KR20000029733A - 응집된큰약물입자를포함하는약물캐리어및그의관련된제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제1 및 제2 스크린 (12), (14)를 갖는 약물 캐리어에 관한 것으로, 각각의 스크린은 다수의 간극 (12A), (14A)를 한정하는 표면 (12B), (14B)를 갖는다. 캐리어 (10)에서 분말화되고 응집된 약물 입자는 제1 스크린 (12)의 간극 (12A)이 적어도 부분적으로 개방되어 응집된 약물 입자 (SM)이 존재하지 않도록 제1 스크린 표면 (12B) 상으로 놓여져 있다. 공기 스트림이 캐리어에 제공되어 분말화되고 응집된 약물 입자 (SM)을 포획하고, 제2 스크린 (14)의 간극 (14A)를 통과하여 제1 스크린 (12)로부터 그들을 제거할 때, 분말화되고 응집된 약물 입자 (SM)은 제1 및 제2 스크린 (12), (14)에 의해 발생된 기류 및 제2 스크린 (14)의 표면 (14B)와의 접촉에 의해 전단되어 흡입가능한 크기 범위의 입자로 생성된다. 캐리어 (10)을 건조 분말 장치에 사용할 수 있다.

Description

응집된 큰 약물 입자를 포함하는 약물 캐리어 및 그의 관련된 제조 방법 {Medicament Carrier with Agglomerated Large Medicament Particles and Related Method of Manufacture Thereof}

본 발명은 일반적으로는 미립자 건조 분말 약물을 함유하며 건조 분말 흡입기 내에 위치되는데 적절한 약물 캐리어에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 약 0.05 ㎜ 이상의 입자 크기를 갖는 응집된 건조 분말 약물 입자를 함유하는 약물 캐리어에 관한 것이다.

대표적으로, 천식 및 호흡기 질병은 폐내로 퇴적시키는데 적절한 약물을 흡입시켜 환자의 호흡을 용이하게 하고 공기 수용량을 증가시킴으로써 치료한다. 호흡기 질병에 가장 광범위하게 사용되는 치료법은 기체 포사제를 사용하여 계량 투여 에어로졸 용기 중의 약물 용액 또는 현탁액으로부터 약물을 흡입하는 것 및 건조 분말 흡입기로부터 분말화된 약물을 (일반적으로는 부형제와 함께) 흡입하는 것이었다.

그러나, 클로로플루오로카본 가스 방출과 지구의 보호 오존층의 악화 사이에 관계이 있다는 최근의 증거를 고려할 때, 기체 포사제로서 클로로플루오로카본을 사용하여 가압 에어로졸 흡입기 중에 약물을 가하는 것은 덜 바람직하며, 건조 분말 흡입 시스템에 관한 관심이 실질적으로 증가하여 왔다.

본 출원인들은 몇 가지 상이한 건조 분말화 방법 및 환자의 기도에 미립자 분말을 제공하는 장치를 발견하였다. 그러한 건조 분말 흡입 장치를 사용하는 분말 형태 약물의 투여량은 예를 들면, 50 ㎎을 상당히 밑돌고, 전형적으로는 5 ㎎, 보다 전형적으로는 500 내지 500 ㎍이다. 흡입기 중에 함유되는 분말 입자는 미크론 크기이며, 대체로 입자 크기는 10 ㎛ 미만, 구체적으로는 6 ㎛ 미만, 보다 구체적으로는 5 ㎛ 미만이며, 이는 입자가 폐내로 깊게 유입될 수 있도록 하는 적절한 크기이다.

그러한 흡입 장치는 분말화된 약물 1회 투여량 및 가능하게는 다양한 보조제를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 이용한다. 흡입 장치는 캡슐을 흡입기 중으로 삽입시킨 후의 캡슐 개방을 위해 캡슐을 관통시키는데 사용되는 기전을 포함한다. 환자에 의해서 흡입기의 마우스 상에 발생되는 공기 스트림은 환자에 의해 흡입되는 캡슐 내에 함유되어 있는 분말을 제거하고 붕괴시킨다. 이어서, 빈 캡슐을 흡입기로부터 방출시켜 다음 캡슐을 수용할 수 있다. 이러한 장치의 결점은 환자에 의해 발생되는 공기 스트림이 일반적으로는 캡슐로부터의 분말을 모두 제거하고, 붕괴시키고, 에어로졸화하기에 시간 및 속도면에서 충분하지 않다는 것이다. 이러한 기술을 사용하는 건조 분말 흡입기는 미국 특허 제3,906,950호; 동 제3,807,400호 및 동 제3,991,761호 (Coccozza)를 포함하는 많은 특허에 개시되어 있다.

또한, 상기 언급된 캡슐 기술에 관련하여 미국 특허 제4,161,516호 (Bell) 및 동 제 4,935,4221호 (Taylor et al.)에 개시되어 있다. 이러한 특허에서 각각 캡슐의 내부에 위치하는 천식 약물인 디소듐 크로모글리케이트의 펠렛 또는 과립을 제조하는데 사용하는 응집-펠렛화 장치 및 습윤 조립 장치를 나타내고 있다.

또 다른 형태의 흡입 장치에는 각각 환자에 투여하기 위한 분말 약물을 함유하는, 이격되어 있는 다수의 블리스터 (blister)를 갖는 포장이 놓여진다. 환자가 각각의 블리스터를 소정의 위치로 이동시킬 때, 환자는 장치내의 기전에 의해 블리스터를 파괴하여 분말을 방출시키고 흡입한다. 그러나, 블리스터 포장 중으로의 습기 유입은 그 내부에서 제조된 약물을 큰 응집물로 응집시킬 수 있다. 결과적으로, 제조된 약물이 환자에 의해 흡입되는 경우에는, 호흡기 질병 치료에 최대 효능을 위한 바람직한 입자 크기가 필연적으로 성취될 수 없다. 대신에, 전술한 젤라틴 캡슐과 유사하게, 환자에 의해 발생된 공기 스트림은 블리스터로부터의 분말을 원하는 입자 크기로 모두 제거하고, 붕괴시키고 에어로졸화시키기 위한 시간 및 속도면에서 충분하지 않다. 이러한 형태의 흡입 장치는 유럽 특허 출원 공개 제0 455 463 A1호 (Velasquez et al.), 동 제0 211 595 A2호 (Newell et al.) 및 동 제0 4670 172 A1호 (Coccozza et al.)를 포함하는 다수의 특허 출원 공개에 개시되어 있다.

또 다른 형태의 분말 흡입기는 그 내부에 다수회 투여에 충분한 양의 분말화된 약물을 포함한다. 이러한 형태의 장치의 대표적인 예는 미국 특허 제4,668,218호, 동 제4,667,668호 및 동 제4,805,811호에 개시되어 있는 등록상표 터부헤일러 (TURBUHALER)이다. 흡입기는 분말화된 약물을 그 내부의 용기로부터 회수하고, 다수의 컵 형상 구멍이 관통되어 있는 판을 포함하여 흡입을 위한 1회 투여량을 제공하는 기전을 포함한다. 판은 구멍의 일부가 용기로부터 취해진 분말 약물로 충전된 위치에서 약물로 충전된 구멍이 채널내에 위치되는 다른 위치로 기계적 수단에 의해 움직일 수 있다. 공기는 채널과 연통되어 있는 마우스피스 상에 제공된 환자의 흡입의 결과로서 채널 중으로 흘러서 구멍으로부터 분말화된 약물을 제거한다. 수개의 바람직하지 않은 결과가 이러한 시스템과 관련되어 있다. 본 발명자들은 흡입이 판 중의 1개 이상의 구멍으로부터 약물을 포획하는데 사용되는 경우에, 약물이 모두 기류 중에 포획되는 것은 아님을 발견하였다. 더우기, 입자 크기 분포는 환자의 흡입 특성에 강하게 의존하는데, 이는 급성 호흡 곤란 환자에 불리하다. 더우기, 등록상표 터부헤일러 장치는 큰 투여량을 투여하기 위해 고안된 것이며, 약물 운반시에 상당히 변형되기 쉽다. 마지막으로, 분말은 벽 퇴적에 기인한 상당한 손실을 발생시키는 긴 경로를 주행해야 한다.

네번째 건조 분말 흡입 장치는 PCT 국제 공개 WO 92/00115호 (Gupte et al, 1992년 1월 9일자로 공개됨)에 개시되어 있는데, 여기에서 섬유들 사이에 분말이 놓여진 벨루어 형태 (velour-type) 또는 벨벳 형태 (velvet-type) 물질을 보여주고 있다. 공기 스트림은 벨루어 유사 캐리어 물질로부터 분말을 들어올리는 작용을 하여 공기 스트림중에 분말을 포획하고, 그 다음에 환자에 의해 흡입된다. 이러한 형태의 흡입 장치의 한 가지 강력한 결점은 벨루어 또는 벨벳의 캐리어 섬유가 이동되고 약물과 혼합되어 궁극적으로는 환자의 폐내에 퇴적되려는 경향이 있을 수 있다는 것이다. 벨루어 또는 벨벳 캐리어의 약물을 가할 때 분말을 그 위에 코팅한 다음에 압착하고 블레이드로 스크랩핑하여 섬유 사이의 분말을 압착하고 큰 덩어리를 붕괴시킨다. 다른 방법으로는, 분말을 계량 장치로부터 분말과 현탁화제 (예를 들면, 디클로로메탄)의 분산된 현탁액 소적으로부터 섬유 사이에 놓을 수 있다.

건조 분말 흡입기에 사용하는 새로운 형태의 캐리어 디스크는 PCT 국제 공개 WO 94/20164호 (Mulhauser et al., 1994년 9월 15일자로 공개됨)에 기재되어 있다. 캐리어 디스크는 살메테롤 히드록시나프토에이트와 같은 분말화된 천식 약물 투여량이 그의 주변부를 따라 이격된 위치 또는 간극에 함침된 스크린 메쉬이다. 흡입되는 동안에 스크린의 간극 중으로 함입된 분말화된 약물과 충돌하는 공기는 각각의 약물을 둘러싸며, 스크린 간극으로부터 공기 스트림 중으로 약물을 분산시키고, 다시 환자의 폐내로 분산시킨다. 분말화된 약물이 스크린의 간극에 퇴적되는 것 (즉, 스크린 간극에 약물이 함입되는 것)의 단점은 투여 크기가 간극 부피로 제한되는 것과 간극에 존재하는 약물의 큰 클러스터를 붕괴시킬 것이 요구되는 것이다.

상기 언급된 PCT 국제 공개 WO 94/20164호에 개시된 캐리어 스크린에 관한 개선점은 그의 개시가 본 명세서에 참고 문헌으로서 포함되는 미국 특허 출원 제 08/328,577호 및 동 제 08/328,578호 (Van Oort, 1994년 10월 21일자로 출원됨)에 기재되어 있다. 이러한 두 출원에는 건조 분말 흡입 장치에 사용하기에 적절한 하나 이상의 캐리어 스크린을 포함하는 약물 캐리어가 기재되어 있으며, 이 스크린은 다수의 간극을 한정하는 캐리어 표면을 가지며, 분말화된 약물이 캐리어 스크린 표면상으로 놓여지고, 스크린의 간극이 적어도 부분적으로 개방되어 분말화된 약물이 존재하지 않도록 분말화된 약물 1회 이상의 투여량이 놓여져 있다. 따라서, 약물 투여량 범위에서 보다 큰 유연성이 특정 캐리어 스크린 간극 크기에 의해 제공되는데, 약물이 간극 중으로 함입되지 않아서 캐리어 스크린 간극의 공부피에 의존하지 않기 때문이다. 흡입기를 통한 투여를 위해 스크린 상으로 분말 투여량을 놓기 위해서, 분말의 선택된 양 (예를 들면, 50 ㎍)을 현탁화제 (예를 들면, 퍼플루오로펜탄)와 혼합한 다음, 생성된 현탁액을 스크린 상으로 가한 후에, 현탁화제를 증발시켜 표면상에 미크론 크기의 건조 분말 입자를 남긴다.

본 발명에 따라서, 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제1 스크린 (여기에는 건조 분말화되어 응집된 약물 입자 1회 이상의 투여량이 놓여 있으며, 응집된 약물 입자는 제1 스크린의 간극이 적어도 부분적으로 개방되어 응집된 약물 입자가 존재하지 않으며 또한 제1 스크린이 응집된 약물 입자에 대한 캐리어 스크린으로서 작용하도록 제1 스크린의 표면 상으로 놓여짐); 및 제1 스크린과 이격되어 있으며 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제2 스크린을 포함하는, 흡입 장치에 사용하기 위한 약물 캐리어가 제공된다.

제1 스크린은 분말화된 약물에 대해 캐리어 스크린으로서 작용하며, 제2 스크린은 분말화된 약물에 대해 충돌 및 전단 스크린으로서 작용한다. 두 스크린은 함께 약물을 보유하는 작용을 한다.

특히, 제1 스크린의 간극은 제2 스크린의 간극보다 작거나 그와 동일할 수 있다.

제1 스크린의 표면에 분말화된 약물 1회 이상의 투여량을 놓는 경우에, 제1 스크린의 간극은 적어도 부분적으로 개방되어 분말화된 약물이 존재하지 않는다. 제1 스크린의 표면 상에 놓여지는 분말화된 약물은 응집된 입자, 대표적으로는 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜ 범위를 갖는 것을 포함한다.

분말화되어 응집된 약물 입자가 제1 스크린의 간극을 통해 유입되는 기류에 의해 제거되고, 통과하는 기류에 의해 탈적재되고, 그에 수반되고(되거나), 그에 의해 붕괴될 때, (i) 제1 스크린은 기류 또는 공기 유동 경로로 분말화된 약물을 제공하고, 분말화되어 응집된 약물 입자에 다수의 공기 제트 공급원으로서 작용할 것이며, (ii) 약물 입자가 제2 스크린의 간극을 통과하고 목적하는 흡입가능한 입자 크기 범위의 보다 작은 입자로 분산될 때, 제2 스크린은 분말화되어 응집된 약물 입자를 전단시키고, 분말화되어 응집된 약물 입자와 제2 스크린의 표면의 접촉에서 발생한 입자간 충돌 및 고전단력에 기인하여 그들을 추가로 붕괴시킬 것이다.

더우기, 본 발명은 상기 두 문단에서 기재한 바와 같이 응집된 약물 입자를 캐리어로부터 분산시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 분말화되어 응집된 약물 입자를 포획하고 붕괴하고 제1 캐리어 스크린으로부터 그들을 제거하기 위해 기류 또는 공기 유동을 제공하는 단계를 포함하는데, 이는 분말화되어 응집된 약물에 제2 캐리어 스크린의 간극을 통한 다수의 공기 제트 공급원으로서 작용하며 응집된 분말화된 약물 입자는 제2 캐리어 스크린의 표면에 의해 보다 작은 바람직한 흡입가능한 입자 크기 범위로 추가로 전단된다. 특히, 바람직한 흡입가능한 입자 크기 범위는 약 0.5 ㎛ 내지 약 6.0 ㎛, 보다 특히 약 1 ㎛ 내지 약 4.5 ㎛의 기체 역학 질량 중앙 직경을 가져야 한다. 또한, 구체적으로는 바람직한 흡입가능한 크기 범위의 입자는 입자의 50 % 초과, 특히 70 % 초과, 보다 특히 100 %에 가깝게 차지하여야 하며, 기체 역학 질량 중앙 직경은 10 ㎛ 미만, 특히 6 ㎛ 미만, 보다 특히 5 ㎛이다.

부가적으로, 본 발명은 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 약물 캐리어를 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 분말화된 약물을 응집된 입자 크기가 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜가 되도록 제공한다. 방법은 하나 이상의 제1 스크린 및 그로부터 이격되어 있는 제2 스크린을 포함하고, 각각의 스크린은 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 약물 캐리어를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 특히, 제1 스크린의 간극은 제2 스크린의 간극 보다 작거나 동일할 수 있지만, 그 보다 클 수도 있다. 제1 스크린은 응집된 분말화된 약물 입자의 캐리어 스크린으로서 작용한다. 또한, 기류 또는 공기 유동이 캐리어에 제공될 때, 제1 스크린은 분말화된 약물을 기류 또는 공기 유동으로 제공하는 작용을 하며, 분말화된 응집된 약물 입자에 다수의 공기 제트 또는 힘의 공급원으로서 작용할 것이다. 제2 스크린은 응집된 분말화된 약물 입자를 위해 충돌 및 전단 스크린으로서 작용한다. 방법은 응집된 분말화된 약물 입자 1회 이상의 투여량을, 응집된 분말화된 약물 입자가 제1 스크린 상에 놓여지고 그의 간극이 적어도 부분적으로 개방되어 분말화된 약물이 존재하지 않도록 제1 스크린의 캐리어 표면에 가하는 단계를 추가로 포함한다.

따라서, 본 발명의 목적은 분말화된 약물 투여량을 투여하는 건조 분말 흡입기 중에 사용하기 위한 약물 캐리어를 제공하는 것으로, 흡입기를 이탈하여 환자의 폐내로 흡입되는 입자의 크기는 최대 효능을 위해 흡입가능한 입자 크기로 제조되어 환자에 최대 효능을 제공한다.

본 발명의 이점은 종래 기술 장치와는 달리, 우선 약물을 캐리어에 사용하기 위해 액체 현탁매와 혼합할 필요가 없다는 것이다.

본 발명의 추가의 이점은 너무 큰 환자 흡입 약물 입자를 생성시키는 종래 기술의 장치와는 달리, 약물 입자가 환자에 의해 흡입되는데 적절한 흡입가능한 입자 크기 범위인 것이다.

본 발명의 목적 및 이점의 일부를 언급하였고, 다른 목적은 첨부한 도면 및 하기 기재되는 실시예와 관련하여 기술함에 따라 명백해질 것이다.

도 1은 본 발명에 따라서 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 제1의 대표적인 약물 캐리어 카세트의 투시도이다.

도 2는 본 발명에 따라서 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 제2의 대표적인 약물 캐리어 카세트의 투시도이다.

도 3은 본 발명에 따라서 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 제3의 대표적인 약물 캐리어 카세트의 투시도이다.

도 4A는 2개의 스크린을 가지며 도 1 내지 3에 도시된 대표적인 카세트에 이용될 수 있는 응집된 약물 입자를 함유하는 개별적인 약물 캐리어의 개략도이며, 도 4B는 임의의 제3 스크린을 갖는 도 4A와 같은 캐리어이다.

도 5는 도 4에 도시된 개별적인 약물 캐리어의 개략도로서, 공기 펄스에 노출될 때 약물 캐리어 중의 입자에 미치는 영향을 도시한다.

도 6은 본 발명에 따른 응집된 약물 분말 입자를 제조하는데 유용한 텀블러/응집 장치의 개략도이다.

도 7은 베클로메타손 디프로피오네이트의 회전-응집된 약물 분말 입자의 현미경 사진이다.

도 8은 입자 크기의 차이를 증명하기 위한 살메테롤 히드록시나프토에이트 및 동일 필드에서의 미크론 크기의 분말 입자의 회전-응집된 약물 분말 입자의 현미경 사진이다.

도면의 도 1 내지 5에서 유사한 번호는 유사한 요소를 나타내고, 약물 캐리어 카세트 또는 홀더의 실시태양 셋은 도 1 내지 3에 도시되어 있으며, 각각은 본 발명의 실체를 형성하는 다수의 이격되어 있는 약물 캐리어 (10)을 포함한다. 다수의 약물 캐리어들 (10)은 각각 도 1 및 2에 도시된 링과 같은 약물 캐리어 카세트의 원주 상에 위치되거나, 도 3에 도시된 바와 같은 약물 캐리어 카세트 테이프의 길이를 따라 위치되는 것으로 도시되어 있다. 환자에 의해 흡입기의 마우스피스 (도시하지 않음)를 통해 흡입된 후에, 도 1 내지 3에 도시된 약물 캐리어 카세트 내의 약물 캐리어 (10)은 적절한 기계적, 전자 기계적 또는 다른 수단에 의해 선택적으로 표시되어 분말화된 약물의 새로운 투여분을 흡입 장치의 기류 또는 공기 펄스로 제공한다.

도 1 내지 3의 약물 캐리어 카세트는 당 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 흡입 작동 건조 분말 흡입기 (도시하지 않음) 중으로 삽입할 수 있도록 형성되어 있음을 이해하여야 한다. 더우기, 본 발명의 신규한 약물 캐리어 (10)은 도시된 대표적인 카세트 3개 외에도 공기 보조 또는 흡입 작동을 포함하는 다른 여러 작동 수단을 갖는 다른 많은 형태의 쉬이트, 판, 실린더, 디스크 등으로 삽입될 수 있다.

더욱 구체적으로, 약물 캐리어 (10)은 도 4A 및 5에 도시되어 있다. 도 1 내지 3의 대표적인 약물 캐리어 실시 태양 각각에 포함되는 다수의 약물 캐리어 (10)은 가장 적절하게는 제2 스크린 (14)로부터 이격되어 고정되어 있는 제1 스크린 (12)로부터 제조된다. 도 4B에 도시된 바와 같이, 임의의 약물 캐리어 (15)는 하기 기재된 제1 스크린 (12) 및 제2 스크린 (14)과 동일한 물질 및 크기의, 간극 (16A) 및 표면 (16B)를 갖는 임의의 제3 스크린 (16)을 가질 수 있다. 보다 특히, 스크린 (16)은 캐리어 (15)에 포함되며, 제1 스크린 (12) 또는 제2 스크린 (14) 중의 하나와 이격되어 있을 수 있다. 달리 표현하면, 제3 스크린은 제2 스크린 (14)의 반대편인 제1 스크린 (12) 쪽에, 또는 제1 스크린 (12)의 반대편인 제1 스크린 (14) 쪽에 위치하여 하기 기재되는 바와 같이 응집된 입자 (SM)을 기류 (AF)에 의해 작은 전단된 입자 (SSP)로 분산시키는 것을 촉진할 수 있다. 특히, 제1 스크린 (12)는 제2 스크린 (14)로부터 약 0.05 내지 약 3.0 ㎜ (약 0.002 내지 0.12 인치), 보다 특히 약 0.51 ㎜ (약 0.02 인치) 이격되어 있어야 한다. 제1 스크린 (12)는 캐리어 스크린으로서 작용하는 반면에, 제2 스크린 (14)는 다음에 더욱 기재하는 바와 같이 전단 스크린으로서 작용한다.

여러 물질이 스크린 (12), (14)에 사용하기에 적절하다. 스크린 재료에 중요한 물리 화학적 특성은 수분 함량, 마모/열/화학적 내성, 입체 안정성, 스크린의 물리적 크기 특성 (공기 투과를 위한 개방 면적 비율 및 실 직경 두께 등) 및 직조 형태를 포함한다.

스크린 (12), (14)에 사용되는 물질에 관계없이, 각각은 항상 메쉬 (즉 그물-유사 또는 격자-유사 형태)여서 각각 다수의 간극 (12A), (14A) 및 표면 (12B), (14B)를 제공한다 (도 4). 따라서, 스크린 재료는 구체적으로는 상기 언급된 PCT 국제 공개 WO 92/00115호 (Gupte et al.) (1992년 1월 9일자로 공개됨)에 개시된 바와 같은 벨루어 형태 또는 벨벳 형태 재료를 포함하지 않는다.

각각의 스크린 (12), (14)는 다양한 물질로부터 제조된 부직 또는 직조 스크린일 수 있다. 예를 들면, 스크린 (12), (14)를 천연 섬유, 합성 섬유 (즉, 등록상표 테플론 (TEFLON) 또는 등록상표 고어텍스 (GORETEX)하에 시판 중인 물질), 금속 섬유 또는 세라믹 섬유로부터 제조할 수 있다. 섬유를 표면 플라즈마-처리할 수 있거나 코팅할 수 있다. 예를 들면, 중합체성 합성 섬유를 금속 코팅할 수 있다. 또한, 스크린 (12), (14)를 메탈 블랭크와 같이 블랭크로부터 펀칭 또는 스탬핑할 수 있거나; 스테인레스 강철로부터 광산 에칭하거나 세라믹으로부터 광산 에칭한 것과 같은 광산 에칭된 물질로부터 제조하거나 임의의 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 결과적으로, 개별적으로 스크린 (12), (14)의 다수의 간극 (12A), (14A) 및 표면 (12B), (14B)가 제공된다 (도 4). 적절한 합성 중합체는 나일론, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체 (이하, ETFE로 나타냄) 및 에틸렌-클로로트리플루오로에틸렌 공중합체 (이하, E-CTFE로 나타냄)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 금속 스크린 재료로서의 스테인레스 강철 (이하, SS로 나타냄) 및 중합체 스크린 재료로서의 비흡습 중합체가 특히 유용한데, 이는 수분이 여러 건조 분말 약물 제제에 문제가 되기 때문이다.

중합체 스크린 재료는 비교적 비흡습성이며 소수성이어야 하므로, 나일론 및 폴리에스테르는 다른 중합체 스크린 재료 보다 유용하지 않다. 폴리프로필렌, 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 폴리에틸렌은 모두 비흡습성이며 소수성이 우수하여 본 발명의 약물 캐리어 (10)의 캐리어 스크린 (12), (14)를 제조하는데 중합체 스크린 재료로서 가장 유용하다.

제1 스크린 (12)는 직경 (일반적으로는 "도트" 크기로 언급됨)이 약 1.52 내지 6.35 ㎜ (약 0.06 내지 0.250 인치), 보다 특히 약 1.52 내지 3.18 ㎜ (약 0.06 내지 0.125 인치)이고, 간극 (12A)의 폭이 약 10 ㎛ 이상이며 메쉬 크기 수가 약 1250 이하로 되도록 가장 적절하게 제조된다. 간극의 폭이 커질수록 메쉬 크기 수가 작아짐에 유의한다. 표면 (12B)는 약 12.7 내지 약 102 ㎛ (약 0.0005 내지 약 0.004 인치)의 실 두께를 가져야 한다. 달리, 스크린의 형태는 타원형일 수 있다.

제1 스크린 (12)와 유사하게, 제2 스크린 (14)는 직경 (일반적으로는 "도트" 크기로 언급됨)이 약 1.52 내지 6.35 ㎜ (약 0.06 내지 0.250 인치), 보다 특히 약 1.52 내지 3.18 ㎜ (약 0.06 내지 0.125 인치)이고, 간극 (14A)의 폭이 약 10 ㎛ 이상이며, 메쉬 크기 번호가 약 1250 이하로 되도록, 또한 표면 (14B)가 약 12.7 내지 약 102 ㎛ (약 0.0005 내지 약 0.004 인치)로 측정되는 실 두께를 가지도록 가장 적절하게 제조된다.

특히 도 4A, 4B 및 5에 도시된 바와 같이, 간극 (12A)의 폭은 간극 (14A)의 것 보다 작아야 하지만; 간극 (12A)의 폭은 간극 (14A)의 것과 동일하거나 그 보다 클 수 있다. 간극 (12A) 및 (14A)는 적절하게는 일반적으로 사각형일 수 있으나, 원형, 타원형, 육각형, 팔각형, 다이아몬드형, 직사각형 등일 수 있다. 특히, 각 간극 (12A)에 대한 폭이 각각 약 38 ㎛ 및 70 ㎛인 제1 스크린 (12)는 스테인레스 강철인 경우에는 400 메쉬이고 ETFE인 경우에는 169 메쉬이어야 하는 반면에, 각 간극 (14A)에 대한 폭이 약 63 ㎛인 제2 스크린 (14)은 250 메쉬 스테인레스 강철이어야 한다.

본 발명은 건조 분말화되어 응집된 약물 입자 (SM) (대체로, 일반적으로 구형이어서 일반적으로는 "구형 약물" 입자로 언급함) 소정의 투여량을 주로 간극 (12A)의 내부가 아니라 실질적으로 제1 스크린 (12)의 표면 (12B) 상에 퇴적시키는 것이다.

따라서, 표면 (12B)는 입자 (SM)를 위한 캐리어 표면으로서 작용한다. 입자 (SM)은 적절하게는 0.05 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜, 또는 3.0 ㎜ 등의 그 이상의 입자 크기를 갖는다. 특히, 입자 크기는 약 0.1 ㎜ 내지 약 1.0 ㎜, 보다 특히 약 0.2 ㎜ 내지 약 0.9 ㎜이어야 한다. 입자 (SM)의 크기 (약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜)는 종래 기술의 장치에 사용된 종래 기술의 미크론 크기의 입자 (대체로 0.01 ㎜ 미만, 보다 대체로는 0.005 ㎜ 미만의 입자 크기를 가짐)에 비해 상대적으로 커서, 입자 (SM)의 크기가 그들을 캐리어 표면 (12B) 상에 유지시키도록 돕고, 간극 (12A) 내에 함입되지 않는다.

천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질병 및 흉부 감염과 같은 호흡기 장애를 치료하기 위해 기도를 통하는 흡입 치료 또는 전신계 흡수용 흡입가능한 분말 약물은 진통제, 예를 들면 코데인, 디히드로몰핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 몰핀; 앙기나 제제, 예를 들면 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들면 크로모플리케이트, 케토티펜 또는 네오도크로밀; 항감염제, 예를 들면 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라싸이클린 및 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들면 메타피릴렌; 소염제, 예를 들면 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 트리암씨놀론 아세토니드; 진해제, 예를 들면 노스카핀; 기관지 확장제, 예를 들면 살메테롤, 살부타몰, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 이소에타린, 테르부탈린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들면 아밀로리드; 콜린억제제, 예를 들면 이프라트로피움, 아트로핀, 옥시트로피움; 호르몬, 예를 들면 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들면 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료 단백질 및 펩티드, 예를 들면 인슐린 또는 글루카곤으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약물은 흡입 치료에 유용한 임의의 다른 적절한 약물로부터 추가로 선택될 수 있다. 적절하게는, 약물을 염 (예를 들면, 알칼리 금속염, 아민염 또는 산부가염), 에스테르 (예를 들면, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물 (예를 들면, 수화물)의 형태로 사용하여 약물의 활성 및(또는) 안정성을 최적화할 수 있음은 당 기술 분야의 숙련인에게 명백할 것이다. 바람직한 약물은 살부타몰, 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 테르부탈린, 크로모글리케이트, 부데소니드, 트리암씨놀론 아세토니드 및(또는) 그의 염이다.

유리한 경우에는 약물이 사람 신체 중으로 흡입되는데 적절한 부형제를 포함할 수 있는데, 이는 폴리사카라이드 (즉, 전분, 셀룰오로스 등), 락토오스, 글루코오스, 만니톨, 아미노산 및 말토덱스트린과 같은 유기 부형제 또는 탄산칼슘 및 염화나트륨과 같은 무기 부형제로부터 선택될 수 있다. 부형제는 혼합, 공동 침전 등과 같은 잘 알려진 방법을 통해 약물에 포함시킬 수 있다.

입자 (SM)의 투여 크기는 사용되는 약물에 달려 있다. 예를 들면, 천식의 치료에 사용되는 통상의 약물인 SH는 약 50 ㎍의 단일 투여량으로 통상적으로 투여된다. 따라서, 상기 약물 각 50 ㎍ 투여량을 제1 스크린 (12)의 표면 (12B)에 놓는다.

도 5에 도시된 바와 같이, 제1 스크린 (12)의 간극 (12A)는 캐리어 (10)이 적절한 건조 분말 흡입기 (도시하지 않음) 내에 위치할 때 약물 캐리어 (10)의 노출된 면적을 통해 외부 기류, 공기 제트, 공기 펄스 또는 그의 조합이 접근되도록 허용하여 입자 (SM)을 공기중으로 포획시킬 수 있고, 이어서 화살표 방향 (AF)으로의 공기 스트림, 공기 제트 또는 기류와 연통하는 흡입기 마우스피스 (도시하지 않음)를 통해 환자에 의해 흡입된다. 분말화되어 응집된 약물 입자 (SM)이 제1 스크린 (12)의 간극 (12A)를 통해 유입되는 기류 (AF)에 의해 제거되고 그를 통한 기류 (AF)에 수반되고(되거나), 그에 의해 붕괴될 때 제1 스크린 (12)가 본 발명의 분말화되어 응집된 약물 입자 (SM)을 기류 (AF)의 경로에 제공하고, 분말화되어 응집된 약물 입자 (SM) 상에 다수의 공기 제트 공급원으로서 작용할 것이다. 기류 (AF)는 환자 또는 보조 장치에 의해 캐리어 (10)에 공급될 수 있으며, 상기 보조 장치에는 압축 공기, 음향, 정전기, 기계, 전자 기계, 진동 장치 또는 그의 조합이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

보다 특히, 분말화된 구형 약물 입자 (SM)은 우선 제1 스크린 (12)의 표면 (12B)에 놓여지고, 제1 스크린 (12)의 상당한 수의 간극 (12A)에 걸치게 된다 (도 4). 스크린과 물리적으로 접촉하고 있는 응집된 입자 (SM)의 수는 상당히 감소된다. 따라서, 입자를 흡입가능한 입자 크기 범위로 더욱 붕괴시키는데 필요한 에너지의 양은, 예를 들면 분말화된 약물을 간극에 위치시키는 경우와는 반대로) 최소화된다. 또한, 응집물은 스크린과 물리적으로 접촉하고 있는 입자의 수를 최소화시켜 약물 및 스크린 사이의 비상용성이 나타날 가능성을 감소시킨다.

제1 스크린 (12)의 표면 (12B) 상의 건조 분말화된 약물 입자 (SM)층의 두께는 입자-입자 접촉도를 최소화시키도록 선택될 수 있다. 입자 (SM)를 향한 공기 펄스, 공기 제트, 기류 (AF) 또는 그의 조합이 제공되어 분말화된 약물의 투여량에 초기 전단을 제공하는 작용을 하고, 제1 스크린 (12)로부터 그를 제거하고, 베르눌리 (Bernoulli) 효과에 의해 제1 스크린 (12)의 투여량을 흡입 또는 취입 제거하고(하거나), 투여-브릿지 간극 (12A)를 통해 파열될 것이다. 놓여진 건조 분말화되어 응집된 약물 입자 (SM)이 고전단력 및 난기류를 받으면 제1 스크린 (12)의 각각의 간극 (12A)가 노즐 또는 제트로서 작용하기 때문에 입자 (SM)이 제거된다.

분말화된 약물 입자 (SM)이 기류에 의해 제1 스크린 (12)로부터 제거되고, 그를 통한 기류 중에 수반된 후에, 제2 스크린 (14)는 분말화되어 응집된 약물 입자 (SM)과 제2 스크린 (14)의 접촉으로 발생하고 분말화된 약물 입자 (SM)에 의해 경험되는 기류 속도 구배에 의해 발생되는 충돌 충돌 및 고전단력에 의해 약물 입자 (SM)을 전단시키고 추가로 붕괴시키는데 이용된다. 보다 특히, 기류 (AF)를 캐리어 (10)에 제공하는 단계는 비교적 큰 분말화된 약물 입자 (SM)을 포획하여, 그들을 제1 스크린 (12)로부터 간극 (14A)을 통해 제2 스크린 (14)으로 제거하는데, 이에 의해 입자는 스크린 (14)에 의해 전단되어 바람직한 흡입가능한 입자 크기 범위의 비교적 작은 전단된 입자 (SSP)로 된다.

입자 (SM)이 스크린 (14B)의 표면과 충돌하고 전단되어 간극 (14A)를 통과함에 따라, 입자 (SM)은 작은 전단된 입자 (SSP)로 되고, 전형적으로는 약 0.5 ㎛ 내지 약 6.0 ㎛, 특히 약 1 ㎛ 내지 약 4.5 ㎛의 질량 중간값 기체 역학 직경을 갖고, 50 %를 넘는, 보다 특히 70 %를 넘는 입자 (SSP)가 질량의 바람직하게는 6 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 5 ㎛ 미만의 질량 중간값 기체 역학 직경을 가지며, 이어서 입자 (SSP)는 환자의 폐내로 통과한다. 종래 기술의 건조 분말 흡입기에서 언급된 바와 같이, 흡입가능한 입자 크기 범위의 입자 중 50 % 이상이 6 ㎛ 미만, 보다 특히 5 ㎛ 미만인 질량 중간값 기체 역학 직경을 갖는 것이 특히 유용한데, 이는 본 발명에 의해 성취된다.

미세 입자를 보다 큰 입자로 응집시키는데 사용하는 다양한 장치 및 방법은 공지되어 있다. 대체로, 응집이 일반적으로 구형 입자를 생성시키므로 응집을 종종 "구형화"로 언급하며, 생성된 응집된 입자를 "구형 약물" 입자 (SM)으로 언급함에 유의한다. 이러한 장치에는 바이브레이터, 텀블러 (예를 들면, 경사진 드럼 또는 디스크), 압출기 (예를 들면, 펠렛 밀 및 스크류 압출기), 혼합기 (예를 들면, 핀 혼합기 및 나선형 경로 혼합기), 유동상 과립화기, 분무기, 고압 압착기 및 소결기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

시판중인 응집화 기구를 검사해보면 최소 규모의 시판중인 장치가 미크론 크기 입자 200 g 분량의 구형화에 적절하다. 그러나, 하기 실시예에서 알 수 있듯이, 약 20 ㎎의 분량을 구형화하는 것이 바람직하였다.

따라서 도 6에 개략적으로 도시되는 바와 같이, 본 발명에 따른 구형 약물 분말 입자 (SM)을 제조하는데 유용한 실험실 규모 텀블러/응집화 장치 (20)를 어셈블링하였다. 20 ㎖ 유리 신틸레이션 바이알 (SV)를 등록상표 로타밥 (ROTAVAP) 교반기 (R)로 고정시키고, 미립자 약물 (M)을 회전시키기 위해 바이알 (SV) 중에 위치시켜 도 7 및 8의 사진에 도시된 바와 같은 분말화된 구형 약물 입자 (SM)을 제조한다.

보다 특히, 도 7은 약물인 베클로메타손 디프로피오네이트의 회전-응집된 구형 약물 입자 (SM)의 현미경 사진이다. 도 8은 약물인 살메테롤의 회전 응집된 구형 약물 입자 (SM)의 현미경 사진이고, 또한 미크론 크기의 분말 입자 (M)의 차이를 증명하기 위한 동일 필드 조망도이다.

구형체의 인장 강도는 응집시킬 특정 약물, 특정 응집 장치, 그에 대한 방법 및 미립자 약물을 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜ 크기의 구형 약물 입자 (SM)으로 응집 (즉, 구형화)시키는 동안의 충돌도에 따라 달라진다. 응집된 구형체들이 캐리어 스크린 (12) 상에 퇴적되기 전에 용기내의 상부 구형체들이 하부 구형체를 압착하는 결과를 낳은 다음, 구형화는 제조된 구형체가 구형화 후에 캐리어 스크린 (12) 상에 직접 될 수 있도록 인-라인으로 수행되거나 캐리어 (10)중의 동일 반응계 (스크린 12 및 14 사이)에서 성취되어야 한다.

그러므로, 본 발명에 따라, 약물 입자 (SM)을 임의의 현탁화제를 사용하지 않은채 캐리어 스크린 (12) 상으로 직접 가할 수 있다. 상기 현탁화제는 불필요하지만, 사용할 수도 있다. 대조적으로, 종래 기술에서는 건조 분말화된 약물을 디클로로메탄과 같은 현탁화제와 혼합하여 생성된 현탁액을 캐리어에 가한다.

＜실시예 1＞

두 약물, 즉 살부타몰 술페이트 및 아밀로리드 HCl (이하, 각각 Alb S 및 Amil HCl로 언급합)의 구형 미세 분무 건조된 약물 분말을 본 실시예에 사용하였다. 구형이 아닌 분무 건조된 약물을 비교를 위해 사용하였다.

구형화를 하기 방법으로 수행하였다. 살부타몰 술페이트 미세 분말 20 ㎎ 분량을 20 ㎖ 신틸레이션 바이알 (뉴저지주의 킴블 글래스 (Kimble Glass)로부터 입수) 중에 위치시켰다. 바이알을 등록상표 로타밥에 부착시켰고 (도 6), 이 기구는 부착된 바이알을 0 내지 20 회전/분 (rpm)으로 회전시킬 수 있다.

바이알을 약 40 내지 50 rpm으로 약 10 분 동안 회전시켰다. 특히 20 ㎖ 바이알은 내경이 24 ㎜임에 유의하고, 크기가 상이한 용기를 사용한다면, rpm을 조절하여 바이알의 내벽 표면에서 동일한 선속도를 유지시켜야 할 필요가 있다.

수직 방향으로부터 아래로 향한 바이알의 주축은 90。이거나, 약간 더 큰데 (도 6), 이로써 분말이 회전되는 동안에 바이알의 내부 표면을 따라 고르게 분포된다. 그러나, 90。 보다 작은 각도에서도 역시 작동함에 유의한다. 회전시키는 동안에 용매 또는 결합제를 약물에 사용하지 않았다. 회전을 주위 조건 (25 ℃ 및 상대 습도 약 50 %)에서 수행하여 살부타몰 술페이트를 얻었다.

아밀로리드 HCl에 대해서도 바이알을 약 200 rpm으로 회전시킨 것을 제외하고는, 살부타몰 술페이트에서 상기 기재된 것과 동일한 방법으로 회전을 수행하여 아밀로리드 HCl의 구형체를 얻었다.

다음에, 등록상표 디스크헤일러 (DISKHALER) (Glaxo Wellcome Inc.에서 시판중인 약물 분산 장치)를 사용하였다. 4-블리스터 구획을 등록상표 디스크헤일러의 홀더 부위로부터 제거하고, 살부타몰 술페이트 및 아밀로리드 HCl 각각의 구형체의 각각의 투여량을 등록상표 디스크헤일러의 홀더 부위의 바닥에 놓았고, 바닥은 캐리어 표면으로서 작용하였다. 등록상표 디스크헤일러는 구형체를 위한 전단 및 충돌 스크린으로서 작용하는 스크린을 갖는다.

비교를 위해, 각각의 살부타몰 술페이트 및 아밀로리드 HCl의 분무 건조된 미분 약물 각각의 투여량을 등록상표 디스크헤일러의 홀더의 바닥에 놓았고, 바닥은 캐리어 표면으로서 작용하였다. 따라서, 등록상표 디스크헤일러의 스크린은 공기 제트로 직접 제공되어, 시판중인 등록상표 디스크헤일러 중의 스크린이 그러하듯이 공기 제트중의 입자를 포획하도록 돕는다.

다음에, 각각의 약물을 포함하는 등록상표 디스크헤일러를 약물 캐리어의 분산을 위해 등록상표 오토브레더 (AUTOBREATHER) (매사추세츠주 해들리의 아피 (API)로부터 입수)에 부착시켰다. 등록상표 오토브레더는 사람에 의해 입을 통해 60 ℓ/분에서 19 ℓ/초²의 가속도 및 총 1ℓ의 부피로 흡입을 촉진시키는 장치이다.

흡입된 분말 (약 1 ㎎)을 공기 역학적 입자 크기 분석을 위해 등록상표 에어로싸이저 (AEROSIZER) (매사추세츠주 해들리의 아피로부터 입수) 유니트 중으로 유입시켰다. 분말이 분산되는 정도를 질량 중간값 기체 역학 직경 (MMAD)에 의해 ㎛로 측정하였고, 6 ㎛ 미만, 바람직하게는 5 ㎛인 비율이 폐내로 흡입되기에 적절한 입자 크기로 나타났다. 등록상표 에어로싸이저의 광전 배증관을 1100 볼트에서 작동시키고, 매사추세츠주 해들리의 아피로부터 입수한 소프트웨어 버전 5.02.37을 사용하여 데이터를 자동-연합 방식으로 분석하였다.

약물의 분산된 분무 건조된 입자 (비교물) 및 약물의 분산된 회전-응집된 구형체에 대한 결과를 하기 표 1에 요약하였다.

약물	MMAD (㎛)	5 ㎛ 미만의 양 (%)	시료 형태
살부타몰 술페이트살부타몰 술페이트	6.643.5	3483	비교물-분무 건조된 미세 물질구형체 (분무 건조됨)
아밀로리드 HCl아밀로리드 HCl	6.33.9	3960	비교물-분무 건조된 미세 물질구형체 (분무 건조됨)
----	----	----	----

표 1에서 볼 수 있듯이, 캐리어로부터 분산된 약물 구형체에서는 보다 작은 크기 및 보다 큰 비율을 갖는 생성된 작은 전단된 입자가 캐리어로부터 분산된 미세 약물에 비해 5 ㎛ 미만의 바람직한 흡입 크기 하에 있다.

＜실시예 2＞

상기 실시예 1에 기재된 등록상표 로타밥에 부착된 20 ㎖ 유리 바이알을 사용하는 회전-응집 방법을 두 약물, 즉 베클로메타손 디프로피오네이트 및 살메테롤 히드록시나프토에이트에 대해서 반복하였다.

생성된 베클로메타손 디프로피오네이트 구형체의 현미경 사진을 도 7에 나타냈다. 현미경 사진 상의 언급된 눈금으로부터, 구형체가 약 0.78 ㎜ (0.031 인치)의 평균 입자 직경 크기를 가짐을 알 수 있다. 부가적으로 비교물에 대해서는, 미크론 크기의 분말 입자는 구형 약물 및 미크론 크기의 약물 사이의 입자 크기의 차이를 증명하기 위해 도 8의 현미경 사진에서 동일 필드의 조망도로서 나타냈다.

＜실시예 3＞

약물을 구형체로 회전-응집시킨 다음 구형체의 분산 후에 생성된 작은 전단된 입자의 MMAD를 평가하는 실시예 1의 방법을 약물 플루티카손 프로피오네이트 (이하, FP로서 언급함)를 사용하여 반복하되, 다음과 같이 변화시켰다.

사람에 의한 흡입 모의 실험을 위해 등록상표 에어로브레더 장치 대신에, 하기 성분들로 구성되는 장치를 사용하였다. 2.5 ℓ 스테인레스 강철 공기 저장기 (WHITEY로부터 입수), 디지털 해독기 (OMEGA로부터 입수한 모델 DP205-E)가 장착된 압력 변환기 (OMEGA로부터 입수한 모델 PX605), 공기 펄스 출구 밸브 타이머 (POTTER ＆ BRUMFIELD로부터 입수한 부품 번호 CNT-35-96), 2개의 소형 솔레노이드 기체 밸브 (직류 12 볼트, 100 psig, COLE PARMER로부터 입수한 모델 번호 CP98300-60 및 GENERAL VALVE로부터 입수한 모델 9-567-90, 시리즈 9), 2개의 계량기 밸브 (WHITEY로부터 입수), 5 ㎜ 등록상표 가스타이트 (GASTIGHT) 주사기 (HAMILTON으로부터 입수), 스크린 홀더 어셈블리를 고정시키고 위치시키기 위한 클램프 및 노즐로서 사용되는 폴리테트라플루오로에틸렌 0.635 ㎝(¼ 인치)-28 수(male) T-접합관 (GENERAL VALVE로부터 입수한 부품 번호 13-22-062-2, 내경이 1.5875 ㎜ (0.0625 인치)이고, 길이가 2.2606 ㎜ (0.89 인치)임).

작동시에, 계량기 밸브를 조절된 기압 공급원에 연결시켜 공기를 2.5 ℓ 챔버 중으로 통과시켜 원하는 압력, 대표적으로 84 psig로 하였다. 제1 솔레노이드 밸브를 열어 2개의 솔레노이드 밸브 사이의 챔버의 기압을 일정하게 유지하고, 부피를 주사기 및 T-접합관의 사(死)부피에 의해 조절하였다. 타이머가 소정의 시간 동안 제2 솔레노이드 밸브를 열어서 노즐을 통해 공기의 조절된 압력 펄스를 만들어 냈다.

제1 캐리어 표면은 등록상표 디스크헤일러의 홀더 부위의 바닥 대신의 제1 스크린의 표면이어서, 충돌 스크린은 제2 스크린이었다. 응집된 플루티카손 프로피오네이트를 도 4A에 도시된 각각의 2-스크닌 캐리어에, 구형 분말 약 50 ㎍ 투여량을 스파툴라를 사용하여 바이알로부터 캐리어의 제1 스크린으로 옮긴 다음에, 그위에 제2 스크린을 위치시켜 놓았다.

모든 캐리어에 대해, 각각의 스크린은 스테인레스 강철이었다. 제1 스크린은 400 메쉬이고, 제2 스크린은 250 메쉬이며, 두 스크린은 0.76 ㎜ (0.03 인치) 이격되어 있었다. 각각의 캐리어 중에 놓여진 구형 플루티카손 프로피오네이트의 투여량 (㎍)은 44.4 ㎍ 내지 54.1 ㎍ 범위였다. 구형 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 6개의 캐리어를 스크린 홀더 어셈블리 중에 위치시켜 각각의 캐리어가 공기의 조절된 압력 펄스로써 상기 두 문단에 기재된 장치로부터 충돌될 수 있었다.

보다 구체적으로는, 스크린 홀더 어셈블리는 2개의 알루미늄 커버 판 (7.62 ㎝ x 5.08 ㎝ (3 인치 x 2 인치)), 2개의 스테인레스 강철 마스크 (7.62 ㎝ x 2.54 ㎝ (3 인치 x 1 인치)) 및 1개의 폴리테트라플루오로에틸렌 스페이서 (7.62 ㎝ x 2.2225 ㎝ (3 인치 x ⅞ 인치))로 구성된다. 스테인레스 강철 마스크 및 스페이서는 2개의 스크린 방식을 갖는 6개의 캐리어를 고정시키는데 사용하기 위한 6개의 매칭 구멍을 갖는다.

약물 구형체가 캐리어로부터 분산될 때 생성된 작은 전단된 입자에 대한 결과는 다음과 같았다. MMAD는 3.2 ㎛ 내지 3.3 ㎛ 범위이며, 평균은 3.2 ㎛이었다. 큰 구형 입자로부터 작은 전단된 입자로의 붕괴에서 5.8 ㎛ 미만 입자의 양은 그 비율이 73.9 %였다.

본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명의 여러 상세 사항을 변화시킬 수 있음을 이해하게될 것이다. 더우기, 전술한 설명은 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 제한의 목적을 위한 것이 아니며, 본 발명은 청구의 범위에 의해 규정된다.

Claims (36)

1. (a) 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제1 스크린 (여기에는 건조 분말화되어 응집된 약물 입자 1회 이상의 투여량이 놓여지며, 응집된 약물 입자는 제1 스크린의 간극이 적어도 부분적으로 개방되어 응집된 약물 입자가 존재하지 않으며 또한 제1 스크린이 응집된 약물 입자에 대한 캐리어 스크린으로서 작용하도록 제1 스크린의 표면 상으로 놓여짐); 및

   (b) 제1 스크린과 이격되어 있으며, 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제2 스크린

   을 포함하는, 흡입 장치에 사용하기 위한 약물 캐리어.
2. 제1항에 있어서, 응집된 약물 입자가 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜의 입자 크기를 갖는 약물 캐리어.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 스크린이 제2 스크린으로부터 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜ 이격되어 있는 약물 캐리어.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 스크린이 직물 및 부직물로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 제조되는 약물 캐리어.
5. 제4항에 있어서, 직물이 천연 섬유, 중합체성 합성 섬유, 금속 섬유 및 세라믹 섬유로 구성된 군으로부터 선택되는 약물 캐리어.
6. 제5항에 있어서, 섬유가 표면 플라즈마-처리되거나 금속 코팅된 약물 캐리어.
7. 제4항에 있어서, 부직물이 펀치드 블랭크 (punched blank), 스탬프트 블랭크 (stamped blank) 및 광산 에칭된 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 약물 캐리어.
8. 제7항에 있어서, 블랭크가 금속이거나, 광산 에칭된 물질이 금속인 약물 캐리어.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 및 제2 스크린의 간극이 사각형, 원형, 타원형, 육각형, 팔각형, 직사각형, 다이아몬드형 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 약물 캐리어.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 및 제2 스크린의 간극의 폭이 약 10 ㎛ 이상인 약물 캐리어.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린의 간극의 크기가 제2 스크린의 것보다 작거나, 제1 스크린의 간극의 크기가 제2 스크린의 것보다 크거나, 제1 스크린의 간극의 크기가 제2 스크린의 것과 동일한 약물 캐리어.
12. 제11항에 있어서, 제1 스크린의 간극 및 표면은 제1 스크린이 400 메쉬 또는 169 메쉬가 되는 크기이며, 제2 스크린의 간극 및 표면은 제2 스크린이 250 메쉬가 되는 크기인 약물 캐리어.
13. 제1항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 상에 놓여지는 응집된 약물 입자가 살부타몰, 아밀로리드, 테르부탈린, 이소프로테렌올, 메타프로타란올, 피르부테롤, 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 디소듐 크로모글리케이트, 밤부테롤, 모메타손, 인슐린 및 트리아세토니드 및 그의 약제학상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 약물 캐리어.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 또는 제2 스크린과 이격되어 있는, 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제3 스크린을 추가로 포함하는 약물 캐리어.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 장치와 조합된 약물 캐리어.
16. (a) 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제1 스크린 (여기에는 입자 크기 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜의, 건조 분말화되어 응집된 약물 입자 1회 이상의 투여량이 놓여지며, 응집된 약물 입자는 제1 스크린 상의 간극이 적어도 부분적으로 개방되어 응집된 약물 입자가 존재하지 않으며 또한 제1 스크린이 응집된 약물 입자에 대한 캐리어 스크린으로서 작용하도록 제1 스크린의 표면 상으로 놓여짐); 및

    (b) 제1 스크린과 이격되어 있으며, 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제2 스크린

    을 포함하며; 기류가 캐리어에 제공되어 제1 스크린 간극을 통해 유입되어 분말화되고 응집된 약물 입자를 포획하고 그의 초기 붕괴를 유발하여 그들을 제1 스크린으로부터 제거할 때, 제1 스크린은 분말화되고 응집된 약물 입자를 기류에 제공하여 분말화되고 응집된 약물 입자에 다수의 공기 제트 공급원으로서 작용하며; 제2 스크린은 분말화되고 응집된 약물 입자가 제2 스크린의 표면에 충돌하고 그에 의해 전단될 때 입자들을 전단 및 추가로 붕괴시키는 작용을 함으로써, 상기 입자들이 제2 스크린의 간극을 통과하는, 흡입가능한 범위의 보다 작은 입자 크기로 되게하는, 건조 분말 흡입 장치에 사용되는 약물 캐리어.
17. (a) 분말화된 약물이 응집된 입자를 구성하도록 건조 분말화된 약물을 제공하는 단계;

    (b) 적어도 제1 스크린 및 그로부터 이격되어 있는 제2 스크린 (각각의 스크린은 다수의 간극을 한정하는 표면을 가지며, 제1 스크린은 캐리어 및 초기 붕괴 스크린으로서 작용하고, 제2 스크린은 전단 및 충돌 스크린으로서 작용함)을 포함하는 약물 캐리어를 제공하는 단계; 및

    (c) 분말화되고 응집된 약물 입자 1회 이상의 투여량을 응집된 약물 입자가 제1 스크린의 표면에 놓여져 그의 간극이 적어도 부분적으로 개방되고 응집된 약물 입자가 존재하지 않도록 제1 스크린의 표면에 가하는 단계

    를 포함하는, 건조 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 약물 캐리어의 제조 방법.
18. 제17항에 있어서, 응집된 약물 입자가 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜의 입자 크기를 갖는 방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 응집을 바이브레이터, 텀블러, 압출기, 혼합기, 유동상 과립화기, 분무기, 고압 압착기 및 소결기로 구성된 군으로부터 선택된 장치를 사용하여 수행하는 방법.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린이 제2 스크린으로부터 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜ 이격되어 있는 방법.
21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 스크린이 직물 및 부직물로 구성된 군으로부터 선택된 물질로 제조되는 방법.
22. 제21항에 있어서, 직물이 천연 섬유, 중합체성 합성 섬유, 금속 섬유 및 세라믹 섬유로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
23. 제22항에 있어서, 섬유가 표면 플라즈마-처리되거나 금속 코팅되는 방법.
24. 제21항에 있어서, 부직물이 펀치드 블랭크, 스탬프트 블랭크 및 광산 에칭된 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
25. 제24항에 있어서, 블랭크가 금속이거나, 광산 에칭된 물질이 금속인 방법.
26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 및 제2 스크린의 간극이 사각형, 원형, 타원형, 육각형, 팔각형, 직사각형, 다이아몬드형 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 형태인 방법.
27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 및 제2 스크린의 간극의 틈이 약 10 ㎜ 이상인 방법.
28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린의 간극의 크기가 제2 스크린의 것보다 작거나, 제1 스크린의 간극의 크기가 제2 스크린의 것보다 크거나, 제1 스크린의 간극의 크기가 제2 스크린의 것과 동일한 방법.
29. 제28항에 있어서, 제1 스크린의 간극 및 표면은 제1 스크린이 400 메쉬 또는 169 메쉬가 되는 크기이며, 제2 스크린의 간극 및 표면은 제2 스크린이 250 메쉬가 되는 크기인 방법.
30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 상으로 놓여지는 응집된 약물 입자가 살부타몰, 아밀로리드, 테르부탈린, 이소프로테렌올, 메타프로타란올, 피르부테롤, 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 디소듐 크로모글리케이트, 밤부테롤, 모메타손, 인슐린 및 트리아세토니드 및 그의 약제학상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 분말화되고 응집된 약물 입자를 현탁화제의 부재하에 제1 스크린의 표면에 가하는 방법.
32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 스크린 또는 제2 스크린과 이격되어 있는, 다수의 간극을 한정하는 표면을 갖는 제3 스크린을 추가로 포함하는 방법.
33. 다수의 간극을 한정하는 각각의 표면을 갖는 제1 스크린 및 이와 이격되어 있는 제2 스크린을 적어도 포함하며, 제1 스크린에는 건조 분말화되고 응집된 약물 입자 1회 이상의 투여량이 응집된 약물 입자가 제1 스크린의 간극이 적어도 부분적으로 개방되어 응집된 약물 입자가 존재하지 않도록 제1 스크린 표면 상에 놓여진다는 점에서 제1 스크린이 응집된 약물 입자에 대한 캐리어 스크린으로서 작용하도록 제1 스크린의 표면 상으로 놓여지고, 제2 스크린은 건조 분말화되고 응집된 약물 입자에 대한 전단 스크린으로서 작용하는 약물 전달 캐리어를 사용하여

    (a) 기류를 캐리어에 제공하여 건조 분말화된 약물 입자를 포획하고 그의 초기 붕괴를 유발하여 이들을 제1 스크린으로부터 제거함으로써 제1 스크린이 건조 분말화되고 응집된 약물 입자를 기류에 제공하여 건조 분말화되고 응집된 약물 입자에 다수의 공기 제트 공급원으로서 작용하고; 제2 스크린의 표면에 건조 분말화되고 응집된 약물 입자를 충돌시킴으로써 건조 분말화된 약물 입자가 제2 스크린의 표면에 의해 전달되고 이를 추가로 붕괴시켜 상기 입자들을 제2 스크린의 간극을 통과하는, 흡입가능한 범위의 보다 작은 크기로 만드는 단계

    를 포함하는, 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 상기 약물 캐리어로부터 건조 분말화된 약물을 분산시키는 방법.
34. 제33항에 있어서, 응집된 약물 입자가 약 0.05 ㎜ 내지 약 3.0 ㎜의 입자 크기를 갖는 방법.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 흡입가능한 크기 범위의 입자가 약 0.5 ㎛ 내지 약 6.0 ㎛의 질량 중간값 기체 역학 직경을 갖는 방법.
36. 제35항에 있어서, 흡입가능한 크기 범위의 입자의 50 % 이상이 6 ㎛ 미만의 질량 중간값 기체 역학 직경을 갖는 방법.