CZ290280B6 - Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ290280B6
CZ290280B6 CZ1993494A CZ49493A CZ290280B6 CZ 290280 B6 CZ290280 B6 CZ 290280B6 CZ 1993494 A CZ1993494 A CZ 1993494A CZ 49493 A CZ49493 A CZ 49493A CZ 290280 B6 CZ290280 B6 CZ 290280B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
acid
formula
aspartic acid
acid derivatives
Prior art date
Application number
CZ1993494A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ49493A3 (en
Inventor
Otmar Dr. Klingler
Gerhard Dr. Zoller
Melitta Dr. Just
Bernd Dr. Jablonka
Original Assignee
Cassella Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Aktiengesellschaft filed Critical Cassella Aktiengesellschaft
Publication of CZ49493A3 publication Critical patent/CZ49493A3/cs
Publication of CZ290280B6 publication Critical patent/CZ290280B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

e en se t²k deriv t kyseliny asparagov obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, kter maj cenn farmakologick vlastnosti. D le se °e en t²k zp sobu v²roby uveden²ch slou enin, jejich pou it v l ivech a farmaceutick²ch prost°edk , tyto l tky obsahuj c ch.\

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká derivátů kyseliny asparagové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Dále se řešení týká způsobu výroby uvedených sloučenin, jejich použiti v léčivech a farmaceutických prostředků, tyto látky obsahujících.
HN-C-X-NH-CH- CH, - COOH ío 1 I 2
V0 NH, COR
CD (I).
CM O O) CM
Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů kyseliny asparagové, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Dále se vynález týká způsobu výroby uvedených sloučenin a farmaceutického preparátu s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové a dosud nebyly popsané. V patentovém spise US 5 086 069 jsou sice popsané určité deriváty kyseliny N-acylasparagové s antitrombotickým účinkem, tyto však obsahují v N-acylové skupině benzenový kruh.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty kyseliny asparagové obecného vzorce I
HN = C - X - NH - CH - CH9 - COOH
I I (D,
NH2 cor ve kterém značí
X skupinu
přičemž .
A značí skupinu -(CH2)m-, -O- nebo přímou vazbu, k značí číslo 2 nebo 3, m značí číslo 1 nebo 2 a
R značí skupinu -OR1, -N-R3 nebo-NHR4,
I
R2 přičemž
R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylové skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy je nesubstituovaná nebo jednou, dvakrát nebo třikrát stejně nebo různě substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylmethoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
3 1
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu R a
-NHR4 značí zbytek aminokyseliny, ze skupiny aminokyselin zahrnující Aad, Abu, gama-Abu, 2Abz, epsilon-Aca, Acp, Adpd, Ahb, Aib, β-Aib, Ala, β-Ala, delta-Ala, Alg. All, ma, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, jen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Laqnt, Len, Leu, Lsg, Lys. β-Lys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β—Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(pchlorfenyl)-aminooctovou), jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou deriváty kyseliny asparagové obecného vzorce I, ve kterém fenylenový zbytek, obsažený v substituentu X, je 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenyIenová skupina, a heterocyklický zbytek, obsažený v substituentu X, je p-piperidinylová nebo 3-pyrrolidinylová skupina.
Dále jsou výhodné deriváty kyseliny asparagové obecného vzorce I, ve kterém substituent R značí skupinu -N(R2)R3 nebo -NHR4, přičemž R2, R3 a -NHR4 mají výše uvedený význam.
Také jsou výhodné deriváty kyseliny asparagové obecného vzorce I, ve kterém substituent R značí skupinu -NHR4, která značí zbytek valinu, fenylalaninu nebo fenylglycinu, které formálně vzniknou odštěpením vodíkového atomu z aminoskupiny valinu, fenylalaninu nebo fenylglycinu.
Alkylové a alkoxylové skupiny ve významu substituentů R1, R2 a R3 mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také v případě, když tyto nesou substituenty, nebo se vyskytují jako substituenty jiných zbytků.
Jako příklady vhodných alkylových zbytků je možno uvést:
methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, decylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, nonadecylovou skupinu, eicosylovou skupinu, docosylovou skupinu, tricosylovou skupinu, pentacoxylovou skupinu, hexacosylovou skupinu, heptacosylovou skupinu, oktacosylovou skupinu, izobutylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, izohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,3,5-trimethylhexylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, terc.-pentylovou skupinu a izohexylovou skupinu. Výhodné jsou nerozvětvené alkylové zbytky.
-2CZ 290280 B6
Z cykloalkylových zbytků je výhodná cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, obzvláště cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Cykloalkylové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy mohou být také substituované obzvláště karboxylovou skupinou.
Jako substituent R2 je výhodný vodíkový atom.
Funkční skupiny zbytků aminokyselin se mohou vyskytovat v chráněné formě. Vhodné ochranné skupiny, jako jsou například ochranné skupiny urethanových skupin, karboxylových skupin a postranních řetězců, jsou popsané například v publikaci Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23, a Bullesbach, Kontakte (Měrek) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvláště je možno jmenovat:
Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Z(NO2), Z(Naln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt.
Jako substituent R jsou výhodné skupiny -N(R2)R3 a obzvláště -NHR4. Skupina -N(R2)R3 značí obzvláště aminoalkyldifenylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, aminocykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo aminoalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Aminocykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy může přitom být na cykloalkylovém zbytku substituovaná, obzvláště karboxyskupinou. Jako aminoalkyldifenylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu je možno uvést výhodně omega,omega-difenylalkylaminoskupinu, obzvláště 3,3-difenylpropylaminoskupinu. Obzvláště výhodně značí zbytek -NHR4, představující skupinu R, valinový zbytek, fenylalaninový zbytek nebo fenylglycinový zbytek, které vzniknou odštěpením vodíkového atomu aminoskupiny valinu, fenylalaninu nebo fenylglycinu.
Zbytky představující substituent X obsahují výhodně 1,4-fenylenovou skupinu a 1,3-fenylenovou skupinu.
Obzvláště výhodné substituenty X jsou následující:
c αοο
-3CZ 290280 B6
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, které obsahují jednu a obzvláště několik výhodných zbytků nebo skupin.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Karboxylová skupina sloučenin obecného vzorce I může tvořit soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin a tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit soli na bazických amidinových skupinách nebo guanidinových skupinách s anorganickými kyselinami nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů kyseliny asparagové, při kterém se
a) sloučenina obecného vzorce II
HN = C - Z - COOH (II).
ve kterém
Z značí skupinu
ch2—ích2)k a A a k mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
H2N - CH - CH2 - COOH
COR (III).
ve kterém má R výše uvedený význam, nebo
b) se sloučenina obecného vzorce la
HN = C - X - NH - CH - CH2
COY1
COOH (la) ,
-4CZ 290280 B6 ve kterém má X výše uvedený význam a
Y1 značí ochrannou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
H-R (IV), ve kterém má R výše uvedený význam, načež se ochranná skupina odštěpí, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I převede popřípadě na svoji fyziologicky přijatelnou sůl.
Reakce pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu představují v principu acylační reakce. Provádějí se pomocí známých principů, obzvláště metodami, známými z chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2 /1974/; Ullmans Enzyklopadie der technischen Chemie, 4. Aufgabe, Bd. 19, str. 542-548). Přítomné skupiny, které nemají reagovat, se chrání pomocí ochranných skupin, které se po reakci opět odštěpí. Mohou se použít všechny ochranné skupiny, které jsou za podmínek syntézy stabilní a po syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou opět odštěpit. Vhodné ochranné skupiny aminoskupin jsou například následující (v závorce jsou uvedeny jejich obvyklé zkratky):
benzyloxykarbonylová skupina (Z), terč-butyloxykarbonylová skupina (Boc), 3,5-(dimethoxyfenylizopropyloxykarbonylová skupina (Ddz), 2-(4-bifenyl)-izo-propyloxykarbonylová skupina (Bpoc), tritylová skupina (Trt), methylsulfonyl-ethyloxykarbonylová skupina (Msc) nebo 9fluorenylmethylkarbonylová skupina (F-moc).
Guanidinoskupiny se mohou chránit například nitroskupinami nebo methoxytrimethyl-benzensulfonylovými skupinami (Mtr). Jako ochranné skupiny karboxyskupin se mohou například použít methylesterová nebo ethylesterová skupina, ter.butylesterová skupina, allylesterová skupina, benzylesterová skupina nebo nitrobenzylesterová skupina.
Jako skupina pro ochranu síry v merkaptoskupinách, přítomných v molekule, je vhodná například benzylová skupina (Bzl), p-methoxybenzylová skupina (Mbzl), tritylová skupina (Trt) nebo acetamidomethylová skupina.
Podmínky pro zavedení a odštěpení ochranných skupin jsou známé z chemie peptidů (viz například Houben-Weyl a Ullmanns uvedené výše).
Nitroskupiny (ochrana guanidinoskupin), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny se odštěpují například hydrogenací. Ochranné skupiny terc.butylového typu se odštěpují hydrolýzou.
Podmínky pro navazování peptidových vazeb jsou rovněž známé z chemie peptidů (viz například Houben-Weyl a Ullmanns citované výše).
Při tvorbě amidických, popřípadě peptidových vazeb, je možné přímé odštěpení vody při reakci aminové komponenty, s komponentou obsahující karboxylovou skupinu, přídavkem vhodného kondenzačního činidla, přičemž se pracuje v bezvodém médiu. Účelně se však před nebo během reakce provádí aktivace karboxylové skupiny. Aktivace karboxylové skupiny se může provádět například azidovou metodou nebo metodou směsných anhydridů. Při metodě směsných anhydridů se používá například poloester kyseliny uhličité. Obzvláště pohodlná je aktivace karboxylové skupiny karbodiimidovou metodou, například za použití dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), přičemž reakce se může provádět jednonádobovým postupem. Účelně se karbodiimidová metoda provádí v kombinaci s metodou aktivních esterů, to znamená, že se ke karbodiimidu dodatečně
-5CZ 290280 B6 používá N-hydroxysloučenina, tvořící aktivní ester, jako je například N-hydroxy-sukcinimid (HONSu), 1-hydroxy-benzotriazol (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt). Použití HOBt nebo HOObt v kombinaci s karbodiimidem, obzvláště s DCC, je obzvláště výhodné.
Reakce se výhodně provádějí ve vhodných inertních rozpouštědlech nebo dispergačních činidlech, jako je například voda, methylalkohol, ethylalkohol, acetonitril, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon, dále methylenchlorid nebo také ethery, jako je tetrahydrofúran, nebo ve směsích různých rozpouštědel nebo dispergačních činidel.
Reakce se mohou principiálně provádět při teplotách v rozmezí -10 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla nebo dispergačního prostředku. V mnoha případech se reakce provádí při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, obzvláště v rozmezí 0 až 30 °C a výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
Při vý robě sloučenin obecného vzorce I se výchozí komponenty, jakož i popřípadě v úvahu přicházející aktivační prostředky nebo směsi aktivačních prostředků, používají obvykle asi v ekvimolámích množstvích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu tvoří s anorganickými nebo organickými kyselinami adiční soli s kyselinami. Pro tvorbu takovýchto adičních solí s kyselinami jsou vhodné například následující kyseliny:
kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina naftalendisulfonová, obzvláště kyselina naftalen-l,5-disulfonová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina glykolová, kyselina sorbová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina mravenčí, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina sulfaminová, kyselina fenylpropionová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina citrónová nebo kyselina adipová. Adiční soli s kyselinami se obvykle vyrobí smísením komponent, výhodně ve vhodném rozpouštědle nebo zřeďovacím prostředku.
Karboxylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce I mohou tvořit známým způsobem smísením s hydroxidy, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid rubidný, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý nebo hydroxid vápenatý, nebo s organickými aminy, odpovídající soli.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a Ila se mohou vyrobit z odpovídajících aminosloučenin guanylací nebo nitroguanylací. Výchozí aminosloučeniny jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod z odpovídajících výchozích sloučenin. Pro guanylaci a nitroguanylací se mohou použít následující reagencie:
1. O-methylizothiomočovina (viz S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 /1974/ 617-618);
2. S-methylizothiomočovina (viz R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20/1977/771-776);
3. Nitro-S-methylizothiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 /1959/ 1157);
4. Kyselina formamidinsulfonová (K. Kim, Y.-T. Lin a H. S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 /1988/3183-32186);
-6CZ 290280 B6
5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrát (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan aj. Reilly, J.
Amer. Chem. Soc. 75 /1953/4053-4054).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III se vystaví známým způsobem zpravidla od C-terminálního konce po stupních se známých sloučenin. Peptidové vazby se mohou vytvářet pomocí kopulačních metod, známých z chemie peptidů.
Sloučeniny vzorce III se mohou například o sobě známým způsobem vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce Illb
H2N - CH - CH2 - COOY2
I (Illb),
COOH ve kterém značí Y2 vodíkový atom nebo vhodnou ochrannou skupinu, se sloučeninou vzorce HR, přičemž R má výše uvedený význam.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce Ia se syntetizují analogicky jako sloučeniny podle vynálezu. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Nové deriváty kyseliny asparagové obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mají schopnost inhibovat vazbu fibrinogenu, fíbrinoctinu a von Willebrandova faktoru na integrinové receptory.
Integriny jsou glykoproteiny buněčných membrán a zprostředkovávají adhezi buněk vzájemným působením s větším počtem extracelulámích proteinů, jako je fibronectin, laminin, fibrinogen, kollagen, vitronectin a von Willebrandův faktor, nebo s jinými proteiny buněčných membrán, jako je například ICAM-1. Důležitý receptor z řady integrinů je glykoprotein Ilb/IHa (fibrinogen-receptor), lokalizovaný na krevních destičkách - klíčový protein vzájemného působení krevních destiček a tvorby trombů. Centrální fragment v rozpoznávací sekvenci receptorů těchto proteinů je tripeptid Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238 /1987/ 491— 497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 /1988/ 831-843).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli inhibují agregaci trombocytů, metastázování rakovinných buněk, jakož i vazbu osteoclastů na povrchu kostí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se tedy mohou aplikovat u lidí jako léčivo buď samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, dovolujících enterální nebo parenterální podávání a které jako aktivní součást obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle jednoho nebo několika obvyklých farmaceuticky použitelných nosičů, plnidel nebo zřeďovacích činidel a popřípadě vedle jedné nebo několika přídavných látek.
Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, mikrokapslí, granulátů, prášků, pelet, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí, aerosolů, pěn, pilulek nebo pastilek. Aplikace může ale také probíhat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků, nebo perkutánně, například ve formě mastí, krémů, želé, past, aerosolů, pěn, pudrů, tinktur, linimentů nebo takzvaných transdermálních terapeutických systémů (TTS), nebo také nasálně, například ve formě sprejů.
Farmaceutické preparáty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických pomocných látek, nosičů, plnidel nebo zřeďovacích činidel. Pro výrobu pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé a peletových a granulátových náplní tvrdých želatinových kapslí se mohou například použít fosforečnany vápenaté, laktóza, sorbitol, mannitol, škroby, preparované škroby, chemicky modifikované škroby, škrobové hydrolyzáty, celulóza, deriváty, celulózy, syntetické polymery, mastek a podobně. Jako nosiče nebo zřeďovadla pro měkké želatinové kapsle a čípky je možno uvést například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosiče a zřeďovadla pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné například voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertního cukru, glukózy a podobně. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerol, polyoly nebo rostlinné oleje. Jako nosiče nebo zřeďovadla pro masti, které a pasty jsou vhodné například přírodní vazelíny, umělé vazelíny, husté a řídké parafíny, tuky, přírodní nebo ztužené rostlinné a živočišné oleje, neutrální oleje, vosky, parafínické alkoholy, polyethylenglykoly, polyakrylové kyseliny, silikonové gely a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle jsou vhodné například směsné polymery z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické preparáty mohou jak známo obsahovat vedle účinných látek a zřeďovadel nebo nosičů také ještě jednu nebo několik přísad nebo pomocných látek, jako jsou například nadouvadla, pojivá, mazadla, smáčedla, stabilizační látky, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, chuťové látky nebo aromatizační činidla, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, urychlovače rozpouštění, odpěňovadla, látky tvořící soli, látky tvořící gely, zahušťovadla, činidla regulující tečení, sorpční prostředky, činidla pro dosažení depotního efektu nebo činidla, obzvláště soli, pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky, antioxidanty a podobně. Mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami a ještě jednu nebo několik jiných terapeuticky účinných látek.
Takovéto jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky podporující prokrvení, jako je například dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrufuryl, raubasin a vincamin; pozitivně inotropní sloučeniny, jako je například digoxin, acetyldigoxin, metyldigoxin a lanthano-glykosidy; koronární dilatátory, jako je například karbochromen; dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antiagiinosní sloučeniny, jako je například izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil; β-blokátory, jako je například propranolol, exprenolol, atenolol, metaprolol apenbutolol. Kromě toho se dají uvedené sloučeniny kombinovat s jinými nootropně účinnými substancemi, jako je například piracetam, nebo se ZNS-aktivními substancemi, jako je například pirlindol, sulpirid a podobně.
Ve farmaceutických preparátech může obsah účinné látky nebo účinných látek obecného vzorce I kolísat v širokém rozmezí a může činit například 0,05 až 50 % hmotnostních, výhodně 0,05 až 20 % hmotnostních. V pevných aplikačních formách, jako jsou dražé, tablety a podobně, činí obsah jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I v mnoha případech 2 až 20 % hmotnostních. Kapalné aplikační formy, jako jsou kapky, emulze a injekční roztoky, obsahují často 0,05 až 2 % hmotnostní, výhodně 0,05 až 1 % hmotnostní jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I. Obsah jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I může být popřípadě ve farmaceutických preparátech částečně nahrazen, například až z 50 % hmotnostních, výhodně z 5 až 40 % hmotnostních, jednou nebo několika jinými terapeuticky účinnými substancemi.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelné soli a farmaceutické preparáty, které tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli obsahují jako účinnou látku, se mohou použít u lidí k prevenci a terapii například onemocnění arteriálního krevního oběhu, jako je akutní infarkt myokardu v kombinaci s terapií, rozpouštěním k ošetření poinfarktových stavů sekundární prevenci infarktu myokardu, prevenci opětných uzavření po rozpouštění a rozšíření, k ošetření na stabilní angíny pectoris, přechodných záchvatů ischemie, mrtvice,
-8CZ 290280 B6 k ošetření po koronární bypass-operaci a k prevenci opětného uzávěru bypassu, k ošetření plicní embolie, periferních arteriálních obstrukčních onemocnění, disekujícího aneurysmatu, pro terapii venozních a mikrocirkulačních oběhových onemocnění, jako je hluboká žilní trombóza, mnohočetné intravaskulámí sraženiny, pooperační a poporodní trauma, chirurgické nebo infekční šoky, septikémie, pro terapii při onemocněních s hyperreaktivními trombocyty, trombotické a trombocytopenické purpuře, preeklampsii, premenstruačním syndromu, dialýze, mimotělním oběhu a dále při zánětech a při ošetření tumorů a inhibici vazby osteoclastů na povrch kostí.
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků, při intravenózní aplikaci činí denní dávka všeobecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodně 0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet, například 2, 3 nebo 4 dílčí dávky.
Popřípadě může být, vždy podle individuálních reakcí, potřebné uvedené denní dávky změnit jak směrem vzhůru, tak také dolů. Farmaceutické preparáty obsahují normálně 0,2 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo některé z její farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou pro jednu dávku.
Zkoušeny byly sloučeniny obecného vzorce I především na svůj inhibiční účinek při agregaci krevních destiček a na ulpívání fíbrinogenu na krevních destičkách. Měření agregace a vazby 125I-fibrinogenu se provádí na filtrovaných lidských trombocytech, zbavených plazmy. Aktivace trombocytů se provádí pomocí ADP nebo trombinu.
Jako funkční test se měří inhibic agregace filtrovaných lidských trombocytů po stimulaci pomocí ADP nebo trombinem, působením sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávána je hodnota IC5o inhibice.
Literatura: G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5375-5363.
Udávána je hodnota Ki inhibice vazby 125I-fibrinogenu po stimulaci ADP (10 μΜ).
Literatura: J. S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64, (1979), 1393-1401,
E. Komecki a kol., J. Biol. Chem. 256 (1981), 5659-5701,
G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363,
G. A. Merguérie a kol., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154-161.
Při zkouškách inhibice vazby fíbrinogenu a inhibice agregace se pro sloučeniny podle dále uvedených příkladů dosáhly výsledky, uvedené v následující tabulce:
-9CZ 290280 B6
Tabulka
Příklad inhibice agregace destiček inhibice vazby fibrinogenu K; (μΜ)
ADP (μΜ) trombin (μΜ)
1 8 2 *
2 15 10 *
3 15 5 *
4 20 15 10
9 2 2 1,8
12 8 4 3,1
14 4,5 1,5 0,8
*: neměřeno
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení jsou mimo jiné použité následující zkratky:
Asp = kyselina asparagová
Val = valin
Bn = benzyl
HOBt = 1-hydroxy-benzoriazol
DMF = dimethylformamid
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
DCH = dicyklohexylmočovina
Sarc = sarcosin.
Příklad 1 p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
a) Kyselina p-[4-(nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoová
K roztoku 4,96 g (22,6 mmol) kyseliny p-(4-piperidinyl-methyl)-benzoové a 1,81 g (45,2 mmol) hydroxidu sodného v 50 ml vody se při teplotě 0 °C přidá za míchání 3,42 g (25,3 mmol) nitro-S-methylizothiomočoviny. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH - 1. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a usuší se.
Výtěžek: 6,13 g (89 %);
teplota tání: 260 až 261 °C (rozklad).
b) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-Asp(OBn)-Val-Obn
K roztoku 1,11 g (3,64 mmol) kyseliny p-[4-(nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoové, 1,50 g (3,64 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn a 0,49 g (3,64 mmol) HOBt ve 25 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,83 g (3,64 mmol) DCC. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě 0 °C se míchá dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odfiltruje od vysrážené DCH a zbytek se čistí chromatografícky.
-10CZ 290280 B6
Výtěžek: 2,43 g (95 %), obsahuje ještě část DCH;
teplota tání: 60 až 75 °C.
c) p-[4-(N-aminopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
2,29 g (3,27 mmol) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-Asp(OBn)-Val-OBn se rozpustí ve 20 ml methylalkoholu a 10 ml dimethylformamidu a smísí se s 0,25 g pd/C (10%). Po šestihodinové hydrogenaci při teplotě místnosti se přidá 20 ml ledové kyseliny octové a 20 ml vody a hydrogenuje se další 1,5 hodiny. Reakční roztok se potom odfiltruje od katalyzátoru a získaný zbytek se chromatografuje na RSephadexu LH-20 (methylalkohol).
Výtěžek: 1,47 g (94 %);
teplota tání: 260 až 270 °C;
(a)o20 = -5,5 ° (c = 1, ledová kys. octová).
Příklad 2 p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-cyklohexylamid
a) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-Asp-(OBn)-cyklohexylamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě lb) se nechá reagovat 1,51 g (4,93 mmol) kyselina p—[4— (nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoové s 1,50 g (4,93 mmol) H2N-Asp(OBn)-cyklohexylamidu.
Výtěžek: 2,3 g (79 %);
teplota tání: 70 až 75 °C.
b) p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-cyklohexylamid
2,1 g (3,54 mmol) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-Asp(OBn)-cyklohexylamidu se hydrogenuje analogicky jako je uvedeno v příkladě lc).
Výtěžek: 1,6 g (82 %);
teplota tání: 220 až 225 °C;
(a)D 20 = -5,8 ° (c = 1,2, ledová kys. octová).
Příklad 3 p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-3,3-difenylpropylamid
a) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-Asp(OBn)-3,3-difenylpropylamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě lb) se nechá reagovat 1,1 g (3,6 mmol) kyseliny p—[4— (N-nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoové s 1,50 g (3,6 mmol) H2N-Asp(OBn)-3,3difenylpropylamidu.
Výtěžek: 2,15 g (85 %) acetát; teplota tání: 90 až 100 °C.
-11 CZ 290280 B6
b) p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-3,3-difenylpropylamid
1,97 g (2,8 mmol) p-[4-(nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-Asp(OBn)-3,3-difenylpropylamidu se hydrogenuje analogicky jako je popsáno v příkladě lc).
Výtěžek: 1,57 g (89 %) acetát;
teplota tání: 160 až 175 °C;
(a)D 20 - -6,4 ° (c = 1,1, ledová kys. octová).
Analogicky se vyrobí:
Příklad 4 p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-methyl]-benzoyl-L-aspartyl-izopropylamid
Teplota tání: 206 až 208 °C;
(a)D 20 = +5,6 0 (c = 1,2, ledová kys. octová).
Příklad 5 p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-cyklohexylamid
a) p-(2-nitroguanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-Asp(OBn)-cyklohexylamid
Analogicky jako je popsáno v příkladě lb) se nechá reagovat 1,48 g (5,26 mmol) kyseliny p-(2nitroguanidinoethyl)-fenoxyoctové s 1,60 g (5,26 mmol) H2N-Asp(OBn)-cyklohexylamidu.
Výtěžek: 2,51 g (84 %);
teplota tání: 140 až 144 °C.
b) p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-cyklohexylamid
1,4 g (2,46 mmol) p-(2-nitroguanidinoethyl)-fenoxy-acetyl-l-Asp(OBn)-cyklohexylamidu se hydrogenuje analogicky jako je uvedeno v příkladě lc).
Výtěžek: 0,6 g (56 %);
teplota tání: 215 až 219 °C;
(a)D 20 = +4 ° (c = 1, ledová kys. octová).
Analogicky jako v příkladě 5 se vyrobí:
Příklad 6 p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-3,3-difenylpropylamid teplota tání: 194 °C (rozklad).
(a)D 20 = +3,5 ° (c = 1,1, ledová kys. octová).
-12CZ 290280 B6
Příklad 7 p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L-p-fenyl-P-alaninethylester (a)D 20 = +9,1 ° (c = 1, ledová kys. octová).
Příklad 8
Kyselina p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-amido-cyklohexan-l-karboxylová
Teplota tání: 190 až 199 °C;
(a)D 20 = -4,8 0 (c = 1,2, ledová kys. octová).
Příklad 9 p-guanidinomethylbenzoyl-sarcosyl-L-aspartyl-3,3-difenyl-propylamid
a) p-nitroguanidinoethylbenzoyl-Sarc-Asp(OBn)-3,3-difenylpropylamid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě lb) se nechá reagovat 0,59 g (2,48 mmol) kyseliny p-nitroguanidinomethylbenzoové s 1,21 g (2,48 mmol) H2N-Sarc-Asp(OBn)-3,3-difenylpropylamidu.
Výtěžek: 1,37 g (78 %).
b) p-guanidinomethylbenzoyl-sarcosyl-L-aspartyl-3,3-difenylpropylamid
1,25 g (1,77 mmol) p-nitroguanidinoethylbenzoyl-Sarc-Asp(OBn)-3,3-difenylpropylamidu se hydrogenuje analogicky jako je popsáno v příkladě lc).
Výtěžek: 0,60 g (54 %);
teplota tání: 180 až 195 °C;
(a)D 20 =-17,6 ° (c = 1, ledová kys. octová).
Příklad 10 '
Kyselina p-guanidinomethylbenzoyl-sarcosyl-L-aspartyl-amido-cyklohexan-l-karboxylová
Teplota tání: 180 až 185 °C;
(a)D 20 = -25,8 ° (c = 1, ledová kys. octová).
- 13 CZ 290280 B6
Příklad 11
Kyselina trans-4-guanidinomethylcyklohexankarboxyl-sarcosyl-L-aspartyl-amido-cyklohexan-1 -karboxylová
a) Benzylester kyseliny trans-4-nitroguanidinomethyl-cyklohexankarboxyl-Sarc(OBn)amido-1 -karboxylové
Analogicky jako je popsáno v příkladě lb) se nechá reagovat 0,48 g (1,96 mmol) kyseliny trans4-nitroguanidino-methylcyklohexan-l-karboxylové s 1,00 g (1,96 mmol) benzylesteru kyseliny H2N-Sarc-Asp(OBn)-amido-cyklohexan-1 -karboxylové.
Výtěžek: 1,25 g (87 %).
b) Kyselina trans-4-guanidinomethylcyklohexankarboxyl-sarcosyl-L-aspartyl-amido-cyklohexan-l-karboxylová
1,13 g (1,54 mmol) benzylesteru kyseliny trans-4-nitroguanidinomethyl-cyklohexankarboxylSarc(OBn)-amido-l-karboxylové se hydrogenuje analogicky jako je uvedeno v příkladě lc).
Výtěžek: 0,83 g (94 %);
teplota tání: 210 až 220 °C;
(a)o20 = -24,6 ° (c = 1,1, ledová kys. octová).
Příklad 12
Trans-4-guanidinomethylcyklohexankarboxyl-sarcosyl-L-aspartyl-benzhydiylamid .
(a)D 20 = -22,8 ° (c = 1,1, ledová kys. octová).
Příklad 13 p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L-p-fenyl-p-alanin
Analogicky jako je uvedeno v příkladě lb) se nechá reagovat 0,92 g (3,26 mmol) kyseliny p-(2nitroguanidinbethyl)-fenoxyoctové s 1,5 g (3,26 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn-D,L-(3fenyl-p-alaninbenzylesteru.
Výtěžek: 1,28 g (54 %).
b) p-(2-guanidinoethyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L-p-fenyl-p-alanin
1,4 g (1,71 mmol) p-(2-nitroguanidinoethyl)-fenoxy-acetyl-l-Asp(OBn)-D,L-P-fenyl-|3alaninbenzylesteru se hydrogenuje analogicky jako je popsáno v příkladu lc).
Výtěžek: 0,58 g (68 %); teplota tání: 155 až 175 °C;
(a)D 20 = -0,03 ° (c = 1, ledová kys. octová).
- 14CZ 290280 B6
Příklad 14 p-(4-N-amidinopiperidinyloxy)-benzoyl-L-aspartyl-l-valin a) p-(4-N-nitroamidinopiperidinyloxy)-benzoyl-L-Asp-(OBn)-L--V al-OBn
Analogicky jako je popsáno v příkladě lb) se nechá reagovat 0,3 g (0,97 mmol) kyseliny p-(4N-nitroamidinopiperidinyloxyý-benzoové s 0,4 g (0,97 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn.
Výtěžek: 0,55 g (81 %).
b) p-(4-N-amidinopiperidinyloxy)-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
0,36 g (0,51 mmol) p-(4-N-nitroamidinopiperidinyloxy)-benzoyl-l-Asp(OBn)-L-Val-OBn se hydrogenuje analogicky jako je popsáno v příkladě lc).
Výtěžek: 0,23 g (94 %);
Teplota tání: 150 °C.
Příklad 15 p-4-N-amidinopiperidinyl-benzoyl-L-aspartyl-L·-valin
a) p-4-nitroamidinopiperidinyl-benzoyI-Asp(OBn)-L-Val-OBn
Analogicky jako je uvedeno v příkladě lb) se nechá reagovat 2,5 g (8,55 mmol) kyseliny p-4nitroamidinopiperidinyl-benzoové se 3,56 g (8,55 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn.
Výtěžek: 1,92 g (25 %).
b) p-4-N-amidinopiperidinyl-benzoyl-L-aspartyl-L·-valin
Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se hydrogenuje 0,42 g (0,61 mmol) p-4-nitroamidinopiperidinyl-benzoyl-Asp(OBn)-L-Val-OBn.
Výtěžek: 0,14 g (41 %);
Teplota tání: 190 °C (rozklad).
Příklad 16 p-(3-N-amidinopyrolidinyloxy)-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
a) p-(3-N-nitroamidinopyrolidinyloxy)-benzoyl-L-Asp-(OBn)-L-Val-OBn
Analogicky jako je popsáno v příkladě lb) se nechá reagovat 0,29 g (0,99 mmol) kyseliny p—(3— N-nitroamidinopyrolidinyloxy)-benzoové s 0,41 g (0,97 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn.
Výtěžek: 0,63 g (92 %).
b) p-(3-N-amidinopyroIidinyloxy)-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
0,63 g (0,92 mmol) p-(3-N-nitroamidinopyrolidinyloxy)-benzoyl-L-Asp(OBn)-L-Val-OBn se hydrogenuje analogicky jako je popsáno v příkladě lc).
- 15CZ 290280 B6
Výtěžek: 0,11 g (27 %);
Teplota tání: 250 °C.
(a)D 20 = -5,95 ° (c = 0,84, methanol/voda 2:1).
Následující příklady A až H se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A
Emulze se 3 mg účinné látky po 5 ml se vyrobí podle následující receptury:
Účinná látka 0,06 g
neutrální olej q. s.
natriumkarboxymethylcelulóza 0,6 g
polyoxyethylenstearát q. s.
glycerin čistý 0,6 až 2 g
aromatické látky q. s.
voda (demineralizovaná nebo destilovaná) do 100 ml.
Příklad B
Tablety se mohou vyrobit o následujícím složení:
Účinná látka 2 mg
laktóza 60 mg
kukuřičný škrob 30 mg
rozpustný škrob 4 mg
stearát hořečnatý 4 mg 100 mg.
Příklad C
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí s 5 mg účinné látky je vhodné následující složení:
Účinná látka směs triglyceridů z kokosového oleje obsah kapsle mg
150 mg
155 mg.
CZ 290280 B6
Příklad D
Pro výrobu dražé je vhodné následující složení.
Účinná látka kukuřičný škrob laktóza hydrogenfosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát hořečnatý koloidní kyselina křemičitá 3 mg 100 mg 55 mg 30 mg 3 mg 5 mg 4 mg 200 mg
Příklad E
Dražé, obsahující účinnou látku podle předloženého vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
Účinná látka propanolol mléčný cukr kukuřičný cukr hydrogenfosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát hořečnatý koloidní kyselina křemičitá 6 mg 40 mg 90 mg 90 mg 34 mg 3 mg 3 mg 4 mg. 270 mg
Příklad F
Dražé, obsahující účinnou látku podle předloženého vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
Účinná látka pirlindol mléčný cukr kukuřičný škrob hydrogenfosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát hořečnatý koloidní kyselina křemičitá 5 mg 5 mg 60 mg 90 mg 30 mg 3 mg 3 mg 4 mg 200 mg
Příklad G
Kapsle, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
Účinná látka nicegrolin kukuřičný škrob 5 mg 5 mg 185 mg 195 mg
Příklad H
Injekční roztoky s 1 mg účinné látky na 1 ml se vyrobí podle následující receptury:
Účinná látka polyethylenglykol 400 chlorid sodný voda pro injekce
1,0 mg
0,3 mg
2,7 mg do 1 ml.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny asparagové obecného vzorce I
    HN = C - X - NH - CH - CH0 - COOH
    I I (1), nh2 cor ve kterém
    X značí skupinu přičemž
    A značí skupinu -(CH2)m-, -O- nebo přímou vazbu, k značí číslo 2 nebo 3, m značí číslo 1 nebo 2 a
    R značí skupinu -OR1, -N-R3 nebo-NHR4,
    I R2 přičemž
    R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy je nesubstituované nebo jednou, dvakrát nebo třikrát stejně nebo různě substituovaná zbytky ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylů, fenylmethoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-18CZ 290280 B6 vými atomy v alkylu, aminoskupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
    R2 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo skupinu R1 a
    -NHR4 značí zbytek aminokyseliny, ze skupiny aminokyselin zahrnující Aad, Abu, gama-Abu, 2Abz, epsilon-Aca, Acp, Adpd, Ahb, Aib, β-Aib, Ala, β-Ala, delta-Ala, Alg. All, ma, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, jen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Laqnt, Len, Leu, Lsg, Lys. β-Lys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β-Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(pchlorfenyl)-aminooctovou), jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Deriváty kyseliny asparagové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém fenylenový zbytek, obsažený v substituentu X, je 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenylenová skupina, aheterocyklický zbytek, obsažený v substituentu X, je p-piperidinylová nebo 3-pyrrolidinylová skupina.
  3. 3. Deriváty kyseliny asparagové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém substituent R značí skupinu -N(R2)R3 nebo -NHR4, přičemž R2, R3 a -NHR4 mají výše uvedený význam.
  4. 4. Deriváty kyseliny asparagové podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém substituent R značí skupinu -NHR4, která značí zbytek valinu, fenylalaninu nebo fenylglycinu, které formálně vzniknou odštěpením vodíkového atomu z aminoskupiny valinu, fenylalaninu nebo fenylglycinu.
  5. 5. Způsob výroby derivátů kyseliny asparagové podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II
    HN = C - Z - COOH (II), ve kterém
    Z značí skupinu ch2—(ch2)k
    - 19CZ 290280 B6 a A a k mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    H2N - CH - CH2 - COOH
    COR ve kterém má R výše uvedený význam, nebo
    b) se sloučeninami obecného vzorce la
    HN = C - X - NH - CH - CH2 - COY1
    COOH (la), ve kterém má X výše uvedený význam a
    Y1 značí ochrannou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
    H-R (IV), ve kterém má R výše uvedený význam, načež se ochranná skupina odštěpí, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I převede popřípadě na svoji fyziologicky přijatelnou sůl.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vy značu j íc í se tím, že se jako výchozí produkty použijí produkty, ve kterých aminoskupiny, amidinoskupiny, guanylové skupiny, merkaptoskupiny a/nebo karboxyskupiny nesou ochranné skupiny, které se popřípadě po ukončení reakce odštěpí.
  7. 7. Deriváty kyseliny asparagové podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 pro použití pro výrobu léčiv, působících jako inhibitory agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk nebo vazby osteoclastů na povrchu kostí.
  8. 8. Farmaceutický preparát, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden nebo více derivátů kyseliny asparagové obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, nebo jejich fyziologicky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami a popřípadě ještě jednu nebo více jiných farmakologicky účinných látek.
CZ1993494A 1992-04-13 1993-03-24 Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem CZ290280B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4212304A DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1992-04-13 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ49493A3 CZ49493A3 (en) 1994-02-16
CZ290280B6 true CZ290280B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=6456690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993494A CZ290280B6 (cs) 1992-04-13 1993-03-24 Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5399570A (cs)
EP (2) EP0565896A2 (cs)
JP (1) JP3504287B2 (cs)
KR (1) KR930021605A (cs)
AT (1) ATE307825T1 (cs)
AU (1) AU659299B2 (cs)
CA (1) CA2093770C (cs)
CZ (1) CZ290280B6 (cs)
DE (2) DE4212304A1 (cs)
ES (1) ES2250980T3 (cs)
HU (1) HU218206B (cs)
IL (1) IL105355A (cs)
SK (1) SK282125B6 (cs)
TW (1) TW267158B (cs)
ZA (1) ZA932535B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169930A (en) * 1990-01-05 1992-12-08 La Jolla Cancer Research Foundation Fibronectin receptor
DK0513675T3 (da) * 1991-05-13 1996-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Hidtil ukendt peptidforbindelse samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
TW257757B (cs) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
PT825184E (pt) * 1993-03-29 2001-11-30 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos como inibidores de agregacao de plaquetas
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
AU692439B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US6274705B1 (en) * 1996-05-02 2001-08-14 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0880511A4 (en) * 1996-01-16 1999-06-16 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JP2002515043A (ja) 1996-07-25 2002-05-21 バイオジェン，インコーポレイテッド Ｖｌａ―４インヒビターのための分子モデル
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5759152A (en) * 1996-10-02 1998-06-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Phase-aligned NMR surface coil image reconstruction
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
TR200100190T2 (tr) 1998-05-28 2001-05-21 Biogen, Inc. Yeni VLA4 inhibitörü: oMePUPA-V.
DE60031577T2 (de) 1999-08-13 2007-08-23 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Hemmer der zelladhäsion
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
WO2005030083A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize n-acyl-l-aspartic acid
PL1727811T3 (pl) * 2004-03-24 2015-04-30 Shire Orphan Therapies Gmbh Nowe związki do hamowania angiogenezy i ich zastosowanie
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2642429A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
WO1991004746A1 (en) * 1989-09-29 1991-04-18 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0574545B1 (en) * 1991-03-06 1994-11-30 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HU218206B (hu) 2000-06-28
ZA932535B (en) 1993-11-04
IL105355A0 (en) 1993-08-18
CZ49493A3 (en) 1994-02-16
EP0565896A3 (cs) 1994-01-12
SK282125B6 (sk) 2001-11-06
ES2250980T3 (es) 2006-04-16
KR930021605A (ko) 1993-11-22
EP0784058B1 (de) 2005-10-26
DE59310379D1 (de) 2005-12-01
AU659299B2 (en) 1995-05-11
ATE307825T1 (de) 2005-11-15
US5399570A (en) 1995-03-21
SK33493A3 (en) 1994-02-02
TW267158B (cs) 1996-01-01
CA2093770A1 (en) 1993-10-14
IL105355A (en) 1998-03-10
HUT64016A (en) 1993-11-29
JP3504287B2 (ja) 2004-03-08
JPH07109256A (ja) 1995-04-25
DE4212304A1 (de) 1993-10-14
CA2093770C (en) 2004-09-07
EP0784058B8 (de) 2005-12-28
HU9301071D0 (en) 1993-06-28
EP0784058A1 (de) 1997-07-16
EP0565896A2 (de) 1993-10-20
AU3683693A (en) 1993-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290280B6 (cs) Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
CZ287885B6 (cs) Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující
US5658935A (en) Heterocycles, their preparation and their use
KR100541172B1 (ko) 골흡수억제제및비트로넥틴수용체길항제로서의사이클로알킬유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
CZ289929B6 (cs) Hydantoinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
US5703050A (en) Urea derivatives, their preparation and use
EP0680468B1 (de) Substituierte aminoverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als hemmstoffe der thrombozytenaggregation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050324