaler and process to form my | |
de Boer et al. | Dry powder inhalation | |
MXPA99001113A (en) | Medicament carrier with agglomerated large medicament particles and related method of manufacture thereof | |
Young et al. | Advances in pulmonary therapy | |
Hariharan et al. | Review on Dry Powder Inhalation Drug Delivery for Lung Disease | |
Kotkar et al. | Formulation and Evaluation of Dry Powder Inhaler | |
AU1472099A (en) | Medicament carrier for dry powder inhalator and process for forming the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |