CZ290597B6 - Způsob čiątění 2,6-diizopropylfenolu - Google Patents
Způsob čiątění 2,6-diizopropylfenolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290597B6 CZ290597B6 CZ1997935A CZ93597A CZ290597B6 CZ 290597 B6 CZ290597 B6 CZ 290597B6 CZ 1997935 A CZ1997935 A CZ 1997935A CZ 93597 A CZ93597 A CZ 93597A CZ 290597 B6 CZ290597 B6 CZ 290597B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- diisopropylphenol
- ester
- process according
- butanol
- Prior art date
Links
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- -1 sulfonic acid acyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FWWZVJVOMUKVKV-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl] benzoate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 FWWZVJVOMUKVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZAHMKSDMPLHSS-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C2=C(C=CC=C2C(C)C)C(C)C LZAHMKSDMPLHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSYWMHLCIPQSMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)C2=CC=CC=C2C(=O)O WSYWMHLCIPQSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/24—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C37/86—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by treatment giving rise to a chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Zp sob i t n 2,6-diizopropylfenolu spo v v tom, e se surov² 2,6-diizopropylfenol p°evede na ester, pevn² p°i teplot m stnosti, obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam, a tento ester se nech krystalizovat k z sk n stupn istoty rovn ho nebo vy ho ne 99,9 %, na e se ester hydrolyzuje.\
Description
Způsob čištění 2,6-diizopropylfenolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu čištění 2,6-diizopropylfenolu, a zvláště způsobu čištění
2.6- diizopropylfenolu jeho transformací na ester s karboxylovou nebo sulfonovou kyselinou, krystal izací a hydro lýzou.
Dosavadní stav techniky
2.6- diizopropylfenol je sloučenina, známá již po určitou dobu jako antioxidant a jako chemický meziprodukt (US patent 3 271 314 - Ethyl Corporation). Tato látka je při teplotě místnosti kapalná (teplota tání 18 °C).
Před nedávném bylo v literatuře popsáno jeho anestetické použití při intravenózním podání (britský patent 1 472 793 - Imperiál Chemical Industries Limited).
2.6- diizopropylfenol je sloučenina dostupná na trhu a obvykle se připravuje Friedel-Craftsovou alkylací z fenolu a propenu.
Touto syntézou se však 2,6-diizopropylfenol získává ve směsi s nezanedbatelným množstvím vedlejších produktů, hlavně polohových izomerů.
2.6- diizopropylfenol, dostupný na trhu, má ve skutečnosti maximální stupeň čistoty 97 %.
2.6- Diizopropylfenol, který zde bude dále označován svým mezinárodním nevýlučným názvem Propofol (Měrek Index - XI Ed., No. 7847, str. 1245), musí samozřejmě mít pro farmaceutické účely vysoký stupeň čistoty, obvykle vyšší nebo rovný 99,9 %.
V US patentu 5 175 376 (Leiras Oy) se popisuje čištění komerčně dostupného Propofolu frakční destilací, ale tento proces je velmi nesnadný a dlouhý vzhledem k malým rozdílům mezi teplotami varu Propofolu a jeho izomerů.
V každém případě i když se použije velmi výkonného zařízení, není možno získat produkt s uspokojivým stupněm čistoty. Pro odstranění uvedeného nedostatku se v uvedeném patentu popisuje způsob čištění Propofolu frakční destilací komerčního produktu až k dosažení stupně čistoty 99,7 % a následující krystalizací s nebo bez rozpouštědla při teplotě nižší, než je teplota tání Propofolu, s výhodou mezi -20 a -10 °C.
Podle našich nejlepších znalostí dosud nebyl v literatuře popsán způsob čištění Propofolu, který umožní získat produkt s vysokým stupněm čistoty, vhodný pro farmaceutické použití.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob čištění 2, 6-diizopropylfenolu, postup spočívá v tom, že se surový 2,6-diizopropylfenol převede na ester, pevný při teplotě místnosti, obecného vzorce I
CH-CH3 (I),
- 1 CZ 290597 B6 kde R je zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny, ester obecného vzorce I se nechá krystalizovat pro získání stupně čistoty rovného nebo vyššího než 99,9 % a pak se hydrolyzuje.
Získaný Propofol má stupeň čistoty, vhodný pro použití ve farmacii.
Termínem surový Propofol se rozumí komerčně dostupný Propofol se stupněm čistoty obecně rovným nebo nižším než 97 %.
Karboxylová nebo sulfonová kyselina, použitelná pro přípravu esteru vzorce 1 je karboxylová 10 nebo sulfonová kyselina, která je schopna transformovat Propofol na ester, který je při teplotě místnosti pevný, jako je popřípadě substituovaná kyselina benzoová, C] až C3 alkylsulfonová nebo arylsulfonová kyselina, kterou je popřípadě substituovaná fenyl- nebo naftylsulfonová kyselina.
Příklady substituovaných benzoových kyselin jsou p-methoxybenzoová kyselina, p-chlorbenzoová kyselina a p-nitrobenzoová kyselina.
Specifickými příklady C] až C3 alkylsulfonové kyseliny a arylsulfonové kyseliny jsou kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina 1-naftalen20 sulfonová. S výhodou se používá kyselina benzoová a kyselina p-toluensulfonová.
Pro přípravu esteru obecného vzorce 1 se obvykle používá acylhalogenid kyseliny sulfonové, s výhodou chlorid.
Reakce se provádí obvyklými postupy v přítomností báze, jako je triethylamin, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, toluen, aceton nebo tetrahydrofuran.
Získaný ester vzorce I se přímo krystalizuje pro získání produktu \ s čistotou rovnou nebo vyšší než 99,9 %.
Odborníkům v oboru je jasné, že zvláště při použití výchozího surového Propofolu s nižším stupněm čistoty může být nutné provést více než jeden krystalizační krok, aby byl získán ester vzorce 1 s požadovanou čistotou.
V každém případě je krystalizace jednoduchá a poměrně laciná průmyslová operace.
Vhodnými krystalizačními rozpouštědly jsou nižší alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, izopropylalkohol, n-butanol, izobutanol, sek.-butanol, terc.-butanol.
Zvláště výhodné jsou methanol, izopropylalkohol a sek-butanol.
Následná hydrolýza se provádí zahříváním esteru 1 ve vhodném organickém rozpouštědle v přítomnosti báze, s výhodou vodného alkalického hydroxidu, jako například hydroxidu sodného nebo draselného.
Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, izopropylalkohol a dimethylsulfoxid.
Hydrolýza umožní získat Propofol s vysokým výtěžkem a vysokou čistotou. Ve skutečnosti nepotřebuje získaný Propofol další kroky čištění a běžnými způsoby se oddestiluje, čímž se získá 50 jediná čistá frakce.
V praxi se proces čištění podle předkládaného vynálezu uskutečňuje následujícím způsobem:
Surový Propofol s čistotou přibližně 97 % se smísí s chloridem karboxylové nebo sulfonové 55 kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.
-2CZ 290597 B6
Získaný surový pevný ester vzorce 1 se jednou nebo vícekrát přímo krystalizuje ze vhodného rozpouštědla za získání produktu s čistotou rovnou nebo vyšší než 99,9 %.
Získaný surový ester 1 je pak hydrolyzován na Propofol zahříváním roztoku ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vodného alkalického hydroxidu.
Po oddělení fází a odpaření organického rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek destiluje pod vakuem pro úplné odstranění možných stop rozpouštědla a tím se získá Propofol s čistotou rovnou nebo vyšší než 99,9 % v jediné čisté frakci.
Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje čistit Propofol za získání produktu s dostatečným stupněm čistoty pro farmaceutické použití.
Purifikace nevyžaduje neobvyklých pracovních podmínek, jako je kiystalizace při nízkých teplotách, nebo poměrně obtížná opakovaná frakční destilace. I když postup vyžaduje esterifikaci, krystalizací a hydrolýzu, má velmi vysoký celkový výtěžek, vyšší než jiné známé způsoby čištění.
Navíc možnost provést více než jeden krystalizační krok esteru 1 dovoluje získat Propofol s požadovanou čistotou a s vysokým výtěžkem, i když se vyjde z velmi znečištěného surového produktu.
Pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu se nyní poskytují následující příklady:
GLC = plynově-kapalinové chromatografie
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2,6-diizopropylfenyIbenzoátu
Ke směsi 2,6-diizopropylfenolu (356 g, 2 mol, čistota 97 %) v methylenchloridu (600 ml) byl přidán triethylamin (217 g, 2,15 mol), přičemž teplota byla udržována na 20 ± 5 °C. K roztoku byl za míchání po kapkách přidáván benzoylchlorid (295 g, 2,1 mol), přičemž teplota nepřekročila 25 °C.
Po skončení přidávání byla směs míchána ještě 4 hodiny. Po přídavku vody (500 ml) byly fáze odděleny, organická fáze byla promyta vodou (500 ml) a odpařena ve vakuu.
Ke zbytku byl přidán methanol (1000 ml) a směs byla povařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 20 °C, které trvalo 1 hodinu, byla směs další hodinu ochlazována na 0 až 5 °C. Precipitát byl odfiltrován a promyt studeným (přibližně 0 °C) methanolem (2 x 100 ml). Po usušení ve vakuu při 40 °C do konstantní hmotnosti byl získán 2,6-diizopropylfenylbenzoát (493 g, 1,75 mol).
Výtěžek 87,4 %
Čistota GLC > 99,9 %
Teplota tání 80-81 °C
-3CZ 290597 B6
Příklad 2
Příprava 2,6-diizopropylfenolu
Směs 2,6-diizopropylfenylbenzoátu (450 g, 1,6 mol) a methanolu (800 ml) pod dusíkem byla zahřívána na teplotu 58 ± 2 °C, aby bylo dosaženo rozpuštění. K tomuto roztoku byl v průběhu 1 hodiny přidán 21,5% hydroxid sodný ve vodě (480 g, 2,58 mol), přičemž teplota byla udržována na 60 ± 2 °C.
Roztok byl při této teplotě míchán 3 hodiny (ukončení hydrolýzy bylo určeno GLC).
Směs byla ochlazena na 30 až 35 °C a část methanolu byla odpařena pod vakuem. Po přidání vody (2000 ml) a methylenchloridu (300 ml) byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována methylenchloridem (200 ml). Spojené organické fáze byly dvakrát promyty vodou (200 ml). Organická fáze byla odpařena pod vakuem. Získaná surovina (278,5 g) byla destilována pod vakuem za získání čistého 2,6-diizopropylfenolu (260 g) (čistota GLC > 99,9 %).
Příklad 3
Příprava 2,6-diizopropylfenolu
Do směsi 85 % hydroxidu draselného ve vločkách (66 g, 1 mol) a 2,6-diizopropylfenylbenzoátu (141 g, 0,5 mol) v dimethylsulfoxidu (145 ml), udržované pod dusíkem, byla v průběhu 0,5 h přidávána voda (54 g, 3 mol). V průběhu přidávání stoupla teplota na 80 ± 2 °C.
Roztok byl za míchání udržován při 60 °C po dobu 1 hodiny (úplnost hydrolýzy sledována GLC).
Po přidání vody (600 ml) a toluenu (150 ml) byly fáze odděleny a vodná fáze dále extrahována toluenem (50 ml). Spojené organické fáze byly 2 x promyty vodou (100 ml). Organická fáze byla odpařena pod vakuem. Získaná surová látka (84 g) byla destilována pod vakuem a bylo získáno 79 g čistého 2,6-diizopropylfenolu (čistota GLC > 99,9 %).
Příklad 4
Příprava 2,6-diizopropylfenylbenzoátu
K roztoku 2,6-diizopropylfenolu (356 g, 2 mol, čistota 97 %) v methylenchloridu (600 ml) byl přidán triethylamin (217 g, 2,15 mol) při udržování teploty na 20 ± 5 °C. Po kapkách byl za míchání přidáván benzoylchlorid (295 g, 2,1 mol), přičemž teplota nepřekročila 25 °C.
Po skončení přidávání byla směs míchána 4 hodiny.
Po přídavku vody (500 ml) byly fáze odděleny. Organická fáze byla promyta vodou (500 ml) a odpařena pod vakuem.
Ke zbytku byl přidán sek-butanol (1250 ml) a směs byla zahřívána na 60 °C pro dosažení rozpuštění. Po ochlazení na 20 °C v průběhu jedné hodiny byla suspenze ochlazena v průběhu jedné hodiny na 0 až 5 °C.
Sraženina byla odfiltrována a promyta studeným (přibližně 0 °C) sek.-butanolem (2 * 100 ml). Po usušení při 40 °C pod vakuem do konstantní hmotnosti byl získán 2,6-diizopropylfenylbenzoát (440 g, 1,56 mol).
-4CZ 290597 B6
Výtěžek 78 %
Čistota GLC > 99,9 %
Teplota tání 80-81 °C
Příklad 5
Příprava 2,6-diizopropylfenyl-4-methylfenylsulfonátu
Ke směsi 2,6-diizopropylfenolu (35,6 g, 0,2 mol, čistota 97 %) a methylenchloridu (70 ml) byl přidán triethylamin (22,2 g, 0,2 mol) při udržování teploty na 20 ± 5 °C. K míchanému roztoku byl po částech přidán v průběhu 30 min 4-methylfenylsulfonylchlorid (41 g, 0,215 mol).
Po skončení přidávání byla směs 2 hodiny za míchání udržována při 20 °C. Po přídavku vody (100 ml) byly fáze odděleny a organická fáze byla ve vakuu odpařena.
Ke zbytku byl přidán izopropylalkohol (100 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 20 °C v průběhu jedné hodiny byla suspenze ochlazena během jedné hodiny na 0 až 5 °C. Sraženina byla odfiltrována a promyta chladným (přibližně 0 °C) izopropylalkoholem (2 x 100 ml). Po usušení při 40 °C pod vakuem do konstantní hmotnosti byl získán 2,6-diizopropylfenyl-4-methylfenylsulfonát (43,5 g, 0,13 mol).
Výtěžek 66 %
Čistota GLC > 99,9 %
Příklad 6
Příprava 2,6-diizopropylfenolu
Do směsi 85 % hydroxidu draselného ve vločkách (33 g, 0,5 mol) a 2,6-diizopropylfenyl^lmethylfenylsulfonátu (83 g, 0,25 mol) v dimethylsulfoxidu (70 ml) pod dusíkem byla v průběhu 0,5 hodiny přidána voda (27 g, 1,5 mol). V průběhu přidávání stoupla teplota na 60 °C.
Směs byla za míchání udržována 6 hodin při 70 °C (úplnost hydrolýzy určena GLC). Po přídavku vody (500 ml) a methylenchloridu (150 ml) byly fáze odděleny a vodná fáze dále extrahována methylenchloridem (50 ml). Spojené organické fáze byly ve vakuu odpařeny. Získaná surová látka (50 g) byla destilována pod vakuem za získání čistého 2,6-diizopropylfenolu (40 g) (čistota GLC > 99,9 %).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění 2,6—diizopropylfenolu, v y z n a č u j í c í se tím, že se surový 2,6-diizopropylfenol převede na ester, pevný při teplotě místnosti, obecného vzorce ICH.(I) kde R je zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny, ester obecného vzorce I se nechá krystalizovat pro získání stupně čistoty rovného nebo vyššího než 99,9 % a pak se hydrolyzuje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že se jako karboxylová nebo sulfonová kyselina použije kyselina benzoová, kyselina p-methoxybenzoová, p-chlorbenzoové, p-nitrobenzoová, methansulfonová, p-toluensulfonová, benzensulfonová nebo 1-naftalensulfonová.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako karboxylová kyselina použije kyselina benzoová, kyselina p-methoxybenzoová, kyselina p-chlorbenzoová nebo kyselina p-nitrobenzoová.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako sulfonová kyselina použije kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina 1-naftalensulfonová.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyzn aču j í c í se tím, že se přeměna surového 2,6-diizopropylfenolu na jeho ester obecného vzorce I provádí reakcí s karboxylovou nebo sulfonovou kyselinou ve formě acylhalogenidu v přítomnosti báze a ve vhodném organickém rozpouštědle.
- 6. Způsob podle nároku 1, vy značu j í cí se t í m , že se krystalizace provádí s použitím nižšího alkoholu jako rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako nižší alkohol použije methanol, ethanol, propanol, izopropylalkohol, n-butanol, izobutanol, sek.-butanol a terc.-butanol.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako nižší alkohol použije methanol, izopropylalkohol nebo sek.-butanol.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznač u j í cí se t í m , že se hydrolýza provádí zahříváním esteru obecného vzorce I ve vhodném organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol, izopropylalkohol nebo dimethylsulfoxid a jako báze hydroxid sodný nebo draselný.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941969A IT1270093B (it) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
| PCT/EP1995/003676 WO1996010004A1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-18 | Process for the purification of 2,6-diisopropylphenol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93597A3 CZ93597A3 (en) | 1997-09-17 |
| CZ290597B6 true CZ290597B6 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=11369606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997935A CZ290597B6 (cs) | 1994-09-28 | 1995-09-18 | Způsob čiątění 2,6-diizopropylfenolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589598A (cs) |
| EP (1) | EP0783473B1 (cs) |
| JP (1) | JP3701974B2 (cs) |
| AT (1) | ATE178041T1 (cs) |
| AU (1) | AU687643B2 (cs) |
| CA (1) | CA2200317C (cs) |
| CZ (1) | CZ290597B6 (cs) |
| DE (1) | DE69508599T2 (cs) |
| DK (1) | DK0783473T3 (cs) |
| ES (1) | ES2130656T3 (cs) |
| FI (1) | FI118923B (cs) |
| GR (1) | GR3030327T3 (cs) |
| HU (1) | HU215409B (cs) |
| IT (1) | IT1270093B (cs) |
| NO (1) | NO306506B1 (cs) |
| WO (1) | WO1996010004A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA957899B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705039A (en) * | 1995-10-13 | 1998-01-06 | Albemarle Corporation | Process for purifying a 2,6-dialkylphenol |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| CN1221249C (zh) | 1998-08-19 | 2005-10-05 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 普鲁泊福的可注射水分散体 |
| AU6254299A (en) * | 1998-09-22 | 2000-04-10 | Exxon Chemical Patents Inc. | Preparation of high silica zeolites bound by zeolite and use thereof |
| KR20000047871A (ko) * | 1998-12-04 | 2000-07-25 | 강재헌 | 고순도 2,6-디이소프로필페놀의 정제방법 |
| UA76802C2 (uk) * | 2001-12-28 | 2006-09-15 | Мгі Гп, Інк. | Фармацевтичний препарат водорозчинних проліків пропофолу на водній основі (варіанти) |
| BR0308857A (pt) * | 2002-04-08 | 2005-01-04 | Guilford Pharm Inc | Composições farmacêuticas contendo promedicamentos de propofol, solúveis em água, e métodos de administrar os mesmos |
| WO2011161687A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Harman Finochem Limited | Process for preparing extra pure 2, 6-diisopropyl phenol |
| EP2522651B1 (en) | 2011-05-12 | 2013-11-20 | Siegfried AG | Process for the purification of 2,6-diisopropyl phenol |
| CN103360219B (zh) * | 2012-04-06 | 2015-08-19 | 辽宁诺康生物制药有限责任公司 | 一种高纯度丙泊酚的合成方法 |
| US9896425B2 (en) * | 2013-08-30 | 2018-02-20 | Synvina C.V. | Process for purifying an acid composition comprising 2-formyl-furan-5-carboxylic acid and 2,5-furandicarboxylic acid |
| CN104649867B (zh) * | 2013-11-21 | 2017-02-15 | 辽宁药联制药有限公司 | 一种丙泊酚的制备方法 |
| CN108530269A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-09-14 | 南安市创培电子科技有限公司 | 一种高纯度丙泊酚的生产方法 |
| JP7288665B2 (ja) * | 2019-08-02 | 2023-06-08 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | エチルアニリノトルエンスルホン酸誘導体の製造方法 |
| WO2021156776A1 (en) * | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Nandkumar Chodankar | Simple manufacturing and purification technology for high purity propofol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271314A (en) * | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
| GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FI912102A7 (fi) * | 1991-04-30 | 1992-10-31 | Leiras Oy | Menetelmä 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi |
-
1994
- 1994-09-28 IT ITMI941969A patent/IT1270093B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-01 US US08/457,592 patent/US5589598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CZ CZ1997935A patent/CZ290597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 DK DK95934071T patent/DK0783473T3/da active
- 1995-09-18 AU AU36504/95A patent/AU687643B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 EP EP95934071A patent/EP0783473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CA CA002200317A patent/CA2200317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 JP JP51132896A patent/JP3701974B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 HU HU9701798A patent/HU215409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 ES ES95934071T patent/ES2130656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 DE DE69508599T patent/DE69508599T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AT AT95934071T patent/ATE178041T1/de active
- 1995-09-18 WO PCT/EP1995/003676 patent/WO1996010004A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-19 ZA ZA957899A patent/ZA957899B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-25 NO NO971425A patent/NO306506B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 FI FI971264A patent/FI118923B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401414T patent/GR3030327T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI941969A1 (it) | 1996-03-28 |
| CA2200317A1 (en) | 1996-04-04 |
| FI118923B (fi) | 2008-05-15 |
| CA2200317C (en) | 2007-04-17 |
| FI971264A0 (fi) | 1997-03-26 |
| FI971264L (fi) | 1997-03-26 |
| NO971425D0 (no) | 1997-03-25 |
| WO1996010004A1 (en) | 1996-04-04 |
| ZA957899B (en) | 1996-05-09 |
| NO971425L (no) | 1997-03-25 |
| ES2130656T3 (es) | 1999-07-01 |
| EP0783473A1 (en) | 1997-07-16 |
| DE69508599T2 (de) | 1999-11-18 |
| JPH10506626A (ja) | 1998-06-30 |
| IT1270093B (it) | 1997-04-28 |
| HU215409B (hu) | 1998-12-28 |
| DE69508599D1 (de) | 1999-04-29 |
| US5589598A (en) | 1996-12-31 |
| EP0783473B1 (en) | 1999-03-24 |
| AU687643B2 (en) | 1998-02-26 |
| AU3650495A (en) | 1996-04-19 |
| HUT77183A (hu) | 1998-03-02 |
| ITMI941969A0 (it) | 1994-09-28 |
| ATE178041T1 (de) | 1999-04-15 |
| DK0783473T3 (da) | 1999-10-18 |
| JP3701974B2 (ja) | 2005-10-05 |
| CZ93597A3 (en) | 1997-09-17 |
| GR3030327T3 (en) | 1999-09-30 |
| NO306506B1 (no) | 1999-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5142098A (en) | Methylidenemalonate esters derived from esters of 9,10-endoethano-9,10-dihydroanthracane-11,11-dicarboxylic acid | |
| CZ290597B6 (cs) | Způsob čiątění 2,6-diizopropylfenolu | |
| KR20150105474A (ko) | 피리피로펜 화합물의 제조 방법 | |
| JP5192541B2 (ja) | トランス−２，３−二置換ナフトキノンの製法 | |
| IL31082A (en) | Derivatives of heptenoic acid | |
| US5969176A (en) | Process for the production of trimethylhydroquinone diesters and of trimethylhydroquinone | |
| WO2013035103A1 (en) | Phenol c-alkylation process | |
| US4937308A (en) | Preparation of alkyl O,O-dialkyl-γ-phosphonotiglates | |
| US3038930A (en) | 1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydro-7-hydroxy-6-methoxy-1, 4a-dimethyl-phenanthrene-1-(carboxylic acid/methanol)and corresponding esters | |
| US3833671A (en) | Process for the preparation of isobornylphenol | |
| US2485146A (en) | Manufacture of chloro cresoxy acetic acid | |
| KR100743278B1 (ko) | 9-시스 레티노산의 제조 방법 | |
| US5190671A (en) | Process for the synthesis of monohaloalkanoylferrocenes | |
| US2493126A (en) | Manufacture of chlorinated phenoxy compounds | |
| US6855845B2 (en) | Process for the preparing bromoisophithalic acid compound | |
| EP0282913B1 (en) | Process for the preparation of aromatic sulfones | |
| JPH0419216B2 (cs) | ||
| US2358072A (en) | Preparation of phe | |
| US6002041A (en) | Process for preparing di-C1 - C4 -alkyl 5-nitro-isophthalates | |
| JPH0321537B2 (cs) | ||
| US2803653A (en) | Synthesis of steroid intermediates | |
| EP0062717B1 (en) | A process for the manufacture of aromatic cyanides | |
| US7041853B2 (en) | Process for producing 4-bromothioanisole | |
| WO1997038963A1 (en) | Process for the manufacture of alkyl 2-(6-methoxy-naphthyl)propionates | |
| JPS6213936B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120918 |